RU2742312C1

RU2742312C1 - Pd-1/pd-l1 inhibitors for treating cancer

Info

Publication number: RU2742312C1
Application number: RU2020103940A
Authority: RU
Inventors: Жан-Мари КУЙЭРО; Аня фон ХАЙДЕБРЕК; Гоцзунь ЮАНЬ
Original assignee: Мерк Патент Гмбх; Пфайзер, Инк.
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2016-02-23
Publication date: 2021-02-04

Abstract

FIELD: immunology.
SUBSTANCE: invention relates to immunology. Disclosed is a method for treating urothelial carcinoma which involves the introduction to the subject of a therapeutically effective quantity of the inhibitor of the interaction of the receptor PD-1 and the ligand PD-L1 thereof, where the inhibitor is an antibody against PD-L1, such as avelumab.

EFFECT: invention enables effective treatment of urothelial carcinoma.

13 cl, 2 dwg, 17 ex

Description

Изобретение относится ко способам лечения рака у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.The invention relates to methods of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of the PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

Уровень техникиState of the art

РакCancer

Рак - это аномальный рост клеток, склонных к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Рак не является одним заболеванием. Это группа более чем из ста разных и отличающихся заболеваний. Рак может поражать любую ткань тела и принимать множество различных форм в каждой области тела. Большинство раковых заболеваний названы по типу клетки или органа, в которых они начинаются. Если рак распространяется (метастазирует), новая опухоль носит то же название, что и оригинальная(первичная) опухоль.Cancer is an abnormal growth of cells prone to uncontrolled proliferation and, in some cases, metastasis (spread). Cancer is not a single disease. This is a group of over a hundred different and distinct diseases. Cancer can affect any tissue in the body and take many different forms in every area of the body. Most cancers are named for the type of cell or organ in which they start. If the cancer spreads (metastasizes), the new tumor has the same name as the original (primary) tumor.

Частота встречаемости конкретного ракового заболевания может зависеть от пола. В то время как рак кожи является наиболее распространенным типом злокачественного новообразования как у мужчин, так и у женщин, вторым наиболее распространенным типом у мужчин является рак предстательной железы, а у женщин - рак молочной железы.The incidence of a particular cancer may vary by gender. While skin cancer is the most common type of cancer in both men and women, the second most common type is prostate cancer in men and breast cancer in women.

Рак легкогоLung cancer

Рак легкого является основной причиной смерти от рака мужчин и женщин в США и приводит к большему количеству смертей, нежели рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой и прямой кишки вместе взятые. По оценкам Американского онкологического общества, в 2014 году только в США ожидается 224 210 новых случаев рака легких, а 159 260 людей умрут от рака легких (www.cancer.org: American Cancer Society Fact Sheet for 2014).Lung cancer is the leading cause of cancer deaths in men and women in the United States, and causes more deaths than breast, prostate, and colon and rectal cancers combined. The American Cancer Society estimates that 224,210 new cases of lung cancer are expected in the United States in 2014, and 159,260 people will die of lung cancer (www.cancer.org: American Cancer Society Fact Sheet for 2014).

По всему миру в 2012 году было диагностировано предположительно 1,8 млн новых случаев рака легких, примерно 13% от всего количества диагностированных новых раковых заболеваний (Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M и др. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Электронный ресурс]. Лион, Франция: Международное агентство по изучению рака; 2013).An estimated 1.8 million new cases of lung cancer were diagnosed worldwide in 2012, approximately 13% of the total number of diagnosed new cancers (Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Electronic resource] Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013).

На немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) приходится приблизительно 80% всех случаев рака легкого. При НМКРЛ стандартная терапия дает слабые результаты, за исключением наиболее локализированных опухолей, при которых хирургия и/или комбинированная терапия могут обеспечить излечение небольшого процента больных.Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 80% of all lung cancers. In NSCLC, standard therapy is poor, with the exception of the most localized tumors where surgery and / or combination therapy can cure a small percentage of patients.

На поздних стадиях заболевания химиотерапия приносит умеренную пользу, хотя общая выживаемость остается низкой (Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000; Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer. BMJ 1995;311(7010):899-909). Для лечения НМКРЛ на поздних стадиях в качестве терапии второй линии показаны 5 агентов: доцетаксел, пеметрексед и ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) эрлотиниб, гефитиниб и кризотиниб. Общая частота объективных ответов для этих агентов составляет <10% у группы пациентов, не проходивших специального отбора (Инструкция по применению препарата Таксотер. sanofi-aventis U.S. LLC; Инструкция по применению препарата Алимта. Eli Lilly and Company; Инструкция по применению препарата Тарцева. OSI Pharmaceuticals, Inc. и Genentech, Inc.; Инструкция по применению препарата Иресса. AstraZeneca Pharmaceuticals LP), и растет доказательная база предпочтительности химиотерапии эрлотинибом и гефитинибом, особенно у пациентов, опухоли которых не содержат мутаций, активирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (Carnio S, Novelo S, Mele T, Levra MG, Scagliotti GV. Extending survival of Stage IV non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2014; 41:69-92).Chemotherapy is of moderate benefit in advanced disease, although overall survival remains low (Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000; Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer BMJ 1995; 311 (7010): 899-909). For the treatment of advanced NSCLC, 5 agents are indicated as second-line therapy: docetaxel, pemetrexed, and tyrosine kinase inhibitors (TKIs) erlotinib, gefitinib, and crizotinib. The overall objective response rate for these agents is <10% in the group of patients who did not undergo special selection (Instructions for use of the drug Taxotere. Sanofi-aventis US LLC; Instructions for use of Alimta. Eli Lilly and Company; Instructions for use of Tarceva. OSI Pharmaceuticals, Inc. and Genentech, Inc .; Instructions for use of Iressa AstraZeneca Pharmaceuticals LP), and there is a growing evidence base for the preference of chemotherapy with erlotinib and gefitinib, especially in patients whose tumors do not contain mutations that activate the epidermal growth factor receptor (EGFR) ( Carnio S, Novelo S, Mele T, Levra MG, Scagliotti GV. Extending survival of Stage IV non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2014; 41: 69-92).

Существенную роль в иммунной регуляции играют рецептор запрограммированной гибели клетки (PD-1) и его лиганды 1 и 2 (PD-L1, PD-L2). PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках и активируется PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются стромальными клетками, опухолевыми клетками или и теми, и другими, инициируя гибель Т-клеток и местное угнетение иммунитета (Dong Н, Zhu G, Tamada К, Chen L. В7-Н1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5:1365-69; Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y и др. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192:1027-34; Dong H, Strome SE, Salomao DR и др. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002;8:1039; Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-12), возможно, обеспечивая иммунотолерантную среду для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может усилить местный ответ Т-клеток и послужить промежуточным звеном противоопухолевой активности на неклинических животных моделях (Dong Н, Strome SE, Salomao DR и др. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002; 8:1039; Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y и др. Involvement ofPD-Ll on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). В клинической практике сообщалось, что терапия антителами, блокирующими взаимодействие PD-1 -PD-L1, у пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями дает частоту объективного ответа от 7% до 38%, при этом обладая удовлетворительным профилем безопасности (Hamid О, Robert С, Daud А и др. Safety and tumor responses with lambrolizumab (Anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44; Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ и др. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR и др. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M и др. Predictive correlates of response to the anti-PD-Ll antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563-67). Примечательно, что ответы выглядели длительными, у большинства пациентов -продолжительностью 1 год или более.The programmed cell death receptor (PD-1) and its ligands 1 and 2 (PD-L1, PD-L2) play an essential role in immune regulation. PD-1 is expressed on activated T cells and is activated by PD-L1 and PD-L2, which are expressed by stromal cells, tumor cells, or both, initiating T cell death and local suppression of immunity (Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999; 5: 1365-69; Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y et al. . Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192: 1027-34; Dong H, Strome SE, Salomao DR et al. Tumor-associated B7- H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8: 793-800. [Erratum, Nat Med 2002; 8: 1039; Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1 / B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012; 24: 207-12), possibly providing an immunotolerant environment for tumor development and growth. Conversely, inhibition of this interaction can enhance the local response of T cells and serve as an intermediary in antitumor activity in non-clinical animal models (Dong H, Strome SE, Salomao DR et al. Nat Med 2002; 8: 793-800. [Erratum, Nat Med 2002; 8: 1039; Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y et al. Involvement of PD-Ll on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 12293 -97). In clinical practice, it has been reported that therapy with antibodies that block the interaction of PD-1-PD-L1 in patients with progressive or metastatic solid tumors gives an objective response rate of 7% to 38%, while having a satisfactory safety profile (Hamid O, Robert C , Daud A et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (Anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-44; Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti -PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443-54; Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-Ll antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563-67). Remarkably, the responses appeared to be lengthy, with most patients lasting 1 year or more.

Существует сравнительно мало исследований экспрессии PD-L1 при НМКРЛ, и оценки доли пациентов с PD-L1-положительными опухолями (PD-L1+) значительно различаются - от 25% до близко 60% (Velcheti V, Schalper КА, Carvajal DE и др. Programmed death ligand-1 expression in nonsmall cell lung cancer. Lab Invest 2014;94:107-16; Chen YB, Mu CY, Huang JA. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: a 5-year-follow-up study. Tumori 2012;98(6):751-55); однако лечение групп пациентов с НМКРЛ, не проходивших специального отбора, антителами, направленными против PD-1 или PD-L1, показало некоторую клиническую активность, а именно 30 ответов среди 188 пациентов (Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ и др. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR и др. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M и др. Nature 2014;515:563-67). Карцинома клеток МеркеляThere are relatively few studies of PD-L1 expression in NSCLC, and estimates of the proportion of patients with PD-L1-positive tumors (PD-L1 +) vary significantly - from 25% to nearly 60% (Velcheti V, Schalper CA, Carvajal DE et al. Programmed death ligand-1 expression in nonsmall cell lung cancer. Lab Invest 2014; 94: 107-16; Chen YB, Mu CY, Huang JA. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer : a 5-year-follow-up study Tumori 2012; 98 (6): 751-55); however, treatment of untreated populations of NSCLC patients with antibodies directed against PD-1 or PD-L1 showed some clinical activity, with 30 responses among 188 patients (Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443-54; Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M et al. Nature 2014; 515: 563-67). Merkel cell carcinoma

Карцинома клеток Меркеля - редкий и крайне агрессивный рак кожи, в большинстве случаев вызываемый полиомавирусом клеток Меркеля (MCV), открытым учеными Питтсбургского университета в 2008 году. Она также известна как кожная апудома, первичная нейроэндокринная карцинома кожи, первичная мелкоклеточная карцинома кожи и трабекулярная карцинома кожи. Возможные методы лечения карциномы клеток Меркеля неоптимальны (Rabinowits G. Cancers 2014; 6:1180-94).Merkel cell carcinoma is a rare and extremely aggressive skin cancer, mostly caused by the Merkel cell polyomavirus (MCV), discovered by scientists at the University of Pittsburgh in 2008. It is also known as cutaneous apudoma, primary neuroendocrine carcinoma of the skin, primary small cell carcinoma of the skin, and trabecular carcinoma of the skin. Potential treatments for Merkel cell carcinoma are suboptimal (Rabinowits G. Cancers 2014; 6: 1180-94).

Приблизительно 80% карцином клеток Меркеля вызваны MCV. Вирус клонально интегрирован в раковые клетки Меркеля. Кроме того, обнаруженный в раковых клетках вирус имеет особенную мутацию, а выявленный в здоровых клетках кожи - нет. Прямое доказательство этого онкогенного механизма получено в исследовании, показывающем, что ингибирование выработки белков MCV вызывает гибель инфицированных MCV клеток карциномы Меркеля, но не оказывает влияния на злокачественные клетки Меркеля, не инфицированные этим вирусом. Неинфицированные MCV опухоли, составляющие приблизительно 20% карцином клеток Меркеля, очевидно, имеют отдельную и пока что неизвестную причину. Пока не подтверждено, что этот вирус вызывает какие-либо другие типы рака. Данное раковое заболевание считается разновидностью нейроэндокринного. Для больных с малыми опухолями (менее 2 см), которые еще не метастазировали в регионарные лимфоузлы, ожидаемая 5-летняя выживаемость составляет более чем 80%, но как только поражение регионарно метастазировало, она падает до приблизительно 50%. Более чем у половины пациентов, на первый взгляд пролеченных успешно (т.е., вначале кажущихся вылеченными от рака), впоследствии развивается рецидив болезни. Недавние обзоры приводят общую 5-летнюю выживаемость для всех ККМ приблизительно 60%.Approximately 80% of Merkel cell carcinomas are caused by MCV. The virus is clonally integrated into Merkel cancer cells. In addition, the virus found in cancer cells has a special mutation, but not found in healthy skin cells. Direct evidence of this oncogenic mechanism was obtained in a study showing that inhibition of MCV protein production causes death of MCV-infected Merkel carcinoma cells, but does not affect malignant Merkel cells not infected with this virus. Uninfected MCV tumors, which account for approximately 20% of Merkel cell carcinomas, appear to have a separate and as yet unknown cause. It has not yet been confirmed that this virus causes any other types of cancer. This cancer is considered a type of neuroendocrine disease. For patients with small tumors (less than 2 cm) who have not yet metastasized to regional lymph nodes, the expected 5-year survival rate is more than 80%, but once the lesion has metastasized regionally, it drops to about 50%. More than half of patients who, at first glance, have been successfully treated (i.e., initially seemingly cured of cancer), subsequently develop a relapse of the disease. Recent reviews give an overall 5-year survival rate for all BMCs of approximately 60%.

