RU2745293C1 - Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) - Google Patents
Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745293C1 RU2745293C1 RU2019143968A RU2019143968A RU2745293C1 RU 2745293 C1 RU2745293 C1 RU 2745293C1 RU 2019143968 A RU2019143968 A RU 2019143968A RU 2019143968 A RU2019143968 A RU 2019143968A RU 2745293 C1 RU2745293 C1 RU 2745293C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sofosbuvir
- organic solvent
- mixture
- soluble
- crystalline
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается новых способов получения кристаллической формы 8 софосбувира. Предложенные способы получения характеризуется высокими выходами и чистотой полученной формы, а также простотой осуществления для реализации в промышленных масштабах. Полученные по данным способам кристаллическая форма 8 софосбувира может использоваться в качестве противовирусного средства в терапии вирусного гепатита С.The invention relates to the field of chemical and pharmaceutical industry and relates to new methods for obtaining
Уровень техникиState of the art
Гепатит С представляет собой заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита С (HCV): вирус может приводить к развитию как острого, так и хронического гепатита с разной степенью тяжести - от легкой болезни, длящейся несколько недель, до серьезной пожизненной болезни. В РФ, по разным оценкам, доля людей, которые встречались с вирусом гепатита С, составляет от 2 до 4 процентов, а хроническим гепатитом С больны около 3,5 миллиона человек. Примерно у 30% инфицированных вирус исчезает самопроизвольно без какого-либо лечения в течение шести месяцев после заражения. У остальных 70% инфицированных развивается хроническая инфекция, среди пациентов с хронической инфекцией HCV риск развития цирроза печени в течение следующих 20 лет составляет от 15% до 30%.Hepatitis C is a liver disease caused by the hepatitis C virus (HCV): the virus can cause both acute and chronic hepatitis in varying degrees of severity, from a mild illness lasting several weeks to a serious life-long illness. In the Russian Federation, according to various estimates, the proportion of people who have met with the hepatitis C virus is 2 to 4 percent, and about 3.5 million people are sick with chronic hepatitis C. In about 30% of those infected, the virus disappears spontaneously without any treatment within six months of infection. The remaining 70% of those infected develop chronic infection; among patients with chronic HCV infection, the risk of developing cirrhosis over the next 20 years ranges from 15% to 30%.
Заболевание вызывает РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, обнаруженный учеными в 1989 году. Вирус размножается в основном в клетках печени (гепатоцитах). Проникая в них, он использует внутриклеточный механизм репликации (самокопирования генома): каждая вирусная частица производит в день до 50 реплик, которые впоследствии выходят за пределы клетки-хозяина. Основная цель лечение гепатита С - эррадикация вируса (удаление вируса из организма). При невозможности эррадикации целями лечения могут быть: прекращение или замедление воспалительных процессов в печени, предотвращение перехода заболевания в цирроз или рак. Выбор лечения зависит от многих факторов: пола, возраста, вирусной нагрузки, состояния печени, характера течения заболевания (острый, хронический). Если риск развития цирроза высокий, то лечение должно быть назначено как можно скорее. Основным методом лечения гепатита С в настоящее время является противовирусная терапия (ПВТ) с помощью препаратов прямого действия (ПППД), основными мишенями которых являются вирусные белки, необходимые для его размножения (эффективность более 90-95%). ВОЗ рекомендует использовать пангенотипные комбинации ПППД для лечения лиц с хронической HCV-инфекцией в возрасте 18 лет и старше, в частности комбинации софосбувира с велпатасвиром и даклатасвиром в течение 12 недель, для лечения подростков от 12 до 17 лет рекомендуются комбинации софосбувира с ледипасвиром или рибавирином в течение 12 или 24 недель в зависимости от генотипа вируса. Таким образом, применение различных лекарственных комбинаций софосбувира является основой современного подхода к лечению вирусного гепатита С у взрослых и детей старше 12 лет.The disease is caused by an RNA virus from the Flaviviridae family, discovered by scientists in 1989. The virus reproduces mainly in liver cells (hepatocytes). Penetrating into them, it uses the intracellular mechanism of replication (self-copying of the genome): each viral particle produces up to 50 replicas per day, which subsequently leave the host cell. The main goal of hepatitis C treatment is the eradication of the virus (removal of the virus from the body). If eradication is impossible, the goals of treatment can be: cessation or slowdown of inflammatory processes in the liver, prevention of the transition of the disease to cirrhosis or cancer. The choice of treatment depends on many factors: gender, age, viral load, liver condition, the nature of the course of the disease (acute, chronic). If the risk of developing cirrhosis is high, then treatment should be prescribed as soon as possible. The main treatment for hepatitis C is currently antiviral therapy (AVT) with direct-acting drugs (DAAs), the main targets of which are viral proteins necessary for its multiplication (efficiency is more than 90-95%). WHO recommends the use of pangenotypic DAA combinations for the treatment of persons with chronic HCV infection aged 18 years and older, in particular the combination of sofosbuvir with velpatasvir and daclatasvir for 12 weeks, for the treatment of adolescents from 12 to 17 years, combinations of sofosbuvir with ledipasvir or ribavirin are recommended within 12 or 24 weeks, depending on the genotype of the virus. Thus, the use of various medicinal combinations of sofosbuvir is the basis of the modern approach to the treatment of viral hepatitis C in adults and children over 12 years of age.
Софосбувир (изопропил-(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксипиримидин-1-ил)-4-фторо-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-ил]-метокси-фенокси-фосфорил]-амино]пропаноат) (см. WO2008/121634, RU2478104) является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, необходимой для репликации вируса. Это нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог - 2'-дезокси-2'-α-фтор-β-С-метилуридин-5'-трифосфат (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК HCV и действовать как обрыватель цепи (Fung Α., et. al., July 2014, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 58 (7): 3636 - 45).Sofosbuvir (isopropyl- (2S) -2 - [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxypyrimidin-1-yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran -2-yl] -methoxy-phenoxy-phosphoryl] -amino] propanoate) (see WO2008 / 121634, RU2478104) is a pangenotypic inhibitor of HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase required for viral replication. This is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism, during which a pharmacologically active analogue is formed - 2'-deoxy-2'-α-fluoro-β-C-methyluridine-5'-triphosphate (GS-461203). With the help of NS5B polymerase, GS-461203 can integrate into the building HCV RNA strand and act as a strand terminator (Fung Α., Et. Al., July 2014, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 58 (7): 3636-45).
Единственный препарат с МНН софосбувир зарегистрирован в России в марте 2016 года под торговым названием «Совальди» (номер регистрационного удостоверения ЛП-003527; дата выдачи 25.03.2016 года). Ввиду своей высокой эффективности в отношении многих генотипов HCV, сопряженной с низкой частотой возникновения побочных эффектов, препарат пользуется высоким спросом среди конечных потребителей, несмотря на высокую стоимость. Таким образом, существует острая необходимость в разработке и выводе в гражданский оборот воспроизведенных препаратов софосбувира, обладающих фармакологическими и технологическими свойствами, не уступающими оригинальному препарату.The only drug with INN sofosbuvir was registered in Russia in March 2016 under the trade name Sovaldi (registration certificate number LP-003527; date of issue 25.03.2016). Due to its high efficacy against many HCV genotypes, coupled with a low incidence of side effects, the drug is in high demand among end users, despite its high cost. Thus, there is an urgent need for the development and commercialization of generic sofosbuvir drugs with pharmacological and technological properties that are not inferior to the original drug.
