RU2746314C2 - Антитела анти-tnfrsf25 - Google Patents
Антитела анти-tnfrsf25 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2746314C2 RU2746314C2 RU2018143977A RU2018143977A RU2746314C2 RU 2746314 C2 RU2746314 C2 RU 2746314C2 RU 2018143977 A RU2018143977 A RU 2018143977A RU 2018143977 A RU2018143977 A RU 2018143977A RU 2746314 C2 RU2746314 C2 RU 2746314C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leu
- ala
- antibody
- gly
- ser
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 138
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 100
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 100
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 100
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 87
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 59
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 claims description 28
- 102000052780 human TNFRSF25 Human genes 0.000 claims description 27
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 26
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims description 25
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 15
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 5
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims description 4
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims description 3
- 229940127600 A2A receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 60
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 56
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 56
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 21
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 241000699679 Cricetulus migratorius Species 0.000 description 16
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 14
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 13
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 13
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 11
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 10
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 10
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 9
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 9
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 8
- -1 lysolecithin Chemical compound 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 8
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 7
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- OLIYIKRCOZBFCW-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O OLIYIKRCOZBFCW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 5
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WRDANSJTFOHBPI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WRDANSJTFOHBPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 4
- DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- PZVMBNFTBWQWQL-DCAQKATOSA-N Arg-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PZVMBNFTBWQWQL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PORWNQWEEIOIRH-XHNCKOQMSA-N Cys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O PORWNQWEEIOIRH-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- BSFFNUBDVYTDMV-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BSFFNUBDVYTDMV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 4
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- CTJHHEQNUNIYNN-SRVKXCTJSA-N His-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CTJHHEQNUNIYNN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N His-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N Leu-Cys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- UYAKZHGIPRCGPF-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N UYAKZHGIPRCGPF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YZJKNDCEPDDIDA-BZSNNMDCSA-N Phe-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 YZJKNDCEPDDIDA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- HOTVCUAVDQHUDB-UFYCRDLUSA-N Pro-Phe-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 HOTVCUAVDQHUDB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- GYXVUTAOICLGKJ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GYXVUTAOICLGKJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- LWHUUHCERHMOAB-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O LWHUUHCERHMOAB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- LMLBOGIOLHZXOT-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O LMLBOGIOLHZXOT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 108010094001 arginyl-tryptophyl-arginine Proteins 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- BLGNLNRBABWDST-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BLGNLNRBABWDST-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N Cys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- JLZCAZJGWNRXCI-XKBZYTNZSA-N Cys-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JLZCAZJGWNRXCI-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 3
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 3
- DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ZDJZEGYVKANKED-NRPADANISA-N Gln-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZDJZEGYVKANKED-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 3
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- KMSMNUFBNCHMII-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN KMSMNUFBNCHMII-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N Met-Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 3
- JMQUAZXYFAEOIH-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O JMQUAZXYFAEOIH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- RSUXQZNWAOTBQF-XIRDDKMYSA-N Trp-Arg-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RSUXQZNWAOTBQF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- HWCBFXAWVTXXHZ-NYVOZVTQSA-N Trp-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N HWCBFXAWVTXXHZ-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 3
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 3
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- DNOOLPROHJWCSQ-RCWTZXSCSA-N Val-Arg-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DNOOLPROHJWCSQ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 108010066198 glycyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JTKLCCFLSLCCST-SZMVWBNQSA-N Arg-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JTKLCCFLSLCCST-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- YUGFLWBWAJFGKY-BQBZGAKWSA-N Arg-Cys-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O YUGFLWBWAJFGKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VVJTWSRNMJNDPN-IUCAKERBSA-N Arg-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O VVJTWSRNMJNDPN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- QUBKBPZGMZWOKQ-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QUBKBPZGMZWOKQ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- GSNRZJNHMVMOFV-ACZMJKKPSA-N Cys-Asp-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N GSNRZJNHMVMOFV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- LDIKUWLAMDFHPU-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LDIKUWLAMDFHPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- TXCCRYAZQBUCOV-CIUDSAMLSA-N Cys-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TXCCRYAZQBUCOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N Gln-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UEGIPZAXNBYCCP-NKWVEPMBSA-N Gly-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(=O)O UEGIPZAXNBYCCP-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N His-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101100425753 Homo sapiens TNFRSF1A gene Proteins 0.000 description 2
- SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N Ile-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N Pro-Cys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N Pro-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 229940124177 TNFRSF25 agonist Drugs 0.000 description 2
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N Tyr-Thr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- OJOMXGVLFKYDKP-QXEWZRGKSA-N Val-Met-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OJOMXGVLFKYDKP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYLHFWTUAGUNX-BGZSDMPXSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxo-3-[[(2s,6s)-2,6,10-triamino-4-[(diaminomethylideneamino)methyl]-5-oxodecanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)C(CN=C(N)N)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HPYLHFWTUAGUNX-BGZSDMPXSA-N 0.000 description 1
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N Ala-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N)O NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N Ala-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N Ala-Pro-Trp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N Ala-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C)N GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N Arg-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- DQNLFLGFZAUIOW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DQNLFLGFZAUIOW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJAICMSAKODKRF-GUBZILKMSA-N Arg-Cys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O HJAICMSAKODKRF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N Arg-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N Arg-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- NXVGBGZQQFDUTM-XVYDVKMFSA-N Asn-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NXVGBGZQQFDUTM-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N Asn-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N Asn-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- ULZOQOKFYMXHPZ-AQZXSJQPSA-N Asn-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ULZOQOKFYMXHPZ-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N Asp-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N Asp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N Asp-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PJERDVUTUDZPGX-ZKWXMUAHSA-N Asp-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PJERDVUTUDZPGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N Asp-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WWOYXVBGHAHQBG-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WWOYXVBGHAHQBG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GRNOCLDFUNCIDW-ACZMJKKPSA-N Cys-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N GRNOCLDFUNCIDW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NLCZGISONIGRQP-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N NLCZGISONIGRQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N Cys-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZQHQTSONVIANQR-BQBZGAKWSA-N Cys-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N ZQHQTSONVIANQR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N Cys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000289695 Eutheria Species 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N Gln-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N Gln-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N Gln-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ALUBSZXSNSPDQV-WDSKDSINSA-N Gln-Cys-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ALUBSZXSNSPDQV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N Gln-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZZLDMBMFKZFQMU-NRPADANISA-N Gln-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZZLDMBMFKZFQMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- COSBSYQVPSODFX-GUBZILKMSA-N Glu-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N COSBSYQVPSODFX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YVYVMJNUENBOOL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N YVYVMJNUENBOOL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N Glu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- PYUCNHJQQVSPGN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)CN=C(N)N PYUCNHJQQVSPGN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JLJLBWDKDRYOPA-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JLJLBWDKDRYOPA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N Gly-Phe-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 1
- RZEDHGORCKRINR-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN RZEDHGORCKRINR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)CN UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- MREVELMMFOLESM-HOCLYGCPSA-N Gly-Trp-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MREVELMMFOLESM-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- MWAJSVTZZOUOBU-IHRRRGAJSA-N His-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MWAJSVTZZOUOBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MWWOPNQSBXEUHO-ULQDDVLXSA-N His-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 MWWOPNQSBXEUHO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHOXVDFVRDGFND-YUMQZZPRSA-N His-Cys-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O OHOXVDFVRDGFND-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CVEFOCIRMVGWDS-XIRDDKMYSA-N His-Cys-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CVEFOCIRMVGWDS-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HQKADFMLECZIQJ-HVTMNAMFSA-N His-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N HQKADFMLECZIQJ-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N His-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N His-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N Ile-Phe-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010079091 KRDS peptide Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N Leu-His-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QMKFDEUJGYNFMC-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QMKFDEUJGYNFMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BTSXLXFPMZXVPR-DLOVCJGASA-N Lys-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BTSXLXFPMZXVPR-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N Lys-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 108010062166 Lys-Asn-Asp Proteins 0.000 description 1
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SVJRVFPSHPGWFF-DCAQKATOSA-N Lys-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SVJRVFPSHPGWFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QQYRCUXKLDGCQN-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N QQYRCUXKLDGCQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102000008166 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060408 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AFFKUNVPPLQUGA-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AFFKUNVPPLQUGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZIIMORLEZLVRIP-SRVKXCTJSA-N Met-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZIIMORLEZLVRIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UUWCIPUVJJIEEP-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N UUWCIPUVJJIEEP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AEEQKUDWJGOFQI-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AEEQKUDWJGOFQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZFVWWUILVLLVFA-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N ZFVWWUILVLLVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Val Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N Pro-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NOXSEHJOXCWRHK-DCAQKATOSA-N Pro-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NOXSEHJOXCWRHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FKVNLUZHSFCNGY-RVMXOQNASA-N Pro-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 FKVNLUZHSFCNGY-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N Pro-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- UQGAAZXSCGWMFU-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UQGAAZXSCGWMFU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 101150011594 TNFRSF25 gene Proteins 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- STGXWWBXWXZOER-MBLNEYKQSA-N Thr-Ala-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 STGXWWBXWXZOER-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- UCCNDUPVIFOOQX-CUJWVEQBSA-N Thr-Cys-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 UCCNDUPVIFOOQX-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- AXEJRUGTOJPZKG-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O AXEJRUGTOJPZKG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VKMOGXREKGVZAF-QEJZJMRPSA-N Trp-Asp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VKMOGXREKGVZAF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- DXHHCIYKHRKBOC-BHYGNILZSA-N Trp-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O DXHHCIYKHRKBOC-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- HJXOFWKCWLHYIJ-SZMVWBNQSA-N Trp-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HJXOFWKCWLHYIJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- ZZDFLJFVSNQINX-HWHUXHBOSA-N Trp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)O ZZDFLJFVSNQINX-HWHUXHBOSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- NKMFRGPKTIEXSK-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NKMFRGPKTIEXSK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N Val-Cys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N Val-Glu-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N Val-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CN=CN1 KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N Val-Met-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N Val-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000043656 human TNFSF15 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 108010023260 immunoglobulin Fv Proteins 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010077158 leucinyl-arginyl-tryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108010084525 phenylalanyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002804 saturated mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043941 valyl-glutamyl-isoleucyl-asparaginyl-cysteinyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антителу против члена суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 25 (TNFRSF25) или его антигенсвязывающему фрагменту, а также к композиции и изделию, его содержащему. Также раскрыто применение вышеуказанного антитела или его фрагмента для стимуляции пролиферации Т-клеток CD8+ у больного раком, для получения иммунного ответа у больного раком, а также для стимуляции пролиферации регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+ у больного раком. Изобретение позволяет эффективно осуществлять лечение рака, включающего TNFRSF25-экспрессирующие опухолевые клетки. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр., 13 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с № 62/348,009, поданной 9 июня 2016 г.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Этот документ относится к антителам анти-TNFRSF25 и к их применению в исследовательских, терапевтических и диагностических целях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 25 (TNFRSF25) является членом суперсемейства TNF-рецепторов, который экспрессируется предпочтительно активированными и «обученными» антигеном Т-лимфоцитами. TNFRSF25 активируют с помощью его лиганда TL1A (также называемого TNFSF15), который быстро активируется в антигенпредставляющих клетках и в некоторых эндотелиальных клетках после активации рецептора Toll-Like или Fc. TNFRSF25 может стимулировать активность ядерного фактора «каппа-би», а также может стимулировать активацию каспазы для регуляции апоптоза клеток (Bodmer et al, Immunity 6(1):79-88, 1997 и Kitson et al, Nature 384(6607):372-375, 1996). Структурная организация длинного белка TNFRSF25 человека длиной 393 аминокислот является наиболее гомологичной рецептору 1 TNF (TNFR1). Внеклеточный домен TNFRSF25 включает четыре богатых цистеином домена, а цитоплазматическая область содержит домен смерти, известный как сигнальный апоптоз. Альтернативный сплайсинг дает множество различных изоформ TNFRSF25, большинство из которых являются потенциально секретируемыми молекулами. Альтернативный сплайсинг гена TNFRSF25 в B и T-клетках приводит к изменению программы при активации Т-клеток, которая преимущественно продуцирует полноразмерные мембрано-связанные изоформы и, как полагают, участвует в контроле пролиферации лимфоцитов, индуцируемой активацией Т-клеток.
Активация TNFRSF25 связана с предыдущим вхождением в контакт Т-клеточного рецептора. После связывания TNARSF25 с TL1A передача сигналов TNFRSF25 повышает чувствительность Т-клеток к эндогенному IL-2 и усиливает пролиферацию Т-клеток. Поскольку активация TNFRSF25 зависит от Т-клеточного рецептора, активность TNFRSF25 in vivo специфична по отношению к Т-клеткам, которые сталкиваются с распознанным антигеном. В состоянии покоя и когда отсутствует основной аутоиммунитет, большинство Т-клеток, которые регулярно сталкиваются с распознанным антигеном, являются регуляторными Т-клетками FoxP3+. Стимуляция TNFRSF25 в отсутствие каких-либо других экзогенных сигналов стимулирует высокоспецифическую пролиферацию регуляторных Т-клеток FoxP3+ от базового уровня 8-10 % всех Т-клеток CD4+ до 35-40 % всех Т-клеток CD4+ в течение пяти дней (Schreiber et al., J Clin Invest 120(10):3629-3640, 2010). Терапевтические агонисты TNFRSF25 могут быть применены для стимуляции экспансии Treg, которая может уменьшить воспаление в экспериментальных моделях астмы, аллогенной трансплантации паренхиматозных органов и окулярного кератита (Schreiber et al., supra; Reddy et al, J Virol 86(19): 10606-10620, 2012; и Wolf et al., Transplantation 94(6):569-574, 2012). Аналогичным образом, поскольку активация TNFRSF25 является зависимой от антигена, костимуляция TNFRSF25 вместе с аутоантигеном или с вакцинным антигеном может привести к обострению иммунопатологии или усиленному иммунитету против вакцин, соответственно (Schreiber et al., J Immunol 189(7):3311-3318, 2010).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Этот документ основан, по крайней мере частично, на развитии антител, направленных на конкретные эпитопы в пределах TNFSF25. В некоторых вариантах осуществления антитела могут перекрестно реагировать между видами. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящий документ предлагает антитела, которые могут связываться с полипептидами TNFRSF25 грызунов и человека со значениями Kd, которые находятся в 100-кратном пределе (например, в 10-кратном) друг от друга. В некоторых случаях описанные в данном документе антитела способны вызывать событие передачи сигналов, которое согласуется с сигнальной активностью TL1A (например, TL1A грызуна или человека), связывающимся с TNFRSF25. В некоторых вариантах осуществления антитела способны связываться с эпитопом в области аминокислот C48-L71 TNFRSF25 человека. Например, антитела могут специфически связываться с эпитопом в области аминокислот P64-T69.
Этот документ также основан, по крайней мере частично, на развитии антител с созревшей аффинностью, направленных на TNFRSF25. Антитела с созревшей аффинностью могут иметь повышенную аффинность к TNFRSFS25 по сравнению с исходным антителом анти-TNFRSF25, или антитела с созревшей аффинностью могут иметь повышенную активность по сравнению с исходным антителом анти-TNFRSF25, или антитела с созревшей аффинностью могут иметь как увеличенную аффинность к TNFRSF25, так и повышенную активность по сравнению с исходным антителом анти-TNFRSF25.
Таким образом, в первом аспекте, в этом документе представлено антитело анти-TNFRSF25 или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитело или фрагмент антитела может содержать (i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, причем последовательность CDR1 тяжелой цепи представляет собой GFTFSNHDLN (SEQ ID NO: 12), последовательность CDR2 тяжелой цепи представляет собой YISSASGLISYADAVRG (SEQ ID NO: 14); и последовательность CDR3 тяжелой цепи представляет собой DPAYTGLYALDF (SEQ ID NO:26); и (ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, причем последовательность CDR1 легкой цепи представляет собой TLSSELSWYTIV (SEQ ID NO:25), последовательность CDR2 легкой цепи представляет собой LKSDGSHSKGD (SEQ ID NG:21) и последовательность CDR3 легкой цепи представляет собой CGAGYTLAGQYGWV (SEQ ID NO,23).
Антитело или фрагмент антитела может содержать (i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, причем последовательность CDR1 тяжелой цепи представляет собой GFTFSNHDLN (SEQ ID NO: 12), последовательность CDR2 тяжелой цепи представляет собой YISSASGLISYADAVRG (SEQ ID NO: 14); и последовательность CDR3 тяжелой цепи представляет собой DPPYSGLYALDF (SEQ ID NO: 16); и (ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, причем последовательность CDR1 легкой цепи представляет собой TLSSELSWYTIV (SEQ ID NO:25), последовательность CDR2 легкой цепи представляет собой LKSDGSHSKGD (SEQ ID NG:21) и последовательность CDR3 легкой цепи представляет собой CGAGYTLAGQYGWV (SEQ ID NO:23).
Антитело или фрагмент антитела может содержать (i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, причем последовательность CDR1 тяжелой цепи представляет собой GFTFSNHDLN (SEQ ID NO: 12), последовательность CDR2 тяжелой цепи представляет собой YISSAS LISYADAVRG (SEQ ID NO: 14); и последовательность CDR3 тяжелой цепи представляет собой DPAYTGLYALDF (SEQ ID NO:26) и (ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, причем последовательность CDR1 легкой цепи представляет собой TLSSELSGFTIV (SEQ ID NO:27), последовательность CDR2 легкой цепи представляет собой LKSDGSHSKGD (SEQ ID NO:21) и последовательность CDR3 легкой цепи представляет собой CGAGYTLANQYGWV (SEQ ID NO:28).
Антитело или антигенсвязывающий фрагмент может дополнительно включать каркасные последовательности (FW) вариабельной области, сопоставляемые между CDR в соответствии с формулой (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4), причем FW последовательности вариабельной области в вариабельной области тяжелой цепи представляют собой FW последовательности вариабельной области тяжелой цепи, и причем FW последовательности вариабельной области в вариабельной области легкой цепи представляют собой FW последовательности вариабельной области легкой цепи. FW последовательности вариабельной области могут быть человеческими. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент может дополнительно содержать тяжелую цепь человека и константные области легкой цепи. Константные области могут быть выбраны из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 человека. Константными областями являются IgG1 или IgG4. Апоптоз опухолевых клеток у субъекта может быть увеличен после введения антитела или антигенсвязывающего фрагмента субъекту в дозе от около 0,1 мг/кг до около 50 мг/кг.
В другом аспекте, в этом документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как описано в данном документе.