Рак желудкаStomach cancer

Рак желудка (РЖ) является пятым по частоте встречаемости злокачественным образованием, но занимает третье место среди причин смерти от рака по всему миру (Globocan Cancer Fact Sheet 2012). Самая высокая заболеваемость РЖ - в регионах Восточной и Юго-Восточной Азии. В Японии стандартизованная по возрасту заболеваемость составляет 45,7 и 16,5 для мужчин и женщин соответственно. Гистологически РЖ разделяют на два основных типа (классификация по Лорену): кишечный и диффузный. Кишечный тип склонен распространяться как по гематогенному, так и по лимфогенному пути, тогда как диффузный тип склонен проявляться карциноматозом брюшины или метастазами в лимфоузлах.Stomach cancer (GC) is the fifth most common malignant tumor, but is the third leading cause of cancer death worldwide (Globocan Cancer Fact Sheet 2012). The highest incidence of gastric cancer is in the regions of East and South-East Asia. In Japan, the age-standardized incidence is 45.7 and 16.5 for men and women, respectively. Histologically, gastric cancer is divided into two main types (classification according to Lauren): intestinal and diffuse. The intestinal type tends to spread both along the hematogenous and lymphogenous pathways, while the diffuse type tends to manifest as peritoneal carcinomatosis or metastases in the lymph nodes.

Преимущественно в протоколы химиотерапии для лечения РЖ включают платиновый агент цисплатин или фторпиримидин. Относительная 5-летняя выживаемость в Соединенных Штатах и Китае соответственно составляет 29% и 30%, но в Японии достигнута относительная 5-летняя выживаемость 64% за счет ранней диагностики, возможной благодаря доступности больниц и клиник.Predominantly, the platinum agent cisplatin or fluoropyrimidine is included in the chemotherapy protocols for the treatment of gastric cancer. The relative 5-year survival rates in the United States and China are 29% and 30%, respectively, but Japan has achieved a relative 5-year survival rate of 64% due to early diagnosis made possible by the availability of hospitals and clinics.

Наблюдаемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при метастатической болезни удручает (приблизительно 4-5%).The observed 5-year overall survival (OS) for metastatic disease is depressing (approximately 4-5%).

МезотелиомаMesothelioma

Мезотелиома - это агрессивный рак серозных поверхностей, таких как плевра и брюшина, связанный с плохим прогнозом (Robinson BW, Lake RA., N Engl J Med 2005; 353: 1591-1603). Плевральная мезотелиома часто распространяется на легкие и соседние грудные структуры и проявляется у большинства пациентов плевральным выпотом, тогда как мезотелиома брюшины часто проявляется асцитом. Для больных с неоперабельной плевральной мезотелиомой стандартом лечения является химиотерапия по протоколу цисплатин плюс пеметрексед, с медианой общей выживаемости 1 год.Mesothelioma is an aggressive cancer of the serous surfaces such as the pleura and peritoneum associated with a poor prognosis (Robinson BW, Lake RA., N Engl J Med 2005; 353: 1591-1603). Pleural mesothelioma often extends to the lungs and adjacent chest structures and manifests itself in most patients with pleural effusion, while peritoneal mesothelioma often presents with ascites. For patients with inoperable pleural mesothelioma, the standard of care is chemotherapy with the cisplatin plus pemetrexed protocol, with a median overall survival of 1 year.

Уротелиальная карциномаUrothelial carcinoma

Переходноклеточная карцинома (ПКК, также уротелиальноклеточная карцинома или УКК) - это тип рака, обычно встречающегося в мочевой системе: почках, мочевом пузыре и вспомогательных органах. Это наиболее часто встречающийся тип рака мочевого пузыря, мочеточника, уретры и урахуса. Это второй по частоте встречаемости рак почек, но он составляет лишь от 5 до 10 процентов всех первичных почечных злокачественных опухолей (en.wikipedia.org).Transitional cell carcinoma (RCC, also urothelial cell carcinoma or UCC) is a type of cancer commonly found in the urinary system: kidney, bladder, and accessory organs. It is the most common type of cancer of the bladder, ureter, urethra, and urachus. It is the second most common kidney cancer, but it accounts for only 5 to 10 percent of all primary renal malignancies (en.wikipedia.org).

ПКК происходит из переходного эпителия, ткани, выстилающей внутреннюю поверхность этих полых органов. Она может тянуться от коллекторной системы почки до мочевого пузыря.The RCC originates from the transitional epithelium, the tissue that lines the inner surface of these hollow organs. It can stretch from the kidney collector system to the bladder.

Переходноклеточная карцинома (ПКК) может весьма трудно поддаваться лечению. Лечением для локализированной стадии ПКК является хирургическое удаление опухоли, но часто случаются рецидивы. Некоторые пациенты получают митомицин (химиотерапевтическое лекарственное средство) в мочевой пузырь либо как единичную дозу непосредственно в послеоперационном периоде (в течение 24 часов), либо в течение нескольких недель после оперативного вмешательства как протокол из шести доз.Transitional cell carcinoma (PCC) can be very difficult to treat. The treatment for localized RCC is surgical removal of the tumor, but relapses are common. Some patients receive mitomycin (a chemotherapy drug) in the bladder either as a single dose immediately postoperatively (within 24 hours) or within a few weeks after surgery as a six-dose protocol.

Рак яичниковOvarian cancer

В мировом масштабе среди женщин рак яичников является седьмым по частоте встречаемости и восьмым среди ведущих причин смерти от рака (Globocan Population Fact Sheet 2012). В Соединенных Штатах стандартизированная по возрасту заболеваемость (СВЗ), рассчитанная на основе случаев в 2007-2011 гг., составляла 12,3 на 100000 женщин, повысившись в сравнении с СВ3, рассчитанной на основе случаев в 2000-2009 гг.и составляющей 8,1 на 100000. Поскольку на ранних стадиях у заболевания отсутствуют заметные симптомы, у больных обычно обнаруживают заболевание на поздних стадиях.Globocan Population Fact Sheet 2012) ovarian cancer is the seventh most common and eighth leading cause of cancer death among women worldwide. In the United States, the age-standardized incidence (AGD) based on 2007-2011 cases was 12.3 per 100,000 women, an increase from the 2000-2009 case-based CD3 of 8. 1 in 100,000. Since there are no noticeable symptoms in the early stages of the disease, patients are usually diagnosed with the disease in the later stages.

5-летняя выживаемость колеблется от приблизительно 30% до 50% (SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014). Добавление паклитаксела к химиотерапии на основе платины улучшило как выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и общую выживаемость (ОВ) пациентов с поздними стадиями заболевания. Было показано, что антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб и пазопаниб, продлевают ВБП, но не ОВ.5-year survival rates range from approximately 30% to 50% (SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014). The addition of paclitaxel to platinum-based chemotherapy improved both progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with advanced disease. Antiangiogenic agents such as bevacizumab and pazopanib have been shown to prolong PFS but not OS.

Перспективными считаются ингибиторы PARP (напр., олапариб), но они преимущественно используются в поддерживающем лечении. У большинства больных случается рецидив, обычно связанный с резистентностью к платине, делая рак яичников нередко смертельной болезнью, для которой существует мало утвержденных или эффективных методов лечения (Luvero D и др. Ther Adv Med Oncol. 2014; 6(5):229-239).PARP inhibitors (eg olaparib) are considered promising, but they are predominantly used in supportive care. Most patients experience relapse, usually associated with platinum resistance, making ovarian cancer an often fatal disease for which few approved or effective treatments exist (Luvero D et al. Ther Adv Med Oncol. 2014; 6 (5): 229-239 ).

Рак молочной железыMammary cancer

Рак молочной железы является наиболее часто встречающимся раком у женщин, как в развитых, так и в развивающихся странах. По имеющимся оценкам, в 2011 г. более 508 ООО женщин по всему миру умерло из-за рака молочной железы (Global Health Estimates, WHO 2013). Хотя рак молочной железы считается болезнью развитых стран, почти 50% случаев рака молочной железы и 58% смертей случаются в развивающихся странах (GLOBOCAN 2008). Основным лечением рака молочной железы являются: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия и биологическая (таргетная) терапия.Breast cancer is the most common cancer in women in both developed and developing countries. In 2011, it is estimated that more than 508 000 women worldwide died of breast cancer in 2011 (Global Health Estimates, WHO 2013). Although breast cancer is considered a disease in developed countries, almost 50% of breast cancers and 58% of deaths occur in developing countries (GLOBOCAN 2008). The main treatments for breast cancer are surgery, radiation therapy, chemotherapy, hormone therapy, and biological (targeted) therapy.

Для лечения локального и метастатического рака молочной железы (МРМЖ) применяют химиотерапевтические протоколы на основе антрациклина или таксанов. В последнее время эти два средства комбинируют вместе в качестве терапии первой линии МРМЖ. После неудачного лечения антрациклином и таксанами у больной с прогрессирующим РМЖ или МРМЖ остается очень мало возможных способов лечения. Химиотерапия новейшими средствами, такими как гемцитабин, капецитабин и винорелбин, в настоящее время проверяется на эффективность облегчения болезни и более длительную выживаемость.For the treatment of local and metastatic breast cancer (MBC), chemotherapy protocols based on anthracycline or taxanes are used. More recently, these two agents have been combined together as first-line treatment for MBC. After unsuccessful treatment with anthracycline and taxanes, a patient with advanced breast cancer or MBC is left with very few treatment options. Chemotherapy with newer agents such as gemcitabine, capecitabine and vinorelbine is currently being tested for efficacy in disease relief and longer survival.

ТимомаTimoma

Тимома (эпителиальные опухоли вилочковой железы, ЭОВЖ) - это опухоль, происходящая от эпителиальных клеток вилочковой железы. Тимома -редко встречающаяся опухоль, более всего известная по своей ассоциированности с нервно-мышечным расстройством миастенией (myasthenia gravis); тимому обнаруживают у 20% больных миастенией.Thymoma (epithelial tumors of the thymus gland) is a tumor originating from epithelial cells of the thymus gland. Thymoma is a rare tumor, best known for its association with neuromuscular disorder myasthenia gravis; thymoma is found in 20% of patients with myasthenia gravis.

Адренокортикальная карциномаAdrenocortical carcinoma

Адренокортикальная карцинома, также карцинома коры надпочечников (ККН) и рак коры надпочечников - это агрессивный рак, происходящий от коры (ткани, которая вырабатывает стероидные гормоны) надпочечника. Адренокортикальная карцинома - редкая опухоль с частотой встречаемости 1-2 на миллион человек в год. Адренокортикальная карцинома имеет бимодальное распределение по возрасту, образуя кластеры случаев у детей младше 5 лет и у взрослых в возрасте 30-40 лет.Adrenocortical carcinoma, also adrenal cortex carcinoma (ACC) and adrenal cortex carcinoma, is an aggressive cancer originating from the adrenal cortex (the tissue that produces steroid hormones). Adrenocortical carcinoma is a rare tumor with an incidence of 1–2 per million people per year. Adrenocortical carcinoma has a bimodal distribution by age, forming clusters of cases in children under 5 years of age and in adults aged 30-40 years.

Краткое описание фигурBrief description of figures

На Фигуре 1a (SEQ ID NO: 7) показана полноразмерная последовательность тяжелой цепи Авелумаба.Figure 1a (SEQ ID NO: 7) shows the full length heavy chain of avelumab.

На Фигуре 1b (SEQ ID NO: 8) показана последовательность тяжелой цепи Авелумаба без С-конечного лизина.Figure 1b (SEQ ID NO: 8) shows the heavy chain sequence of avelumab minus the C-terminal lysine.

На Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9) показана последовательность легкой цепи Авелумаба.Figure 2 (SEQ ID NO: 9) shows the light chain sequence of avelumab.

Общее описание изобретенияGeneral description of the invention

Таким образом, объектом настоящего изобретения является предоставление способа лечения рака у субъекта, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.Thus, it is an object of the present invention to provide a method for treating cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

Конкретные типы рака, подлежащего лечению согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, рак легкого, рак мочевого пузыря, плоскоклеточную карциному головы и шеи, почечноклеточную карциному, рак желудка, карциному клеток Меркеля, рак желудка / гастроэзофагеального соединения, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, меланому, рак яичников, адренокортикальную карциному, мезотелиому, плоскоклеточную карциному пищевода (ПККП), тимому, адренокортикальную карциному и уротелиальную карциному, которые могут быть пролеченными или не пролеченными ранее, первичными или метастатическими, трудно поддающимися лечению или рецидивирующими.Specific types of cancer to be treated according to the invention include, but are not limited to, lung cancer, bladder cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck, renal cell carcinoma, gastric cancer, Merkel cell carcinoma, stomach / gastroesophageal junction cancer, breast cancer, cancer colon and rectum, castration-resistant prostate cancer, melanoma, ovarian cancer, adrenocortical carcinoma, mesothelioma, esophageal squamous cell carcinoma (PCEC), thymoma, adrenocortical carcinoma and urothelial carcinoma, which may or may not be treated previously, primary or metastatic, primary or difficult to treat or recurrent.

В одном из вариантов осуществления изобретения субъектом является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment, the subject is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор связывается с PD-L1.In a preferred embodiment, the inhibitor binds to PD-L1.