Известно (Η.М. Mande, 2017, Acta Crystallographica Section A Foundations and Advances. 73. P. 434), что софосбувир проявляет полиморфизм. Сообщается, что софосбувир имеет более чем 15 полиморфов, включая аморфную форму.It is known (Η.M. Mande, 2017, Acta Crystallographica Section A Foundations and Advances. 73. P. 434) that sofosbuvir exhibits polymorphism. Sofosbuvir is reported to have more than 15 polymorphs, including an amorphous form.
Полиморфные формы 1, б, 7 и 8 являются несольватированными формами, тогда как формы 2, 3, 4 и 5 являются нестабильными сольватами хлористого метилена, хлороформа, ацетонитрила и анизола соответственно. Исходя из представленных выше данных очевидно, что для проведения технологического процесса изготовления твердых лекарственных форм подходят исключительно стабильные несольватированные формы софосбувира. Применение формы 1 из-за ее гигроскопичности имеет ряд недостатков, так при повышенной влажности воздуха форма 1 имеет тенденцию к образованию маслянистого материала, следовательно, препараты, содержащие форму 1 требуют мер предосторожности для защиты от влаги, делая тем самым процессы разработки, упаковки и хранения сложными и дорогостоящими. Кроме того, использование кристаллической формы 1 в составе воспроизведенных препаратов затруднено на территории РФ из-за имеющегося патентного ограничения (ЕА26731) до 20.05.2030 года.Polymorphic forms 1, b, 7 and 8 are unsolvated forms, while
На сегодняшний день наиболее технологически подходящей кристаллической формой софосбувира является форма 6 (WO 2011123645), она входит в композицию оригинального препарата «Совальди» (WO 2013082003; ЕА27296). Однако, использование в воспроизведенных препаратах на территории РФ кристаллической формы 6 затруднено из-за имеющегося патентного ограничения (ЕА26341) до 31.03.2031 года, что обуславливает высокую цену препарата в РФ (зарегистрированная цена составляет 126000 рублей за упаковку из 28 таблеток, минимально необходимый 12 недельный курс лечения обойдется примерно в 380000 рублей), в то время как в странах (например, Индия), в которых налажено производство воспроизведенных препаратов стоимость курса приближается к 100$ США (https://undark.org/2018/02/07/hepatitis-c-sub-sofosbuvir-india/). Таким образом, существует острая необходимость в получении патентно чистых форм софосбувира, отличающихся стабильностью, фармакологическими и техническими свойствами, не уступающими форме 6. С этой точки зрения наибольший интерес представляют формы 7 и 8, не имеющие патентной защиты на территории РФ (заявка ЕА201691029 отозвана без возможности восстановления). Данные формы не уступают форме 6, а даже несколько опережают в плане скорости растворения (см. ЕР3524234).To date, the most technologically suitable crystalline form of sofosbuvir is form 6 (WO 2011123645), it is included in the composition of the original drug "Sovaldi" (WO 2013082003; EA27296). However, the use of
В WO 2015099989 в качестве способа получения кристаллической формы 8 раскрывается перекристаллизация софосбуфира из изопропилацетата с добавлением затравочных кристаллов. В тексте патентной заявки нет данных о выходе целевого продукта, полученного описанным методом. Попытка авторов настоящего изобретения воспроизвести экспериментально методики, описанной в WO 2015099989, показала, что образование кристаллов на поверхности затравки идет крайне медленно и с образованием загрязненного продукта (см. Сравнительный пример 1).WO 2015099989 discloses recrystallization of sofosbuphyr from isopropyl acetate with the addition of seed crystals as a method for preparing
Мин и др. (CN 109053840) предлагают в качестве способа получения формы 8 переосаждение софосбувира в кристаллической форме 1 или 6 н-гептаном из этилацетата и изопропилацетата с добавлением затравочных кристаллов, данный метод характеризуется невысоким (от 65,5 до 79,0 %) выходом целевого продукта и длительностью более 24 часов (около 6 часов занимает перемешивание раствора софосбувира с н-гептаном при добавлении затравочных кристаллов и 24 часа продолжается осаждение кристаллов формы 8).Min et al. (CN 109053840) propose as a method of obtaining
Другой способ получения формы 8 в CN 109053840 представляет собой получение расплава софосбувира нагреванием до 135°С на масляной бане с последующим охлаждением до комнатной температуры. Методика характеризуется высоким выходом целевого продукта (99,3 %), однако, при этом является энергоемкой и не подходящей для масштабного промышленного применения. Кроме того, попытка авторов настоящего изобретения воспроизвести экспериментально способ получения формы 8 софосбувира по вышеописанной методике показала, что полученный продукт имеет темно желтый цвет, что свидетельствует об образовании продуктов осмоления. Из этого следует, что получаемый непосредственно при осуществлении методики продукт не соответствует фармакопейному качеству и требует дополнительной стадии очистки, например, хроматографией. Для воплощения хроматографической очистки требуется перевод вещества в растворенное состояние, которое приведет к потере веществом кристаллической формы (см. Сравнительный пример 2).Another method for preparing
Таким образом перед авторами настоящего изобретения стояла задача разработки способа получения формы 8 софосбувира, характеризующегося высоким выходом и чистотой получаемой формы, а также возможностью применения для производства софосбувира в промышленных масштабах.Thus, the authors of the present invention were faced with the task of developing a method for producing
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Авторами изобретения было неожиданно обнаружено, что кристаллическая форма 8 софосбувира образуется при затирании смеси софосбувира известной формы и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима с осаждающим агентом, причем количество в смеси органического растворителя составляет от 5 до 60% от массы смеси.The inventors have surprisingly found that
В одном варианте изобретения смесь известной формы софосбувира и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима, получают растворением известной формы софосбувира в достаточном для растворения формы количестве органического растворителя с последующим упариванием органического растворителя до необходимого количества в смеси органического растворителя.In one embodiment of the invention, a mixture of a known form of sofosbuvir and an organic solvent in which it is soluble or moderately soluble is prepared by dissolving the known form of sofosbuvir in a sufficient amount of an organic solvent to dissolve the form, followed by evaporation of the organic solvent to the required amount in the organic solvent mixture.
В еще одном варианте изобретения смесь известной формы софосбувира и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима, получают смешением известной формы софосбувира и необходимого количества в смеси органического растворителя с последующим нагреванием на водяной бане до однородного гомогенного состояния.In another embodiment of the invention, a mixture of a known form of sofosbuvir and an organic solvent, in which it is soluble or moderately soluble, is obtained by mixing a known form of sofosbuvir and the required amount in a mixture of an organic solvent, followed by heating in a water bath until a homogeneous homogeneous state.