В другом аспекте, в этом документе представлено изделие, содержащее вышеуказанную фармацевтическую композицию, и по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака. По меньшей мере одно дополнительное средство может быть средством, которое направляет CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, Tim-3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFRSF18, CD27, CD39, CD47, CD73, или CD278 или может быть антагонистом рецептора A2A или антагонистом TGF-бета. По меньшей мере одно дополнительное средство может представлять собой одно или более из костимулирующей молекулы семейства B7, костимулирующей молекулы суперсемейства рецептора TNF, вакцинной композиции или химиотерапевтического средства. По меньшей мере одно дополнительное средство может включать трансфицированные химерным антигенным рецептором Т-клетки или размножаемые инфильтрирующие опухоли лимфоциты для применения в адоптивной Т-клеточной терапии in vitro или на субъекте. По меньшей мере одно дополнительное средство может быть применено во время in vitro процесса получения аутологичного Т-клеточного терапевтического средства.
В еще одном аспекте в этом документе представлен способ лечения опухоли у субъекта, причем способ включает введение субъекту такого количества композиции, описанной в данном документе, которое является эффективным, чтобы индуцировать апоптоз TNFRSF25-экспрессирующих опухолевых клеток в опухоли.
В этом документе также представлен способ стимуляции пролиферации Т-клеток CD8+ у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, как описано в данном документе. Пролиферация Т-клеток CD8+ может быть увеличена по меньшей мере на 20 % по сравнению с исходным уровнем пролиферации перед введением, что определяют с помощью проточной цитометрии антигенспецифических Т-клеток CD8+.
Кроме того, в этом документе представлен способ выявления иммунного ответа у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, как описано в данном документе.
В этом документе также представлен способ стимуляции пролиферации регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+ у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, как описано в данном документе.
В другом аспекте, в этом документе представлено выделенное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем его антитело или его Fab-фрагмент после связывания с TNFRSF25 вызывает событие передачи сигналов, которое согласуется с событием передачи сигналов, вызванным связыванием TL1A с TNFRSF25 и при этом антитело связывается с эпитопом в области аминокислот C48-L71 TNFRSF25 человека. Антитело или фрагмент могут связываться с эпитопом, содержащим по меньшей мере один из следующих остатков TNFRSF25: C48, R49, G50, C51, P52, A53, G54, H55, Y56, L57, K58, A59, P60, C61, T62, E63, P64, C65, G66, N67, S68, T69, C70 или L71 SEQ ID NO:1. Связывание антитела или фрагмента с TNFRSF25 может блокировать связывание TL1A с TNFRSF25. Антитело может быть гуманизированным антителом или антителом человека. Антитело может быть антителом IgG любого подтипа. Антитело или фрагмент могут быть способны связываться с TNFRSF25 мыши, TNFRSF25 нечеловекообразного примата и TNFRSF25 человека со значениями Kd, которые находятся в 100-кратном пределе относительно других.
В другом аспекте, в этом документе представлено выделенное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело или его Fab-фрагмент после связывания с TNFRSF25 вызывает событие передачи сигналов, которое является характерным для события передачи сигналов, вызванного связыванием TL1A с TNFRSF25, и при этом антитело связывается с эпитопом в области аминокислот P64-T69 TNFRSF25 человека. Антитело или фрагмент могут связываться с эпитопом, содержащим по меньшей мере один из следующих остатков TNFRSF25: P64, C65, G66, N67, S68 или T69 SEQ ID NO: 1. Связывание антитела или фрагмента с TNFRSF25 может блокировать связывание TL1A с TNFRSF25. Антитело может быть гуманизированным антителом или антителом человека. Антитело может быть антителом IgG любого подтипа. Антитело или фрагмент могут быть способны связываться с TNFRSF25 мыши, TNFRSF25 нечеловекообразного примата и TNFRSF25 человека со значениями Kd, которые находятся в 100-кратном пределе относительно других.
В другом аспекте, в этом документе представлено изолированное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело связывается с эпитопом, имеющим последовательность по меньшей мере на 80 % идентичную последовательности, приведенной в C48-L71 SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления антитело может связываться с эпитопом, имеющим последовательность по меньшей мере на 90 % идентичную последовательности, приведенной в C48-L71 SEQ ID NO: 1, или с эпитопом, имеющим последовательность по меньшей мере на 95 %, по меньшей мере на 98 % или по меньшей мере на 99 % идентичную последовательности, приведенной в C48-L71 SEQ ID NO: 1.
В другом аспекте, в этом документе представлено изолированное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело связывается с эпитопом, имеющим последовательность по меньшей мере на 85 %, по меньшей мере на 90 % или по меньшей мере на 95 % идентичную последовательности, приведенной в P64-T69 SEQ ID NO: 1.
В этом документе также представлено специфически изолированное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело связывается с эпитопом, имеющим последовательность, приведенную в C48-L71 SEQ ID NO: 1, но с четырьмя или менее аминокислотными заменами. В некоторых вариантах осуществления антитело может связываться с эпитопом, имеющим последовательность, приведенную в C48-L71 SEQ ID NO: 1, но с тремя или менее аминокислотными заменами, с двумя или менее аминокислотными заменами или с одной аминокислотной заменой.
В другом аспекте, в этом документе представлено выделенное моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело связывается с эпитопом, имеющим последовательность, приведенную в P64-T69 SEQ ID NO: 1, но с одной аминокислотной заменой.
В еще одном аспекте, в этом документе представлен способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего. Способ может включать введение млекопитающему композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и моноклональное антитело или его Fab-фрагмент, который специфически связывается с TNFRSF25 человека, причем антитело или его Fab-фрагмент способны имитировать событие передачи сигналов, стимулируемое связыванием TL1A с TNFRSF25 и при этом антитело связывается с эпитопом в области аминокислот C48-L71 TNFRSF25 человека. Антитело или фрагмент могут связываться с эпитопом, содержащим по меньшей мере один из следующих остатков TNFRSF25: C48, R49, G50, C51, P52, A53, G54, H55, Y56, L57, K58, A59, P60, C61, T62, E63, P64, C65, G66, N67, S68, T69, C70 или L71 SEQ ID NO: 1. Антитело или фрагмент могут связываться с эпитопом, содержащим по меньшей мере один из следующих остатков TNFRSF25: P64, C65, G66, N67, S68 или T69 SEQ ID NO: 1. Связывание антитела или фрагмента с TNFRSF25 может блокировать связывание TL1A с TNFRSF25. Антитело может быть гуманизированным антителом или антителом человека. Антитело может быть антителом IgG любого подтипа. Антитело или фрагмент могут быть способны связываться с TNFRSF25 мыши, TNFRSF25 нечеловекообразного примата и TNFRSF25 человека со значениями Kd, которые находятся в 100-кратном пределе относительно других.
В другом аспекте, в этом документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и изолированное моноклональное антитело или Fab-фрагмент, как описано в данном документе. Кроме того, в этом документе представлено применение фармацевтической композиции для лечения рака, инфекционного заболевания или тканевого трансплантата у пациента.
Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает специалист с обычной квалификацией в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть применены для осуществления изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае противоречий данная спецификация, в том числе определения, будет иметь преимущество. Кроме того, материалы, способы и примеры являются иллюстративными и не носят ограничительного характера.
Детали одного или нескольких вариантов осуществления изобретения приведены в сопроводительных графических материалах и в приведенном ниже описании. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из описания и графических материалов и из формулы изобретения.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1A представляет собой совмещение аминокислотной последовательности TNFRSF25 человека (SEQ ID NO: 2) с TNFR1 человека (SEQ ID NO: 3) и Fas человека (SEQ ID NO: 4), с которым TNFRSF25 разделяет некоторую гомологию. Нумерация последовательности начинается с N-конца ожидаемого зрелого белка. Показаны местоположения богатых цистеинами областей I-IV, трансмембранного домена (TM) и домена смерти (DD). Остатки, идентичные по меньшей мере в двух последовательностях, выделены полужирным шрифтом и подчеркнуты.
ФИГ. 1B показывает две типичные аминокислотные последовательности TNFRSF25 от человека (SEQ ID NO: 1 и 7) и типичные аминокислотные последовательности TNFRSF25 от мыши (SEQ ID NO:8), Rhesus Macaque (SEQ ID NO:9) и Cynomolgus Macaque (SEQ ID NO: 10).
ФИГ. 2 представляет собой схему, изображающую этапы способа оценки экспрессии различных рекомбинантных полипептидов TNFRSF25.
ФИГ. 3 представляет собой график, изображающий уровни экспрессии для шести рекомбинантных полипептидов TNFRSF25.
ФИГ. 4 представляет собой схему, изображающую этапы способа оценки связывания химерного антитела анти-TNFRSF25 с рекомбинантными полипептидами TNFRSF25.
ФИГ. 5 представляет собой график, изображающий связывание возрастающих количеств рекомбинантного полипептида TNFRSF25 с химерным антителом анти-TNFRSF25.
ФИГ. 6 представляет собой график, изображающий кратность изменения при связывании различных мутантов аланина TNFRSF25 с антителом анти-TNFRSF25.
ФИГ. 7 представляет собой диаграмму структуры TNFRSF25, указывающую положения остатков, идентифицированных как участвующие или возможно участвующие в связывании антитела.
ФИГ. 8 представляет собой пространственную диаграмму структуры TNFRSF25, рассматриваемую с двух сторон и указывающую положение аминокислот, идентифицированных как участвующие в связывании антител. Остатки «горячей точки» были идентифицированы как находящиеся в области между аминокислотами 48 и 71.
ФИГ. 9 представляет собой график, иллюстрирующий ингибирование связывания антител анти-TNFRSF25 с TNFRSF25 в присутствии или в отсутствие слитого белка TL1A-Ig или ингибирование связывания TL1A-Ig с TNFRSF25 в присутствии или в отсутствие антитела анти-TNFRSF25. Левые столбцы: связывание антитела анти-TNFRSF25 («исходного антитела хомяка») с рекомбинантным TNFRSF25 человека полностью ингибировалось в присутствии TL1A-Ig. Центральные столбцы: связывание слитого TL1A-Ig с рекомбинантным TNFRSF25 человека полностью ингибировалось в присутствии исходного антитела анти-TNFRSF25. Правые столбцы: связывание гуманизированного антитела анти-TNFRSF25 с рекомбинантным TNFRSF25 человека полностью ингибировалось в присутствии TL1A-Ig.
ФИГ. 10 представляет собой график, изображающий связывание исходного гуманизированного антитела анти-TNFRSF25 и клонов с созревшей аффинностью со слитым белком TNFRSF25-Fc.
ФИГ. 11A и 11B представляют собой графики, показывающие каспазную активность исходного антитела анти-TNFRSF25, TL1A и указанных клонов с созревшей аффинностью. Клоны с созревшей аффинностью были в формате IgG1.
ФИГ. 12 представляет собой график, показывающий каспазную активность исходного антитела анти-TNFRSF25, TL1 А и указанных клонов с созревшей аффинностью. Клоны с созревшей аффинностью были в формате IgG1 или IgG4, как указано.
ФИГ. 13A представляет собой график, показывающий уровни флуоресценции в конкурентных анализах, в которых меченый по позиции 647 TLlA от ALEXAFLUOR® и различные конкуренты антител (исходный 4C12 и клоны M3, M4 и M5 с созревшей аффинностью) инкубировали с клетками p815, экспрессирующими TNFRSF25 (DR.3). ФИГ. 13В представляет собой график, показывающий уровни флуоресценции в конкурентных анализах, в которых меченый по позиции 647 4C12 от ALEXAFLUOR® и различные конкуренты антител (исходный 4C12, hIgG1, клоны M3, М4 и M5 с созревшей аффинностью) инкубировали с клетками p815, экспрессирующими TNFRSF25 (DR3).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Этот документ основан, по крайней мере частично, на развитии антител, направленных на конкретные эпитопы в пределах TNFSF25. Например, в этом документе предлагаются антитела, которые могут связываться с эпитопами в области аминокислот C48-L71 TNFRSF25 человека. В некоторых вариантах осуществления антитела могут связываться с полипептидами TNFRSF25 человека и грызунов со значениями Kd, которые находятся в 100-кратном пределе (например, в 10-кратном) друг от друга, и могут быть способны имитировать сигнальную активность связывания TL1A человека и грызунов с TNFRSF25. В некоторых вариантах осуществления антитела могут связываться с эпитопом в области аминокислот P64-T69, которая является консервативной областью полипептида у плацентарных млекопитающих. Также в данном документе предлагаются способы применения одного или более антител, представленных в данном документе, или композиций, содержащих одно или более антител, для стимуляции пролиферации Т-клеток (например, Т-клеток человека, Т-клеток мыши или Т-клеток макаки), а также способы применения одного или более антител или композиций для лечения больного раком человека (например, путем введения количества антитела анти-TNFRSF25, которое является эффективным для стимулирования пролиферации Т-клеток CD8+).
Этот документ также предлагает гуманизированные специфические моноклональные антитела TNFRSF25 с созревшей аффинностью и антигенсвязывающие фрагменты антител с созревшей аффинностью. Также в данном документе предлагаются способы применения антител с созревшей аффинностью для, помимо прочего, стимулирования пролиферации Т-клеток (например, Т-клеток человека, в том числе встречающихся в природе опухолереактивных Т-клеток CD8+ или регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+, а также Т-клеток мыши или Т-клеток макаки) и способы применения антител с созревшей аффинностью в лечении рака и других болезненных состояний, при которых экспансия Т-клеток может иметь благоприятный эффект (например, инфекционное заболевание, болезнь «трансплантат против хозяина» и аутоиммунные заболевания). Способы могут включать, например, введение количества антитела с созревшей аффинностью, которое является эффективным для стимулирования пролиферации Т-клеток CD8+ или соответствующей популяции регуляторных Т-клеток.
Частичная аминокислотная последовательность в случае TNFRSF25 человека показана на ФИГ. 1, совмещенная с аминокислотными последовательностями в случае TNFR1 человека и FA. Репрезентативная полноразмерная аминокислотная последовательность TNFRSF25 человека представляет собой: MEQRPRGCAAVAAALLLVLLGARAQGGTRSPRCDCAGDFHKKIGLFCCRGCPAGHYLKAPCTEPCGNSTCLVCPQDTFLAWENHHNSECARCQACDEQASQVALENCSAVADTRCGCKPGWFVECQVSQCVSSSPFYCQPCLDCGALHRHTRLLCSRRDTDCGTCLPGFYEHGDGCVSCPTSTLGSCPERCAAVCGWRQMFWVQVLLAGLVVPLLLGATLTYTYRHCWPHKPLVTADEAGMEALTPPPATHLSPLDSAHTLLAPPDSSEKICTVQLVGNSWTPGYPETQEALCPQVTWSWDQLPSRALGPAAAPTLSPESPAGSPAMMLQPGPQLYDVMDAVPARRWKEFVRTLGLREAEIEAVEVEIGRFRDQQYEMLKRWRQQQPAGLGAVYAALERMGLDGC VEDLRSRLQRGP (SEQ ID NO: 1)
Используемый в данном документе термин «антитело» относится к любому иммуноглобулину или антителу (например, антителам человека, хомяка, кошачьих, мыши, хрящевой рыбы или верблюда) и к любому его производному или конъюгату, который специфически связывается с антигеном. Специалистам в данной области техники известно широкое разнообразие антител. Неограничивающие примеры антител включают моноклональные антитела, поликлональные антитела, гуманизированные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), одноцепочечные антитела (например, однодоменные антитела, антитела верблюда и антитела хрящевой рыбы), химерные антитела, антитела кошачьих и фелинизированные антитела. Моноклональные антитела являются гомогенными популяциями антител к определенному эпитопу антигена. Поликлональные антитела представляют собой гетерогенные популяции молекул антитела, которые содержатся в сыворотке иммунизированных животных. Термин «антитело» также включает производные и конъюгаты антител (например, антитело, конъюгированное со стабилизирующим белком, детектируемым фрагментом или терапевтическим средством).
Под «выделенным» или «очищенным» по отношению к полипептиду (например, антителу или его фрагменту) подразумевается, что полипептид в некоторой степени отделяется от клеточных компонентов, с которыми он обычно существует в природе (например, другие полипептиды, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты). В некоторых вариантах осуществления «выделенный» полипептид представляет собой тот, который экспрессируется и продуцируется в среде, отличной от среды, в которой полипептид экспрессируется и продуцируется естественным образом. Например, растительный полипептид выделяют при экспрессировании и продуцировании бактериями или грибами. Аналогичным образом, растительный полипептид выделяют, когда его кодирующая последовательность генов функционально связана с химерным регуляторным элементом и экспрессируется в ткани, где полипептид не экспрессируется естественным образом.
Выделенный полипептид может давать одну основную полосу на невосстанавливающем полиакриламидном геле. Выделенный полипептид может быть по меньшей мере на около 75 % чистым (например, на по меньшей мере 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % или 100 % чистым). Выделенные полипептиды могут быть получены путем, например, экстракции из природного источника путем химического синтеза или путем рекомбинантного получения в клетке-хозяине или трансгенном растении и могут быть очищены с применением, например, аффинной хроматографии, иммунопреципитации, эксклюзионной хроматографии и ионообменной хроматографии. Степень очистки может быть измерена с применением любого подходящего способа, в том числе, без ограничения этим, колоночной хроматографии, электрофореза в полиакриламидном геле или высокоэффективной жидкостной хроматографии.
«Антигенсвязывающий фрагмент» представляет собой любую часть полноразмерного антитела, содержащую по меньшей мере один вариабельный домен (например, вариабельный домен тяжелой или легкой цепи иммуноглобулина млекопитающего (например, кошачьих, человека, хомяка или мыши), вариабельный антигенсвязывающий домен верблюда (VHH) или домен нового антигенного рецептора иммуноглобулина хрящевой рыбы (Ig-NAR)), который способен специфически связываться с антигеном. Неограничивающие примеры фрагментов антитела включают Fab, Fab’, F(ab’)2 и Fv-фрагменты, диатела, линейные антитела и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антитела. Дополнительные фрагменты антитела, содержащие по меньшей мере один домен VHH верблюда или по меньшей мере один домен Ig-NAR хрящевой рыбы включают мини-тела, микро-антитела, субнано-антитела и нано-антитела, а также любую из иных форм антител описанных, например, в публикации патента США № 2010/0092470.