В более предпочтительном варианте осуществления ингибитор является антителом против PD-L1. В некоторых вариантах осуществления антитело против PD-L1 включает три участка, определяющие комплементарность (complementarity determining region, CDR) (SEQ ID NO: 1, 2 и 3) из аминокислотной последовательности тяжелой цепи, показанной на Фигурах 1а (SEQ ID NO: 7) и 1b (SEQ ID NO: 8), и три CDR (SEQ ID NO: 4, 5 и 6) из аминокислотной последовательности легкой цепи, показанной на Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9), что выделено подчеркиванием и более детально описано в WO 2013079174. В более предпочтительном варианте осуществления антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9).In a more preferred embodiment, the inhibitor is an anti-PD-L1 antibody. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody comprises three complementarity determining regions (CDRs) (SEQ ID NOs: 1, 2, and 3) from the heavy chain amino acid sequence shown in Figures 1a (SEQ ID NO: 7) and 1b (SEQ ID NO: 8), and three CDRs (SEQ ID NO: 4, 5 and 6) from the light chain amino acid sequence shown in Figure 2 (SEQ ID NO: 9), which are underlined and described in more detail in WO 2013079174. In a more preferred embodiment, the anti-PD-L1 antibody is avelumab having the heavy and light chain sequences shown in Figures 1a or 1b and 2 (SEQ ID NOs: 7 or 8 and 9).

На Фигуре 1a (SEQ ID NO: 7) показана полноразмерная последовательность тяжелой цепи Авелумаба. Однако нередко наблюдается отщепление С-конечного лизина (К) тяжелой цепи в процессе выработки антитела. Эта модификация не влияет на связывание антитела с антигеном. Поэтому в некоторых вариантах осуществления С-конечный лизин (К) в последовательности тяжелой цепи Авелумаба отсутствует.Последовательность тяжелой цепи Авелумаба без С-конечного лизина показана на Фигуре 1b (SEQ ID NO: 8).Figure 1a (SEQ ID NO: 7) shows the full length heavy chain of avelumab. However, cleavage of the C-terminal lysine (K) of the heavy chain is often observed during antibody production. This modification does not affect the binding of the antibody to the antigen. Therefore, in some embodiments, the C-terminal lysine (K) is absent in the Avelumab heavy chain sequence. The Avelumab heavy chain sequence without the C-terminal lysine is shown in Figure 1b (SEQ ID NO: 8).

В другом варианте осуществления изобретения антитело против PD-L1 вводят в дозе 10 мг/кг массы тела через неделю (т.е. каждые две недели, или "Q2W").In another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 10 mg / kg body weight every week (ie, every two weeks, or "Q2W").

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу субъекта, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.In one embodiment, the method results in an objective response from the subject, preferably a complete response or a partial response.

В одном из вариантов осуществления ингибитор вводят внутривенно (напр., в качестве внутривенного вливания). Предпочтительно ингибитор вводят внутривенным вливанием длительностью один час.In one embodiment, the inhibitor is administered intravenously (eg, as an intravenous infusion). Preferably, the inhibitor is administered by intravenous infusion of one hour duration.

В одном из аспектов рак идентифицирован как PD-L1-положительный рак.In one aspect, the cancer is identified as PD-L1 positive cancer.

В одном из аспектов рак является местнораспространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим.In one aspect, the cancer is locally advanced, inoperable, metastatic, or recurrent.

В одном из вариантов осуществления местнораспространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после химиотерапии, где химиотерапия предпочтительно включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат, более предпочтительно химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.In one embodiment, locally advanced, inoperable, metastatic, or recurrent non-small cell lung cancer has progressed after chemotherapy, where the chemotherapy preferably comprises a platinum-containing chemotherapeutic agent, more preferably the chemotherapy is a platinum-based two-way therapy.

В дальнейшем аспекте подлежащий лечению рак является немелкоклеточным раком легкого.In a further aspect, the cancer to be treated is non-small cell lung cancer.

В одном из вариантов осуществления страдающий немелкоклеточным раком легкого субъект ранее получал химиотерапевтическое лечение. В предпочтительном варианте осуществления химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат. В более предпочтительном варианте осуществления химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.In one embodiment, the subject suffering from non-small cell lung cancer has previously received chemotherapy treatment. In a preferred embodiment, the chemotherapy comprises a platinum-containing chemotherapeutic drug. In a more preferred embodiment, the chemotherapy is a platinum-based two-way therapy.

В другом варианте осуществления немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после химиотерапии. В предпочтительном варианте осуществления химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат. В более предпочтительном варианте осуществления химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.In another embodiment, the non-small cell lung cancer has progressed after chemotherapy. In a preferred embodiment, the chemotherapy comprises a platinum-containing chemotherapeutic drug. In a more preferred embodiment, the chemotherapy is a platinum-based two-way therapy.

В дальнейшем аспекте подлежащий лечению рак является метастатической и/или прогрессировавшей после химиотерапии карциномой клеток Меркеля.In a further aspect, the cancer to be treated is metastatic and / or chemotherapy-advanced Merkel cell carcinoma.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является неоперабельной мезотелиомой на поздней стадии.In yet another specific aspect, the cancer to be treated is inoperable late stage mesothelioma.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является предварительно интенсивно пролеченным, рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников.In yet another specific aspect, the cancer to be treated is pre-intensively treated, relapsing, or difficult to treat ovarian cancer.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является раком желудка или гастроэзофагеального соединения, прогрессировавшим после химиотерапии.In yet another specific aspect, the cancer to be treated is stomach or gastroesophageal junction cancer that has progressed after chemotherapy.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.In yet another specific aspect, the cancer to be treated is locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является раком молочной железы. В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы.In another specific aspect, the cancer to be treated is breast cancer. In another specific aspect, the cancer to be treated is locally advanced or metastatic breast cancer.

Также предоставляется применение антитела против PD-L1 при изготовлении лекарственного средства для лечения рака у индивидуума. Также предоставляется антитело против PD-L1 для применения в лечении рака.Also provided is the use of an anti-PD-L1 antibody in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer in an individual. Also provided is an anti-PD-L1 antibody for use in the treatment of cancer.

"Антитело" - это молекула иммуноглобулина, способная специфически связываться с мишенью, такой как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.п. через по меньшей мере один участок распознавания антигена, расположенный в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Здесь и далее термин "антитело" охватывает не только интактные поликлональные или моноклональные антитела, но также, если не указано иное, и любой их антигенсвязывающий фрагмент, конкурирующий с интактным антителом за специфическое связывание, гибридные белки, содержащие антигенсвязывающую часть (напр., конъюгаты антитело-лекарственное средство), любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, включающую участок распознавания антигена, композиции антител с полиэпитопной специфичностью, мультиспецифические антитела (напр., биспецифические антитела)."Antibody" is an immunoglobulin molecule capable of specifically binding to a target such as a carbohydrate, polynucleotide, lipid, polypeptide, and the like. through at least one antigen recognition site located in the variable region of the immunoglobulin molecule. Hereinafter, the term "antibody" covers not only intact polyclonal or monoclonal antibodies, but also, unless otherwise indicated, and any antigen-binding fragment thereof that competes with an intact antibody for specific binding, fusion proteins containing an antigen-binding portion (e.g., antibody conjugates -drug), any other modified configuration of an immunoglobulin molecule, including an antigen recognition site, compositions of antibodies with polyepitope specificity, multispecific antibodies (e.g. bispecific antibodies).

Антигенсвязывающие фрагменты включают, например, Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, доменные антитела (dAb, напр., акульи и верблюжьи антитела), фрагменты, которые включают участки, определяющие комплементарность (CDR), одноцепочечные вариабельные фрагменты антител (scFv), макситела, минитела, интратела, диатела, триатела, тетратела, v-NAR и bis-scFv, а также полипептиды, содержащие по крайней мере часть иммуноглобулина, достаточную для придания полипептиду способности специфично связываться с антигеном.Antigen binding fragments include, for example, Fab, Fab ', F (ab') ₂ , Fd, Fv, domain antibodies (dAbs, e.g. shark and camel antibodies), fragments that include complementarity determining regions (CDRs), single chain variable fragments of antibodies (scFv), maxitel, minibody, intrabody, diabody, tribody, tetrabody, v-NAR and bis-scFv, as well as polypeptides containing at least a portion of immunoglobulin sufficient to impart the ability to specifically bind to an antigen.

Термины "иммуноглобулин" (Ig) и "антитело" здесь и далее употребляются взаимозаменяемо. Базовая 4-цепочечная единица антитела является гетеротетрамерным гликопротеином, состоящим из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Антитело IgM состоит из 5 базовых гетеротетрамерных единиц и дополнительного полипептида, именуемого J-цепью, и содержит 10 антигенсвязывающих участков, тогда как антитела IgA содержат 2-5 базовых 4-цепочечных единиц, способных полимеризоваться для образования поливалентных агрегатов в сочетании с J-цепью. В случае IgG 4-цепочечная единица обычно имеет массу около 150000 дальтон. Каждая L-цепь соединена с Н-цепью одной ковалентной дисульфидной связью, а две Н-цепи соединены друг с другом одной или более дисульфидными связями в зависимости от изотипа Н-цепи. Каждая Н- и L-цепь также имеет расположенные через равномерные промежутки внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая Н-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (V_H), за которым следуют три константных домена (C_H) у цепей а и у и четыре C_H-домена у изотипов μ и εб. Каждая L-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (V_L), за которым следует константный домен на другом ее конце. V_L выровнен относительно V_H, a C_L выровнен относительно первого константного домена тяжелой цепи (C_H1). Считается, что отдельные аминокислотные остатки образуют область взаимодействия вариабельных доменов легкой и тяжелой цепей. Спаренные V_H и V_L образуют один антигенсвязывающий участок. Структуру и свойства разных классов антител см. в, напр., Basic and Clinical Immunology, 8-е издание под ред. Daniel P. Sties, Abba I. Terr и Tristram G. Parsolw, Appleton & Lange, Норволк, CT, 1994, страница 71 и Глава 6. L-цепь любого позвоночного вида можно отнести к одному из двух четко выделяемых типов - каппа и лямбда - на основании аминокислотных последовательностей ее константных доменов. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелых цепей (СН) иммуноглобулины можно отнести к различным классам или изотипам. Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, тяжелые цепи которых соответственно обозначают а, δ, ε, γ и μ. Классы у и а далее подразделяют на подклассы на основании относительно небольших различий в последовательности СН и функциях, напр., у человека экспрессируются следующие подклассы: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 и IgK1.The terms "immunoglobulin" (Ig) and "antibody" are used interchangeably hereinafter. The basic 4-chain unit of an antibody is a heterotetrameric glycoprotein composed of two identical light (L) chains and two identical heavy (H) chains. An IgM antibody consists of 5 basic heterotetrameric units and an additional polypeptide called a J-chain and contains 10 antigen-binding sites, while IgA antibodies contain 2-5 basic 4-chain units that can polymerize to form multivalent aggregates in combination with a J chain. In the case of IgG, the 4-stranded unit usually has a mass of about 150,000 daltons. Each L-chain is connected to the H-chain by one covalent disulfide bond, and two H-chains are connected to each other by one or more disulfide bonds, depending on the isotype of the H-chain. Each H and L chain also has evenly spaced intrachain disulfide bridges. Each H-chain at the N-terminus has a variable domain (V _H ), followed by three constant domains (C _H ) in chains a and y and four C _H -domains in the μ and εb isotypes. Each L chain has a variable domain (V _L ) at the N-terminus followed by a constant domain at the other end. V _{L is} aligned with V _H and C _{L is} aligned with the first constant domain of the heavy chain (C _H 1). It is believed that individual amino acid residues form the interaction region of the variable domains of the light and heavy chains. Paired V _H and V _L form one antigen-binding site. For the structure and properties of the different classes of antibodies, see, for example, Basic and Clinical Immunology, 8th edition ed. Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6. The L-chain of any vertebrate species can be classified into one of two distinct types - kappa and lambda - based on the amino acid sequences of its constant domains. Depending on the amino acid sequence of the heavy chain constant domain (CH), immunoglobulins can be assigned to different classes or isotypes. There are five classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, whose heavy chains are respectively designated a, δ, ε, γ, and μ. Classes y and a are further subdivided into subclasses based on relatively small differences in CH sequence and function, eg, the following subclasses are expressed in humans: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1, and IgK1.