В предпочтительном варианте изобретения в способе получения кристаллической формы 8 софосбувира используют известную форму софосбувира выбранную из группы, включающей кристаллические формы 1, 6, 7, α, Z1 и аморфную форму.In a preferred embodiment of the invention, a known form of sofosbuvir selected from the group consisting of
В более предпочтительном варианте изобретения в качестве органического растворителя, в котором известная форма софосбувира растворима или умеренно растворима, используют C1-С6алифатический спирт, С1-С6алкиловый эфир С1-С6алкиловой кислоты или их смеси. In a more preferred embodiment of the invention, a C 1 -C 6 aliphatic alcohol, a C 1 -C 6 alkyl ester of a C 1 -C 6 alkyl acid or mixtures thereof are used as the organic solvent in which the known form of sofosbuvir is soluble or moderately soluble.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения в качестве органического растворителя, в котором известная форма софосбувира растворима или умеренно растворима, используют растворитель, выбранный из изопропанола, этанола, этилацетата.In the most preferred embodiment of the invention, a solvent selected from isopropanol, ethanol, ethyl acetate is used as the organic solvent in which the known form of sofosbuvir is soluble or moderately soluble.
В еще одном варианте изобретения в качестве осаждающего агента используют органические растворители, в которых софосбувир мало растворим или практически нерастворим, представляющие собой алифатические углеводороды и эфиры, выбранные из группы алифатических углеводородов или эфиров, включающие диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, петролейный эфир, н-гексан, н-гептан, н-октан и их смеси.In another embodiment of the invention, organic solvents are used as a precipitating agent in which sofosbuvir is slightly soluble or practically insoluble, which are aliphatic hydrocarbons and ethers selected from the group of aliphatic hydrocarbons or ethers, including diethyl ether, diisopropyl ether, dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, petroleum ether, n-hexane, n-heptane, n-octane and mixtures thereof.
Авторами также было неожиданно обнаружено, что кристаллическая форма 8 образуется при обработке ультразвуком известной формы софосбувира суспендированной в органическом растворителе, в котором она очень мало растворима или практически нерастворима. При этом обработку ультразвуком проводят до тех пор, пока известная форма софосбувира не перейдет в аморфное маслообразное состояние, а затем опять в твердое кристаллическое состояние.We have also surprisingly found that
В одном варианте изобретения в способе получения кристаллической формы 8 софосбувира используют известную форму софосбувира выбранную из группы, включающей кристаллические формы 1, 6, 7, α, Z1 и аморфную форму.In one embodiment of the invention, a known form of sofosbuvir selected from the group consisting of
В предпочтительном варианте изобретения в качестве органического растворителя, в котором известная форма софосбувира мало растворима или практически нерастворима используют неполярные апротонные растворители, выбранные из группы, включающей н-гептан, н-гексан, н-октан, их изомеры или их смеси, петролейный эфир.In a preferred embodiment of the invention, non-polar aprotic solvents selected from the group consisting of n-heptane, n-hexane, n-octane, their isomers or mixtures thereof, petroleum ether are used as the organic solvent in which the known form of sofosbuvir is slightly soluble or practically insoluble.
Краткое описание фигур и чертежейBrief Description of Figures and Drawings
На фигуре 1 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической формы софосбувира, полученной согласно WO 2015099989.Figure 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline form of sofosbuvir obtained according to WO 2015099989.
На фигуре 2 представлена порошковая рентгенограмма формы 8 софосбувира, полученного ультразвуковой обработкой суспензии софосбувира аморфной формы в петролейном эфире.Figure 2 shows an X-ray powder diffraction pattern of
На фигуре 3 представлена порошковая рентгенограмма формы 8 софосбувира, полученного затиранием аморфной формы софосбувира в изопропиловом спирте с МТБЭ.Figure 3 shows an X-ray powder diffraction pattern of
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Данное изобретение направлено на два способа получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты изобретения).This invention is directed to two methods of obtaining
Первый из способов получения кристаллической формы 8 софосбувира включает затирание смеси софосбувира известной формы и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима с осаждающим агентом, причем количество в смеси органического растворителя составляет от 5 до 60% от массы смеси.The first of the methods for obtaining the
Смесь известной формы софосбувира и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима, может быть получена любым подходящим способом, известным в уровне технике.A mixture of a known form of sofosbuvir and an organic solvent in which it is soluble or sparingly soluble can be prepared by any suitable method known in the art.
Предпочтительно, смесь известной формы софосбувира и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима, может быть получена смешением подходящих количеств растворителя и формы софосбувира, чтобы в смеси было необходимое для осуществления способа количество органического растворителя. Более предпочтительно, после смешения известной формы софосбувира и органического растворителя их можно нагреть, например, на водяной бане. Еще более предпочтительно, нагрев продолжают до тех пор, пока смешанные известная форма софосбувира и органический растворитель не превратятся в однородную смесь.Preferably, a mixture of a known form of sofosbuvir and an organic solvent, in which it is soluble or moderately soluble, can be prepared by mixing suitable amounts of the solvent and the form of sofosbuvir so that the mixture contains the amount of organic solvent required to carry out the process. More preferably, after mixing the known form of sofosbuvir and the organic solvent, they can be heated, for example, in a water bath. Even more preferably, heating is continued until the mixed known form of sofosbuvir and the organic solvent are uniformly mixed.
Также предпочтительно, смесь известной формы софосбувира и органического растворителя, в котором она растворима или умеренно растворима, может быть получена растворением известной формы софосбувира в достаточном для растворения формы количестве органического растворителя с последующим упариванием органического растворителя до необходимого для осуществления способа количества в смеси органического растворителя. Достаточное для растворения формы софосбувира количество органического растворителя подбирают известными методами, исходя из растворимости соответствующей формы софосбувира в соответствующем органическом растворителе.Also preferably, a mixture of a known form of sofosbuvir and an organic solvent, in which it is soluble or moderately soluble, can be obtained by dissolving the known form of sofosbuvir in an amount of an organic solvent sufficient to dissolve the form, followed by evaporation of the organic solvent to the amount required for carrying out the process in the mixture of an organic solvent. The amount of organic solvent sufficient to dissolve the sofosbuvir form is selected by known methods based on the solubility of the corresponding sofosbuvir form in the corresponding organic solvent.