«Fv-фрагмент» является минимальным фрагментом антитела, который содержит полный сайт распознавания и связывания антигена. Эта область состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи в плотной нековалентной ассоциации. Именно в указанной конфигурации три определяющие комплементарность области (CDR) каждого вариабельного домена взаимодействуют для того, чтобы определить антиген-связывающий сайт на поверхности димера VH-VL. Термин «определяющая комплементарность область» или «CDR» относится к области внутри иммуноглобулина (тяжелой или легкой цепи иммуноглобулина), которая образует часть антигенсвязывающего сайта в антителе или его антигенсвязывающем фрагменте. Как известно в данной области техники, иммуноглобулины тяжелой цепи и легкой цепи содержат три CDR, называемые CDR1, CDR2 и CDR3. В любом антителе или антигенсвязывающем фрагменте три CDR из иммуноглобулина тяжелой цепи и три CDR из иммуноглобулина легкой цепи вместе образуют антигенсвязывающий сайт в антителе или его антигенсвязывающем фрагменте. База данных Kabat представляет собой единую систему, применяемую в данной области техники, для обозначения последовательностей CDR, присутствующих в иммуноглобулине легкой цепи или иммуноглобулине тяжелой цепи.
В совокупности шесть CDR придают антигенсвязывающую специфичность антителу. Однако даже один вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три CDR, специфичные по отношению к антигену) обладает способностью распознавать и связывать антиген, хотя обычно при более низкой аффинности, чем весь сайт связывания. «Fab-фрагмент» также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. «Fab-фрагмент» отличается от «Fab’-фрагмента» добавлением нескольких остатков на карбоксильном конце домена CH1 тяжелой цепи, в том числе одного или более цистеинов из шарнирной области антитела. «F(ab’)2-фрагмент» первоначально получают в виде пары «Fab» фрагментов», которые имеют шарнирные цистеины между ними. Специалистам в данной области техники известны такие способы получения фрагментов антител, как расщепление папаином или пепсином. Например, F(ab’)2-фрагменты могут быть получены путем расщепления пепсином молекулы антитела, а Fab-фрагменты могут быть получены путем восстановления дисульфидных мостиков F(ab’)2-фрагментов. В некоторых случаях могут быть построены библиотеки экспрессии Fab. Смотри, например, Huse et al, Science, 246:1275, 1989. После получения антитела или их фрагменты могут быть исследованы на распознавание полипептида TNFRSF25 с применением стандартных способов иммуноанализа, таких как методики ELISA, радиоиммунологические анализы и вестерн-блоттинг. Смотри, Short Protocols in Molecular Biology. Chapter 11, Green Publishing Associates and John Wiley & Sons, Ed. Ausubel et al., 1992.
Антитело может являться IgA-, IgD-, IgE, IgG- или IgM-типа, в том числе IgG- или IgM-типов, таких как, без ограничения этим, IgG1-, IgG2-, IgG3~, IgG4~, IgMl- и IgM2- типы. Например, в некоторых случаях антитело относится к IgG1-, IgG2- или IgG4-типу.
В некоторых вариантах осуществления антитела, как предлагается в данном документе, могут быть полностью человеческими или гуманизированными антителами. Под «антителом человека» подразумевается антитело, которое кодируется нуклеиновой кислотой (например, реорганизованным локусом тяжелой или легкой цепи иммуноглобулина человека), присутствующей в геноме человека. В некоторых вариантах осуществления антитело человека может быть получено в культуре клеток человека (например, клеток гибридомы кошачьих). В некоторых вариантах осуществления антитело человека может быть получено в клетке, не относящегося к человеку вида (например, клеточной линии мыши или хомяка). В некоторых вариантах осуществления человеческое антитело может быть получено в бактериальной или дрожжевой клетке.
Антитела человека могут избежать определенных проблем, связанных со ксеногенными антителами, такими как антитела, которые обладают вариабельными и/или постоянными областями мыши или крысы. Например, поскольку эффекторная часть является человеческой, она может лучше взаимодействовать с другими частями иммунной системы человека, например, для более эффективного уничтожения клеток-мишеней с помощью комплемент-зависимой цитотоксичности или антителозависимой клеточной цитотоксичности. Кроме того, иммунная система человека не должна распознавать антитело как чужеродное. Кроме того, период полураспада в кровотоке человека будет аналогичен встречающимся в природе антителам человека, позволяющим давать меньшие и менее частые дозы. Способы получения человеческих антител известны в данной области техники.
Используемый в данном документе термин «гуманизированное антитело» относится к антителу человека, которое содержит минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина не относящегося к человеку вида (например, мыши, хомяка, крысы, кролика или козы). Гуманизированные антитела обычно являются химерными или мутантными моноклональными антителами мыши, крысы, хомяка, кролика или других видов, несущих человеческие домены константной и/или вариабельной области или специфические изменения. В неограничивающих примерах, гуманизированные антитела представляют собой человеческие антитела (реципиентное антитело), в которых остатки гипервариабельной области (HVR) реципиентного антитела заменяют остатками HVR из антител, не относящихся к человеку видов (донорных), таких как антитело мыши, крысы, кролика или козы, имеющее желаемую специфичность, аффинность и способность. В некоторых вариантах осуществления каркасные Fv-остатки иммуноглобулина человека могут быть заменены соответствующими не относящимися к человеку остатками. В некоторых вариантах осуществления гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не обнаружены в организме реципиента или в донорском антителе. Такие модификации могут быть сделаны, например, для уточнения характеристик антитела.
В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело может содержать по существу все из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или, по существу, все гипервариабельные петли (CDR) соответствуют таковым из не относящегося к человеку иммуноглобулина, тогда как все или практически все каркасные области представляют собой таковые последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело также может содержать по меньшей мере часть константной области (Fc) иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина человека.
В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, могут иметь уменьшенную или минимальную эффекторную функцию (например, по сравнению с соответствующим, не гуманизированным антителом), так что он не стимулирует действие эффекторных клеток в той же степени, что и соответствующее не гуманизированное антитело.
Методики получения гуманизированных антител хорошо известны специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления может использоваться контролируемая перегруппировка доменов антител, соединенных через дисульфидные связи белка с образованием новых искусственных белковых молекул или «химерных» антител (Konieczny et al., Haematologia (Budap.) 14:95, 1981). Технология рекомбинантной ДНК может быть применена для конструирования слияний генов между последовательностями ДНК, кодирующими переменные домены легких и тяжелых цепей антитела мыши и константные домены легких и тяжелых цепей антитела человека (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA 81:6851, 1984). Например, последовательности ДНК, кодирующие антигенсвязывающие части или CDR моноклональных антител мыши, могут быть привиты молекулярными способами в последовательности ДНК, кодирующие каркасы тяжелых и легких цепей антитела человека (Jones et al,, Nature 321:522, 1986; and Riechmann et al., Nature 332:323, 1988). Экспрессированные рекомбинантные продукты называют «реконфигурированными» или гуманизированными антителами и содержат каркас легкой или тяжелой цепи антитела человека и части распознавания антигена, CDR, моноклонального антитела мыши.
Другие способы конструирования тяжелых и легких цепей и для получения гуманизированных антител описаны, например, в патентах №№ США 5530101; 5565332; 5585089; 5,639,641, 5693761; 5693762; и 5733743, а дополнительные способы гуманизации антител описаны, например, в патентах США №№ 4816567; 4935496; 5502167; 5558864; 5693493, 5698417; 5705154; 5750078; и 5770403.
Термин «одноцепочечное антитело» относится к одноцепочечному полипептиду, который содержит по меньшей мере один вариабельный связывающий домен (например, вариабельный домен иммуноглобулина тяжелой или легкой цепи млекопитающих, VHH верблюда или домен Ig-NAR хрящевой рыбы (например, акулы)), который способен специфически связываться с антигеном. Неограничивающие примеры одноцепочечных антител включают однодоменные антитела.
Используемый данном документе термин «однодоменное антитело» относится к полипептиду, который содержит один VHH верблюда или по меньшей мере один Ig-NAR хрящевой рыбы, который способен специфически связываться с антигеном. Неограничивающие примеры однодоменных антител описаны, например, в публикации патента США № 2010/0092470.
Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент «специфически связывается» с конкретным антигеном, например, TNFRFS25, когда он связывается с этим антигеном в образце и не распознает и не связывается или распознает и связывается с другими молекулами в образце в меньшей степени. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут избирательно связываться с эпитопом с аффинностью (Kd), равной или менее, например, около 1 × 10-6 M (например, равной или менее около 1 × 10-9 M, равной или менее около 1 × 10-10 M, равной или менее около 1 × 10-11 M или равной или менее около 1 × 10-12 M) в фосфатно-солевом буферном растворе. Способность антитела или антигенсвязывающего фрагмента к специфическому связыванию с белковым эпитопом может быть определена с применением любого из способов, известных в данной области техники, или способов, описанных в данном документе (например, с помощью Biacore/поверхностного плазмонного резонанса). Это может включать, например, связывание с TNFRSF25 на живых клетках в качестве способа стимуляции активации каспазы в живых трансформированных клетках, связывание с иммобилизованным целевым субстратом, в том числе, слитыми белками TNFRSF25 человека, как обнаружено с применением способа ELISA, связывание с TNFRSF25 на живых клетках, что обнаруживают с помощью проточной цитометрии или связыванием с иммобилизованным субстратом с помощью поверхностного плазмонного резонанса (в том числе, ProteOn).
Антитела, обладающие специфической связывающей аффинностью к TNFRSF25, могут быть получены с применением стандартных способов. Например, полипептид TNFRSF25 (например, имеющий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или фрагмент SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, дина которого составляет по меньшей мере от шести до десяти аминокислот) может быть получен рекомбинантно, очищен от биологического образца (например, гетерологичной системы экспрессии) или химически синтезирован и применен для иммунизации животного-хозяина, в том числе, кроликов, цыплят, мышей, морских свинок или крыс. Различные адъюванты, которые могут быть применены для увеличения иммунологического ответа, зависят от видов хозяев и включают адъювант Фрейнда (полный и неполный), минеральные гели, такие как гидроксид алюминия, поверхностно-активные вещества, такие как лизолецитин, плюрониловые полиолы, полианионы, пептиды, масляные эмульсии, гемоцианин лимфы улитки и динитрофенол. Моноклональные антитела могут быть получены с применением полипептида TNFRSF25 и стандартной гибридомной технологии. В частности, моноклональные антитела могут быть получены любой методикой, которая предлагает получение молекул антитела при помощи перевиваемых клеточных линий в такой культуре, как описано в Kohler et al. (Nature 256:495, 1975), гибридомной методики В-клеток человека в Kosbor et al. (Immunology Today, 4:72, 1983) или Cote et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:2026, 1983) и EBV-гибридомной методики, описанной Cole et al. (Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy. Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96, 1983). Такие антитела могут быть любого класса иммуноглобулинов, в том числе IgG, IgM, IgE, IgA, IgD, и любого их подкласса. Гибридома, которая производит моноклональные антитела, может быть культивирована in vitro и in vivo.
В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело анти-TNFRSF25, как предлагается в данном документе, имеет вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5, но с от одной до 24 модификаций (например, замены, добавления или делеции), такие как те, в которых аминокислотная последовательность на от 80 до 99,5 % идентична SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело анти-TNFRSF25, как предлагается в данном документе, имеет вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6, но с от одной до 23 модификаций (например, замены, добавления или делеции), так что аминокислотная последовательность на от 80 % до 99,9% идентична SEQ ID NO: 6. Последовательности SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO:6 являются следующими:
EVQLVESGGGLSQPGNSLQLSCEASGFTFSNHDLNWVRQAPGKGLEWVAYISSASGLISYADAVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNNLKSEDTAMYYCARDPPYSGLYALDFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 5)
QPVLTQSPSASASLSGSVKLTCTLSSELSSYTIVWYQQRPDKAPKYVMYLKSDGSHSKGDGIPDRFSGSSSGAHRYLSISNVQSEDDATYFCGAGYTLAGQYGWVFGSGTKVTVL (SEQ ID NO: 6)
Таким образом, в этом документе предлагаются полипептиды вариабельной области тяжелой цепи, содержащие аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5 или ее антигенсвязывающий фрагмент, нос от одной до 24 модификаций последовательности, так же как полипептиды, имеющие по меньшей мере около 80 % (например, около 85 %, около 90 %, около 91 %, около 92 %, около 93 %, около 94 %, около 95 %, около 96 %, около 97 %, около 98 % или около 99 %) идентичности аминокислотной последовательности по отношению к SEQ ID NO: 5 или ее антигенсвязывающему фрагменту. В некоторых вариантах осуществления полипептид вариабельной области тяжелой цепи может содержать 24 или менее (например, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, десять, девять, восемь, семь, шесть, пять, четыре, три, две или одну) аминокислотных замен по отношению к SEQ ID NO: 5 или ее антигенсвязывающему фрагменту.
Этот документ также предлагает полипептиды вариабельной области легкой цепи, содержащие аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:6, или ее антигенсвязывающий фрагмент, но с от одной до 23 модификаций последовательности, а также полипептиды, имеющие по меньшей мере около 80 % (например, около 85 %, около 90 %, около 91 %, около 92 %, около 93 %, около 94 %, около 95 %, около 96 %, около 97 %, около 98 % или около 99 %) идентичности аминокислотной последовательности с SEQ ID NO:6 или ее антигенсвязывающему фрагменту. В некоторых вариантах осуществления полипептид вариабельной области легкой цепи может содержать 23 или менее (например, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, десять, девять, восемь, семь, шесть, пять, четыре, три, две или одну) аминокислотных замен по отношению к SEQ ID NO: 6 или ее антигенсвязывающему фрагменту.
Этот документ также предлагает антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, и полипептид вариабельной области легкой цепи, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления, например, антитело или антигенсвязывающий фрагмент может содержать как последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5 с от одной до 24 аминокислотных замен (например, от одной до пяти, от пяти до десяти, от десяти до 15, от 15 до 20 или от 20 до 24 аминокислотных замен в общем), так и последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6 с от одной до 23 аминокислотных замен (например, от одной до пяти, от пяти до десяти, от десяти до 15, от 15 до 20 или от 20 до 23 аминокислотных замен в общем). Аминокислотная замена относится к замене одного аминокислотного остатка в пептидной последовательности другим.
В некоторых вариантах осуществления антитело анти-TNFRSF25 или его антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, может связываться с эпитопом TNFRSF25, который имеет аминокислотную последовательность с по меньшей мере 80 % идентичности (например, по меньшей мере 85 %, по меньшей мере 90 % или по меньшей мере 95 % идентичности) по отношению к последовательности, приведенной в C48-L71 SEQ ID NO: 1. Например, в некоторых случаях антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут связываться с эпитопом TNFRSF25, который имеет последовательность, приведенную в C48-L71 SEQ ID NO: 1, но с четырьмя или менее (например, тремя или менее или двумя или менее) аминокислотными заменами или с одной аминокислотной заменой.
В некоторых вариантах осуществления антитело анти-TNFRSF25 или его антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, может связываться с эпитопом TNFRSF25, который имеет аминокислотную последовательность с по меньшей мере 85 % идентичности по отношению к последовательности, приведенной в P64-T69 SEQ ID NO: 1. Например, в некоторых случаях антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут связываться с эпитопом TNFRSF25, который имеет последовательность, приведенную в P64-T69 SEQ ID NO:1, но с одной аминокислотной заменой.
Как описано в данном документе, гуманизированное моноклональное антитело против TNFRSF25, полученное таким образом, как описано в другом месте (смотри, WO 2016/081455), применяют в исследованиях созревания аффинности, что приводит к идентификации нескольких модификаций CDR вариабельной области тяжелой и легкой цепей, которые, по-видимому, были связаны с повышенной аффинностью и/или активностью. Интересно, однако, и как обсуждается в Примере 3 в данном документе, клоны, демонстрирующие наибольшую аффинность связывания с TNFRSF25, не всегда являются клонами, которые имеют наибольшую активность по сравнению с исходным антителом. Например, клон, обозначенный в данном документе как «М5», показывает улучшенную агонистическую активность, определенную с помощью анализа высвобождения каспазы-3, но, как ни удивительно, его связывание со слитым белком TNFRSF25-Fc было значительно слабее, чем в случае большинства других клонов, идентифицированных с помощью скрининга комбинаторной библиотеки. Исключением из этого вывода был клон, идентифицированный как «M4», который проявляет как улучшенное связывание с TNFRSF25-Fc, так и улучшенную агонистическую активность по сравнению с исходным антителом.
Таким образом, в некоторых случаях антитела, предлагаемые в данном документе, могут иметь повышенную аффинность связывания в случае TNFRSF25, повышенную агонистическую активность (например, как определено с помощью анализа каспазы-3), или как повышенную аффинность, так и активность по сравнению с исходным гуманизированным антителом 4C12. Под «увеличенным» сродством или активностью подразумевают увеличение по меньшей мере 5 % (например, по меньшей мере 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % 100 % или более 100 %) по сравнению с аффинной или агонистической активностью гуманизированного 4C12.
Последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей 4C12 приведены в данном документе в SEQ ID NO: 5 и 6, соответственно. Агонистическую активность антитела можно оценить с применением, например, анализа каспазы-3, как описано в данном документе, или анализа сигнальной активности рецептора TNFRSF25, как описано в другом источнике (смотри, например, Bu et al., Bone 33(5):760-770, 2003).
В некоторых вариантах осуществления, следовательно, этот документ предлагает полипептиды вариабельной области тяжелой цепи, содержащие последовательность CDR1, представленную в SEQ ID NO: 12, последовательность CDR2, представленную в SEQ ID NO: 14, и последовательность CDR3, как представлено в любой из SEQ ID NO: 16, 26 и 32. Полипептид также может включать каркасные (FW) последовательности тяжелой цепи вариабельной области, соединенные с CDR, в соответствии с формулой (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4), например. В некоторых вариантах осуществления FW последовательности могут представлять собой последовательности человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид вариабельной области тяжелой цепи может включать последовательность FW1, представленную в SEQ ID NO: 11, последовательность FW2, представленную в SEQ ID NO: 13, последовательность FW3, представленную в SEQ ID NO: 15, и последовательность FW4, представленную в SEQ ID NO: 17.
В этом документе также предложены полипептиды вариабельной области легкой цепи, содержащие последовательность CDR1, как представлено в любой из SEQ ID NO: 25, 27 и 29, последовательность CDR2, представленную в SEQ ID NO: 21, и последовательность CDR3, как представлено в любой из SEQ ID NO:23, 28 и 30. Полипептид также может включать FW легкой цепи вариабельной области, сопоставимый между CDR, в соответствии с формулой (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4). В некоторых случаях FW последовательности могут представлять собой последовательности человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид вариабельной области легкой цепи может включать последовательность FW1, представленную в SEQ ID NO: 18, последовательность FW2, представленную в SEQ ID NO.20, последовательность FW3, представленную в SEQ ID NO: 22 и последовательность FW4, представленную в SEQ ID NO: 24.