"Выделенное" антитело - это антитело, идентифицированное, отделенное и/или извлеченное из компонента среды его выработки (напр., естественного или рекомбинантного). Предпочтительно выделенный полипептид не ассоциирован с любым другим компонентом среды выработки. Контаминирующие компоненты среды выработки, такие как полученные от рекомбинантных трансфицированных клеток - это материалы, которые обыкновенно мешают исследовательскому, диагностическому или терапевтическому применению антитела и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В предпочтительных вариантах осуществления полипептид будет очищен: (1) до более чем 95 масс. % антитела, как определено, например, методом Лоури, в некоторых вариантах осуществления более чем до 99 масс. %; (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-конечной или внутренней аминокислотной последовательности при использовании секвенатора с вращающимся стаканом; (3) до гомогенности по SDS-PAGE в невосстанавливающих или восстанавливающих условиях с окрашиванием кумасси синим или, предпочтительно, серебром. Понятие выделенного антитела включает антитело in situ внутри рекомбинантных клеток, поскольку в этом случае по меньшей мере один компонент естественной среды антитела отсутствует. Тем не менее, обычно выделенный полипептид или антитело изготавливают по меньшей мере с одной стадией очистки.An "isolated" antibody is an antibody that has been identified, separated and / or recovered from a component of its production environment (eg, natural or recombinant). Preferably, the isolated polypeptide is not associated with any other component of the production environment. Contaminating components of the production environment, such as those derived from recombinant transfected cells, are materials that typically interfere with the research, diagnostic, or therapeutic use of the antibody and may include enzymes, hormones, and other proteinaceous or nonproteinaceous solutes. In preferred embodiments, the polypeptide will be purified: (1) to more than 95 wt. % antibody, as determined, for example, by the Lowry method, in some embodiments, up to 99 wt. %; (2) to an extent sufficient to obtain at least 15 residues of the N-terminal or internal amino acid sequence using a rotating beaker sequencer; (3) to homogeneity by SDS-PAGE under non-reducing or reducing conditions with Coomassie blue or preferably silver staining. An isolated antibody includes an antibody in situ within recombinant cells since at least one component of the antibody's natural environment is then absent. Typically, however, an isolated polypeptide or antibody is prepared with at least one purification step.

"Вариабельная область" или "вариабельный домен" антитела обозначает амино-концевые домены тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельные домены тяжелой и легкой цепей могут обозначаться как, соответственно, "VH" и "VL". Эти домены в целом являются наиболее вариабельными частями антитела (относительно других антител того же класса) и включают антигенсвязывающие участки.An "variable region" or "variable domain" of an antibody refers to the amino terminal domains of an antibody heavy or light chain. The variable domains of the heavy and light chains may be referred to as "VH" and "VL", respectively. These domains are generally the most variable portions of an antibody (relative to other antibodies of the same class) and include antigen-binding sites.

Термин "вариабельный" обозначает тот факт, что последовательности некоторых сегментов вариабельных доменов сильно отличаются от других антител. V-домен является промежуточным звеном в связывании антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако вариабельность по всей протяженности вариабельных доменов распределена неравномерно. Вместо этого она сконцентрирована в трех сегментах, именуемых гипервариабельными участками (ГВУ), вариабельных доменов как легкой, так и тяжелой цепей. Более консервативные части вариабельных доменов называются каркасными участками (КУ). Каждый вариабельный домен природных тяжелой и легкой цепей содержит четыре КУ-участка, в значительной степени принимающие бета-листовую конфигурацию и соединенные тремя ГВУ, образующими петли, которые связывают бета-листовую структуру и в некоторых случаях являются ее частью. ГВУ в каждой цепи удерживаются в непосредственной близости друг от друга КУ-участками и вместе с ГВУ другой цепи принимают участие в формировании антигенсвязывающего участка антител (см. Kabat и др., Sequences of Immunological Interest, 5-я редакция, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Константные домены не участвуют непосредственно в связывании антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной токсичности.The term "variable" refers to the fact that the sequences of some segments of the variable domains are very different from other antibodies. The V domain is an intermediate in antigen binding and determines the specificity of a particular antibody for its particular antigen. However, the variability is unevenly distributed over the entire length of the variable domains. Instead, it is concentrated in three segments called hypervariable regions (HLVs) of both light and heavy chain variable domains. The more conserved portions of the variable domains are called frameworks (CS). Each variable domain of natural heavy and light chains contains four KU regions that largely assume the beta-leaf configuration and are connected by three HLGs, forming loops that bind the beta-leaf structure and in some cases are part of it. The HLGs in each chain are held in close proximity to each other by KU sites and, together with the HLGs of the other chain, participate in the formation of the antigen-binding site of antibodies (see Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Constant domains are not directly involved in the binding of an antibody to an antigen, but exhibit various effector functions such as the involvement of an antibody in antibody-dependent cellular toxicity.

Термин "моноклональное антитело" здесь и далее обозначает антитело, полученное из популяции по сути гомогенных антител, т.е. отдельные антитела в популяции одинаковы, за исключением возможных естественных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (напр., изомеризаций, амидирований), которые могут присутствовать в малых количествах. Моноклональные антитела высокоспецифичны, поскольку направлены на один антигенный сайт. В отличие от поликлональных препаратов антител, которые обычно содержат разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единственной детерминанты на антигене. Помимо специфичности, дополнительным преимуществом моноклональных антител является то, что они синтезируются в гибридомной культуре, не загрязненной другими иммуноглобулинами. Атрибут "моноклональный" указывает на следующую характеристику антитела: оно получено из по сути гомогенной популяции антител, и не должен истолковываться как требующий получения антитела любым конкретным методом. Например, моноклональные антитела для применения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены различными способами, включая, например, гибридомный метод (напр., Kohler и Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo и др., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow и др., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2-е изд. 1988); Hammerling и др., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)), техники рекомбинантной ДНК (см., напр., патент США №4,816,567), технологию фагового дисплея (см., напр., Clackson и др., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks и др., J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu и др., J. Mol Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee и др., J. Mol Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. ScL USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee и др., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), и технологии для изготовления человеческих или человекоподобных антител в животных, которые имеют частичные или полные локусы человеческих иммуноглобулинов или гены, кодирующие последовательности человеческих иммуноглобулинов (см., напр., WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 2551 (1993); Jakobovits и др., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann и др., Year in Immunol. 7:33 (1993); патенты США №5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016; Marks и др., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg и др., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild и др., Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); и Lonberg и Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).The term "monoclonal antibody" hereinafter refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, i. E. individual antibodies in a population are the same, with the exception of possible natural mutations and / or post-translational modifications (eg, isomerization, amidation), which may be present in small amounts. Monoclonal antibodies are highly specific as they target a single antigenic site. Unlike polyclonal antibody preparations, which usually contain different antibodies directed against different determinants (epitopes), each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen. Apart from specificity, an additional advantage of monoclonal antibodies is that they are synthesized in a hybridoma culture not contaminated with other immunoglobulins. The attribute "monoclonal" indicates the following characteristic of an antibody: it is derived from a substantially homogeneous population of antibodies, and should not be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, monoclonal antibodies for use in the present invention can be made in a variety of ways, including, for example, the hybridoma method (e.g., Kohler and Milstein., Nature, 256: 495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 ( 3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., In: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, NY, 1981)), recombinant DNA techniques (see, e.g., U.S. Patent No. 4,816,567), phage display technology (see, e.g., Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol Biol. 338 (2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol Biol. 340 (5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. ScL USA 101 (34): 12467-12472 (2004); and Lee et al., J. Immunol. Methods. 284 (1-2): 119-132 (2004), and technologies for the manufacture of human or anthropoid antibodies in animals that have partial or complete human immunoglobulin loci or genes encoding human immunoglobulin sequences (see, eg, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al. Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al. Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al. Year in Immunol. 7:33 (1993); US patents 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016; Marks et al. Bio / Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al. Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al. Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).

"Антигенсвязывающий фрагмент" антитела, или "фрагмент антитела", включает часть интактного антитела, которая сохранила способность связываться с антигеном, и/или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают фрагменты Fab, Fab', F(ab')₂ и Fv; диатела; линейные антитела (см. патент США №5,641,870, Пример 2; Zapata и др., Protein Eng. 8НО): 1057-1062 [1995]); одноцепочечные молекулы антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. Расщепление антител папаином давало два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, именуемых "Fab"-фрагментами, и остаточный "Fc''-фрагмент, обозначенный так за способность легко кристаллизоваться. Fab-фрагмент состоит из полной L-цепи и домена вариабельной области Н-цепи (Vh), а также первого константного домена одной тяжелой цепи (Сн1). Каждый Fab-фрагмент моновалентен в отношении связывания антигена, т.е. имеет один антигенсвязывающий участок. Обработка антитела пепсином дает один большой F(ab')₂-фрагмент, примерно соответствующий двум дисульфидно связанным Fab-фрагментам, имеющим разные антигенсвязывающие активности, и сохранивший способность перекрестно сшиваться с антигеном. Fab'-фрагменты отличаются от Fab-фрагментов наличием нескольких дополнительных остатков на карбоксильном конце домена Сн1, включающих один или более цистеинов из шарнирной области антитела. Fab'-SH здесь и далее обозначает Fab', в котором цистеиновый (-е) остаток (-ки) константных доменов несут свободную тиольную группу. F(ab')₂-фрагменты антитела первоначально были получены как пары Fab'-фрагментов, между которыми находятся шарнирные цистеины. Известны и другие химические сцепления фрагментов антитела.An "antigen-binding fragment" of an antibody, or an "antibody fragment", includes a portion of an intact antibody that retains the ability to bind to an antigen and / or a variable region of an intact antibody. Examples of antibody fragments include Fab, Fab ', F (ab') ₂ and Fv fragments; diabodies; linear antibodies (see US patent No. 5,641,870, Example 2; Zapata et al., Protein Eng. 8HO): 1057-1062 [1995]); single-chain antibody molecules and multispecific antibodies formed from antibody fragments. Digestion of antibodies with papain yielded two identical antigen-binding fragments, referred to as "Fab" fragments, and a residual "Fc" fragment, so designated for its readily crystallizable ability.The Fab fragment consists of a complete L chain and an H chain variable region domain (Vh ), as well as the first constant domain of one heavy chain (CH1) .Each Fab-fragment is monovalent with respect to antigen binding, i.e. it has one antigen-binding site. Treatment of the antibody with pepsin gives one large F (ab ') ₂ -fragment, approximately corresponding to two disulfide-linked Fab fragments having different antigen-binding activities and retaining the ability to cross-link with the antigen Fab 'fragments differ from Fabs by the presence of several additional residues at the carboxyl end of the CH1 domain, including one or more cysteines from the antibody hinge region. '-SH hereinafter denotes Fab' in which the cysteine (s) residue (s) of the constant domains carry a free thiol new group. F (ab ') ₂ antibody fragments were originally produced as pairs of Fab' fragments with hinge cysteines in between. Other chemical linkages of antibody fragments are known.

Fc-фрагмент включает карбокси-концевые части обоих Н-цепей, удерживаемые вместе дисульфидами. Эффекторные функции антител определяются последовательностями Fc-участка, его также опознают Fc-рецепторы (FcR), присутствующие на некоторых типах клеток.The Fc portion includes the carboxy-terminal portions of both H-chains held together by disulfides. The effector functions of antibodies are determined by the sequences of the Fc region, and it is also recognized by Fc receptors (FcR) present on some types of cells.

"Fv" - это минимальный фрагмент антитела, содержащий полный участок распознавания и связывания антигена. Этот фрагмент состоит из димера вариабельных доменов одной тяжелой и одной легкой цепи, находящихся в тесной нековалентной ассоциации. Из укладки этих двух доменов выделяются шесть гипервариабельных петель (по три петли от каждой из Н- и L-цепей), которые предоставляют аминокислотные остатки для связывания антигена и придают антителу специфичность по связыванию антигена. Однако даже отдельный вариабельный домен (или половина Fv, включающая только три специфичных по антигену ГВУ) способен распознавать и связывать антиген, хотя и с меньшей аффинностью, нежели целый участок связывания. "Одноцепочечные Fv", также сокращаемые как "sFv" или "scFv", являются фрагментами антитела, включающими домены V_H и V_L антитела, объединенные в одну полипептидную цепь. Предпочтительно полипептид sFv дополнительно включает между доменами V_H и V_L полипептидный линкер, дающий возможность sFv формировать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора sFv см. Pluckthun в The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, том 113, под ред. Rosenburg и Moore, Springer-Verlag, Нью-Йорк, стр. 269-315 (1994). "Функциональные фрагменты" антител согласно изобретению включают часть интактного антитела, обычно содержащую антигенсвязывающий или вариабельный участок интактного антитела или Fc-участок антитела, сохраняющий или имеющий модифицированную способность связываться с FcR. Примеры фрагментов антитела включают линейное антитело, одноцепочечные молекулы антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител."Fv" is the minimum antibody fragment containing a complete antigen recognition and binding site. This fragment consists of a dimer of one heavy and one light chain variable domains in close non-covalent association. From the folding of these two domains, six hypervariable loops are isolated (three loops from each of the H and L chains), which provide amino acid residues for antigen binding and confer antigen binding specificity to the antibody. However, even a single variable domain (or half of an Fv containing only three antigen-specific HLGs) is able to recognize and bind antigen, albeit with lower affinity than the entire binding site. "Single chain Fvs", also abbreviated as "sFv" or "scFv", are antibody fragments comprising the V _H and V _L domains of an antibody combined into a single polypeptide chain. Preferably, the sFv polypeptide further comprises a polypeptide linker between the V _H and V _L domains to enable the sFv to form the desired structure for antigen binding. For a review of sFv see Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, ed. Rosenburg and Moore, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994). "Functional fragments" of antibodies of the invention comprise a portion of an intact antibody, typically comprising an antigen-binding or variable region of an intact antibody, or an Fc region of an antibody, retaining or having a modified ability to bind an FcR. Examples of antibody fragments include linear antibody, single chain antibody molecules, and multispecific antibodies formed from antibody fragments.