Для осуществления первого способа получения кристаллической формы 8 софосбувира и достижения заявленных технических результатов (высокие выход и чистота, простота осуществления) необходимо, чтобы количество органического растворителя в смеси органического растворителя и известной формы софосбувира составляло от 5 до 60% от массы смеси, предпочтительно от 9 до 33% от массы смеси, более предпочтительно от 16 до 20% от массы смеси, наиболее предпочтительно примерно 20% от массы смеси.To implement the first method for obtaining
Под известной формой софосбувира, которая может использоваться в первом способе получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению, понимаются формы софосбувира, которые на сегодняшний день описаны в литературе: WO 2010135569 (кристаллические формы 1, 2, 3, 4, 5, аморфная), WO 2011123645 (кристаллическая форма 6), WO 2015099989 (кристаллическая форма 7), WO 2015126995 (кристаллические формы А, В, С, D, Е), CN 104277088 (кристаллическая форма М), WO 2017158624 (кристаллическая форма М3), WO 2016070569 (кристаллические формы H1, Н2, Н3, Н4), CN 104804054 (кристаллическая форма Н7), WO 2016016327 (кристаллическая форма α), RU2656228 (кристаллическая форма β), WO 2016008461 (кристаллическая форма Ζ1).The known form of sofosbuvir, which can be used in the first method for the preparation of
Наиболее предпочтительными формами софосбувира для осуществления первого способа являются кристаллические формы 1, 6, 7, α, Ζ1 и аморфная форма. Аморфная форма может быть получена известными в WO 2010135569 способами, а также при помощи сублимационной сушки растворов софосбувира. Кристаллическая форма 1 может быть получена известными в WO 2010135569 способами, а также при помощи перекристаллизации кристаллической формы 6 из жидкого галогензамещенного алкана, например, хлористого метилена, хлороформа, 1,1,2,2-тетрахлорэтана и других. Кристаллическая форма 6 может быть получена известными в WO 2011123645 способами. Кристаллическая форма 7 может быть получена известными в WO 2015099989, WO 2015189386, WO 2015191945, WO 2016055576, WO 2016097173 и WO 2016156512 способами. Кристаллическая форма α может быть получена известными в WO 2016016327 способами. Кристаллическая форма Ζ1 может быть получена известными в WO 2016008461 способами.The most preferred forms of sofosbuvir for carrying out the first method are
Для осуществления первого способа получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению в качестве органического растворителя, в котором известная форма софосбувира растворима или умеренно растворима, используют С1-С6алифатические спирты, С1-С6алкиловые эфиры С1-С6алкиловой кислоты или их смеси. В качестве С1-С6алифатических спиртов могут использоваться метанол, этанол, пропанолы, бутанолы, пентанолы, гексанолы, а также их изомеры (например, 2-метилпропанол-1, 2,2-диметилпропанол-1, 2-метилбутанол-1) и их смеси. В качестве С1-С6алкиловых эфиров С1-С6алкиловой кислоты могут использоваться С1-С6алкиловые эфиры муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, пентановой кислоты, гексановой кислоты, а также их изомеры и смеси. Наиболее предпочтительными С1-С6алкиловыми эфирам С1-С6алкиловой кислоты являются С1-С6алкиловые эфиры уксусной и пропионовой кислот, например, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, этилпропионат, изопропилпропионат.To carry out the first method of obtaining the
Для осуществления первого способа получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению в качестве осаждающего агента используют органический растворитель, в котором софосбувир мало растворим или практически нерастворим. В качестве такового органического растворителя могут использоваться углеводороды и эфиры (также известны как простые эфиры). В качестве углеводородов могут использоваться любые жидкие алифатические и ароматические углеводороды, предпочтительно выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира, бензола, толуола, этилбензола, кумол, ксилолы (о-, м-, п-) или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. Наиболее предпочтительно использовать алифатические углеводороды, выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. В качестве эфиров могут использоваться любые жидкие эфиры, предпочтительно, выбранные из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, диметилового эфира, метилтретбутилового эфира.To carry out the first method of obtaining
Кристаллизацию формы 8 софосбувира по первому способу получения проводят при перемешивании, предпочтительно использовать лопастную мешалку или якорную мешалку, которая способствует вращению всех жидкостей, причем диаметр вращения данной мешалки предпочтительно составляет от 2/5 до 4/5 от диаметра используемого реактора. Закристаллизовавшуюся форму 8 софосбувира выделяют общепринятыми методами, например, отделяют от жидкой фазы при помощи фильтрования, при необходимости, сушат, например, в сушильном или вакуумном шкафу, предпочтительно, под вакуумом. Было установлено, что стадия сушки, проводимая в печи или в сушилке с перемешиванием, не изменяет кристаллическую структуру, полученную в результате кристаллизации. Выделенную форму 8 софосбувира при необходимости измельчают и используют для лечения или для получения готовой лекарственной формы (ГЛФ), например, в виде таблетки или капсулы.Crystallization of
Второй из способов получения кристаллической формы 8 софосбувира включает обработку ультразвуком известной формы софосбувира суспендированной в органическом растворителе, в котором она очень мало растворима или практически нерастворима.The second method of obtaining
Под известной формой софосбувира, которая может использоваться во втором способе получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению, понимаются формы софосбувира, которые на сегодняшний день описаны в литературе: WO 2010135569 (кристаллические формы 1, 2, 3, 4, 5, аморфная), WO 2011123645 (кристаллическая форма 6), WO 2015099989 (кристаллическая форма 7), WO 2015126995 (кристаллические формы А, В, С, D, Е), CN 104277088 (кристаллическая форма М), WO 2017158624 (кристаллическая форма М3), WO 2016070569 (кристаллические формы H1, Н2, Н3, Н4), CN 104804054 (кристаллическая форма Н7), WO 2016016327 (кристаллическая форма α), RU2656228 (кристаллическая форма β), WO 2016008461 (кристаллическая форма Ζ1).The known form of sofosbuvir, which can be used in the second process for the preparation of
Наиболее предпочтительными формами софосбувира для осуществления второго способа являются кристаллические формы 1, 6, 7, α, Ζ1 и аморфная форма. Аморфная форма может быть получена известными в WO 2010135569 способами, а также при помощи сублимационной сушки растворов софосбувира. Кристаллическая форма 1 может быть получена известными в WO 2010135569 способами, а также при помощи перекристаллизации кристаллической формы 6 из жидкого хлорзамещенного алкана, например, хлористого метилена, хлороформа, 1,1,2,2-тетрахлорэтана и других. Кристаллическая форма 6 может быть получена известными в WO 2011123645 способами. Кристаллическая форма 7 может быть получена известными в WO 2015099989, WO 2015189386, WO 2015191945, WO 2016055576, WO 2016097173 и WO 2016156512 способами. Кристаллическая форма α может быть получена известными в WO 2016016327 способами. Кристаллическая форма Ζ1 может быть получена известными в WO 2016008461 способами.The most preferred forms of sofosbuvir for carrying out the second method are
Для осуществления второго способа получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению в качестве осаждающего агента используют органический растворитель, в котором софосбувир мало растворим или практически нерастворим. В качестве такового органического растворителя могут использоваться углеводороды и эфиры (также известны как простые эфиры). В качестве углеводородов могут использоваться любые жидкие алифатические и ароматические углеводороды, предпочтительно выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира, бензола, толуола, этилбензола, кумол, ксилолы (о-, м-, п-) или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. Наиболее предпочтительно использовать алифатические углеводороды, выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. В качестве эфиров могут использоваться любые жидкие эфиры, предпочтительно, выбранные из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, диметилового эфира, метилтретбутилового эфира.To carry out the second method of obtaining
Для осуществления второго способа получения кристаллической формы 8 софосбувира по настоящему изобретению при обработке суспензии известной формы софосбувира в органическом растворителе, в котором она очень мало растворима или практически нерастворима, могут быть использованы любые подходящие лабораторные или промышленные ультразвуковые ванны, работающие с частотой от 22 до 60 кГц. В наиболее предпочтительном варианте исполнения используются ультразвуковые ванны, работающие с частотой от 35 до 44 кГц.To carry out the second method of obtaining
Образовавшуюся по второму способу форму 8 софосбувира выделяют общепринятыми методами, например, отделяют от жидкой фазы при помощи фильтрования, при необходимости, сушат, например, в сушильном или вакуумном шкафу, предпочтительно, под вакуумом. Было установлено, что стадия сушки, проводимая в печи или в сушилке с перемешиванием, не изменяет кристаллическую структуру, полученную в результате кристаллизации. Выделенную форму 8 софосбувира при необходимости измельчают и используют для лечения или для получения готовой лекарственной формы (ГЛФ), например, в виде таблетки или капсулы.