Этот документ также предлагает антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, и полипептид вариабельной области легкой цепи, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления, например, антитело или антигенсвязывающий фрагмент может содержать как последовательность вариабельной области тяжелой цепи, имеющую последовательности CDR тяжелой цепи, как описано в данном документе, так и последовательность вариабельной области легкой цепи, имеющую последовательности CDR легкой цепи, как описано в данном документе. В некоторых случаях антитело не является антителом 4C12, таким образом, что оно не содержит вариабельную область тяжелой цепи CDRS, как представлено в SEQ ID NO: 12, 14 и 16, и не содержит CDR вариабельной области легкой цепи, как представлено в SEQ ID NO: 19, 21 и 23.
В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены могут быть получены путем выбора консервативных замен, которые существенно не отличаются по своему влиянию на поддержание (а) структуры пептидного остова в области замещения, (b) заряда или гидрофобности молекулы на целевом сайте или (c) общей части боковой цепи. Например, встречающиеся в природе остатки возможно разделить на группы, основанные на свойствах боковой цепи: (1) гидрофобные аминокислоты (норлейцин, метионин, аланин, валин, лейцин и изолейцин); (2) нейтральные гидрофильные аминокислоты (цистеин, серин и треонин); (3) кислые аминокислоты (аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота); (4) основные аминокислоты (аспарагин, глутамин, гистидин, лизин и аргинин); (5) аминокислоты, которые влияют на ориентацию цепей (глицин и пролин); и (6) ароматические аминокислоты (триптофан, тирозин и фенилаланин). Замены, сделанные в этих группах, можно считать консервативными заменами. Неограничивающие примеры консервативных замен включают, без ограничения этим, замещение валина на аланин, лизина на аргинин, глутамина на аспарагин, глутаминовой кислоты на аспарагиновую кислоту, серина на цистеин, аспарагина на глутамин, аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту, пролина на глицин, аргинина на гистидин, лейцина на изолейцин, изолейцина на лейцин, аргинина на лизин, лейцина на метионин, лейцина на фенилаланин, глицина на пролин, треонина на серин, серина на треонин, тирозина на триптофан, фенилаланина на тирозин и/или лейцина на валин. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная замена может быть неконсервативной, так что член одного из классов аминокислот, описанных выше, обменивают на член другого класса.
Процент идентичности последовательности между конкретной нуклеиновой кислотой или аминокислотной последовательностью и последовательностью, на которую ссылается конкретный идентификационный номер последовательности, определяют следующим образом. Сначала последовательность нуклеиновой кислоты или аминокислоты сравнивают с последовательностью, представленную под определенным идентификационным номером последовательности, с применением программы BLAST 2 Sequences (B12seq) из автономной версии BLASTZ, содержащей BLASTN версии 2.0.14 и BLASTP версии 2.0.14. Эта отдельная версия BLASTZ может быть получена онлайн по адресу fr.com/blast или по адресу ncbi.nlm.nih.gov. Инструкции, объясняющие, как применять программу B12seq, можно найти в файле readme, сопровождающем BLASTZ. B12seq выполняет сравнение между двумя последовательностями, применяя либо алгоритм BLASTN, либо алгоритм BLASTP. BLASTN применяют для сравнения последовательностей нуклеиновых кислот, тогда как BLASTP применяют для сравнения аминокислотных последовательностей. Чтобы сравнить две последовательности нуклеиновой кислоты, параметры задаются следующим образом: -i устанавливают для файла, содержащего первую последовательность нуклеиновой кислоты, которую следует сравнивать (например, C:\seq1.txt); -j устанавливают для файла, содержащего вторую последовательность нуклеиновой кислоты, которую следует сравнивать (например, C:\seq2.txt); -p устанавливают для blastn; -o устанавливают для любого требуемого имени файла (например, C:\output.txt); -q устанавливают равным -1; -r устанавливают равным 2; а все остальные параметры оставляют в соответствии с их установками по умолчанию. Например, для генерирования выходного файла, содержащего сравнение между двумя последовательностями, можно применять следующую команду: C:\B12seq -i c:\seq1.txt -j c:\seq2.txt -p blastn -o c:\output.txt -q -1 -r 2. Для сравнения двух аминокислотных последовательностей параметры B12seq устанавливают следующим образом: -i устанавливают для файла, содержащего первую аминокислотную последовательность, которую следует сравнивать (например, C:\seq1.txt); -j устанавливают для файла, содержащего вторую аминокислотную последовательность, которую следует сравнивать (например, C:\seq2.txt); -p устанавливают для biastp; -o устанавливают для любого требуемого имени файла (например, C:\output.txt); а все остальные параметры оставляют в соответствии с их установками по умолчанию. Например, для генерирования выходного файла, содержащего сравнение между двумя аминокислотными последовательностями, можно применять следующую команду: C:\B12seq -i c:\seq1.txt -j c:\seq2.txt -p biastp -o c:\output.txt. Если две сравниваемые последовательности разделяют гомологию, то указанный выходной файл будет представлять эти области гомологии, как совмещенные последовательности. Если две сравниваемые последовательности не разделяют гомологию, то в указанном выходном файле совмещенных последовательностей не будет.
После совмещения количество совпадений определяется путем подсчета количества позиций, в которых идентичный нуклеотидный или аминокислотный остаток представлен в обеих последовательностях. Процент идентичности последовательности определяется путем деления числа совпадений либо на длину последовательности, представленной в идентифицированной последовательности (например, SEQ ID NO: 1), либо на длину сочлененной области (например, 100 последовательных нуклеотидов или аминокислотных остатков из последовательности, представленной в идентифицированной последовательности), с последующим умножением полученного значения на 100. Например, аминокислотная последовательность, которая имеет 110 совпадений при совмещении с последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 1, имеет 90,9 %, идентичности с последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 1 (например, 110 ÷ 121 × 100 = 90,9). Отмечают, что процентное значение идентичности последовательности округляют до ближайшей десятой. Например, 75,11, 75,12, 75,13 и 75,14 округляют в меньшую сторону до 75,1, тогда как 75,15, 75,16, 75,17, 75,18 и 75,19 округляют в большую сторону до 75,2. Также отмечают, что значение длины всегда будет целым числом.
Кроме того, в этом документе также предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат фрагмент антитела или антигенсвязывающий фрагмент, как описано в данном документе, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. «Фармацевтически приемлемый носитель» (также называемый «эксципиентом» или «носителем») представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующее средство, стабилизирующее средство или любой другой фармакологически инертный носитель для доставки одного или нескольких терапевтических соединений субъекту (например, млекопитающему, такому как человек, нечеловекообразному примату, собаке, кошке, овце, свинье, лошади, корове, мыши, крысе или кролю), который нетоксичен по отношению к клетке или субъекту, подвергаемым воздействию при применяемых дозировках и концентрациях. Фармацевтически приемлемые носители могут быть жидкими или твердыми и могут быть выбраны с учетом предполагаемого способа введения, чтобы обеспечить требуемый объем, консистенцию и другие соответствующие транспортные и химические свойства в сочетании с одним или несколькими терапевтическими соединениями и любыми другими компонентами данной фармацевтической композиции. Типичные фармацевтически приемлемые носители, которые не вредно реагируют с аминокислотами, включают, например, воду, солевой раствор, связывающие средства (например, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу), наполнители (например, лактозу и другие сахара, желатин или сульфат кальция), смазывающие вещества (например, крахмал, полиэтиленгликоль или ацетат натрия), разрыхлители (например, крахмал или натрийгликолят крахмала) и смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). Фармацевтически приемлемые носители также включают водные растворы для поддержания рН буфера или липосомы (небольшие везикулы, состоящие из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которые полезны для доставки лекарственного средства млекопитающему). Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых носителей включают такие буферы, как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, низкомолекулярные (менее чем около 10 остатков) полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин, моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкоза, манноза или декстрины, хелатирующие средства, такие как ЭДТА, сахарные спирты, такие как маннит или сорбит, солеобразующие противоионы, такие как натрий и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и PLURONICS™.
Фармацевтические композиции могут быть составлены путем смешивания одного или более активных средств с одним или более физиологически приемлемыми носителями, разбавителями и/или адъювантами и необязательно другими средствами, которые обычно входят в состав композиции для обеспечения улучшенного переноса, доставки, переносимости и тому подобного. Фармацевтическая композиция может быть составлена, например, в лиофилизированных составах, водных растворах, дисперсиях или твердых препаратах, таких как таблетки, драже или капсулы. Множество подходящих составов можно найти в формуляре, известном всем химикам-фармацевтам: Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)), в частности, Глава 87 авторства Block, Lawrence, вышеуказанного источника. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, содержащие липид (катионный или анионный) везикулы (такие как LIPOFECTIN™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии масло-в-воде и вода-в-масле, эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с разной молекулярной массой), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. Любая из вышеуказанных смесей может быть подходящей в лечении и терапии, как описано в данном документе, при условии, что активное средство в рецептуре не инактивируется составом, а препарат является физиологически совместимым и переносимым с применением способа введения. Смотри, также, Baldrick, Regul Toxicol Pharmacol 32:210-218, 2000; Wang, Ini J Pharm 203:1-60, 2000; Charm an J Pharm Sci 89:967-978, 2000; и Powell et al. PDA J Pharm Sci Technol 52:238-311, 1998) и ссылки на них для получения дополнительной информации, касающейся составов, эксципиентов и носителей, хорошо известных химикам-фармацевтам.
Фармацевтические композиции включают, без ограничения этим, растворы, эмульсии, водные суспензии и композиции, содержащие липосомы. Эти композиции могут быть получены из множества компонентов, которые включают, например, преформированные жидкости, самоэмульгирующиеся твердые вещества и самоэмульгирующиеся полуизомеры. Эмульсии часто представляют собой двухфазные системы, состоящие из двух несмешивающихся жидких фаз, тщательно перемешиваемых и диспергированных друг с другом; в общем, эмульсии представляют собой разновидности либо воду в масле (в/м), либо масло-в-воде (м/в). Эмульсионные составы широко применяют для пероральной доставки терапевтических средств из-за их легкости состава и эффективности солюбилизации, абсорбции и биодоступности.
Композиции и составы могут содержать стерильные водные растворы, которые также могут содержать буферы, разбавители и другие подходящие добавки (например, усилители проникновения, соединения-носители и другие фармацевтически приемлемые носители). Композиции дополнительно могут содержать другие вспомогательные компоненты, обычно применяемые в фармацевтических композициях. Таким образом, композиции также могут включать совместимые, фармацевтически активные материалы, такие как, например, противозудные средства, вяжущие средства, местные анестетики или противовоспалительные средства или дополнительные материалы, полезные при физической разработке различных дозированных форм предлагаемых в данном документе композиций, таких как красители, ароматизирующие средства, консерванты, антиоксиданты, замутнители, загустители, и стабилизаторы. Кроме того, композицию можно смешивать со вспомогательными средствами, например, смазывающими веществами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими средствами, эмульгаторами, солями для воздействия на осмотическое давление, буферами, красителями, ароматизаторами и ароматическими веществами. Однако при добавлении такие материалы не должны чрезмерно мешать биологической активности полипептидных компонентов в композициях, представленных в данном документе. При необходимости, композиции можно стерилизовать.
В некоторых вариантах осуществления композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, может быть в форме раствора или порошка с разбавителем или без него для изготовления инъекционной суспензии. Композиция может содержать дополнительные ингредиенты, в том числе, без ограничения этим, фармацевтически приемлемые носители, такие как физиологический раствор, вода, молочная кислота, маннит или их комбинации, например.
Любой подходящий способ может быть применен для введения антитела или антигенсвязывающего фрагмента, как описано в данном документе, млекопитающему. Введение может быть, например, парентеральным (например, путем подкожной, интратекальной, внутрижелудочковой, внутримышечной или внутрибрюшинной инъекции или с помощью внутривенного вливания). Введение может быть быстрым (например, путем инъекции) или может происходить в течение определенного периода времени (например, путем медленной инфузии или введения медленно высвобождающихся препаратов). В некоторых вариантах осуществления введение может быть местным (например, трансдермальным, сублингвальным, офтальмологическим или интраназальным), легочным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей) или пероральным. Кроме того, композицию, содержащую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как описано в данном документе, можно вводить до, после или вместо хирургической резекции опухоли.
Композицию, содержащую антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент, можно вводить млекопитающему в любом подходящем количестве с любой подходящей частотой и для любой подходящей продолжительности, эффективной для достижения желаемого результата. Например, антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент возможно вводить субъекту в количестве, эффективном для стимулирования пролиферации Т-клеток in vitro или in vivo (например, Т-клетки человека, мыши, хомяка или макаки, в том числе Т-клетки CD8+ и/или регуляторные Т-клетки CD4+FoxP3+), чтобы стимулировать апоптоз опухолевых клеток, которые экспрессируют TNFRSF25, уменьшить размер опухоли или увеличить выживаемость больного раком без прогрессирования. В некоторых вариантах осуществления антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент можно вводить в дозировке от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (например, от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг или от около 5 мг/кг до около 10 мг/кг) и может вводиться один раз каждые от одной до трех недель (например, каждую неделю, каждые 10 дней, каждые две недели или каждые три недели).
Введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента, как предлагается в настоящем документе, может приводить к увеличению числа Т-клеток (например, встречающихся в природе опухолереактивных Т-клеток CD8+ или регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+), которые могут оказывать противораковое действие против раковых клеток, присутствующих в млекопитающем. Таким образом, в этом документе также предлагаются способы стимуляции пролиферации Т-клеток у субъекта путем введения субъекту антитела, антигенсвязывающего фрагмента или композиции, как описано в данном документе. В некоторых случаях композицию, содержащую антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент, как описано в данном документе, могут вводиться субъекту в количестве, эффективном для увеличения пролиферации Т-клеток (например, по меньшей мере около 10 процентов, около 20 процентов, около 25 процентов, около 50 процентов, около 60 процентов, около 70 процентов, около 75 процентов, около 80 процентов, около 90 процентов, около 100 процентов или более 100 процентов) по сравнению с «базовым» уровнем пролиферации Т-клеток у субъекта до введения композиции или по сравнению с уровнем пролиферации Т-клеток у контрольного субъекта или популяции субъектов, которым композиция не вводилась. Т-клетки могут представлять собой, например, Т-клетки CD8+ или регуляторные Т-клетки CD4+FoxP3+. Любой подходящий способ может быть применен для определения того, увеличивается ли уровень пролиферации Т-клеток у субъекта. Такие способы могут включать, без ограничения этим, проточную цитометрию антигенспецифических Т-клеток (например, проточную цитометрию пропорции антигенспецифических Т-клеток CD8+ в виде доли от общего количества Т-клеточного пула CD8+), анализ маркеров пролиферации клеток (например, экспрессии Ki67) в Т-клетках CD8+, увеличение количества Т-клеток CD8+ или увеличение пропорций отдельных последовательностей TCR конкретного клона Т-клеток CD8+.
В этом документе также предлагаются способы промотирования апоптоза опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25, у субъекта путем обработки субъекта антителом, антигенсвязывающим фрагментом или композицией, как описано в данном документе. В некоторых случаях композицию, содержащую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, можно вводить субъекту (например, больному раком) в количестве, эффективном для увеличения апоптоза опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25 (например, по меньшей мере около 10 процентов, около 20 процентов, около 25 процентов, около 50 процентов, около 60 процентов, около 70 процентов, около 75 процентов, около 80 процентов, около 90 процентов, около 100 процентов или более 100 процентов), по сравнению с «базовым» уровнем апоптоза опухолевых клеток у субъекта до введения композиции или по сравнению с уровнем апоптоза опухолевых клеток у контрольного субъекта или популяции субъектов, которым композиция не вводилась. Любой подходящий способ может быть применен для определения того, увеличивается ли уровень апоптоза опухолевых клеток у субъекта. Это может включать, например, радиологические методики, такие как КТ или МРТ, с контрастом или без него, что указывает на наличие некротической или апоптотической опухоли, биопсию образца опухоли, указывающую на увеличение смерти опухолевых клеток, индукцию каспазы в опухолевых клетках, устранение выявляемых опухолевых поражений путем радиологического или хирургического или физического обследования.
Способы лечения субъекта (например, человека) с раком, в том числе солидных опухолей и лейкозов/лимфом) также предлагаются в данном документе. В некоторых случаях композицию, содержащую антитело-связывающий фрагмент антитела или антиген, как описано в данном документе, можно вводить субъекту, имеющему рак, в количестве, эффективном для снижения скорости прогрессирования рака (например, на по меньшей мере около 10 процентов, около 20 процентов, около 25 процентов, около 50 процентов, около 60 процентов, около 70 процентов, около 75 процентов, около 80 процентов, около 90 процентов или более 90 процентов) по сравнению со скоростью прогрессирования рака у субъекта до введения композиции или по сравнению со скоростью прогрессирования рака у контрольного субъекта или популяции субъектов, которым композиция не вводилась. В некоторых вариантах осуществления скорость прогрессирования может быть уменьшена, так что никакой дополнительной прогрессии рака не обнаруживают. Любой подходящий способ может быть применен для определения того, будет ли снижена частота прогрессирования рака. В случае рака кожи (например, меланомы), например, скорость прогрессирования может быть оценена путем визуализации ткани в разные моменты времени и определения количества присутствующих раковых клеток. Количество раковых клеток, определенных в ткани в разное время, можно сравнить, чтобы определить скорость прогрессирования. После лечения, как описано в данном документе, скорость прогрессирования может быть определена снова в течение другого временного интервала. В некоторых случаях, стадию рака после лечения можно определить и сравнить со стадией до лечения, чтобы определить, была ли снижена скорость прогрессирования.
Композицию, содержащую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как описано в данном документе, также могут вводить субъекту, имеющему рак, в условиях, когда повышенная выживаемость увеличивается (например, на по меньшей мере около 10 процентов, около 20 процентов, около 25 процентов, около 50 процентов, около 60 процентов, около 70 процентов, около 75 процентов, около 80 процентов, около 90 процентов, около 100 процентов или более 100 процентов) по сравнению с медианной выживаемостью без прогрессирования у соответствующих субъектов, имеющих рак и не подвергавшихся лечению, или медианной выживаемостью без прогрессирования у соответствующих субъектов, имеющих рак и подвергавшихся лечению другими видами терапии (например, только химиотерапевтическими средствами). Безрецидивная выживаемость может измеряться в течение любого периода времени (например, один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или более).