Термин "диатела" обозначает малые фрагменты антител, изготовленные складыванием sFv-фрагментов (см. предыдущий абзац) с помощью коротких линкеров (около 5-10 остатков) между доменами V_H и V_L таким образом, чтобы достигалось межцепочечное, но не внутрицепочечное спаривание V-доменов, с получением бивалентного фрагмента, т.е. фрагмента с двумя антигенсвязывающими участками. Биспецифические диатела являются гетеродимерами двух "кроссоверных" sFv-фрагментов, в которых домены V_H и V_L двух антител расположены на разных полипептидных цепях. Диатела описаны более детально в, например, ЕР 404,097; WO 93/11161; Hollinger и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 6444-6448 (1993).The term "diabodies" refers to small antibody fragments made by folding sFv fragments (see previous paragraph) using short linkers (about 5-10 residues) between the V _H and V _L domains so that interchain but not intrachain V pairing is achieved. -domains, with obtaining a bivalent fragment, i.e. fragment with two antigen-binding sites. Bispecific diabodies are heterodimers of two "crossover" sFv fragments, in which the V _H and V _L domains of the two antibodies are located on different polypeptide chains. Diabodies are described in more detail in, for example, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 6444-6448 (1993).

Термин "нанотела" обозначает однодоменные антитела, являющиеся фрагментами, состоящими из одного мономерного вариабельного домена антитела. Как и целое антитело, они способны селективно связываться со специфическим антигеном. При молекулярной массе всего 12-15 кДа однодоменные антитела намного меньше, чем обычные (150-160 кДа). Первые однодоменные антитела были сконструированы из антител, содержащих только тяжелые цепи, которые встречаются у Верблюдовых. Gibbs, W. Wayt (август 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine.The term "nanobodies" refers to single-domain antibodies, which are fragments consisting of a single monomeric variable domain of an antibody. Like a whole antibody, they are able to selectively bind to a specific antigen. With a molecular weight of only 12-15 kDa, single-domain antibodies are much smaller than conventional antibodies (150-160 kDa). The first single-domain antibodies were constructed from heavy-chain-only antibodies found in Camelidae. Gibbs, W. Wayt (August 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine.

Моноклональные антитела здесь и далее включают, в частности, "химерные" антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, полученных от конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, тогда как оставшаяся часть цепи (-ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, полученных от другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, до тех пор пока они проявляют желаемую биологическую активность (патент США №4,816,567; Morrison и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA, 81:6851-6855 (1984)). Здесь и далее "гуманизированное антитело" употребляется как подмножество "химерных антител".Monoclonal antibodies hereinafter include, in particular, "chimeric" antibodies (immunoglobulins) in which a portion of the heavy and / or light chain is identical or homologous to the corresponding antibody sequences obtained from a particular species or belonging to a particular class or subclass of antibodies, while the remainder part of the chain (s) is identical or homologous to the corresponding sequences of antibodies obtained from another species or belonging to another class or subclass of antibodies, as well as fragments of such antibodies, as long as they exhibit the desired biological activity (US patent No. 4,816,567; Morrison et al. ., Proc Natl Acad ScL USA 81: 6851-6855 (1984)). Hereinafter, "humanized antibody" is used as a subset of "chimeric antibodies".

"Гуманизированные" формы не являющихся человеческими антител (напр., мышиных или крысиных) - это химерные антитела, содержащие минимальную последовательность, полученную из не являющегося человеческим иммуноглобулина. В одном из вариантов осуществления гуманизированное антитело является человеческим иммуноглобулином (антителом реципиента), в котором остатки из ГВУ (определено далее) реципиента замещены остатками из ГВУ отличающегося от человека вида (антитело донора), такого как мышь, крыса, кролик или отличный от человека примат, имеющими нужную специфичность, аффинность и/или емкость. В некоторых случаях соответствующими отличающимися от человеческих остатками замещены каркасные ("КУ") остатки человеческого иммуноглобулина. Более того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, не присущие ни антителу реципиента, ни антителу донора. Эти модификации могут осуществлять ради дальнейшего улучшения рабочих характеристик антитела, таких как аффинность связывания. В целом гуманизированное антитело включает по сути все из по меньшей мере одного, а обычно двух вариабельных доменов, в которых все или по сути все гипервариабельные петли соответствуют таковым у не являющейся человеческой последовательности иммуноглобулина, и все или по сути все КУ-участки являются участками человеческой последовательности иммуноглобулина, хотя КУ-участки могут содержать одну или более отдельных замен КУ-остатков, которые улучшают рабочие характеристики антитела, такие как аффинность связывания, изомеризация, иммуногенность и т.д. Количество таких аминокислотных замен в КУ обычно не превышает 6 в Н-цепи и 3 в L-цепи. Гуманизированное антитело необязательно также может включать по крайней мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), обычно человеческого иммуноглобулина. Более детально см. напр. Jones и др., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann и др., Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). См. также, например, Vaswani и Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle и Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); и патенты США №6,982,321 и 7,087,409."Humanized" forms of non-human antibodies (eg, murine or rat) are chimeric antibodies containing minimal sequence derived from a non-human immunoglobulin. In one embodiment, the humanized antibody is a human immunoglobulin (recipient antibody) in which residues from the HLG (defined below) of the recipient are replaced with residues from the HLG of a non-human species (donor antibody) such as a mouse, rat, rabbit or non-human primate having the desired specificity, affinity and / or capacity. In some cases, the corresponding non-human residues have been substituted for the framework ("CV") residues of the human immunoglobulin. Moreover, humanized antibodies may contain residues that are not inherent in either the recipient's antibody or the donor's antibody. These modifications can be made to further improve antibody performance, such as binding affinity. In general, a humanized antibody includes substantially all of at least one, and usually two, variable domains in which all or substantially all of the hypervariable loops correspond to those of a non-human immunoglobulin sequence, and all or substantially all of the KV regions are regions of a human immunoglobulin sequences, although the KV regions may contain one or more separate substitutions of the KV residues that improve antibody performance, such as binding affinity, isomerization, immunogenicity, etc. The number of such amino acid substitutions in CA usually does not exceed 6 in the H-chain and 3 in the L-chain. A humanized antibody may optionally also include at least a portion of an immunoglobulin constant region (Fc), typically a human immunoglobulin. For more details see eg. Jones et al. Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al. Nature 332: 323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992). See also, for example, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5: 428-433 (1994); and US patents 6,982,321 and 7,087,409.

"Человеческое антитело" - это антитело, обладающее аминокислотной последовательностью, соответствующей таковой у антитела, вырабатываемого человеком и/или изготовленного по любой технологии для изготовления человеческих антител, как описано здесь и далее. Это определение человеческого антитела специально исключает гуманизированное антитело, содержащее отличающиеся от человеческих антигенсвязывающие остатки. Человеческие антитела могут быть изготовлены с применением различных известных в данной области технологий, включая фаговый дисплей библиотек. Hoogenboom и Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1991); Marks и др., J. MoT Biol, 222:581 (1991). Также для изготовления человеческих моноклональных антител подходят методы, описанные в Cole и др., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 (1985); Boerner и др., J. Immunol, 147(l):86-95 (1991). См. также van Dijk и van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001). Человеческие антитела могут быть изготовлены введением трансгена в трансгенное животное, модифицированное для выработки таких антител в ответ на антигенный стимул, но чьи эндогенные локусы выключены, напр., иммунизированные ксеномыши (см., напр., патенты США №6,075,181 и 6,150,584, касающиеся технологии XENOMOUSE™). См. также, например, Li и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006), касающийся человеческих антител, изготовленных по технологии гибридом человеческих В-клеток."Human antibody" is an antibody having an amino acid sequence corresponding to that of an antibody produced by a human and / or made using any technology for the manufacture of human antibodies, as described hereinafter. This definition of a human antibody specifically excludes a humanized antibody containing non-human antigen binding residues. Human antibodies can be made using a variety of techniques known in the art, including phage display libraries. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol 227: 381 (1991); Marks et al. J. MoT Biol 222: 581 (1991). Also suitable for the preparation of human monoclonal antibodies are the methods described in Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 (1985); Boerner et al. J. Immunol 147 (l): 86-95 (1991). See also van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol 5: 368-74 (2001). Human antibodies can be made by injecting a transgene into a transgenic animal that has been modified to elicit such antibodies in response to an antigenic stimulus, but whose endogenous loci are turned off, e.g., immunized xenomice (see, for example, US Patent Nos. 6,075,181 and 6,150,584 for XENOMOUSE technology ™). See also, for example, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103: 3557-3562 (2006) regarding human antibodies made by human B cell hybridoma technology.

Авелумаб (прежнее обозначение MSB0010718C) - это полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулинового (Ig) изотипа G1. Авелумаб селективно связывается с PD-L1 и конкурентно блокирует его взаимодействие с PD-1.Avelumab (formerly MSB0010718C) is a fully human monoclonal antibody of the immunoglobulin (Ig) isotype G1. Avelumab selectively binds to PD-L1 and competitively blocks its interaction with PD-1.

По сравнению с антителами против PD-1, нацеленными на Т-клетки, Авелумаб нацелен на опухолевые клетки, и потому предполагается, что он будет иметь меньше побочных эффектов, включая меньший риск связанных с аутоиммунитетом проблем безопасности, поскольку блокада PD-L1 оставляет нетронутым путь PD-L2 - PD-1 для поддержания периферической аутотолерантности (Latchman Y, Wood CR, Chernova T и др. PD-L1 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001;2(3):261-68).Compared to anti-PD-1 antibodies targeting T cells, avelumab targets tumor cells and is therefore expected to have fewer side effects, including a lower risk of autoimmunity-related safety concerns, as PD-L1 blockade leaves the pathway intact PD-L2 - PD-1 for maintaining peripheral autotolerance (Latchman Y, Wood CR, Chernova T, etc. PD-L1 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001; 2 (3): 261 -68).

Авелумаб, его последовательность и многие свойства описаны в WO2013079174, где он обозначен как А09-246-2, с последовательностями тяжелой и легкой цепей согласно SEQ ID NO: 32 и 33, как показано на Фигуре 1 (SEQ ID NO: 7) и на Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9) настоящей патентной заявки. Как показано в WO2013079174, одним из свойств Авелумаба является его способность вызывать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), таким образом действуя непосредственно на опухолевые клетки, несущие PD-L1, вызывая их лизис без проявления сколь-либо значительной токсичности.Avelumab, its sequence and many properties are described in WO2013079174, where it is designated A09-246-2, with the heavy and light chain sequences according to SEQ ID NO: 32 and 33, as shown in Figure 1 (SEQ ID NO: 7) and Figure 2 (SEQ ID NO: 9) of this patent application. As shown in WO2013079174, one of the properties of Avelumab is its ability to induce antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), thus acting directly on tumor cells bearing PD-L1, causing their lysis without any significant toxicity.

Обычно ингибиторы, напр. антитела или фрагменты антител согласно изобретению, включают в фармацевтические композиции, пригодные для введения субъекту, где фармацевтическая композиция содержит ингибиторы, напр. антитела или фрагменты антител, и фармацевтически приемлемый носитель. Здесь и далее термин "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает все возможные растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и прочие подобные вещества, являющиеся физиологически совместимыми. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают один или более из: воды, солевого раствора, забуференного фосфатом солевого раствора, декстрозы, глицерина, этанола и т.п., а также их комбинации.Usually inhibitors, eg. antibodies or antibody fragments of the invention are formulated into pharmaceutical compositions suitable for administration to a subject, wherein the pharmaceutical composition comprises inhibitors, eg. antibodies or antibody fragments; and a pharmaceutically acceptable carrier. Hereinafter, the term "pharmaceutically acceptable carrier" encompasses all possible solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and other similar substances that are physiologically compatible. Examples of pharmaceutically acceptable carriers include one or more of: water, saline, phosphate buffered saline, dextrose, glycerol, ethanol, and the like, and combinations thereof.

Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара, полиолы, такие как маннитол, сорбитол, или хлорид натрия.In many cases, it is preferable to include isotonic agents in the composition, for example, sugars, polyols such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride.

Фармацевтически приемлемые носители могут дополнительно включать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, консерванты или буферы, повышающие срок хранения или эффективность ингибиторов, напр. антител или фрагментов антител.Pharmaceutically acceptable carriers may additionally include small amounts of excipients such as wetting agents or emulsifiers, preservatives or buffers to increase the shelf life or effectiveness of the inhibitors, for example. antibodies or antibody fragments.

Композиции согласно настоящему изобретению могут принимать различные формы. Таковые включают, например, жидкие, полужидкие и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (напр., инъекционные и инфузионные растворы), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы и суппозитории. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Типичные предпочитаемые композиции имеют форму инъекционных и инфузионных растворов, таких как композиции, подобные используемым для пассивной иммунизации человека. Предпочтительным способом введения является парэнтеральный (напр., внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный). В предпочтительном варианте осуществления ингибитор, напр. антитело или фрагмент антитела, вводят внутривенно вливанием или инъекцией. В другом предпочтительном варианте осуществления ингибитор, напр. антитело или фрагмент антитела, вводят внутримышечной или подкожной инъекцией.The compositions of the present invention can take various forms. These include, for example, liquid, semi-liquid and solid dosage forms such as liquid solutions (eg, injection and infusion solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes, and suppositories. The preferred form depends on the intended route of administration and therapeutic use. Typical preferred compositions are in the form of injection and infusion solutions, such as compositions similar to those used for passive immunization of humans. The preferred route of administration is parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular). In a preferred embodiment, the inhibitor, eg. an antibody or antibody fragment, administered intravenously by infusion or injection. In another preferred embodiment, the inhibitor, eg. an antibody or antibody fragment, administered by intramuscular or subcutaneous injection.