При получении ГЛФ в виде таблеток или желатиновых капсул кристаллическую форму 8 софосбувира, полученную по любому из двух способов настоящего изобретения, смешивают с фармацевтическими носителями, такими как желатины, крахмалы, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, производные винилпирролидона, стеариновая кислота и стеараты, тальк, кремния диоксид и другими. Кроме того, ГЛФ могут иметь пролонгированное или замедленное действие и, таким образом, непрерывно высвобождать определенное количество активного ингредиента.When receiving GDF in the form of tablets or gelatin capsules, the
Кристаллическая форма 8 софосбувира, полученная по любому из двух способов настоящего изобретения, а также содержащие ее ГЛФ, может применяться в способах лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 (включая 1а и 1b), генотипа 2, генотипа 3, генотипа 4, генотипа 5 и генотипа 6, предпочтительно в комбинации с другими средствами, включающими, но не ограниченными следующими: интерфероны, рибавирин, ингибиторы NS5A, ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы, ингибиторы альфа-глюкозидазы, гепатопротекторы, агонисты TLR-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы IRES HCV и другие агенты против HCV.
ПримерыExamples of
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а именно подтверждают возможность получения заявляемой формы 8 софосбувира и достижение заявленных преимуществ способа получения.The examples below illustrate (without limiting the scope of claims) the most preferred embodiments of the invention, namely, they confirm the possibility of obtaining the claimed
МетодыMethods
Дифрактограммы (РФА) регистрировали на приборе D2 PHASER фирмы Bruker, излучение Cu-Κα, фильтр - Ni, с графитовым монохроматором 
Чистоту полученных образцов контролировали методом ВЭЖХ. Хроматограммы регистрировали на приборе Shimadzu LC-20A Prominence.The purity of the obtained samples was monitored by HPLC. Chromatograms were recorded on a Shimadzu LC-20A Prominence instrument.
Хроматографические условия:Chromatographic conditions:
• Колонка: 250x 4,6 мм, заполненная окстадецилсилильным силикагелем для хроматографии с размером частиц 5 мкм (ProjectSil Target);• Column: 250x 4.6 mm, packed with okstadecylsilyl silica gel for chromatography with a particle size of 5 μm (ProjectSil Target);
• Подвижная фаза А: 0,05%-ный раствор Н3РО4;• Mobile phase A: 0.05% solution of H 3 PO 4 ;
• Подвижная фаза В: ацетонитрил: метанол (80:20);• Mobile phase B: acetonitrile: methanol (80:20);
• Скорость потока: 1,35 мл/мин;• Flow rate: 1.35 ml / min;
• Температура колонки: 35°С;• Column temperature: 35 ° С;
• Детектор: спектрофотометрический, 210 нм;• Detector: spectrophotometric, 210 nm;
• Объем вводимой пробы: 10 мкл;• The volume of the injected sample: 10 µl;
• Время хроматографирования: 65 мин;• Chromatography time: 65 min;
• Режим элюирования: градиентный• Elution mode: gradient
Ультразвуковая ванна, используемая при получении кристаллической формы 8, имеет рабочую частоту 37 кГц. Модель Elmasonic S30H. При проведении опытов температура ванны поддерживалась в диапазоне 25-30°С.The ultrasonic bath used to obtain
Сублимационная сушка проводилась на приборе Labconco 4.5 Freezone Benchtop Freeze Dryer при поддержании вакуума 0.2-0.1 мбар.Freeze drying was carried out on a Labconco 4.5 Freezone Benchtop Freeze Dryer while maintaining a vacuum of 0.2-0.1 mbar.
Сравнительный пример 1. Получение кристаллической формы 8 софосбувира согласно WO 2015099989.Comparative example 1 Preparation of
Раствор софосбувира в изопропилацетате (20 об./масс) нагревали до примерно 68°С и перемешивали в течение 1 часа. После осветления фильтрованием фильтрат охлаждали до температуры примерно 40°С и добавляли затравку формы 8. Смесь охлаждали до примерно 20°С без перемешивания. Авторами изобретения было отмечено, что рост кристаллов на поверхности затравки идет крайне медленно. Спустя 2 дня после проведения эксперимента, было обнаружено образование ромбических кристаллов. Данные кристаллы в реакционном сосуде были оставлены в морозильной камере (около -15°С), однако спустя 1 неделю после инициации дальнейшей кристаллизации не было обнаружено. При оставлении реакционной массы в контакте с окружающей средой, часть растворителя испарилась, в результате чего был получен твердый продукт, который, согласно визуальному исследованию был неоднороден: помимо изначальных кристаллов ромбической формы на дне колбы был налет игольчатого кристаллического порошка, который в большей степени можно отнести к смеси нескольких форм из-за большой неоднородности. Согласно полученной дифрактограмме образца (фигура 1) он представляет собой смесь 7 и 8 кристаллических форм софосбувира.A solution of sofosbuvir in isopropyl acetate (20 v / w) was heated to about 68 ° C and stirred for 1 hour. After clarification by filtration, the filtrate was cooled to about 40 ° C and seeded with
Сравнительный пример 2. Получение кристаллической формы 8 софосбувира согласно CN 109053840.Comparative example 2 Preparation of
Навеску софосбувира кристаллической формы 1 (1 грамм) поместили в трехгорлую колбу, образец нагревали на масляной бане до 95°С, после того как происходило частичное расплавление материала температуру непрерывно повышали до 135°С до полного расплавления софосбувира. Далее температуру понижали до 130°С и выдерживали при этой температуре 40 минут. По истечении времени массу охлаждали до комнатной температуры. Полученное соединение имело темно желтый цвет, что свидетельствует о наличии продуктов осмоления. Выход составил 0,99 г (99%), чистота (ВЭЖХ) - 93.3%.A weighed portion of crystalline form 1 sofosbuvir (1 gram) was placed in a three-necked flask, the sample was heated in an oil bath to 95 ° C, after the material was partially melted, the temperature was continuously increased to 135 ° C until the sofosbuvir was completely melted. Then the temperature was lowered to 130 ° C and kept at this temperature for 40 minutes. After a lapse of time, the mass was cooled to room temperature. The resulting compound had a dark yellow color, which indicates the presence of resinification products. The yield was 0.99 g (99%), the purity (HPLC) was 93.3%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.45°, 9.11°, 14.06°, 15.53°, 15.88°, 16.96°, 17.43°, 18.02°, 19.70°, 20.12°, 25.60° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.45 °, 9.11 °, 14.06 °, 15.53 °, 15.88 °, 16.96 °, 17.43 °, 18.02 °, 19.70 °, 20.12 °, 25.60 ° 2θ.