Эффективное количество композиции, содержащей предлагаемую в данном документе молекулу, может представлять собой любое количество, которое имеет желаемый эффект (например, стимулирует пролиферацию Т-клеток CD8+, стимулирует апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25, стимулирует или вызывает иммунный ответ у субъекта, уменьшает размер опухоли, уменьшает скорость прогрессирования рака, увеличивает безрецидивную выживаемость больного раком или увеличивает среднее время до прогрессирования без существенной токсичности). Оптимальные дозы могут варьироваться в зависимости от относительной эффективности отдельных полипептидов (например, антител и антигенсвязывающих фрагментов) и их можно в целом оценивать на основе EC50, которые оказались эффективными в моделях животных in vitro и in vivo. Обычно, дозировка составляет от 0,01 до 100 г на кг массы тела. Например, эффективное количество антитела или антигенсвязывающего фрагмента может составлять от около 0,1 мг/кг до около 50 мг/кг (например, около 0,4 мг/кг, около 2 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 40 мг/кг или около 50 мг/кг) или любой диапазон между ними, например, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 0,4 мг/кг до около 20 мг/кг, от около 2 мг/кг до около 30 мг/кг или от около 5 мг/кг до около 40 мг/кг. Если конкретный субъект не реагирует на конкретное количество, то количество антитела или антигенсвязывающего фрагмента может быть увеличено, например, в два раза. После получения этой более высокой концентрации субъект может контролироваться как на реагирование на лечение, так и симптомы токсичности, и соответствующим образом вносят корректировки. Эффективное количество может оставаться постоянным или может быть скорректировано путем скользящей шкалы или переменной дозы в зависимости от ответа субъекта на лечение. Различные факторы могут влиять на фактическое эффективное количество, применяемое в случае конкретного применения. Например, частота введения, длительность лечения, применение нескольких лечебных средств, способ введения и тяжесть рака могут потребовать увеличения или уменьшения фактической эффективной дозы.
Частота введения может представлять собой любую частоту, которая, например, стимулирует пролиферацию Т-клеток CD8+, стимулирует апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25, уменьшает размер опухоли, уменьшает скорость прогрессирования рака, увеличивает безрецидивную выживаемость больного раком или увеличивает среднее время до прогрессирования без существенной токсичности. Например, частота введения может составлять один или более раз в день, раз в две недели, еженедельно, ежемесячно или даже меньше. Частота введения может оставаться постоянной или может быть переменной во время лечения. Курс лечения может включать периоды отдыха. Например, композицию, содержащую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, можно вводить в течение двухнедельного периода с последующим двухнедельным периодом отдыха, а такой режим можно повторять множество раз. Как и в случае эффективного количества, различные факторы могут влиять на фактическую частоту введения, применяемую в случае конкретного применения. Например, эффективное количество, продолжительность лечения, применение нескольких лечебных средств, способ введения и тяжесть рака могут потребовать увеличения или уменьшения частоты введения.
Эффективная продолжительность введения композиции, предлагаемой в данной документе, может представлять собой любую продолжительность, которая стимулирует пролиферацию Т-клеток CD8+, стимулирует апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25, уменьшает размер опухоли, уменьшает скорость прогрессирования рака, увеличивает безрецидивную выживаемость больного раком или увеличивает среднее время до прогрессирования без существенной токсичности. Таким образом, эффективная продолжительность может варьироваться от нескольких дней до нескольких недель, месяцев или лет. В общем, эффективная продолжительность лечения рака может варьироваться от нескольких недель до нескольких месяцев. В некоторых случаях, эффективная продолжительность может быть до тех пор, пока жив индивидуум. Множественные факторы могут влиять на фактическую эффективную продолжительность, применяемую в случае конкретного лечения. Например, эффективная продолжительность может варьироваться в зависимости от частоты введения, эффективного количества, применения нескольких лечебных средств, способа введения и степени тяжести рака.
После введения композиции, как предлагается в данном документе, больного раком, пациент может наблюдаться с целью контроля, чтобы определить, был ли вылечен рак. Например, субъект может быть оценен после лечения, чтобы определить, была ли уменьшена скорость прогрессирования рака (например, остановлена). Любой способ, в том числе те, которые являются стандартными в данной области, может применяться для оценки скорости прогрессирования и показателей выживаемости.
Способ применения фрагмента антитела или антигена, как предлагается в данном документе, может быть объединен с известными способами лечения рака, например, в виде комбинированных или дополнительных этапов лечения или в качестве дополнительных компонентов терапевтического состава. Например, усиление иммунной функции хозяина может быть полезным для борьбы с опухолями. Способы могут включать, без ограничения этим, стимулирование APC, например, путем инъекции в опухоль ДНК, кодирующей чужеродные MHC-антигены (в том числе опухолевые антигены, полученные в результате мутации антигены или другие антигены), или трансфекцию биопсированных опухолевых клеток генами, которые увеличивают вероятность распознавания иммунантигена (например, иммуностимулирующих цитокинов, GM-CSF или со-стимулирующих молекул B7.1, B7.2) опухоли. Другие способы могут включать, например, солюбилизацию специфических опухолевых антигенов вдепо или препараты с замедленным высвобождением, трансфекцию аллогенных опухолевых клеток адъювантными белками или белками-носителями антигена, трансфекцию аллогенных опухолевых клеток иммуностимулирующими белками, такими как альфа-галактозилцерамид, включение специфических опухолевых антигенов в схему вакцинации на основе вируса, инкорпорацию специфических опухолевых антигенов в схему вакцинации на основе Listeria, адаптивную клеточную иммунотерапию (в том числе Т-клетки с химерными антигенными рецепторами) или лечение активированными опухолеспецифическими T-клетками (в том числе размножаемые ex vivo инфильтрирующие опухоли лимфоциты). Адаптивная клеточная иммунотерапия может включать выделение инфильтрующих опухоли Т-лимфоцитов хозяина и расширение популяции in vitro (например, путем стимулирования с помощью IL-2). Затем T-клетки могут повторно вводиться хозяину. Другие способы лечения, которые могут применяться в комбинации с антителом или его антиген-связывающим фрагментом, как предлагается в данном документе, включают, например, лучевую терапию, химиотерапию, гормональную терапию и применение ингибиторов ангиогенеза. Дополнительные партнеры по комбинации, которые могут быть полезны, включают ингибиторы контрольных точек (например, анти-PD 1/L1, анти-CTLA-4, анти-LAG3, анти-B7-H3, анти-B7-H4, анти-TIM3, анти-TIGIT, анти-CD47, анти-TMIGD2, анти-BTLA, анти-CEACAM или анти-GARP), другие костимулирующие антитела (например, анти-OX40, анти-ICOS, анти-CD 137, анти-GITR или анти-CD40), (например, вакцины на основе вирусов, пептидные вакцины, цельноклеточные вакцины или вакцины на основе РНК) и средства направленного действия [например, HERCEPTIN® (трастузумаб), TARCEVA® (эрлотиниб), AVASTIN® (бевацизумаб) или IMBRUVICA® (ибрутиниб)].
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент могут быть применены в комбинации с одним или более дополнительными моноклональными антителами, которые ингибируют связывание PD-L1 с PD-1, ингибируют связывание CTLA-4 с CD80 или CD86, или активируют передачу сигналов посредством путей TNFRSF4, TNFRSF9 или TNFRSF18, например. Это также может включать введение с другим антителом, слитым белком или малой молекулой, которая связывает специфическую мишень с опухолевой клеткой (например, комбинации с моноклональными антителами, которые связывают, такие цели, как CD20, Her2, EGFRvIII, DR4, DR5, VEGF, CD39 и CD73). Антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент также можно применять в сочетании с методом противораковой вакцины для усиления активации специфичных к опухолевым антигенам Т-клеток у больного раком. Кроме того, антитело анти-TNFRSF25 или антиген связывающий фрагмент может быть применен после введения аутологичных или аллогенных Т или NK-клеток, сконструированных для экспрессии химерного рецептора Т-клеток, который распознает специфический опухолевый антиген. Кроме того, антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент можно применять в сочетании со стратегиями специфической химиотерапии или лучевой терапии в качестве способа размножения опухолеспецифических Т-клеток и повышения активности любого метода в качестве монотерапии у больного раком.
Когда одна или несколько обычных терапий сочетаются с лечением с применением антитела анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающего фрагмента, как предлагается в данном документе для лечения рака, например, обычную терапию(-и) можно вводить до, после или одновременно с введением антитела анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающего фрагмента. Например, блокирующее антитело PD-1 может быть введено пациенту перед введением антитела агониста TNFRSF25. Такой режим может быть циклическим в течение нескольких недель, месяцев или лет, например. В качестве альтернативы, блокирующее антитело PD-1 может быть введено одновременно с введением антитела агониста TNFRSF25 или после этого. Такой режим также может быть циклическим в течение нескольких недель, месяцев или лет. В некоторых вариантах осуществления комбинированные терапии, которые повторно вводят в течение определенного периода времени, могут включать две или более из вышеуказанных стратегий введения.
В некоторых вариантах осуществления антитело анти-TNFRSF25 или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, могут быть применены во время in vitro анализа или производственного процесса в качестве способа стимуляции пролиферации инфильтрирующих опухоли лимфоцитов, выделенных у больного раком, или для стимулирования пролиферации экспрессирующих химерный рецептор антигена Т-клеток, которые размножаются in vitro, и предназначены для последующей инфузии для лечения больного раком.
Также в данном документе предлагаются изделия, содержащие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, как предлагается в данном документе, или фармацевтическую композицию, содержащую антитело или антигенсвязывающий фрагмент. Антитело или фармацевтическая композиция могут находиться внутри контейнера (например, бутылки, флакона или шприца). Изделие также может содержать этикетку с указаниями для восстановления и/или применения антитела, антигенсвязывающего фрагмента или композиции. В некоторых вариантах осуществления изделие может включать один или более дополнительных элементов (например, один или более буферов, разбавителей, фильтров, игл, шприцев и/или вкладышей пакетов с дополнительными инструкциями по применению). Также изделие может включать по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака. Например, изделие, как предлагается в данном документе, может содержать средство, которое нацелено на CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, Tim-3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFRSF18, CD27, CD39, CD47, CD73 или CD278. В некоторых вариантах осуществления изделие может содержать антагонист рецептора A2A или антагонист TGF-бета. В некоторых вариантах осуществления изделие может включать костимулирующую молекулу семейства B7 (например, CD28 или CD278) или костимулирующую молекулу суперсемейства рецептора TNF (например, TNFRSF4, TNFRSF9 или TNFRSF18), химиотерапевтическое средство или композицию анти-опухолевой вакцины.
Изобретение будет дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанный в формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Картирование эпитопов
Подготавливали несколько экспрессионных конструкций TNFRSF25. Они включали либо весь внеклеточный домен (ECD), проходящий от Gin в положении 25 (Q25) до Phe в положении 201 (F201), либо разрешимый вариант сплайсинга, проходящий от Q25 до Thr в положении 181 (T181). Конструкции также включали различные метки, в том числе 6His, hFc-6His и mFc-His. Шесть конструкций (ТАБЛИЦА 1) трансфицировали в клетки 293F и измеряли их уровни экспрессии, как показано на ФИГ. 2.
ТАБЛИЦА 1 | |
Образец | Белок |
Whis | W381-hPro1.ECD-W.His |
WmFchis | W381-hPro1.CD-W.mFcHis |
WhFchis | W381-hPro1.ECD-W.hFcHis |
Mhis | W381-hProl.ECD-M.His |
MmFchis | W381-hProl.ECD-M.mFcHis |
MhFchis | W381-hProl.ECD-M.hFcHis |
ОК | Отрицательный контроль (plasfect) |
W = внеклеточный домен (QGGT……GWRQMF) M = разрешимый вариант сплайсинга (QGGT……SCPT) |
Среди исследуемых конструкций W381-hProl.ECD-M.mFcH демонстрировал наивысшую экспрессию (ФИГ. 3). Таким образом, эту версию TNFRSF25 выбирали в качестве остова для картирования эпитопов на основе сканирования аланина.
Генерировали семьдесят три мутанта аланина и измеряли их экспрессию, как описано выше. Мутанты разделяли на пять групп на основе их уровней экспрессии (ТАБЛИЦЫ 2А и 2В) и применяли для анализа активности связывания.
ТАБЛИЦА 2A | |
Уровень экспрессии | Кол-во мутантов |
>1500 | 27 |
1000-1500 | 14 |
600-1000 | 17 |
300-600 | 14 |
<300 | 1 |
Всего | 73 |
Для идентификации эпитопа TNFRSF25, распознанного антителом, связывание антитела с мутеинами TNFRSF25 после этого оценивали с применением этапов, изображенных на ФИГ. 4. В частности, осуществляли исследования для оценки связывания химерного антитела W330-cAbl.hIgG1(35783) (исходное антитело анти-TNFRSF25 хомяка, которое было химерным с IgFc человека) с аланиновыми мутантами WBP330-hProl.ECD.hFcHis, которые экспрессировали при более чем 1500 нг/мл. Аффинность связывания с каждым мутеином сравнивали с аффинностью связывания с не мутировавшими WBP330-hProl.ECD.hFcHis (ФИГ. 5). Мутеины, которые проявляют изменение сигнала более, чем на 25 % (кратность изменения <0,75; ТАБЛИЦА 3 и ФИГ. 6) применяли для структурного моделирования (ФИГ. 7 и 8).
Кроме того, проводили исследования для определения того, может ли антитело ингибировать связывание TL1A с TNFRSF25 и наоборот. Как показано на ФИГ. 9, связывание антитела анти-TNFRSF25 («исходного антитела хомяка») с рекомбинантным TNFRSF25 человека блокировали с помощью TL1A-Ig (левая пара столбцов). И наоборот, связывание слитого TL1A-Ig с рекомбинантным TNFRSF25 человека блокировали с помощью исходного антитела анти-TNFRSF25 (центральная пара столбцов). Кроме того, связывание гуманизированного антитела анти-TNFRSF25 (полученного из «исходного антитела хомяка») с рекомбинантным TNFRSF25 человека блокировали с помощью TL1A-Ig (правая пара столбцов).
ТАБЛИЦА 2B | |||||||||
AA# | нг/мл | AA# | нг/мл | AA# | нг/мл | AA# | нг/мл | AA# | нг/мл |
99 | 2770,3 | 74 | 1483 | 63 | 937,7 | 33 | 566,9 | 154 | 189 |
41 | 2759,8 | 58 | 1407,6 | 51 | 878,1 | 121 | 561,8 | ОК | 189,4 |
64 | 2617,6 | 78 | 1369,9 | 55 | 861,2 | 91 | 520 | ||
60 | 2576,9 | 67 | 1360 | 73 | 845,5 | 140 | 482,6 | ||
47 | 2515,3 | 34 | 1315,4 | 136 | 825,2 | 123 | 478,8 | ||
84 | 2513,1 | 112 | 1255,8 | 133 | 824,7 | 32 | 477,5 | ||
54 | 2431,3 | 61 | 1176,1 | 108 | 765,3 | 95 | 474,6 | ||
97 | 2401,9 | 92 | 1166,2 | 104 | 735 | 117 | 473,7 | ||
65 | 2289,6 | 70 | 1138,2 | 138 | 709,9 | 116 | 470,7 | ||
89 | 2230,1 | 49 | 1133,5 | 35 | 693,9 | 130 | 463,1 | ||
36 | 2215,5 | 76 | 1062,6 | 107 | 688,1 | 148 | 456,9 | ||
59 | 2195,3 | 56 | 1033,5 | 50 | 686,3 | 106 | 373,7 | ||
69 | 2158,1 | 52 | 1028,1 | 120 | 671 | 141 | 370,4 | ||
77 | 2143,1 | 71 | 1024,9 | 93 | 668,9 | 135 | 326,8 | ||
44 | 2082,3 | 115 | 649,9 | ||||||
101 | 2080,7 | 125 | 629,3 | ||||||
102 | 2017 | 83 | 608,1 | ||||||
109 | 1811,1 | ||||||||
46 | 1809,2 | ||||||||
96 | 1796,5 | ||||||||
79 | 1788,2 | ||||||||
113 | 1739,1 | ||||||||
105 | 1672,4 | ||||||||
66 | 1661,7 | ||||||||
68 | 1643,4 | ||||||||
48 | 1622,4 | ||||||||
134 | 1562,6 |
ОК = Отрицательный контроль (только клетки 293F ).
ТАБЛИЦА 3 | |
Идентифицированный эпитоп | Кратность изменения |
G66 | 0,33 |
T69 | 0,37 |
C65 | 0,37 |
P64 | 0,40 |
Возможный эпитоп | Кратность изменения |
P60 | 0,54 |
G44 | 0,54 |
A109 | 0,59 |
F46 | 0,62 |
H84 | 0,63 |
K41 | 0,63 |
A36 | 0,65 |
D96 | 0,66 |
Пример 2 - Способы созревания аффинности и исследования
Оптимизация аффинности антитела W3153-P8R32-H6: Каждая аминокислота трех CDR исходного клона индивидуально подвергалась процессу мутации по всем 20 аминокислотам с применением способа гибридизационного мутагенеза (Kunkel, Proc Natl Acad Sci USA 82(2):488-492, 1985). ДНК-праймеры, содержащие кодон NNS, кодирующий 20 аминокислот, применяли для введения мутаций в каждое целевое положение CDR. Отдельные вырожденные праймеры применяли в реакциях гибридизационного мутагенеза. Вкратце, каждый вырожденный праймер фосфорилировали, а затем применяли в соотношении 10:1 с уридинилированной ssDNA. Смесь нагревали до 85°С в течение 5 минут, а затем охлаждали до 55°С в течение 1 часа. После этого добавляли Т4-лигазу и ДНК-полимеразу Т4 и смесь инкубировали в течение 1,5 часов при 37°С. Продукты синтеза в случае CDR VH и VL объединяли, соответственно. Как правило, 200 нг объединенной библиотеки ДНК электропорировали в BL21 для образования бляшек на бактериальном газоне BL21 или для получения scFv-фрагментов.