Лекарственные композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композиция может быть изготовлена в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации препарата. Стерильные инъекционные растворы могут быть изготовлены включением действующего вещества (т.е. ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела) в необходимом количестве в надлежащий растворитель, по необходимости с одним из или комбинацией вышеперечисленных ингредиентов, с последующей стерилизующей фильтрацией. Как правило, дисперсии готовят включением действующего вещества в стерильную среду, содержащую базовую дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты из вышеперечисленных. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами изготовления являются вакуумное высушивание и вымораживание, позволяющие получить порошок действующего вещества и любого желаемого дополнительного ингредиента из их раствора, предварительно прошедшего стерилизующую фильтрацию. Надлежащую текучесть раствора можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддержанием нужного размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Пролонгированной абсорбции инъекционных композиций можно достичь введением в композицию агента, задерживающего абсорбцию, например солей-моностеаратов и желатина.Medicinal compositions generally must be sterile and stable under the conditions of manufacture and storage. The composition can be formulated as a solution, microemulsion, dispersion, liposome, or other ordered structure suitable for high drug concentration. Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active ingredient (i.e., inhibitor, e.g., antibody or antibody fragment) in the required amount in an appropriate solvent, optionally with one or a combination of the above ingredients, followed by sterilizing filtration. Typically, dispersions are prepared by incorporating the active substance into a sterile medium containing a base dispersion medium and the required other ingredients from those listed above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum drying and freezing, which make it possible to obtain a powder of the active substance and any desired additional ingredient from their previously sterilized filtration solution. The proper fluidity of the solution can be maintained, for example, by a coating such as lecithin, by maintaining the desired particle size in the case of dispersion, and by the use of surfactants. Prolonged absorption of injectable compositions can be achieved by incorporating an absorption delaying agent into the composition, for example monostearate salts and gelatin.

"Терапевтически эффективное количество" ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела, согласно изобретению, обозначает количество, в необходимых дозах и периодах времени эффективное для достижения желаемого терапевтического результата. Такое терапевтически эффективное количество может различаться в зависимости от таких факторов, как течение заболевания, возраст, пол и вес индивидуума, а также способность ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела, вызывать у индивидуума желаемый ответ. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором терапевтически полезные эффекты превосходят любые токсические или вредные эффекты ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела.A "therapeutically effective amount" of an inhibitor, eg. of an antibody or antibody fragment according to the invention denotes an amount, in the necessary dosages and times, effective to achieve the desired therapeutic result. Such a therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the course of the disease, the age, sex and weight of the individual, and the ability of the inhibitor, for example. antibodies or antibody fragment, elicit the desired response in the individual. A therapeutically effective amount is also one in which the therapeutically beneficial effects outweigh any toxic or deleterious effects of the inhibitor, eg. antibodies or antibody fragment.

"Химиотерапия" - это терапия с применением "химиотерапевтического средства", которым является химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (СРТ-11 (иринотекан), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; пеметрексед; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин), подофиллотоксин, подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (в том числе его синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; TLK-286; CDP323, пероральный ингибитор интегрина альфа-4; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (напр., калихеамицин, особенно калихеамицин-гамма II и калихеамицин-омега II (см., напр., Nicolaou и др., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; эсперамицин; также хромофоры неокарциностатина и хромофоры родственных хромопротеиновых ендииновых антибиотиков), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, липосомную инъекцию доксорубицина НС1 и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат, гемцитабин, тегафур, капецитабин, эпотилон и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин и иматиниб (производное 2-фениламинопиримидина), а также другие ингибиторы c-Kit; средства, угнетающие надпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; заменитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK-полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; шизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипроброман; гацитозин; арабинозид ("Ара-С"); тиотепа; таксоиды, напр. паклитаксел, композиция паклитаксела и доцетаксела на основе альбуминовых наночастиц; хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; оксалиплатин; лейковорин; винорелбин; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных; а также комбинации двух или более из вышеперечисленных, такие как CHOP - аббревиатура для комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном -и FOLFOX, аббревиатура для терапии оксалиплатином в сочетании с 5-ФУ и лейковорином."Chemotherapy" is therapy using a "chemotherapeutic agent", which is a chemical compound useful in treating cancer. Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide; alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan, and piposulfan; aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa, and uredopa; ethyleneimines and methylamelamines, including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, and trimethylolomelamine; acetogenins (especially bullatacin and bullatacinone); delta-9-tetrahydrocannabinol (dronabinol); beta lapachone; lapachol; colchicines; betulinic acid; camptothecin (including the synthetic analogue of topotecan (CPT-11 (irinotecan), acetylcamptothecin, scopolectin and 9-aminocamptothecin); bryostatin; pemetrexed; callistatin; CC-1065 (including its synthetic analogs adoselesin, carcelesin and biselezin), podophyllotoxin), podophyllotoxin ; cryptophycins (in particular cryptophycin 1 and cryptophycin 8); dolastatin; duocarmicin (including its synthetic analogs KW-2189 and CB1-TM1); eleutherobin; pankratistatin; TLK-286; CDP323, oral integrin alpha-4 inhibitor; sarcodictin; spongistatin; nitrogen mustards such as chlorambucil, chloronaphazine, cyclophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembichin, fenesterol, prednimustine, trophosphamide, nitrosomustnimustin, antibiotics; such as enedyne antibiotics (e.g. calicheamicin, especially calicheamicin-gamma II and calicheamicin-omega II (see, e.g., Nicolaou et al ., Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)); dynemycin, including dynemycin A; esperamycin; also chromophores of neocarcinostatin and chromophores of related chromoprotein enediin antibiotics), aclacinomycins, actinomycin, autramycin, azaserin, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carcinophilin, chromomycin, oxydorubycin-6-detorubycin-5 (including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin, liposomal injection of doxorubicin HC1 and deoxidoxorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycinoma sicin, olivomycin, such as mitomycinoma sicin puromycin, quelamycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolites such as methotrexate, gemcitabine, tegafur, capecitabine, epothilone, and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogs such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancitabine, azacytidine, 6-azauridine, karmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, floxuridine and imatinib (a 2-phenylaminopyrimidine derivative), as well as other c-Kit inhibitors; adrenal suppressants such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; a folic acid substitute such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bizanthrene; edatraxate; defopamine; demecolcine; diazikvon; elfornithine; elliptinium acetate; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidainin; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerine; pentostatin; phenamet; pyrarubicin; losoxantrone; 2-ethylhydrazide; procarbazine; PSK Polysaccharide Complex (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxane; rhizoxin; schizophiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquon; 2,2 ', 2 "- trichlorotriethylamine; trichothecenes (especially T-2 toxin, verracurin A, roridin A and anidine); urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; piprobroman; gacytosine; arabinoside ("Ara-S"); thiotepa; taxoids, ex. paclitaxel, an albumin nanoparticle composition of paclitaxel and docetaxel; chlorambucil; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; oxaliplatin; leucovorin; vinorelbine; novantrone; edatrexate; daunomycin; aminopterin; ibandronate; RFS 2000 topoisomerase inhibitor; difluoromethylornithine (DFMO); retinoids such as retinoic acid; pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above; and combinations of two or more of the above, such as CHOP, an abbreviation for combination therapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone, and FOLFOX, an abbreviation for oxaliplatin therapy in combination with 5-FU and leucovorin.

"Химиотерапия на основе платины" здесь и далее обозначает терапию одним или более химиотерапевтическим средством на основе платины, необязательно в комбинации с одним или более из других химиотерапевтических средств."Platinum-based chemotherapy" hereinafter refers to therapy with one or more platinum-based chemotherapeutic agents, optionally in combination with one or more other chemotherapeutic agents.

"Двухкомпонентная химиотерапия на основе платиносодержащих препаратов" здесь и далее обозначает комбинированную терапию, состоящую из платиносодержащего химиотерапевтического средства, такого как цисплатин или карбоплатин, и другого химиотерапевтического средства, такого как гемцитабин, винорелбин, иринотекан, паклитаксел или доцетаксел."Platinum-based two-way chemotherapy" hereinafter refers to a combination therapy consisting of a platinum-based chemotherapeutic agent such as cisplatin or carboplatin and another chemotherapeutic agent such as gemcitabine, vinorelbine, irinotecan, paclitaxel, or docetaxel.

"Химиотерапия на основе пеметрекседа" здесь и далее обозначает терапию одним или более химиотерапевтическим средством на основе пеметрекседа, необязательно в комбинации с одним или более из других химиотерапевтических средств."Chemotherapy based on pemetrexed" hereinafter refers to therapy with one or more chemotherapeutic agents based on pemetrexed, optionally in combination with one or more of other chemotherapeutic agents.

Фраза "прогрессировал после химиотерапии" обозначает прогрессирование карциномы во время приема химиотерапии (т.е., она трудно поддается лечению) или прогрессирование карциномы в течение 12 месяцев (напр., в течение 6 месяцев) после завершения курса химиотерапии.The phrase "progressed after chemotherapy" refers to the progression of the carcinoma during chemotherapy (ie, difficult to treat) or the progression of the carcinoma within 12 months (eg, within 6 months) after the completion of chemotherapy.

"Объективный ответ" означает измеримый ответ, включая полный ответ (ПО) или частичный ответ (40)."Objective response" means a measurable response, including complete response (CR) or partial response (40).

"Полный ответ" или "полная ремиссия" - это исчезновение всех признаков рака в ответ на лечение. Это не всегда означает, что рак вылечен."Complete response" or "complete remission" is the disappearance of all signs of cancer in response to treatment. This does not always mean that the cancer is cured.

"Частичный ответ" - это уменьшение размера одной или более опухолей или повреждений либо степени распространения рака в теле в ответ на лечение."Partial response" is a decrease in the size of one or more tumors or lesions, or the spread of cancer in the body in response to treatment.

"PD-L1-положительный" рак - это рак, включающий клетки, на поверхности которых наличествует PD-L1. Предпочтительно рак является "PD-L1-положительным" согласно изобретению, если PD-L1 наличествует на поверхности от не менее чем 0,1% и до не менее чем 10% клеток рака. Более предпочтительно рак является "PD-Ll-положительным", если PD-L1 наличествует на поверхности от не менее чем 0,5% и до 5% клеток рака. Наиболее предпочтительно рак является "PD-L1-положительным", если PD-L1 наличествует на поверхности не менее чем 1% клеток рака."PD-L1-positive" cancer is cancer that includes cells on the surface of which PD-L1 is present. Preferably, the cancer is "PD-L1-positive" according to the invention if PD-L1 is present on the surface from not less than 0.1% to not less than 10% of the cancer cells. More preferably, the cancer is "PD-Ll-positive" if the PD-L1 is present on the surface from not less than 0.5% to 5% of the cancer cells. Most preferably, the cancer is "PD-L1 positive" if PD-L1 is present on the surface of at least 1% of the cancer cells.

Термин "PD-L1-положительный" также касается рака, вырабатывающего на поверхности своих клеток уровни PD-L1, достаточные для того, чтобы ингибитор PD-L1 (напр., антитело) проявил терапевтический эффект, опосредованный связыванием указанного ингибитора PD-L1 (напр., антитела) с PD-L1.The term "PD-L1-positive" also refers to cancers that develop on the surface of their cells levels of PD-L1 sufficient for a PD-L1 inhibitor (e.g., an antibody) to exert a therapeutic effect mediated by the binding of said PD-L1 inhibitor (e.g. ., antibodies) with PD-L1.

В предпочтительном варианте осуществления экспрессию PD-L1 определяют иммуногистохимическим исследованием (ИГХ).In a preferred embodiment, the expression of PD-L1 is determined by immunohistochemistry (IHC).

Субъект с немелкоклеточным раком легкого, который "прогрессировал после химиотерапии", включает субъекта, чей немелкоклеточный рак легкого прогрессировал во время приема химиотерапии, или же чей немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после завершения курса химиотерапии, напр. в течение 12 месяцев (или 6 месяцев) после завершения химиотерапии.A subject with non-small cell lung cancer that "progresses after chemotherapy" includes a subject whose non-small cell lung cancer has progressed while receiving chemotherapy, or whose non-small cell lung cancer has progressed after completing chemotherapy, for example. within 12 months (or 6 months) after chemotherapy ends.

"Распространенный" рак - это рак, распространившийся за пределы места или органа происхождения, либо локальным прорастанием, либо метастазами. Соответственно, термин "распространенный" рак охватывает как местнораспространенное, так и метастатическое заболевание."Advanced" cancer is cancer that has spread beyond the site or organ of origin, either by local invasion or by metastases. Accordingly, the term "advanced" cancer encompasses both locally advanced and metastatic disease.

Рецидивирующий" рак - это рак, который возобновил рост на первичном месте или в отдалении от него после ответа на начальную терапию, такую как оперативное вмешательство. "Местно рецидивирующий" рак - это рак, рецидивирующий после терапии в том же месте, где находился изначально пролечиваемый рак.Recurrent "cancer" is cancer that has resumed growth at or away from its primary site after responding to initial therapy, such as surgery. "Locally recurrent" cancer is cancer that recurs after therapy at the same site as the original site. cancer.

"Неоперабельный" рак - это рак, который нельзя удалить (иссечь) хирургическим путем."Inoperable" cancer is cancer that cannot be removed (excised) by surgery.

"Метастатический" рак - это рак, распространившийся из одной части тела (напр., легкого) в другую."Metastatic" cancer is cancer that has spread from one part of the body (eg, the lung) to another.