Пример 1. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием формы 6 в изопропиловом спирте с МТБЭ.Example 1. Obtaining
Навеску софосбувира 6 формы (0.500 г, 0,944 ммоль) (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную магнитным перемешивающим устройством и обратным холодильником (контроль температуры осуществляется с помощью термопары, помещенной в реакционную массу). К навеске добавляли 4 мл изопропилового спирта (ХЧ), реакционную массу нагревали при перемешивании до 40-45°С, после полного растворения осадка реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Затем часть растворителя упаривали с применением роторно-пленочного испарителя (РПИ) до остаточной массовой доли спирта (0.25, 0.125, 0.045 г изопропанола для 0.5 г софосбувира соответственно) в реакционной массе. К осадку добавляли МТБЭ в количестве согласно выполняемому опыту (5, 10, 15 мл соответственно). Маслянистые жидкости затирались магнитным якорем в течение 3 ч (для 1/10 масс, доли спирта затирка проводится в течение 4-5 ч). Выпавший осадок фильтровали и промывали 5 мл МТБЭ и сушили в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход согласно таблице 4.A weighed portion of
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.55°, 9.24°, 14.17°, 15.59°, 15.98°, 17.13°, 17.48°, 18.05°, 19.80°, 20.26°, 25.61° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.55 °, 9.24 °, 14.17 °, 15.59 °, 15.98 °, 17.13 °, 17.48 °, 18.05 °, 19.80 °, 20.26 °, 25.61 ° 2θ.
Пример 2. Получение кристаллической формы 8 софосбувира из формы 6 ультразвуковой обработкой суспензии в петролейном эфире.Example 2. Obtaining
Навеску софосбувира 6 формы (0.500 г, 0,944 ммоль) (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл. К навеске добавляли 5 мл петролейного эфира, реакционную массу подвергали УЗ-облучению, через еще 15 минут вносились дополнительно 5 мл петролейного эфира, через 5 минут в реакционной массе на дне колбы образовывалось масло, которое при продолжении облучения еще в течение 20 минут переходило в состояние твердого вещества. Выпавший осадок фильтровали и промывали 10 мл МТБЭ и сушили в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход составил 0.46 г (92%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.A weighed portion of
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.59°, 9.22°, 14.19°, 15.58°, 16.08°, 17.0°, 17.54°, 18.13°, 19.79°, 20.23°, 25.60° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.59 °, 9.22 °, 14.19 °, 15.58 °, 16.08 °, 17.0 °, 17.54 °, 18.13 °, 19.79 °, 20.23 °, 25.60 ° 2θ.
Пример 3. Получение кристаллической формы 8 софосбувира из формы 1 ультразвуковой обработкой суспензии в петролейном эфире.Example 3. Obtaining
Форма 1 софосбувира была получена при перекристаллизации формы 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) из хлористого метилена.Form 1 of sofosbuvir was obtained by recrystallization of Form 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) from methylene chloride.
Навеску софосбувира 1 формы (0.250 г, 0,472 ммоль) помещают в круглодонную колбу объемом 10 мл. К навеске добавляют 5 мл петролейного эфира, реакционную массу подвергают УЗ-облучению, за 20 минут осадок не растворяется, переходит в аморфное состояние и потом кристаллизуется в течение следующих 20 минут. Выпавший осадок фильтруют и промывают 10 мл МТБЭ и сушат в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход составляет 0.241 г (96.5%), чистота (ВЭЖХ) - 99.9%.A portion of sofosbuvir 1 form (0.250 g, 0.472 mmol) is placed in a 10 ml round-bottom flask. 5 ml of petroleum ether is added to the sample, the reaction mass is subjected to ultrasonic irradiation, the precipitate does not dissolve in 20 minutes, becomes amorphous and then crystallizes over the next 20 minutes. The precipitate that formed is filtered and washed with 10 ml of MTBE and dried in a vacuum oven (0.07-0.08 MPa) at 25 ° C. The yield is 0.241 g (96.5%), the purity (HPLC) is 99.9%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.61°, 9.28°, 14.20°, 15.63°, 16.01°, 17.10°, 17.56°, 18.15°, 19.84°, 20.13°, 25.61° 2**Θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.61 °, 9.28 °, 14.20 °, 15.63 °, 16.01 °, 17.10 °, 17.56 °, 18.15 °, 19.84 °, 20.13 °, 25.61 ° 2 ** Θ.
Пример 4. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием формы 1 в изопропиловом спирте с МТБЭ.Example 4. Obtaining
Форма 1 софосбувира была получена при перекристаллизации формы 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) из хлористого метилена.Form 1 of sofosbuvir was obtained by recrystallization of Form 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) from methylene chloride.
Навеску софосбувира 1 формы (0.250 г, 0,472 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную магнитным перемешивающим устройством и обратным холодильником. К навеске добавляли 2 мл изопропилового спирта (ХЧ), реакционную массу нагревали при перемешивании до 40-45°С, после полного растворения осадка реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Затем часть растворителя упаривали с применением РПИ до остаточного количества спирта 40% от массы смеси. К осадку добавляли МТБЭ в количестве 5 мл. Маслянистые жидкости затирались магнитным якорем в течение 3 ч. Выпавший осадок фильтровали и промывали 5 мл МТБЭ и сушили в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход составил 0.217 г (86.8%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.A weighed portion of form 1 sofosbuvir (0.250 g, 0.472 mmol) was placed in a 10 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser. To the sample was added 2 ml of isopropyl alcohol (reagent grade), the reaction mixture was heated with stirring to 40-45 ° C, after complete dissolution of the precipitate, the reaction mixture was cooled to room temperature. Then part of the solvent was evaporated using RPI to a residual amount of alcohol of 40% by weight of the mixture. MTBE was added to the precipitate in an amount of 5 ml. Oily liquids were rubbed with a magnetic anchor for 3 hours. The precipitate was filtered and washed with 5 ml of MTBE and dried in a vacuum oven (0.07-0.08 MPa) at 25 ° C. The yield was 0.217 g (86.8%), the purity (HPLC) was 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.58°, 9.24°, 14.23°, 15.60°, 16.11°, 17.17°, 17.52°, 18.10°, 19.82°, 20.22°, 25.61° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.58 °, 9.24 °, 14.23 °, 15.60 °, 16.11 °, 17.17 °, 17.52 °, 18.10 °, 19.82 °, 20.22 °, 25.61 ° 2θ.
Пример 5. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием аморфной формы в изопропиловом спирте с МТБЭ.Example 5. Obtaining
Аморфная форма софосбувира была получена сублимационной сушкой раствора софосбувира в смеси ацетонитрила с метанолом и водой, полученного при разделывании реакционной смеси после химического синтеза софосбувира.The amorphous form of sofosbuvir was obtained by freeze-drying a solution of sofosbuvir in a mixture of acetonitrile with methanol and water, obtained by separating the reaction mixture after the chemical synthesis of sofosbuvir.