Последовательности исходных тяжелых и легких цепей и их областей CDR и FW представляли собой следующие:
Вариабельная область тяжелой цепи:
EVQLVESGGGLSQPGNSLQLSCEASGFTFSNHDLNWVRQAPGKGLEWVAYISSASGLISYADAVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNNLKSEDTAMYYCARDPPYSGLYALDFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 5)
FW1: EVQLVESGGGLSQPGNSLQLSCEAS (SEQ ID NO: 11)
CDR1: GFTFSNHDLN (SEQ ID NO: 12)
FW2: WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 13)
CDR2: YISSASGLISYADAVRG (SEQ ID NO: 14)
FW3: RFIISRDNAKNSLFLQMNNLKSEDTAMYYCAR (SEQ ID NO: 15)
CDR3: DPPYSGLYALDF (SEQ ID NO: 16)
FW4: WGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 17)
Вариабельная область легкой цепи: QPVLTQSPSASASLSGSVKLTCTLSSELSSYT IVWYQQRPDKAPKYVMYLKSDGSHSKGDGIPDRFSGSSSGAHRYLSISNVQSEDDATYF CGAGYTLAGQYGWVFGSGTKVTVL (SEQ ID NO: 6)
FW1: QPVLTQSPSASASLSGSVKLTC (SEQ ID NO: 18)
CDR1: TLSSELSSYTIV (SEQ ID NO: 19)
FW2: WYQQRPDKAPKYVMY (SEQ ID NO: 20)
CDR2: LKSDGSHSKGD (SEQ ID NO: 21)
FW3: GIPDRFSGSSSGAHRYLSISNVQSEDDATYF (SEQ ID NO: 22)
CDR3: CGAGYTLAGQYGWV (SEQ ID NO: 23)
FW4: FGSGTKVTVL (SEQ ID NO: 24)
Первичный скрининг библиотеки scFv: Первичный скрининг состоял из одноточечного анализа ELISA (SPE), который проводили с применением периплазматического экстракта (PE) бактерий, выращенных в 96-луночных (глубоких) планшетах. Вкратце, этот ELISA с захватом включал покрытие отдельных лунок из 96-луночного планшета от Maxisorp Immunoplate с помощью антитела анти-c-myc в покрывающем буфере (200 мM Na2CO3/NaHCO3) при pH 9,2 в течение ночи при 4 °C. На следующий день планшет блокировали казеином в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем в планшет добавляли PE scFv и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. После промывания биотинилированный антигенный белок добавляли в лунку и инкубировали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого следовала инкубация с конъюгатом стрептавидина-пероксидазы хрена (HRP) в течение 1 часа при комнатной температуре. Активность HRP определяли с помощью субстрата тетраметилбензидина (TMB) и гасили реакцию с помощью 2M HCl. Планшеты считывали при 450 нм. Клоны, демонстрирующие сигнал оптической плотности (OD) при 450 нм, который был больше, чем сигнал OD исходного клона, улавливали и повторно анализировали с помощью ELISA (как описано выше) в двух экземплярах для подтверждения положительных результатов. Секвенировали клоны, которые неоднократно демонстрировали сигнал, превышающий сигнал исходного антитела. Концентрацию белка scFv каждого клона, который имел изменение CDR, затем определяли с помощью количественного ELISA scFv, где scFv с известной концентрацией применяли в качестве эталона. Концентрацию белка scFv определяли путем сравнения сигналов ELISA с сигналами, генерируемыми контрольным scFv. Анализ связывания повторяли еще раз для всех положительных вариантов при нормализованных концентрациях scFv, чтобы определить относительную аффинность связывания мутантного scFv и исходного антитела. Выбранные совпадения scFv, демонстрирующие улучшенное связывание, повторно составляли в IgG1 и исследовали в анализе каспазы-3, как описано ниже.
Комбинаторный скрининг библиотеки scFv: Точечные мутации в VH и VL цепях, которые определяли как выгодные для связывания с антигеном, объединяли, чтобы определить, достигнута ли дополнительная синергия связывания. Комбинаторные мутанты экспрессировали в виде scFv и подвергали скринингу с применением ELISA с захватом. Клоны, демонстрирующие сигнал OD при 450 нм, который был больше, чем сигнал OD исходного клона, секвенировали и дополнительно оценивали путем связывания ELISA, как описано выше. Одиннадцать топовых клонов выбирали для повторного форматирования IgG4 и дополнительного исследования, как описано выше.
Повторное форматирование, переходная экспрессия и очистка мутантов 4C12 с улучшенной аффинностью: V-гены клонов топ-rScFv, идентифицированные из первичного и комбинаторного скрининга, амплифицировали с помощью ПЦР и клонировали в патентованный экспрессирующий вектор WuXi Biology и экспрессировали из клеток 293F. Супернатанты культуры, содержащие антитела, собирали и очищали с применением хроматографии с белком А.
Анализ высвобождения каспазы: Клетки P815, экспрессирующие TNFRSF25, инкубировали с различными концентрациями антител (от 1 мкг/мл до 1 нг/мл) в течение 5 часов при 37 °С в 96-луночном планшете. Активность каспазы определяли с применением набора реактивов для определения гомогенной каспазы (Roche: 005372001). Флуоресценцию считывали с помощью планшет-ридера Molecular Devices SPECTRAMAX® M5e.
Конкурентные анализы: Исходные клетки p815 и клетки p815, экспрессирующие TNFRSF25 человека (также называемые p815-hDR3), культивировали в суспензии в IMDM + 10 % FBS. Клетки подсчитывали во время сбора, гранулировали и ресуспендировали в концентрации 300000 клеток/100 мкл в бессывороточной среде. 100 мкл аликвоты клеточной суспензии помещали в пробирки Эппендорфа.
ALEXAFLUOR® 647 (AF647)-конъюгированный 4C12 и hTL1A-Ig (очистка AKTA, этап 1) получали с применением набора для мечения Molecular Probes ALEXA FLUOR® (R# 170512) согласно инструкциям производителя. Степень маркировки для 4C12-AF647 составляла 5,98 молей красителя на антитело, а в случае hTL1A-Ig-AF647 степень маркировки составляла 4,55 молей красителя на белок (оба считали находящимися в допустимом диапазоне).
hTL1A-Ig-AF647 или 4C12-AF647 добавляли в пробирки Эппендорфа в концентрации 0,5 мкг/мл. Немеченый 4C12 с созревшей аффинностью 4C12 (подтип hIgG1) или изотипический контрольный hIgG1 добавляли сразу после этого в концентрациях от 2 мкг/мл до 0,0078 мкг/мл. Смеси инкубировали при 37°С во влажном инкубаторе с 5 % CO2 в течение 1 часа. Клетки подвергали гранулированию в микроцентрифуге и промывали один раз с помощью буфера FACS. Пеллеты ресуспендировали в 300 мкл буфера FACS и анализировали с помощью проточного цитометра Sony SH800. Живые отдельные клетки закрывали и определяли MFI для AF647 в случае каждого образца.
Пример 3 - Результаты созревания аффинности и исследования
Первичный скрининг давал 11 мутантов в 7 позициях CDR, которые демонстрировали сигнал ELISA с захватом по меньшей мере в 2 раза выше, чем у дикого типа (ТАБЛИЦА 4). Множественные мутации в положении 42 в CDR1 легкой цепи последовательно демонстрировали улучшенное связывание с белком TNFRSF25-Fc. Замена Ser на Trp в этом положении приводила к более чем 10-кратному увеличению сигнала ELISA. Две другие мутации, Ala в Thr в положении 27 в CDR3 тяжелой цепи и Tyr в Phe в положении 43 в CDR1 легкой цепи, также показали значительное улучшение связывания. Эти мутанты преобразовывали в IgG1 и тестировали на активность с применением анализа каспазы-3 (ТАБЛИЦА 5). Только мутанты в положении 42 показали улучшенную активность в анализе высвобождения каспазы-3. Один конкретный клон IgG W3072-z4C12-RI-42G2-uIgG1L, который содержит мутацию Ser в Trp в CDR1 легкой цепи, показал наибольший рост агонистической активности каспазы-3.
ТАБЛИЦА 4 Совпадения первичного скрининга |
|||||||
CDR | ИН образца | OD450 | Мутация | WT* OD450 |
BMK¶ OD450 |
ОК† OD450 |
PC‡ OD450 |
VHCDR2 | 10C3 | 0,70 | A → D | 0,28 | 0,13 | 0,12 | 0,35 |
VHDCR2 | 12F7 | 0,85 | G → Q | 0,26 | 0,10 | 0,10 | 0,41 |
VHCDR3 | 27A3 | 1,61 | S → T | 0,29 | 0,12 | 0,08 | 0,53 |
VLCDR1 | 42F2 | 0,83 | S → G | 0,27 | 0,13 | 0,09 | 0,34 |
42G2 | 3,19 | S → W | 0,27 | 0,13 | 0,09 | 0,34 | |
42H4 | 1,21 | S → N | 0,27 | 0,13 | 0,09 | 0,34 | |
42H8 | 1,67 | S → Y | 0,27 | 0,13 | 0,09 | 0,34 | |
42F9 | 2,33 | S → F | 0,27 | 0,13 | 0,09 | 0,34 | |
43F11 | 1,60 | Y → F | 0,22 | 0,10 | 0,09 | 0,45 | |
VHCDR3 | 60E8 | 0,44 | A → M | 0,11 | 0,07 | 0,05 | 0,16 |
VHCDR3 | 66B8 | 0,40 | G → N | 0,15 | 0,07 | 0,06 | 0,20 |
* W3072-z4C12-scFv ¶ W381-1H11-scFv † Неспецифический контроль ‡ исходный клон W3072-z4C12. |
ТАБЛИЦА 5 Результаты высвобождения каспазы |
|
Ab | EC50 |
W3072-z4C 12-R1-60H10-uIgG1L | 0,085 |
W3072-z4C12-Rl-66B8-uIgG1L | 0,071 |
W330-cAb1.hIgG1 (35783) | 0,065 |
W330-hprolLl (TL1A) | -0,334 |
W330-hAb.35816 | 0,115 |
W3343-P6R31-1B2-uIgG1L | 1,771 |
W3072-z4C12-R1-27A4-uIgG1L | 0,142 |
W3072-z4C12-R1-42F2-uIgG1L | 0,057 |
W3072-z4C12-Rl-42G2-uIgG1L | 0,018 |
W3072-z4C12-R1-42H8-uIgG1L | 0,032 |
W3072-z4C12-R1-42F9-uIgG1L | 0,043 |
W3072-z4C12-R143F11-ulgG1L | -0,1 |
Все индивидуальные мутации, улучшающие аффинность, идентифицированные в первичном скрининге, применяли для проектирования и построения библиотеки комбинаторных мутантов. Эту библиотеку проверяли, чтобы идентифицировать комбинации мутаций, которые оказывают синергетическое воздействие на улучшение связывания. Одиночный мутантный клон 42G2 применяли в качестве эталона. Выявляли несколько комбинационных клонов-мутантов со значительным улучшением связывания с белком TNFRSF25-Fc (ФИГ. 10). Однако только один комбинационный мутант 9G2 включал мутацию Ser в Trp в легкой цепи CDR1. Этот клон, а также три дополнительных клона, которые показали сильнейшее связывание с белком TNFRSF25-Fc (9A5, 1F10 и 5A6) выбирали для конверсии IgG и дополнительного исследования (ТАБЛИЦА 6).
После преобразования IgG клоны с улучшенным связыванием с белком TNFRSF25-Fc обозначали следующим образом;
1F10 → W3072-z4C12-m1 (также упоминается в данном документе как M1)
5A6 → W3072-z4C12-m2 (также упоминается в данном документе как M2)
9A5 → W3072-z4C12-m3 (также упоминается в данном документе как M3)
9G2 → W3072-z.4C12-m4 (также упоминается в данном документе как M4)
42G2 → W3072-z4C12-m5 (также упоминается в данном документе как M5)
Анализ высвобождения каспазы-3, выявил, что только M5 и M4 (оба содержат замену Ser→Trp в легкой цепи CDR1) демонстрировали улучшенную агонистическую активность по сравнению с исходным гуманизированным клоном (W330-hAb35816, полученным с помощью CDR-прививки) и природным лигандом TL1A, тогда как три других мутанта показывали низкую агонистическую активность (ФИГ. 11A и 11B, ТАБЛИЦА 6), но более высокую аффинность к TNFRSF25, чем исходное антитело (ФИГ. 10). Интересно, что клон M4 с более высокой аффинностью имел более высокую амплитуду ответа, чем клон M5 (ФИГ. 11B). Клон с наивысшей аффинностью, М3, обладал агонистической активностью, которая была хуже, чем у исходного гуманизированного антитела и химерного клона (ФИГ. 11А). Также было удивительно, что гуманизированное исходное антитело имело значительно более высокую амплитуду ответа по сравнению с химерным исходным антителом (ФИГ. 11A).
M5 и M4 переформатированы в форматы IgG4 и IgG1 и IgG4, которые исследовали в анализе высвобождения каспазы-3. Эти исследования показали, что антитела, отформатированные IgG1, последовательно демонстрировали улучшенную агонистическую активность по сравнению с исходным гуманизированным 4C12 IgG1 (W330-hAb35816; ТАБЛИЦА 7).
ТАБЛИЦА 7 | |
Ab | EC50 |
W330-cAb1.hIgG1 (35783) | 0,088 |
W330-hproL1 (TL1A ) | 0,706 |
W330-hAb.35816 | 0,095 |
W3343-P6R31-1B2-uIgG1L | Н/Д |
M1-u1gG1L. | 1,839 |
M2-ulgG1L | 0,656 |
M3-uIgG1L | 0,17 |
M4-uIgG1L | 0,07 |
M5-uIgG1L | 0,08 |
M4-uIgG4L | 0,1 |
M5-uIgG4L | 0,1 |
Конкурентные исследования проводили для определения того, могут ли антитела с созревшей аффинностью конкурировать с 4C12 или TL1A для связывания с TNFRSF25. В первом эксперименте все образцы получали 0,5 мкг/мл hTL1A-Ig-AF647, который конкурировал с немеченым 4C12-M3, 4C12-M4, 4C12-M5 и 4C12. Как показано на ФИГ.
13А, антитела М4 и М5 демонстрировали более сильную конкуренцию против TL1A, чем исходное антитело 4C12. Таким образом, хотя M4 и M5 показали более слабое связывание с TNFRSF25-Fc, чем M3 (9A5, ФИГ. 10), но более сильное связывание, чем исходное антитело (WT; ФИГ. 10), они оказались более сильными конкурентами связывания TL1A с экспрессируемым клеточной поверхностью TNFRSF25. Образцы, не получавшие hTL1A-Ig-AF647, имели MFI около 1000, а образцы, получающие изотип hIgG1, имели MFI около 3320.
Проводили дополнительные конкурентные анализы, в которых все образцы получали 0,5 мкг/мл 4C12-AF647, который являлся конкурентом по отношению к немеченым 4C12-M3, 4C12-M4 и 4C12-M5 при длительных концентрациях немеченых антител до 8 мкг/мл, чтобы завершить кривую связывания. Как показано на ФИГ. 13B, немеченый исходный 4C12 конкурирует с меченым 4C12, тогда как изотип hIgG1 не имел конкурентного эффекта. Образцы, не получающие 4C12-AF647, имели MFI около 1400. Антитела 4C12, M4 и M5 с созревшей аффинностью демонстрировали аналогичную конкуренцию по отношению к меченым 4C12, в то время как M3 был самым слабым конкурентным ингибитором.
Таким образом, когда гуманизированное антитело 4C12 было с созревшей аффинностью, первичный скрининг (путем насыщенного мутагенеза антител CDR) идентифицировал множественные мутанты с улучшенным связыванием с белком TNFRSF25-Fc. В частности, клон M5, содержащий мутацию Ser→Trp в легкой цепи CDR1, показывал улучшенную агонистическую активность, что определяли с помощью анализа высвобождения каспазы-3. В скрининге комбинаторной библиотеки получали множественные мутанты со значительно более сильным связыванием, чем M5, с белком TNFRSF25-Fc, но, как ни удивительно, большинство из них проявляли худшую агонистическую активность по сравнению с исходными антителами. Исключением этого был M4, который содержал ту же мутацию Ser→Trp в CDR1 легкой цепи, как M5. Только M5 и M4 показали как улучшенную агонистическую активность в анализе высвобождения каспазы-3, так и улучшенное связывание со слитым белком TNFRSF25-Fc. Кроме того, эти клоны также демонстрировали более сильное конкурентное связывание против TL1A с экспрессируемым клеткой TNFRSF25, по сравнению с исходным 4C12 (ФИГ. 13A), сохраняя сопоставимую конкуренцию против связывания 4C12 с TNFRSF25 (ФИГ. 13B).