"Местнораспространенный" рак - это рак, распространившийся на близлежащие ткани или лимфоузлы, но не метастазировавший."Locally advanced" cancer is cancer that has spread to nearby tissues or lymph nodes, but has not metastasized.

"Распространенный неоперабельный" рак - это рак, распространившийся за пределы места или органа происхождения локальным прорастанием либо метастазами, и который нельзя удалить (иссечь) хирургическим путем."Advanced inoperable" cancer is cancer that has spread beyond the site or organ of origin by local invasion or metastases and cannot be removed (excised) by surgery.

"Субъект" включает пациента-человека. Пациент может быть "онкопациентом", т.е. страдающим от одного или более симптомов рака, в частности немелкоклеточного рака легкого, или подверженным риску их возникновения."Subject" includes a human patient. The patient can be a "cancer patient", i.e. suffering from or at risk of one or more of the symptoms of cancer, in particular non-small cell lung cancer.

"Вливание" или "инфузия" означает введение в организм через вену раствора, содержащего лекарственное средство, в терапевтических целях. Обычно его выполняют с помощью внутривенного (ВВ) пакета."Infusion" or "infusion" means the introduction into the body through a vein of a solution containing a drug for therapeutic purposes. It is usually done with an intravenous (IV) bag.

Следует понимать, что упоминания "лечения" или "терапии" охватывают также профилактику и облегчение установившихся симптомов состояния. Отсюда, "лечение" или "терапия" состояния, расстройства или нарушения включает: (1) предупреждение или задерживание развития клинических симптомов состояния, расстройства или нарушения у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, расстройству или нарушению, но еще не испытывает и не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, расстройства или нарушения, (2) подавление состояния, расстройства или нарушения, т.е., остановка, уменьшение или задерживание развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного клинического или субклинического его симптома, или (3) облегчение или ослабление заболевания, т.е., вызывание регрессии состояния, расстройства или нарушения или по меньшей мере одного клинического или субклинического его симптома.It should be understood that references to "treatment" or "therapy" also encompass prevention and relief of the established symptoms of the condition. Hence, “treating” or “treating” a condition, disorder or disorder includes: (1) preventing or delaying the development of clinical symptoms of a condition, disorder or disorder in a person who may be affected or predisposed to the condition, disorder or disorder, but is not yet experiencing and does not exhibit clinical or subclinical symptoms of the condition, disorder or disorder, (2) suppression of the condition, disorder or disorder, i.e., stopping, reducing or delaying the development of the disease or its recurrence (in the case of supportive treatment) or at least one clinical or a subclinical symptom thereof, or (3) amelioration or amelioration of the disease, ie, inducing regression of the condition, disorder or disorder, or at least one clinical or subclinical symptom thereof.

"Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность", или АЗКЦ, обозначает вид цитотоксичности, при котором выделенный Ig, связанный на рецепторах Fc (FcR), присутствующих на определенных цитотоксических клетках (напр., естественных киллерных (ЕК) клетках, нейтрофилах и макрофагах), запускает у этих цитотоксических эффекторных клеток возможность специфически связываться с несущей антиген клеткой-мишенью и впоследствии уничтожать клетку-мишень цитотоксинами. Антитела "вооружают" цитотоксические клетки и необходимы для уничтожения клеток-мишеней через этот механизм. Первичные клетки-медиаторы АЗКЦ, ЕК-клетки, экспрессируют только FcyRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Экспрессия Fc на гемопоэтических клетках подытожена в Таблице 3 на странице 464 Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)."Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity", or ADCC, refers to the type of cytotoxicity in which isolated Ig bound to Fc receptors (FcRs) present on certain cytotoxic cells (eg natural killer (NK) cells, neutrophils and macrophages) triggers in these cytotoxic effector cells the ability to specifically bind to the antigen-carrying target cell and subsequently destroy the target cell with cytotoxins. Antibodies "arm" cytotoxic cells and are required to destroy target cells through this mechanism. The primary mediator cells of ADCC, NK cells, express only FcyRIII, while monocytes express FcyRI, FcyRII, and FcyRIII. Fc expression on hematopoietic cells is summarized in Table 3 on page 464 by Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991).

Детальное описание изобретенияDetailed description of the invention

Немелкоклеточный рак легкогоNon-small cell lung cancer

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения немелкоклеточного рака легкого у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one specific aspect, the invention provides a method of treating non-small cell lung cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение немелкоклеточного рака легкого, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving treatment for non-small cell lung cancer is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.In one embodiment, the inhibitor binds to PD-L1. Preferably, the inhibitor is an anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof. More preferably, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: in the heavy chain, three complementarity determining regions (CDRs), in accordance with SEQ ID NOs: 1, 2 and 3, and in the light chain, three complementarity determining regions ( CDR) according to SEQ ID NOs: 4, 5 and 6. Most preferably, the anti-PD-L1 antibody is avelumab having the heavy and light chain sequences shown in Figures 1a or 1b and 2 (SEQ ID NOs: 7 or 8 and 9), or its antigen-binding fragment.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого является плоскоклеточной карциномой. Альтернативно немелкоклеточный рак легкого является неплоскоклеточной карциномой.In one embodiment, the non-small cell lung cancer is squamous cell carcinoma. Alternative non-small cell lung cancer is non-squamous cell carcinoma.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого является рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого является немелкоклеточным раком легкого IV стадии.In one embodiment, the non-small cell lung cancer is recurrent non-small cell lung cancer. Alternatively or additionally, the non-small cell lung cancer is stage IV non-small cell lung cancer.

У НМКРЛ выделяют стадии I-IV, где I - ранняя стадия, а IV - наиболее распространенная. Лечение НМКРЛ зависит от стадии рака. Здесь и далее фраза "немелкоклеточный рак легкого IV стадии" обозначает немелкоклеточный рак легкого, имеющий одну или более из следующих характеристик: I) в обоих легких есть одна или более опухолей; II) рак выявлен в жидкости вокруг легких или сердца; и/или III) рак распространился в другие части тела, такие как мозг, печень, надпочечники, почки или кости. Кроме этого, опухоль может иметь любой размер и, возможно, рак распространен на лимфоузлы.NSCLC has stages I-IV, where I is the early stage, and IV is the most common. Treatment for NSCLC depends on the stage of the cancer. Hereinafter, the phrase "stage IV non-small cell lung cancer" refers to non-small cell lung cancer having one or more of the following characteristics: i) one or more tumors are present in both lungs; Ii) cancer is found in fluid around the lungs or heart; and / or iii) the cancer has spread to other parts of the body, such as the brain, liver, adrenal glands, kidneys, or bones. In addition, the tumor can be of any size and the cancer may have spread to the lymph nodes.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее не получал лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания. Альтернативно или дополнительно у субъекта ранее не диагностировали аутоиммунных заболеваний. Альтернативно или дополнительно субъект ранее не получал лечения ингибиторами контрольных точек иммунной системы.In one embodiment, the subject has not previously received treatment for a metastatic or recurrent disease. Alternatively or additionally, the subject has not previously been diagnosed with an autoimmune disease. Alternatively or additionally, the subject has not previously received treatment with immune checkpoint inhibitors.

Здесь и далее фраза "аутоиммунное заболевание" относится к заболеваниям или расстройствам, в которых присутствует аутоиммунная составляющая, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, множественный склероз, системную красную волчанку (СКВ), склеродермию, диабет, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и атеросклероз.Hereinafter, the phrase "autoimmune disease" refers to diseases or disorders in which an autoimmune component is present, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), scleroderma, diabetes, inflammatory bowel disease, psoriasis and atherosclerosis.

Здесь и далее фраза "лечение ингибиторами контрольных точек иммунной системы" относится к лечению одним или более средствами, способными изменять действие контрольных точек иммунной системы, включая пути CTLA-4, LAG-3, В7-НЗ, В7-Н4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и/или PD-1. Примеры средств, модулирующих контрольные точки иммунной системы, включают антитело против CTLA-4 (напр., ипилимумаб), антитело против LAG-3, антитело против В7-НЗ, антитело против В7-Н4, антитело против Tim3, антитело против BTLA, антитело против KIR, антитело против A2aR, антитело против CD200, антитело против PD-1, антитело против PD-L1, антитело против CD28, антитело против CD80 или CD86, антитело против B7RP1, антитело против В7-Н3, антитело против HVEM, антитело против CD 137 или CD137L, антитело против ОХ40 или OX40L, антитело против CD40 или CD40L, антитело против GAL9, антитело против IL-10 и лекарственное средство A2aR.Hereinafter, the phrase "treatment with immune checkpoint inhibitors" refers to treatment with one or more agents capable of altering the action of immune checkpoints, including the CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA pathways, KIR, A2aR, CD200 and / or PD-1. Examples of anti-CTLA-4 antibody (e.g. ipilimumab), anti-LAG-3 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-B7-H4 antibody, anti-Tim3 antibody, anti-BTLA antibody, anti-BTLA antibody KIR, anti-A2aR, anti-CD200, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD28, anti-CD80 or CD86, anti-B7RP1, anti-B7-H3, anti-HVEM, anti-CD 137 or CD137L, an anti-OX40 or OX40L antibody, an anti-CD40 or CD40L antibody, an anti-GAL9 antibody, an anti-IL-10 antibody, and an A2aR drug.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как PD-L1-положительный рак. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как отрицательный по мутации, активирующей EGFR. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как отрицательный по перестройке ALK.In one embodiment, the non-small cell lung cancer is identified as PD-L1 positive cancer. Alternatively or additionally, non-small cell lung cancer is identified as negative for an EGFR activating mutation. Alternatively or additionally, non-small cell lung cancer is identified as negative for ALK rearrangement.

Наличие или отсутствие активирующей мутации можно определить во взятом у пациента образце. В этом отношении EGFR-статус НМКРЛ можно легко определить, используя хорошо известные в данной области анализы. Было показано, что рецептор EGF (EGFR) сверхэкспрессируется при некоторых типах рака легкого (аденокарциномах, включая бронхоальвеолярную карциному (БАК) и немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ). Амплификация и/или сверхэкспрессия рецепторов EGF на мембранах опухолевых клеток ассоциируется с плохим прогнозом.The presence or absence of an activating mutation can be determined in a patient sample. In this regard, the EGFR status of NSCLC can be readily determined using assays well known in the art. The EGF receptor (EGFR) has been shown to be overexpressed in some types of lung cancer (adenocarcinomas, including bronchoalveolar carcinoma (BAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). Amplification and / or overexpression of EGF receptors on tumor cell membranes is associated with poor prognosis.

Здесь и далее термин "перестройка ALK" обозначает любую перестройку или слияние в гене киназы анапластической лимфомы (ALK). В этом отношении ALK-статус НМКРЛ можно легко определить, используя хорошо известные в данной области методы анализа (напр., методы FISH и ПНР).Hereinafter, the term "ALK rearrangement" refers to any rearrangement or fusion in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene. In this regard, the ALK status of NSCLC can be readily determined using assays well known in the art (eg, FISH and PNR).

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.In one embodiment, the inhibitor is an anti-PD-L1 antibody that is administered at a dose of about 10 mg / kg body weight every two weeks.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием. Предпочтительно антитело вводят внутривенным вливанием длительностью один час.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion. Preferably, the antibody is administered by intravenous infusion of one hour duration.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.In one embodiment, the method results in an objective response, preferably a complete response or a partial response.

Уротелиалъная карциномаUrothelial carcinoma

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения уротелиальной карциномы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one specific aspect, the invention provides a method of treating urothelial carcinoma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение уротелиальной карциномы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving treatment for urothelial carcinoma is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.In one embodiment, the urothelial carcinoma is locally advanced or metastatic.

В одном из вариантов осуществления карцинома является карциномой мочевого пузыря, карциномой уретры, карциномой почечной лоханки или карциномой мочеточника.In one embodiment, the carcinoma is bladder carcinoma, urethral carcinoma, renal pelvis carcinoma, or ureteral carcinoma.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию.In one embodiment, the subject has previously received chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома прогрессировала после химиотерапии.In one embodiment, the urothelial carcinoma has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак не прогрессировал во время или после завершения курса химиотерапии первой линии.In one embodiment, locally advanced or metastatic urothelial cancer does not progress during or after completion of first-line chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома идентифицирована как PD-L1-положительный рак.In one embodiment, the urothelial carcinoma is identified as PD-L1 positive cancer.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion for one hour.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу. МезотелиомаIn one embodiment, the method results in an objective response, preferably a complete response or a partial response. Mesothelioma

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения мезотелиомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one specific aspect, the invention provides a method of treating mesothelioma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение мезотелиомы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving treatment for mesothelioma is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе платины. В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе пеметрекседа.In one embodiment, the subject has previously received chemotherapy. In one embodiment, the chemotherapy comprises platinum-based chemotherapy. In one embodiment, the chemotherapy comprises pemetrexed chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе платины и химиотерапию на основе пеметрекседа. Например, курс химиотерапии может включать комбинированный протокол платина-пеметрексед. Альтернативно курс химиотерапии может включать последовательное введение химиотерапии на основе платины и химиотерапии на основе пеметрекседа, например, введение химиотерапии на основе платины и последующее введение химиотерапии на основе пеметрекседа.In one embodiment, the chemotherapy comprises platinum-based chemotherapy and pemetrexed chemotherapy. For example, a course of chemotherapy may include a combined platinum-pemetrexed protocol. Alternatively, the course of chemotherapy can include sequential administration of platinum-based chemotherapy and pemetrexed chemotherapy, for example, administration of platinum-based chemotherapy and subsequent administration of pemetrexed-based chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома прогрессировала после химиотерапии.In one embodiment, the mesothelioma has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома является плевральной мезотелиомой. В одном из вариантов осуществления мезотелиома является мезотелиомой брюшины.In one embodiment, the mesothelioma is pleural mesothelioma. In one embodiment, the mesothelioma is peritoneal mesothelioma.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома является распространенной неоперабельной мезотелиомой.In one embodiment, mesothelioma is a common, inoperable mesothelioma.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома идентифицирована как PD-L1-положительный рак.In one embodiment, mesothelioma is identified as PD-L1 positive cancer.