Кристаллическую форму 8 получали согласно примеру 4, использовав вместо формы 1 аморфную форму. Выход составил 0.218 г (87.2%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.62°, 9.19°, 14.26°, 15.64°, 16.02°, 16.98°, 17.50°, 18.12°, 19.88°, 20.26°, 25.62° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.62 °, 9.19 °, 14.26 °, 15.64 °, 16.02 °, 16.98 °, 17.50 °, 18.12 °, 19.88 °, 20.26 °, 25.62 ° 2θ.
Пример 6. Получение кристаллической формы 8 софосбувира из аморфной формы ультразвуковой обработкой суспензии в петролейном эфире.Example 6. Obtaining
Аморфная форма софосбувира была получена сублимационной сушкой раствора софосбувира в смеси ацетонитрила с метанолом и водой, полученного при разделывании реакционной смеси после химического синтеза софосбувира.The amorphous form of sofosbuvir was obtained by freeze-drying a solution of sofosbuvir in a mixture of acetonitrile with methanol and water, obtained by separating the reaction mixture after the chemical synthesis of sofosbuvir.
Форму 8 получали согласно примеру 3, использовав вместо формы 1 аморфную форму. Выход составляет 0.242 г (96.8%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.57°, 9.25°, 14.16°, 15.59°, 15.98°, 17.07°, 17.52°, 18.12°, 19.81°, 20.12°, 25.61° 2θ (фигура 2).The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.57 °, 9.25 °, 14.16 °, 15.59 °, 15.98 °, 17.07 °, 17.52 °, 18.12 °, 19.81 °, 20.12 °, 25.61 ° 2θ (Figure 2).
Пример 7. Получение кристаллической формы 8 софосбувира из формы 1 ультразвуковой обработкой суспензии в н-гексане.Example 7. Obtaining
Форма 1 софосбувира была получена при перекристаллизации формы 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) из хлористого метилена.Form 1 of sofosbuvir was obtained by recrystallization of Form 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) from methylene chloride.
Форму 8 получали согласно примеру 3, использовав вместо петролейного эфира н-гексан. Выход составляет 0.239 г (95.6%), чистота (ВЭЖХ) - 99.9%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.62°, 9.29°, 14.18°, 15.60°, 16.11°, 17,10°, 17.54°, 18.10°, 19.78°, 20.22°, 25.59° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.62 °, 9.29 °, 14.18 °, 15.60 °, 16.11 °, 17.10 °, 17.54 °, 18.10 °, 19.78 °, 20.22 °, 25.59 ° 2θ.
Пример 8. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием аморфной формы в изопропиловом спирте с МТБЭ.Example 8. Obtaining
Аморфная форма софосбувира была получена сублимационной сушкой раствора формы 6 софосбувира (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) в смеси ацетонитрила с водой.An amorphous form of sofosbuvir was obtained by freeze-drying a solution of
Навеску софосбувира аморфной формы (0.750 г, 1,416 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную магнитным перемешивающим устройством и обратным холодильником (контроль температуры осуществляется с помощью термопары, помещенной в реакционную массу). К навеске добавляли 7 мл изопропилового спирта (ХЧ), реакционную массу нагревали при перемешивании до 40-45°С, после полного растворения осадка реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Затем часть растворителя упаривали с применением роторно-пленочного испарителя (РПИ) до остаточной массовой доли спирта (1.125, 0.15, 0.04 г изопропанола для 0.75 г софосбувира соответственно) в реакционной массе. К осадку добавляли МТБЭ в количестве согласно выполняемому опыту (7.5,15, 22.5 мл соответственно). Маслянистые жидкости затирались магнитным якорем в течение 2-3 ч (для 1/19 масс. доли спирта затирка проводится в течение 5 ч). Выпавший осадок фильтровали и промывали 5 мл МТБЭ и сушили в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход согласно таблице 5.A weighed portion of amorphous sofosbuvir (0.750 g, 1.416 mmol) was placed in a 25 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser (temperature control is carried out using a thermocouple placed in the reaction mixture). 7 ml of isopropyl alcohol (reagent grade) was added to the weighed portion, the reaction mass was heated with stirring to 40-45 ° C, after complete dissolution of the precipitate, the reaction mass was cooled to room temperature. Then part of the solvent was evaporated using a rotary film evaporator (RPI) to the residual mass fraction of alcohol (1.125, 0.15, 0.04 g of isopropanol for 0.75 g of sofosbuvir, respectively) in the reaction mixture. MTBE was added to the sediment in an amount according to the experiment performed (7.5, 15, 22.5 ml, respectively). Oily liquids were rubbed with a magnetic anchor for 2-3 hours (for 1/19 mass fraction of alcohol, grouting is carried out for 5 hours). The precipitate that formed was filtered and washed with 5 ml of MTBE and dried in a vacuum oven (0.07-0.08 MPa) at 25 ° C. Output according to table 5.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.56°, 9.24°, 14.16°, 15.59°, 15.98°, 17.07°, 17.52°, 18.12°, 19.81°, 20.12°, 25.60° 2θ (фигура 3).The diffractogram of the sample obtained the following peaks: 8.56 °, 9.24 °, 14.16 °, 15.59 °, 15.98 °, 17.07 °, 17.52 °, 18.12 °, 19.81 °, 20.12 °, 25.60 ° 2θ (Figure 3).
Пример 9. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием формы α в этиловом спирте с н-гептаном.Example 9. Obtaining
Кристаллическая форма α софосбувира была получена перекристаллизацией формы 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) из метилэтилкетона.Crystalline form α of sofosbuvir was obtained by recrystallization of Form 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) from methyl ethyl ketone.
Кристаллическую форму 8 получали согласно примеру 4, использовав вместо формы 1 форму α, этиловый спирт вместо изопропилового и н-гептан вместо МТБЭ. Выход составил 0.221 г (88.4%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.59°, 9.17°, 14.22°, 15.64°, 16.12°, 16.98°, 17.52°, 18.12°, 19.75°, 20.23°, 25.60° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.59 °, 9.17 °, 14.22 °, 15.64 °, 16.12 °, 16.98 °, 17.52 °, 18.12 °, 19.75 °, 20.23 °, 25.60 ° 2θ.
Пример 10. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием формы α в изопропиловом спирте с н-гексаном.Example 10. Obtaining
Кристаллическая форма α софосбувира была получена перекристаллизацией формы 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) из метилэтилкетона.Crystalline form α of sofosbuvir was obtained by recrystallization of Form 6 (Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd) from methyl ethyl ketone.
Кристаллическую форму 8 получали согласно примеру 4, использовав вместо формы 1 форму α и н-гексан вместо МТБЭ. Выход составил 0.219 г (87.6%), чистота (ВЭЖХ) - 99.9%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.58°, 9.24°, 14.23°, 15.60°, 16.12°, 16.98°, 17.52°, 18.12°, 19.79°, 20.23°, 25.60° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.58 °, 9.24 °, 14.23 °, 15.60 °, 16.12 °, 16.98 °, 17.52 °, 18.12 °, 19.79 °, 20.23 °, 25.60 ° 2θ.
Пример 11. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием аморфной формы в этилацетате с МТБЭ.Example 11. Obtaining
Аморфная форма софосбувира была получена сублимационной сушкой раствора софосбувира в смеси ацетонитрила с метанолом и водой, полученного при разделывании реакционной смеси после химического синтеза софосбувира.The amorphous form of sofosbuvir was obtained by freeze-drying a solution of sofosbuvir in a mixture of acetonitrile with methanol and water, obtained by separating the reaction mixture after the chemical synthesis of sofosbuvir.