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что, хотя изобретение описано в связи с его подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках следующих пунктов формулы изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ПЕЛИКАН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
<120> АНТИТЕЛА АНТИ-TNFRSF25
<130> 37405-0012WO1
<150> US 62/348009
<151> 09.06.2016
<160> 35
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 417
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Gln Arg Pro Arg Gly Cys Ala Ala Val Ala Ala Ala Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Gly Ala Arg Ala Gln Gly Gly Thr Arg Ser Pro Arg
20 25 30
Cys Asp Cys Ala Gly Asp Phe His Lys Lys Ile Gly Leu Phe Cys Cys
35 40 45
Arg Gly Cys Pro Ala Gly His Tyr Leu Lys Ala Pro Cys Thr Glu Pro
50 55 60
Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Val Cys Pro Gln Asp Thr Phe Leu Ala
65 70 75 80
Trp Glu Asn His His Asn Ser Glu Cys Ala Arg Cys Gln Ala Cys Asp
85 90 95
Glu Gln Ala Ser Gln Val Ala Leu Glu Asn Cys Ser Ala Val Ala Asp
100 105 110
Thr Arg Cys Gly Cys Lys Pro Gly Trp Phe Val Glu Cys Gln Val Ser
115 120 125
Gln Cys Val Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Cys Gln Pro Cys Leu Asp Cys
130 135 140
Gly Ala Leu His Arg His Thr Arg Leu Leu Cys Ser Arg Arg Asp Thr
145 150 155 160
Asp Cys Gly Thr Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Glu His Gly Asp Gly Cys
165 170 175
Val Ser Cys Pro Thr Ser Thr Leu Gly Ser Cys Pro Glu Arg Cys Ala
180 185 190
Ala Val Cys Gly Trp Arg Gln Met Phe Trp Val Gln Val Leu Leu Ala
195 200 205
Gly Leu Val Val Pro Leu Leu Leu Gly Ala Thr Leu Thr Tyr Thr Tyr
210 215 220
Arg His Cys Trp Pro His Lys Pro Leu Val Thr Ala Asp Glu Ala Gly
225 230 235 240
Met Glu Ala Leu Thr Pro Pro Pro Ala Thr His Leu Ser Pro Leu Asp
245 250 255
Ser Ala His Thr Leu Leu Ala Pro Pro Asp Ser Ser Glu Lys Ile Cys
260 265 270
Thr Val Gln Leu Val Gly Asn Ser Trp Thr Pro Gly Tyr Pro Glu Thr
275 280 285
Gln Glu Ala Leu Cys Pro Gln Val Thr Trp Ser Trp Asp Gln Leu Pro
290 295 300
Ser Arg Ala Leu Gly Pro Ala Ala Ala Pro Thr Leu Ser Pro Glu Ser
305 310 315 320
Pro Ala Gly Ser Pro Ala Met Met Leu Gln Pro Gly Pro Gln Leu Tyr
325 330 335
Asp Val Met Asp Ala Val Pro Ala Arg Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg
340 345 350
Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala Glu Ile Glu Ala Val Glu Val Glu Ile
355 360 365
Gly Arg Phe Arg Asp Gln Gln Tyr Glu Met Leu Lys Arg Trp Arg Gln
370 375 380
Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly Ala Val Tyr Ala Ala Leu Glu Arg Met
385 390 395 400
Gly Leu Asp Gly Cys Val Glu Asp Leu Arg Ser Arg Leu Gln Arg Gly
405 410 415
Pro
<210> 2
<211> 393
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Gly Gly Thr Arg Ser Pro Arg Cys Asp Cys Ala Gly Asp Phe His
1 5 10 15
Lys Lys Ile Gly Leu Phe Cys Cys Arg Gly Cys Pro Ala Gly His Tyr
20 25 30
Leu Lys Ala Pro Cys Thr Glu Pro Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Val
35 40 45
Cys Pro Gln Asp Thr Phe Leu Ala Trp Glu Asn His His Asn Ser Glu
50 55 60
Cys Ala Arg Cys Gln Ala Cys Asp Glu Gln Ala Ser Gln Val Ala Leu
65 70 75 80
Glu Asn Cys Ser Ala Val Ala Asp Thr Arg Cys Gly Cys Lys Pro Gly
85 90 95
Trp Phe Val Glu Cys Gln Val Ser Gln Cys Val Ser Ser Ser Pro Phe
100 105 110
Tyr Cys Gln Pro Cys Leu Asp Cys Gly Ala Leu His Arg His Thr Arg
115 120 125
Leu Leu Cys Ser Arg Arg Asp Thr Asp Cys Gly Thr Cys Leu Leu Gly
130 135 140
Phe Tyr Glu His Gly Asp Gly Cys Val Ser Cys Pro Thr Ser Thr Leu
145 150 155 160
Gly Ser Cys Pro Glu Arg Cys Ala Ala Val Cys Gly Trp Arg Gln Met
165 170 175
Phe Trp Val Gln Val Leu Leu Ala Gly Leu Val Val Pro Leu Leu Leu
180 185 190
Gly Ala Thr Leu Thr Tyr Thr Tyr Arg His Cys Trp Pro His Lys Pro
195 200 205
Leu Val Thr Ala Asp Glu Ala Gly Met Glu Ala Leu Thr Pro Pro Pro
210 215 220
Ala Thr His Leu Ser Pro Leu Asp Ser Ala His Thr Leu Leu Ala Pro
225 230 235 240
Pro Asp Ser Ser Glu Lys Ile Cys Thr Val Gln Leu Val Gly Asn Ser
245 250 255
Trp Thr Pro Gly Tyr Pro Glu Thr Gln Glu Ala Leu Cys Pro Gln Val
260 265 270
Thr Trp Ser Trp Asp Gln Leu Pro Ser Arg Ala Leu Gly Pro Ala Ala
275 280 285
Ala Pro Thr Leu Ser Pro Glu Ser Pro Ala Gly Ser Pro Ala Met Met
290 295 300
Leu Gln Pro Gly Pro Gln Leu Tyr Asp Val Met Asp Ala Val Pro Ala
305 310 315 320
Arg Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala Glu
325 330 335
Ile Glu Ala Val Glu Val Glu Ile Gly Arg Phe Arg Asp Gln Gln Tyr
340 345 350
Glu Met Leu Lys Arg Trp Arg Gln Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly Ala
355 360 365
Val Tyr Ala Ala Leu Glu Arg Met Gly Leu Asp Gly Cys Val Glu Asp
370 375 380
Leu Arg Ser Arg Leu Gln Arg Gly Pro
385 390
<210> 3
<211> 433
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 3
Tyr Pro Ser Gly Val Ile Gly Leu Val Pro His Leu Gly Asp Arg Glu
1 5 10 15
Lys Arg Asp Ser Val Cys Pro Gln Gly Lys Tyr Ile His Pro Gln Asn
20 25 30
Asn Ser Ile Cys Cys Thr Lys Cys His Lys Gly Thr Tyr Leu Tyr Asn
35 40 45
Asp Cys Pro Gly Pro Gly Gln Asp Thr Asp Cys Arg Glu Cys Glu Ser
50 55 60
Gly Ser Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Leu Arg His Cys Leu Ser Cys
65 70 75 80
Ser Lys Cys Arg Lys Glu Met Gly Gln Val Glu Ile Ser Ser Cys Thr
85 90 95
Val Asp Arg Asp Thr Val Cys Gly Cys Arg Lys Asn Gln Tyr Arg His
100 105 110
Tyr Trp Ser Glu Asn Leu Phe Gln Cys Phe Asn Cys Ser Leu Cys Leu
115 120 125
Asn Gly Thr Val His Leu Ser Cys Gln Glu Lys Gln Asn Thr Val Cys
130 135 140
Thr Cys His Ala Gly Phe Phe Leu Arg Glu Asn Glu Cys Val Ser Cys
145 150 155 160
Ser Asn Cys Lys Lys Ser Leu Glu Cys Thr Lys Leu Cys Leu Pro Gln
165 170 175
Ile Glu Asn Val Lys Gly Thr Glu Asp Ser Gly Thr Thr Val Leu Leu
180 185 190
Pro Leu Val Ile Phe Phe Gly Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Phe Ile
195 200 205
Gly Leu Met Tyr Arg Tyr Gln Arg Trp Lys Ser Lys Leu Tyr Ser Ile
210 215 220
Val Cys Gly Lys Ser Thr Pro Glu Lys Glu Gly Glu Leu Glu Gly Thr
225 230 235 240
Thr Thr Lys Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ser Phe Ser Pro Thr Pro Gly
245 250 255
Phe Thr Pro Thr Leu Gly Phe Ser Pro Val Pro Ser Ser Thr Phe Thr
260 265 270
Ser Ser Ser Thr Tyr Thr Pro Gly Asp Cys Pro Asn Phe Ala Ala Pro
275 280 285
Arg Arg Glu Val Ala Pro Pro Tyr Gln Gly Ala Asp Pro Ile Leu Ala
290 295 300
Thr Ala Leu Ala Ser Asp Pro Ile Pro Asn Pro Leu Gln Lys Trp Glu
305 310 315 320
Asp Ser Ala His Lys Pro Gln Ser Leu Asp Thr Asp Asp Pro Ala Thr
325 330 335
Leu Tyr Ala Val Val Glu Asn Val Pro Pro Leu Arg Trp Lys Glu Phe
340 345 350
Val Arg Arg Leu Gly Leu Ser Asp His Glu Ile Asp Arg Leu Glu Leu
355 360 365
Gln Asn Gly Arg Cys Leu Arg Glu Ala Gln Tyr Ser Met Leu Ala Thr
370 375 380
Trp Arg Arg Arg Thr Pro Arg Arg Glu Ala Thr Leu Glu Leu Leu Gly
385 390 395 400
Arg Val Leu Arg Asp Met Asp Leu Leu Gly Cys Leu Glu Asp Ile Glu
405 410 415
Glu Ala Leu Cys Gly Pro Ala Ala Leu Pro Pro Ala Pro Ser Leu Leu
420 425 430
Arg
<210> 4
<211> 319
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 4
Arg Leu Ser Ser Lys Ser Val Asn Ala Gln Val Thr Asp Ile Asn Ser
1 5 10 15
Lys Gly Leu Glu Leu Arg Lys Thr Val Thr Thr Val Glu Thr Gln Asn
20 25 30
Leu Glu Gly Leu His His Asp Gly Gln Phe Cys His Lys Pro Cys Pro
35 40 45
Pro Gly Glu Arg Lys Ala Arg Asp Cys Thr Val Asn Gly Asp Glu Pro
50 55 60
Asp Cys Val Pro Cys Gln Glu Gly Lys Glu Tyr Thr Asp Lys Ala His
65 70 75 80
Phe Ser Ser Lys Cys Arg Arg Cys Arg Leu Cys Asp Glu Gly His Gly
85 90 95
Leu Glu Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Thr Gln Asn Thr Lys Cys Arg
100 105 110
Cys Lys Pro Asn Phe Phe Cys Asn Ser Thr Val Cys Glu His Cys Asp
115 120 125
Pro Cys Thr Lys Cys Glu His Gly Ile Ile Lys Glu Cys Thr Leu Thr
130 135 140
Ser Asn Thr Lys Cys Lys Glu Glu Gly Ser Arg Ser Asn Leu Gly Trp
145 150 155 160
Leu Cys Leu Leu Leu Leu Pro Ile Pro Leu Ile Val Trp Val Lys Arg
165 170 175
Lys Glu Val Gln Lys Thr Cys Arg Lys His Arg Lys Glu Asn Gln Gly
180 185 190
Ser His Glu Ser Pro Thr Leu Asn Pro Glu Thr Val Ala Ile Asn Leu
195 200 205
Ser Asp Val Asp Leu Ser Lys Tyr Ile Thr Thr Ile Ala Gly Val Met
210 215 220
Thr Leu Ser Gln Val Lys Gly Phe Val Arg Lys Asn Gly Val Asn Glu
225 230 235 240
Ala Lys Ile Asp Glu Ile Lys Asn Asp Asn Val Gln Asp Thr Ala Glu
245 250 255
Gln Lys Val Gln Leu Leu Arg Asn Trp His Gln Leu His Gly Lys Lys
260 265 270
Glu Ala Tyr Asp Thr Leu Ile Lys Asp Leu Lys Lys Ala Asn Leu Cys
275 280 285
Thr Leu Ala Glu Lys Ile Gln Thr Ile Ile Leu Lys Asp Ile Thr Ser
290 295 300
Asp Ser Glu Asn Ser Asn Phe Arg Asn Glu Ile Gln Ser Leu Val
305 310 315
<210> 5
<211> 121
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Gln Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Asp Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Ala Ser Gly Leu Ile Ser Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Pro Tyr Ser Gly Leu Tyr Ala Leu Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 115
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 6
Gln Pro Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Ser Gly
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Ser Tyr Thr
20 25 30
Ile Val Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Asp Lys Ala Pro Lys Tyr Val Met
35 40 45
Tyr Leu Lys Ser Asp Gly Ser His Ser Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ala His Arg Tyr Leu Ser Ile Ser
65 70 75 80
Asn Val Gln Ser Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Ala Gly Tyr
85 90 95
Thr Leu Ala Gly Gln Tyr Gly Trp Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val
100 105 110
Thr Val Leu
115
<210> 7
<211> 426
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Glu Gln Arg Pro Arg Gly Cys Ala Ala Val Ala Ala Ala Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Gly Ala Arg Ala Gln Gly Gly Thr Arg Ser Pro Arg
20 25 30
Cys Asp Cys Ala Gly Asp Phe His Lys Lys Ile Gly Leu Phe Cys Cys
35 40 45
Arg Gly Cys Pro Ala Gly His Tyr Leu Lys Ala Pro Cys Thr Glu Pro
50 55 60
Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Val Cys Pro Gln Asp Thr Phe Leu Ala
65 70 75 80
Trp Glu Asn His His Asn Ser Glu Cys Ala Arg Cys Gln Ala Cys Asp
85 90 95
Glu Gln Ala Ser Gln Val Ala Leu Glu Asn Cys Ser Ala Val Ala Asp
100 105 110
Thr Arg Cys Gly Cys Lys Pro Gly Trp Phe Val Glu Cys Gln Val Ser
115 120 125
Gln Cys Val Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Cys Gln Pro Cys Leu Asp Cys
130 135 140
Gly Ala Leu His Arg His Thr Arg Leu Leu Cys Ser Arg Arg Asp Thr
145 150 155 160
Asp Cys Gly Thr Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Glu His Gly Asp Gly Cys
165 170 175
Val Ser Cys Pro Thr Pro Pro Pro Ser Leu Ala Gly Ala Pro Trp Gly
180 185 190
Ala Val Gln Ser Ala Val Pro Leu Ser Val Ala Gly Gly Arg Val Gly
195 200 205
Val Phe Trp Val Gln Val Leu Leu Ala Gly Leu Val Val Pro Leu Leu
210 215 220
Leu Gly Ala Thr Leu Thr Tyr Thr Tyr Arg His Cys Trp Pro His Lys
225 230 235 240
Pro Leu Val Thr Ala Asp Glu Ala Gly Met Glu Ala Leu Thr Pro Pro
245 250 255
Pro Ala Thr His Leu Ser Pro Leu Asp Ser Ala His Thr Leu Leu Ala
260 265 270
Pro Pro Asp Ser Ser Glu Lys Ile Cys Thr Val Gln Leu Val Gly Asn
275 280 285
Ser Trp Thr Pro Gly Tyr Pro Glu Thr Gln Glu Ala Leu Cys Pro Gln
290 295 300
Val Thr Trp Ser Trp Asp Gln Leu Pro Ser Arg Ala Leu Gly Pro Ala
305 310 315 320
Ala Ala Pro Thr Leu Ser Pro Glu Ser Pro Ala Gly Ser Pro Ala Met
325 330 335
Met Leu Gln Pro Gly Pro Gln Leu Tyr Asp Val Met Asp Ala Val Pro
340 345 350
Ala Arg Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala
355 360 365
Glu Ile Glu Ala Val Glu Val Glu Ile Gly Arg Phe Arg Asp Gln Gln
370 375 380
Tyr Glu Met Leu Lys Arg Trp Arg Gln Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly
385 390 395 400
Ala Val Tyr Ala Ala Leu Glu Arg Met Gly Leu Asp Gly Cys Val Glu
405 410 415
Asp Leu Arg Ser Arg Leu Gln Arg Gly Pro
420 425
<210> 8
<211> 387
<212> БЕЛОК
<213> Mus musculus
<400> 8
Met Glu Glu Leu Pro Arg Arg Glu Arg Ser Pro Pro Gly Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Gly Ser Thr Ala Arg Val Leu Gln Pro Leu Phe Leu Pro Leu Leu
20 25 30
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Gly Gln Gly Gln Gly Gly Met Ser
35 40 45
Gly Arg Cys Asp Cys Ala Ser Glu Ser Gln Lys Arg Tyr Gly Pro Phe
50 55 60
Cys Cys Arg Gly Cys Pro Lys Gly His Tyr Met Lys Ala Pro Cys Ala
65 70 75 80
Glu Pro Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Pro Cys Pro Ser Asp Thr Phe
85 90 95
Leu Thr Arg Asp Asn His Phe Lys Thr Asp Cys Thr Arg Cys Gln Val
100 105 110
Cys Asp Glu Glu Ala Leu Gln Val Thr Leu Glu Asn Cys Ser Ala Lys
115 120 125
Ser Asp Thr His Cys Gly Cys Gln Ser Gly Trp Cys Val Asp Cys Ser
130 135 140
Thr Glu Pro Cys Gly Lys Ser Ser Pro Phe Ser Cys Val Pro Cys Gly
145 150 155 160
Ala Thr Thr Pro Val His Glu Ala Pro Thr Pro Leu Phe Trp Val Gln
165 170 175
Val Leu Leu Gly Val Ala Phe Leu Phe Gly Ala Ile Leu Ile Cys Ala
180 185 190
Tyr Cys Arg Trp Gln Pro Cys Lys Ala Val Val Thr Ala Asp Thr Ala
195 200 205
Gly Thr Glu Thr Leu Ala Ser Pro Gln Thr Ala His Leu Ser Ala Ser
210 215 220
Asp Ser Ala His Thr Leu Leu Ala Pro Pro Ser Ser Thr Gly Lys Ile
225 230 235 240
Cys Thr Thr Val Gln Leu Val Gly Asn Asn Trp Thr Pro Gly Leu Ser
245 250 255
Gln Thr Gln Glu Val Val Cys Gly Gln Ala Ser Gln Pro Trp Asp Gln
260 265 270
Leu Pro Asn Arg Thr Leu Gly Thr Pro Leu Ala Ser Pro Leu Ser Pro
275 280 285
Ala Pro Pro Ala Gly Ser Pro Ala Ala Val Leu Gln Pro Gly Pro Gln
290 295 300
Leu Tyr Asp Val Met Asp Ala Val Pro Ala Arg Arg Trp Lys Glu Phe
305 310 315 320
Val Arg Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala Glu Ile Glu Ala Val Glu Val
325 330 335
Glu Ile Cys Arg Phe Arg Asp Gln Gln Tyr Glu Met Leu Lys Arg Trp
340 345 350
Arg Gln Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly Ala Ile Tyr Ala Ala Leu Glu
355 360 365
Arg Met Gly Leu Glu Gly Cys Ala Glu Asp Leu Arg Ser Arg Leu Gln
370 375 380
Arg Gly Pro
385
<210> 9
<211> 420
<212> БЕЛОК
<213> Macaca mulatta
<400> 9
Met Glu Gln Arg Ser Arg Gly Ser Ala Ala Val Ala Ala Val Ser Thr
1 5 10 15
Ala Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly Ala Arg Ala Gln Gly Gly Thr Gln
20 25 30
Ser Pro Arg Cys Asp Cys Ala Gly Asp Phe His Lys Lys Asn Gly Val
35 40 45
Phe Cys Cys Arg Gly Cys Pro Ala Gly His Tyr Leu Lys Ala Pro Cys
50 55 60
Thr Glu Pro Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Leu Cys Pro Gln Asp Thr
65 70 75 80
Phe Leu Ala Trp Glu Asn His His Asn Ser Glu Cys Ala Arg Cys Gln
85 90 95
Ala Cys Asp Glu Gln Ala Ser Gln Val Ala Leu Glu Asn Cys Ser Ala
100 105 110
Val Ala Asp Thr Arg Cys Gly Cys Lys Pro Gly Trp Phe Val Glu Cys
115 120 125
Gln Val Ser Gln Cys Val Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Cys Gln Pro Cys
130 135 140
Leu Asp Cys Arg Ala Leu His Arg His Thr Arg Leu Leu Cys Ser Arg
145 150 155 160
Arg Asp Thr Asp Cys Gly Thr Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Glu His Asp
165 170 175
Asp Gly Cys Val Ser Cys Pro Thr Ser Thr Leu Gly Ser Cys Pro Glu
180 185 190
Arg Cys Ala Ala Val Cys Gly Trp Arg Gln Met Phe Trp Val Gln Val
195 200 205
Leu Leu Ala Gly Leu Val Val Pro Leu Leu Leu Gly Ala Thr Leu Thr
210 215 220
Tyr Thr Tyr Arg His Cys Trp Pro His Lys Pro Met Val Thr Ala Asp
225 230 235 240
Glu Ala Gly Met Glu Ala Leu Thr Pro Pro Pro Ala Thr His Leu Ser
245 250 255
Pro Ser Asp Lys Ala His Thr Leu Leu Val Pro Pro Asp Ser Ser Glu
260 265 270
Lys Ile Cys Thr Val Gln Leu Val Asp Asn Ser Trp Thr Pro Gly Tyr
275 280 285
Pro His Thr Gln Glu Ala Leu Cys Pro Gln Met Thr Trp Ser Trp Asp
290 295 300
Gln Leu Pro Asn Arg Ala Leu Gly Pro Val Pro Ala Ser Thr Leu Leu
305 310 315 320
Pro Glu Ser Pro Val Gly Ser Pro Thr Met Met Leu Gln Pro Gly Pro
325 330 335
Gln Leu Tyr Asp Val Met Asp Ala Val Pro Ala Arg Arg Trp Lys Glu
340 345 350
Phe Val Arg Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala Glu Ile Glu Ala Val Glu
355 360 365
Val Glu Ile Gly Arg Phe Arg Asp Gln Gln Tyr Glu Met Leu Lys Arg
370 375 380
Trp Arg Gln Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly Ala Val Tyr Ala Ala Leu
385 390 395 400
Glu Arg Met Gly Leu Asp Gly Cys Ala Glu Asp Leu Arg Ser Arg Leu
405 410 415
Gln Arg Gly Pro
420
<210> 10
<211> 417
<212> БЕЛОК
<213> Macaca fascicularis
<400> 10
Met Glu Gln Arg Ser Arg Gly Ser Ala Ala Val Ala Ala Ala Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Gly Ala Arg Ala Gln Gly Gly Thr Gln Ser Pro Arg
20 25 30
Cys Asp Cys Ala Gly Asp Phe His Lys Lys Asn Gly Val Phe Cys Cys
35 40 45
Arg Gly Cys Pro Ala Gly His Tyr Leu Lys Ala Pro Cys Thr Glu Pro
50 55 60
Cys Gly Asn Ser Thr Cys Leu Leu Cys Pro Gln Asp Thr Phe Leu Ala
65 70 75 80
Trp Glu Asn His His Asn Ser Glu Cys Ala Arg Cys Gln Ala Cys Asp
85 90 95
Glu Gln Ala Ser Gln Val Ala Leu Glu Asn Cys Ser Ala Val Ala Asp
100 105 110
Thr Arg Cys Gly Cys Lys Pro Gly Trp Phe Val Glu Cys Gln Val Ser
115 120 125
Gln Cys Gly Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Cys Gln Pro Cys Leu Asp Cys
130 135 140
Arg Ala Leu His Arg His Thr Arg Leu Leu Cys Ser Arg Arg Asp Thr
145 150 155 160
Asp Cys Gly Thr Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Glu His Asp Asp Gly Cys
165 170 175
Val Ser Cys Pro Thr Ser Thr Leu Gly Ser Cys Pro Glu Arg Cys Ala
180 185 190
Ala Val Cys Gly Trp Arg Gln Met Phe Trp Val Gln Val Leu Leu Ala
195 200 205
Gly Leu Val Val Pro Leu Leu Leu Gly Ala Thr Leu Thr Tyr Thr Tyr
210 215 220
Arg His Cys Trp Pro His Lys Pro Met Val Thr Ala Asp Glu Ala Gly
225 230 235 240
Met Glu Ala Leu Thr Pro Pro Pro Ala Thr His Leu Ser Pro Ser Asp
245 250 255
Asn Ala His Thr Leu Leu Val Pro Pro Asp Ser Ser Glu Lys Ile Cys
260 265 270
Thr Val Gln Leu Val Asp Asn Ser Trp Thr Pro Gly Tyr Pro His Thr
275 280 285
Gln Glu Ala Leu Cys Pro Gln Met Thr Trp Ser Trp Asp Gln Leu Pro
290 295 300
Asn Arg Ala Leu Gly Pro Val Pro Ala Ser Thr Leu Leu Pro Glu Ser
305 310 315 320
Pro Val Gly Ser Pro Thr Met Met Leu Gln Pro Gly Pro Gln Leu Tyr
325 330 335
Asp Val Met Asp Ala Val Pro Ala Arg Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg
340 345 350
Thr Leu Gly Leu Arg Glu Ala Glu Ile Glu Ala Val Glu Val Glu Ile
355 360 365
Gly Arg Phe Arg Asp Gln Gln Tyr Glu Met Leu Lys Arg Trp Arg Gln
370 375 380
Gln Gln Pro Ala Gly Leu Gly Ala Val Tyr Ala Ala Leu Glu Arg Met
385 390 395 400
Gly Leu Asp Gly Cys Ala Glu Asp Leu Arg Ser Arg Leu Gln Arg Gly
405 410 415
Pro
<210> 11
<211> 25
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Gln Leu Ser Cys Glu Ala Ser
20 25
<210> 12
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 12
Gly Phe Thr Phe Ser Asn His Asp Leu Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 13
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 14
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 14
Tyr Ile Ser Ser Ala Ser Gly Leu Ile Ser Tyr Ala Asp Ala Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 15
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 16
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 16
Asp Pro Pro Tyr Ser Gly Leu Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 17
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 17
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 18
<211> 22
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 18
Gln Pro Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Ser Gly
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Thr Cys
20
<210> 19
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 19
Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Ser Tyr Thr Ile Val
1 5 10
<210> 20
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 20
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Asp Lys Ala Pro Lys Tyr Val Met Tyr
1 5 10 15
<210> 21
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 21
Leu Lys Ser Asp Gly Ser His Ser Lys Gly Asp
1 5 10
<210> 22
<211> 31
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 22
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ala His Arg Tyr
1 5 10 15
Leu Ser Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Phe
20 25 30
<210> 23
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 23
Cys Gly Ala Gly Tyr Thr Leu Ala Gly Gln Tyr Gly Trp Val
1 5 10
<210> 24
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Cricetulus migratorius
<400> 24
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
1 5 10
<210> 25
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 25
Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Trp Tyr Thr Ile Val
1 5 10
<210> 26
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 26
Asp Pro Ala Tyr Thr Gly Leu Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 27
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 27
Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Gly Phe Thr Ile Val
1 5 10
<210> 28
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 28
Cys Gly Ala Gly Tyr Thr Leu Ala Asn Gln Tyr Gly Trp Val
1 5 10
<210> 29
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 29
Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Asn Phe Thr Ile Val
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 30
Cys Gly Ala Gly Tyr Thr Leu Ala Ser Gln Tyr Gly Trp Val
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 31
Asp Pro Ala Tyr Ser Gly Leu Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 32
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 32
Asp Pro Pro Tyr Thr Gly Leu Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 33
Thr Leu Ser Ser Glu Leu Ser Asn Tyr Thr Ile Val
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 34
Cys Gly Ala Gly Tyr Thr Leu Ala Arg Gln Tyr Gly Trp Val
1 5 10
<210> 35
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 35
Cys Gly Met Gly Tyr Thr Leu Ala Asn Gln Tyr Gly Trp Val
1 5 10
<---
Claims (20)
1. Антитело против члена суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 25 (TNFRSF25) или его антигенсвязывающий фрагмент для связывания с TNFRSF25 человека, где антитело или фрагмент антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, причем последовательность CDR1 тяжелой цепи представляет собой GFTFSNHDLN (SEQ ID NO: 12), последовательность CDR2 тяжелой цепи представляет собой YISSASGLISYADAVRG (SEQ ID NO: 14); и последовательность CDR3 тяжелой цепи представляет собой DPAYTGLYALDF (SEQ ID NO: 26) или DPPYSGLYALDF (SEQ ID NO: 16); и
(ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, причем последовательность CDR1 легкой цепи представляет собой TLSSELSWYTIV (SEQ ID NO:25), последовательность CDR2 легкой цепи представляет собой LKSDGSHSKGD (SEQ ID NO: 21) и последовательность CDR3 легкой цепи представляет собой CGAGYTLAGQYGWV (SEQ ID NO: 23).
2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащий каркасные (FW) последовательности вариабельной области, соединенные с CDR согласно формуле (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4), где FW последовательности вариабельной области в вариабельной области тяжелой цепи представляют собой FW последовательности вариабельной области тяжелой цепи и где FW последовательности вариабельной области в вариабельной области легкой цепи представляют собой FW последовательности вариабельной области легкой цепи.
3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 2, где FW последовательности вариабельных областей являются человеческими.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, содержащий константные области тяжелой цепи и легкой цепи человека.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, где константные области выбраны из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 человека.
6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 5, где константные области представляют собой IgG1.
7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, где константные области представляют собой IgG4.
8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающего TNFRSF25-экспрессирующие опухолевые клетки, у субъекта, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7.
9. Изделие для применения фармацевтической композиции по п. 8, причем изделие содержит фармацевтическую композицию по п. 8 и по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака.
10. Изделие по п. 9, где по меньшей мере одно дополнительное средство представляет собой средство, которое направлено на CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, Tim-3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFRSF18, CD27, CD39, CD47, CD73 или CD278, или представляет собой антагонист рецептора A2A или антагонист TGF-бета.
11. Изделие по п. 9, где по меньшей мере одно дополнительное средство представляет собой костимулирующую молекулу семейства B7, костимулирующую молекулу суперсемейства рецептора TNF, вакцинную композицию или химиотерапевтическое средство.
12. Изделие по п. 9, где по меньшей мере одно дополнительное средство содержит трансфицированные химерным антигенным рецептором Т-клетки или размножаемые инфильтрирующие опухоли лимфоциты для применения в адоптивной Т-клеточной терапии in vitro или у субъекта.
13. Изделие по п. 9, где по меньшей мере одно дополнительное средство применяют во время in vitro процесса получения аутологичного Т-клеточного терапевтического средства.
14. Способ лечения рака, включающего TNFRSF25-экспрессирующие опухолевые клетки, у субъекта, включающий введение субъекту количества композиции по п. 8, которое является эффективным для того, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих TNFRSF25, в опухоли субъекта.
15. Способ стимуляции пролиферации Т-клеток CD8+ у больного раком, включающий введение больному раком терапевтически эффективного количества композиции по п. 8, которое эффективно для стимуляции пролиферации Т-клеток CD8+ у больного раком.
16. Способ по п. 15, где пролиферация Т-клеток CD8+ увеличена по меньшей мере на 20 % по сравнению с исходным уровнем пролиферации перед введением, что определяют с помощью проточной цитометрии антигенспецифических Т-клеток CD8+.
17. Способ получения иммунного ответа у больного раком, включающий введение больному раком терапевтически эффективного количества композиции по п. 8.
18. Способ стимуляции пролиферации регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+ у больного раком, включающий введение больному раком терапевтически эффективного количества композиции по п. 8.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662348009P | 2016-06-09 | 2016-06-09 | |
US62/348,009 | 2016-06-09 | ||
PCT/US2017/036817 WO2017214547A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Anti-tnfrsf25 antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018143977A RU2018143977A (ru) | 2020-07-09 |
RU2018143977A3 RU2018143977A3 (ru) | 2020-10-05 |
RU2746314C2 true RU2746314C2 (ru) | 2021-04-12 |
Family
ID=59078259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018143977A RU2746314C2 (ru) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Антитела анти-tnfrsf25 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10005843B2 (ru) |
EP (1) | EP3468998B1 (ru) |
JP (1) | JP6961625B2 (ru) |
KR (1) | KR102423942B1 (ru) |
CN (1) | CN109219620B (ru) |
AU (1) | AU2017278192A1 (ru) |
BR (1) | BR112018075222A2 (ru) |
CA (1) | CA3026652A1 (ru) |
DK (1) | DK3468998T3 (ru) |
IL (1) | IL263406B2 (ru) |
MX (1) | MX2018014716A (ru) |
RU (1) | RU2746314C2 (ru) |
SG (1) | SG11201810853UA (ru) |
WO (1) | WO2017214547A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201808317B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2845727T3 (es) * | 2015-02-06 | 2021-07-27 | Heat Biologics Inc | Vector que coexpresa una vacuna y moléculas coestimuladoras |
WO2022212668A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Heat Biologics, Inc. | Methods and compositions related to tnfrsf25/dr3 agonists |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011017303A1 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | University Of Miami | Method for in vivo expansion of t regulatory cells |
RU2551235C2 (ru) * | 2013-08-26 | 2015-05-20 | Илья Владимирович Духовлинов | Гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к синдекану-1 |
WO2016081455A1 (en) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Pelican Therapeutics, Inc. | Human tnfrsf25 antibody |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5558864A (en) | 1991-03-06 | 1996-09-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Humanized and chimeric anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies |
AU669124B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
GB9125979D0 (en) | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
US5863537A (en) | 1992-02-19 | 1999-01-26 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5705154A (en) | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
WO2005018571A2 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | University Of Miami | Compositions and methods for treating inflammatory lung disease |
US7612179B2 (en) | 2003-11-28 | 2009-11-03 | Astrazeneca Ab | antibodies binding to a C-terminal fragment of apoliopoprotein E |
ES2611307T3 (es) | 2005-08-30 | 2017-05-08 | University Of Miami | Inmunomodulación de agonistas, antagonistas e inmunotoxinas del receptor del factor de necrosis tumoral 25 (TNFR25) |
TWI522366B (zh) | 2006-10-02 | 2016-02-21 | E R 施貴寶&聖斯有限責任公司 | 與cxcr4結合之人抗體及彼之用途 |
FR2907341B1 (fr) | 2006-10-18 | 2012-08-17 | Pf Medicament | Utilisation d'un anticorps anti-cd151 pour le traitement du cancer |
US20100092470A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-04-15 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
WO2011106707A2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to dr3 |
GB201020995D0 (en) | 2010-12-10 | 2011-01-26 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
JP2013040160A (ja) | 2011-07-01 | 2013-02-28 | Genentech Inc | 自己免疫疾患を治療するための抗cd83アゴニスト抗体の使用 |
CA2897826C (en) | 2013-01-09 | 2022-09-27 | Taylor H. Schreiber | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
CN103592439B (zh) * | 2013-09-03 | 2015-10-21 | 天津亿美诺生物科技有限公司 | 人尿路上皮癌特异性抗体及其应用 |
-
2017
- 2017-06-09 JP JP2018563618A patent/JP6961625B2/ja active Active
- 2017-06-09 SG SG11201810853UA patent/SG11201810853UA/en unknown
- 2017-06-09 IL IL263406A patent/IL263406B2/en unknown
- 2017-06-09 KR KR1020187035804A patent/KR102423942B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-09 RU RU2018143977A patent/RU2746314C2/ru active
- 2017-06-09 EP EP17731434.1A patent/EP3468998B1/en active Active
- 2017-06-09 DK DK17731434.1T patent/DK3468998T3/da active
- 2017-06-09 CN CN201780034593.5A patent/CN109219620B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-06-09 BR BR112018075222-3A patent/BR112018075222A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-06-09 CA CA3026652A patent/CA3026652A1/en active Pending
- 2017-06-09 WO PCT/US2017/036817 patent/WO2017214547A1/en unknown
- 2017-06-09 US US15/618,993 patent/US10005843B2/en active Active
- 2017-06-09 MX MX2018014716A patent/MX2018014716A/es unknown
- 2017-06-09 AU AU2017278192A patent/AU2017278192A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-27 US US15/964,775 patent/US10683359B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-10 ZA ZA2018/08317A patent/ZA201808317B/en unknown
-
2020
- 2020-05-14 US US16/874,290 patent/US20210017287A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011017303A1 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | University Of Miami | Method for in vivo expansion of t regulatory cells |
RU2551235C2 (ru) * | 2013-08-26 | 2015-05-20 | Илья Владимирович Духовлинов | Гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к синдекану-1 |
WO2016081455A1 (en) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Pelican Therapeutics, Inc. | Human tnfrsf25 antibody |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BYUNG-SU KIM et al., Treatment with agonistic DR3 antibody results in expansion of donor Tregs and reduced graft-versus-host disease, BLOOD, 2015, Vol.126, N.4, pp.546-557. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017214547A1 (en) | 2017-12-14 |
AU2017278192A1 (en) | 2018-12-13 |
RU2018143977A (ru) | 2020-07-09 |
EP3468998A1 (en) | 2019-04-17 |
SG11201810853UA (en) | 2019-01-30 |
KR102423942B1 (ko) | 2022-07-22 |
EP3468998B1 (en) | 2021-12-01 |
ZA201808317B (en) | 2019-08-28 |
US10005843B2 (en) | 2018-06-26 |
IL263406A (en) | 2018-12-31 |
CN109219620A (zh) | 2019-01-15 |
US20170355773A1 (en) | 2017-12-14 |
DK3468998T3 (en) | 2022-03-07 |
JP6961625B2 (ja) | 2021-11-10 |
CA3026652A1 (en) | 2017-12-14 |
BR112018075222A2 (pt) | 2019-03-19 |
KR20190015716A (ko) | 2019-02-14 |
US20180312599A1 (en) | 2018-11-01 |
IL263406B1 (en) | 2023-05-01 |
JP2019526528A (ja) | 2019-09-19 |
US20210017287A1 (en) | 2021-01-21 |
IL263406B2 (en) | 2023-09-01 |
RU2018143977A3 (ru) | 2020-10-05 |
MX2018014716A (es) | 2019-03-11 |
CN109219620B (zh) | 2023-01-31 |
US10683359B2 (en) | 2020-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102633423B1 (ko) | 항-bcma 중쇄-단독 항체 | |
JP7465382B2 (ja) | 抗bcma重鎖のみ抗体 | |
JP2018503399A (ja) | 多特異性免疫調節抗原結合構築物 | |
CN109485729A (zh) | Bcma和cd3的结合分子 | |
CN110891971A (zh) | 仅有重链的抗bcma抗体 | |
KR20160077155A (ko) | 인간 암을 치료하기 위한 특이적 항-cd38 항체 | |
US10683358B2 (en) | Human TNFRSF25 antibody | |
KR102608028B1 (ko) | 인간 원형질막 소포 관련 단백질 pv-1에 특이적으로 결합하는 단일클론항체 및 이의 제조방법과 용도 | |
EP2935332B1 (en) | Anti-h7cr antibodies | |
CN115812081A (zh) | 抗ctla-4抗体及其用途 | |
CA3114955A1 (en) | Combination therapy for cancer | |
US20210017287A1 (en) | Anti-tnfrsf25 antibodies | |
JP2024514246A (ja) | Cldn18.2抗原結合タンパク質およびその使用 | |
KR20230159823A (ko) | Cd112r에 대한 항체 및 이의 용도 | |
WO2022228545A1 (en) | Antibodies and variants thereof against human 4-1bb | |
RU2781301C2 (ru) | Анти-bcma антитела, содержащие только тяжёлую цепь | |
RU2816994C2 (ru) | Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь | |
KR20230166120A (ko) | 새로운 tnfr2 결합 분자 | |
JP2021523688A (ja) | 抗cd27抗体およびその使用 |