Кристаллическую форму 8 получали согласно примеру 4, использовав вместо формы 1 аморфную форму и этилацетат вместо изопропилового спирта. Выход составил 0.216 г (86.4%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.61°, 9.17°, 14.21°, 15.69°, 16.10°, 16.94°, 17.59°, 18.14°, 19.80°, 20.31°, 25.66° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.61 °, 9.17 °, 14.21 °, 15.69 °, 16.10 °, 16.94 °, 17.59 °, 18.14 °, 19.80 °, 20.31 °, 25.66 ° 2θ.
Пример 12. Получение кристаллической формы 8 софосбувира затиранием аморфной формы в этиловом спирте с МТБЭ.Example 12. Obtaining
Аморфная форма софосбувира была получена сублимационной сушкой раствора софосбувира в смеси ацетонитрила с метанолом и водой, полученного при разделывании реакционной смеси после химического синтеза софосбувира.The amorphous form of sofosbuvir was obtained by freeze-drying a solution of sofosbuvir in a mixture of acetonitrile with methanol and water, obtained by separating the reaction mixture after the chemical synthesis of sofosbuvir.
Навеску софосбувира аморфной формы (1.000 г, 1,888 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную магнитным перемешивающим устройством и обратным холодильником. К навеске добавляли 1,27 мл (1 г) этилового спирта (ХЧ), реакционную массу нагревали при перемешивании до 50-55°С, после гомогенизации реакционной массы ее охлаждали до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли 6 мл МТБЭ и маслянистые жидкости затирались магнитным якорем в течение 3,5 ч. Выпавший осадок фильтровали и промывали 5 мл МТБЭ и сушили в вакуумном шкафу (0,07-0,08 МПа) при 25°С. Выход составил 0.221 г (88.4%), чистота (ВЭЖХ) - 99.8%.A weighed portion of amorphous sofosbuvir (1.000 g, 1.888 mmol) was placed in a 10 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser. To the weighed portion was added 1.27 ml (1 g) of ethyl alcohol (reagent grade), the reaction mixture was heated with stirring to 50-55 ° C, after homogenization of the reaction mixture, it was cooled to room temperature. Then 6 ml of MTBE was added to the mixture and the oily liquids were rubbed with a magnetic anchor for 3.5 hours. The precipitate that formed was filtered and washed with 5 ml of MTBE and dried in a vacuum oven (0.07-0.08 MPa) at 25 ° C. The yield was 0.221 g (88.4%), the purity (HPLC) was 99.8%.
На дифрактограмме образца получены следующие пики: 8.58°, 9.14°, 14.2°, 15.61°, 16.07°, 17.0°, 17.54°, 18.19°, 19.79°, 20.22°, 25.54° 2θ.The following peaks were obtained on the diffractogram of the sample: 8.58 °, 9.14 °, 14.2 °, 15.61 °, 16.07 °, 17.0 °, 17.54 °, 18.19 °, 19.79 °, 20.22 °, 25.54 ° 2θ.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019143968A RU2745293C1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019143968A RU2745293C1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2745293C1 true RU2745293C1 (en) | 2021-03-23 |
Family
ID=75159213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019143968A RU2745293C1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2745293C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8642756B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-02-04 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2015099989A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline forms of antiviral sofosbuvir analogues |
| CN105732751A (en) * | 2014-12-09 | 2016-07-06 | 北京万生药业有限责任公司 | Novel sofosbuvir crystal |
| US20180346506A1 (en) * | 2014-12-29 | 2018-12-06 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing sofosbuvir crystal form-6 |
| CN109053840A (en) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 浙江华纳药业有限公司 | A kind of preparation method of Suo Feibuwei VIII crystal form |
-
2019
- 2019-12-26 RU RU2019143968A patent/RU2745293C1/en active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8642756B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-02-04 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EA026731B1 (en) * | 2009-05-20 | 2017-05-31 | Джилид Фармассет Ллс | N-[(2'r)-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl]-l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production |
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2015099989A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline forms of antiviral sofosbuvir analogues |
| CN105732751A (en) * | 2014-12-09 | 2016-07-06 | 北京万生药业有限责任公司 | Novel sofosbuvir crystal |
| US20180346506A1 (en) * | 2014-12-29 | 2018-12-06 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing sofosbuvir crystal form-6 |
| CN109053840A (en) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 浙江华纳药业有限公司 | A kind of preparation method of Suo Feibuwei VIII crystal form |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Mino R. Caira. Crystalline Polymorphism of Organic Compounds. Design of Organic Solids,Topics in Current Chemistry, 1999, vol. 198, 163-208. * |
| Sofia, Michael J. Et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(19), 7202-7218. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200846347A (en) | Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of HCV | |
| TWI447114B (en) | Novel crystalline forms of azilsartan and preparation thereof | |
| US7994360B2 (en) | Benzofuran compounds | |
| CN102459299A (en) | N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
| CN107073005A (en) | The method for treating the infection of filamentous virus coe virus | |
| TW201136593A (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
| CZ20098A3 (en) | Medicinal forms of tyrosine kinase inhibitors | |
| JP6501773B2 (en) | Salt of dasatinib in crystalline form | |
| WO2022188846A1 (en) | Triazole derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN114149476A (en) | Polymorphic substance of ribonucleoside analogue, preparation method and application thereof | |
| CN106883280A (en) | A kind of prodrug, its preparation method, medical composition and its use | |
| KR102502749B1 (en) | Liver Delivery Entecavir Prodrug Nucleotide Cyclophosphate Compounds and Applications | |
| RU2745293C1 (en) | Method for obtaining crystalline form 8 sophosbuvir (versions) | |
| CN111247131B (en) | anti-HBV (hepatitis B virus) tetrahydroisoxazolo [4,3-c ] pyridine compounds | |
| CN111454229B (en) | Dihydronaphthoisoxazole derivative and application thereof in antitumor drugs | |
| JP6890132B2 (en) | Uridine phosphoramides for antivirals, their preparation methods and their use in medicine | |
| JP2010516668A (en) | Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2021506837A (en) | Cyclic Phosphate Compounds and Applications of Nucleoside, a Gemcitabine Prodrug Based on Liver Delivery | |
| CN109485676B (en) | Novel nucleoside reverse transcriptase inhibitors for antiviral use | |
| JP6948401B2 (en) | Prodrugs of HCV NS5B polymerase inhibitors and methods for their production and use | |
| US20160083364A1 (en) | Phenanthridine Derivatives, Preparation Methods and Uses Thereof | |
| JP2022507558A (en) | Potassium salt monohydrate of thienopyridone derivative and its preparation method | |
| JP2007506788A (en) | HCV infection inhibitors and uses thereof | |
| AU2019388805B2 (en) | Solid form, crystalline form, and crystal form A of FXR agonist, and preparation method therefor and application thereof | |
| WO2023011428A1 (en) | Crystal form of ripk1 inhibitor, acid salt thereof, and crystal form of acid salt thereof |