Карцинома клеток МеркеляMerkel cell carcinoma

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения карциномы клеток Меркеля у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one specific aspect, the invention provides a method of treating Merkel cell carcinoma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение карциномы клеток Меркеля, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving treatment for Merkel cell carcinoma is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля прогрессировала после химиотерапии.In one embodiment, the Merkel cell carcinoma has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля идентифицирована как PD-L1-положительный рак.In one embodiment, the Merkel cell carcinoma is identified as PD-L1 positive cancer.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля является метастатической.In one embodiment, the Merkel cell carcinoma is metastatic.

Рак желудка или гастроэзофагеалъного соединенияCancer of the stomach or gastroesophageal junction

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака желудка или гастроэзофагеального соединения у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one aspect, the invention provides a method for treating gastric or gastroesophageal junction cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта изобретения субъектом, получающим лечение рака желудка или гастроэзофагеального соединения, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect of the invention, the subject being treated for gastric cancer or gastroesophageal junction is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения прогрессировал после химиотерапии. Альтернативно рак желудка или гастроэзофагеального соединения не прогрессировал после химиотерапии, а ингибитор вводят в качестве поддерживающего лечения, предпочтительно в качестве поддерживающего лечения с переводом на другое средство.In one embodiment, the cancer of the stomach or gastroesophageal junction has progressed after chemotherapy. Alternatively, cancer of the stomach or gastroesophageal junction has not progressed after chemotherapy and the inhibitor is administered as a maintenance treatment, preferably as a switch maintenance treatment.

Если субъект ранее получал химиотерапию, и рак желудка или гастроэзофагеального соединения не прогрессировал после химиотерапии, то ингибитор могут вводить в качестве поддерживающего лечения. Здесь и далее фраза "поддерживающее лечение" обозначает лечение, получаемое после протокола первой линии, при этом раковое заболевание субъекта стабильно или отвечает (т.е., не прогрессирует). Поддерживающее лечение может быть с переводом на другое средство, если оно влечет за собой переход на поддерживающие средства, которые не были частью протокола первой линии лечения, или же с продолжением терапии средствами первой линии лечения.If the subject has previously received chemotherapy and gastric or gastroesophageal junction cancer has not progressed after chemotherapy, then the inhibitor may be administered as a maintenance treatment. Hereinafter, the phrase "supportive treatment" refers to treatment received after a first-line protocol, with the subject's cancer being stable or responding (ie, not progressing). Supportive care can be diversion if it entails diversion to supportive agents that were not part of the first-line treatment protocol, or continued therapy with first-line agents.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения идентифицирован как PD-L1-положительный рак.In one embodiment, gastric or gastroesophageal junction cancer is identified as PD-L1 positive cancer.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения является местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком желудка или гастроэзофагеального соединения.In one embodiment, the cancer of the stomach or gastroesophageal junction is locally advanced, inoperable or metastatic cancer of the stomach or gastroesophageal junction.

В одном из вариантов осуществления лечение рака является терапией третьей линии неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения.In one embodiment, the cancer treatment is a third line therapy for an inoperable, recurrent, or metastatic gastric adenocarcinoma or gastroesophageal junction.

Рак яичниковOvarian cancer

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака яичников у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one aspect, the invention provides a method of treating ovarian cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение рака яичников, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving ovarian cancer treatment is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал интенсивное предварительное лечение.In one embodiment, the subject has previously received intensive pretreatment.

Здесь и далее фраза "интенсивное предварительное лечение" относится к пациенту, получившему три или более курсов предварительного лечения. Более конкретно фраза "интенсивное предварительное лечение" относится к пациенту, получившему шесть или более курсов химиотерапии платиносодержащим средством или алкилирующим агентом, или по меньшей мере два курса нитрозомочевины или митомицина.Hereinafter, the phrase "intensive pretreatment" refers to a patient who has received three or more courses of pretreatment. More specifically, the phrase "intensive pretreatment" refers to a patient who has received six or more courses of chemotherapy with a platinum-containing agent or an alkylating agent, or at least two courses of nitrosourea or mitomycin.

В одном из вариантов осуществления рак яичников прогрессировал после химиотерапии.In one embodiment, ovarian cancer has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является раком III-IV стадии.In one embodiment, the ovarian cancer is stage III-IV cancer.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком яичников.In one embodiment, the ovarian cancer is recurrent or difficult to treat ovarian cancer.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком яичников III-IV стадии.In one embodiment, the ovarian cancer is recurrent or difficult to treat stage III-IV ovarian cancer.

У рака яичников выделяют стадии I-IV, где I - ранняя стадия, а IV -наиболее распространенная. Лечение рака яичников зависит от стадии рака. Здесь и далее фраза "рак яичников III стадии" обозначает рак яичников, при котором рак находится в одном или обоих яичниках или фаллопиевых трубах, а также присутствуют один или оба из следующих признаков: I) рак распространился за пределы таза на оболочку брюшной полости и/или II) рак распространился на лимфоузлы в задней части брюшной полости (забрюшинные лимфоузлы). Здесь и далее фраза "рак яичников IV стадии" обозначает рак яичников, при котором рак распространился внутри селезенки, печени, легких или других органов за пределами брюшной полости.In ovarian cancer, stages I-IV are distinguished, where I is the early stage, and IV is the most common. Treatment for ovarian cancer depends on the stage of the cancer. Hereinafter, the phrase "stage III ovarian cancer" means ovarian cancer in which cancer is in one or both ovaries or fallopian tubes, and one or both of the following are present: i) cancer has spread beyond the pelvis to the lining of the abdomen; and / or ii) cancer has spread to the lymph nodes in the back of the abdomen (retroperitoneal lymph nodes). Hereinafter, the phrase "stage IV ovarian cancer" refers to ovarian cancer in which cancer has spread within the spleen, liver, lungs, or other organs outside the abdomen.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, и антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.In one embodiment, the inhibitor is an anti-PD-L1 antibody and the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion.

Рак молочной железыMammary cancer

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака молочной железы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one aspect, the invention provides a method of treating breast cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение рака молочной железы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving breast cancer treatment is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В предпочтительном варианте осуществления указанная химиотерапия предусматривает использование таксана и/или антрациклина.In one embodiment, the subject has previously received chemotherapy. In a preferred embodiment, said chemotherapy involves the use of a taxane and / or an anthracycline.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы является местнораспространенным или метастатическим.In one embodiment, the breast cancer is locally advanced or metastatic.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы прогрессировал после химиотерапии.In one embodiment, the breast cancer has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком молочной железы.In one embodiment, the breast cancer is recurrent or difficult to treat breast cancer.

ТимомаTimoma

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения тимомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one aspect, the invention provides a method of treating thymoma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение тимомы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject receiving treatment for thymoma is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию и/или лучевую терапию. В предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В другом предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал лучевую терапию. В третьем предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал химиотерапию и лучевую терапию.In one embodiment, the subject has previously received chemotherapy and / or radiation therapy. In a preferred embodiment, the subject has previously received chemotherapy. In another preferred embodiment, the subject has previously received radiation therapy. In a third preferred embodiment, the subject has previously received chemotherapy and radiation therapy.

Адренокортикальная карциномаAdrenocortical carcinoma

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения адренокортикальной карциномы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.In one aspect, the invention provides a method of treating adrenocortical carcinoma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of a PD-1 receptor and its ligand PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение адренокортикальной карциномы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.In one embodiment of this aspect, the subject being treated for adrenocortical carcinoma is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В предпочтительном варианте осуществления указанная химиотерапия основана на препаратах платины.In one embodiment, the subject has previously received chemotherapy. In a preferred embodiment, said chemotherapy is based on platinum preparations.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.In one embodiment, the adrenocortical carcinoma is locally advanced or metastatic.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома прогрессировала после химиотерапии.In one embodiment, the adrenocortical carcinoma has progressed after chemotherapy.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома является рецидивирующей или трудно поддающейся лечению адренокортикальной карциномой.In one embodiment, the adrenocortical carcinoma is recurrent or difficult to treat adrenocortical carcinoma.

АббревиатурыAbbreviations

Пример 1Example 1

Данный пример описывает испытание фазы 1b, исследовавшее действие Авелумаба у пациентов с метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого, прогрессирующим после химиотерапии на основе препаратов платины.This example describes a phase 1b trial investigating the effects of avelumab in patients with metastatic or recurrent non-small cell lung cancer progressing after platinum-based chemotherapy.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвердженные лучший объективный ответ (ЛОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Выполняли анализы в подгруппах на основе гистологических исследований и экспрессии PD-L1 в опухоли в исходном состоянии по оценкам иммуногистохимического исследования.Patients received 10 mg / kg Q2W avelumab until confirmed progression, unacceptable toxicity, or any exclusion criterion. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). Unconfirmed best objective response (BOB), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were assessed. Subgroup analyzes were performed based on histological examination and PD-L1 expression in tumor at baseline as assessed by immunohistochemistry.

184 пациента с метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, прогрессировавшим после двухкомпонентной химиотерапии на основе платиносодержащих препаратов, получали лечение Авелумабом по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W и впоследствии наблюдались на протяжении >6 месяцев. Медиана продолжительности лечения составила 12,2 недель (диапазон 2-64). Медиана возраста составила 65 лет (диапазон 31-83), общее состояние больных по шкале ECOG - 0 [29,9%], 1 [69,6%] или >1 [0,5%]. Гистологически были определены аденокарцинома (62%), плоскоклеточная карцинома (29%) или другое (9%). PD-L1+опухоли были у 86% оцениваемых пациентов (n=142; пороговое значение экспрессии в опухоли - 1%). >10% наступивших связанных с проводимым лечением, возникших в ходе лечения НЯ (НЯВЛ; всех степеней) представляли собой усталость (25,0%), инфузионную реакцию (ИР; 20,7%) и тошноту (13,0%). У 23 пациентов (12,5%) возникли связанные с проводимым лечением НЯВЛ ≥3-й степени, включая 4 ИР 4-й степени и 5 явлений 2-й степени (лучевой пневмонит, острая дыхательная недостаточность). Объективные ответы наблюдались у 25 (13,6%) пациентов (95% ДИ: 9,0, 19,4), в их числе 1 ПО и 24 ЧО - у этих пациентов наблюдали уменьшение опухоли на >30%; 19 ответов еще продолжались на момент завершения сбора данных. Ответы возникали при всех гистологических картинах: аденокарциноме (13 пациентов; ЧОО 11,4% [95% ДИ: 6,2, 18,7]), плоскоклеточной (7 пациентов; 13,2% [5,5, 25,3]) и другой (5 пациентов; 29,4% [10,3, 56,0]). Стабильное заболевание наблюдали у 68 пациентов (37,0%). Медиана ВБП составила 11,6 недель (95% ДИ: 8,4, 13,7), а частота ВБП на протяжении 1 года составила 18,1% (95% ДИ: 12,0, 25,2). Медиана ОВ составила 8,4 месяца. ЧОО составила 15,6% (95% CI: 9,6, 23,2) у PD-L1+пациентов (n=122) и 10,0% (95% CI: 1,2, 31,7) у PD-L1-пациентов (n=20). Медиана ВБП у PD-L1+пациентов составила 12,0 недель против 5,9 недель у PD-L1- пациентов. Медиана ОВ составила 8,6 месяцев (95% ДИ: 8,1, невозможно оценить) у выборки PD-L1+и 4,9 месяцев (95% ДИ: 2,76, невозможно оценить) у выборки PD-L1- пациентов.184 patients with metastatic or recurrent NSCLC that progressed after two-way platinum-based chemotherapy were treated with avelumab 10 mg / kg as a 1-hour Q2W infusion and were followed up for> 6 months. Median treatment duration was 12.2 weeks (range, 2-64). The median age was 65 years (range 31-83), the general condition of patients on the ECOG scale was 0 [29.9%], 1 [69.6%], or> 1 [0.5%]. Adenocarcinoma (62%), squamous cell carcinoma (29%), or other (9%) were identified histologically. PD-L1 + tumors were present in 86% of the patients evaluated (n = 142; cut-off value for tumor expression, 1%). > 10% of treatment-related, treatment-related AEs (NEE; all grades) were fatigue (25.0%), infusion reaction (IR; 20.7%) and nausea (13.0%). In 23 patients (12.5%), treatment-related NNLL of grade ≥3 developed, including 4 grade 4 IRs and 5 grade 2 events (radiation pneumonitis, acute respiratory failure). Objective responses were observed in 25 (13.6%) patients (95% CI: 9.0, 19.4), including 1 PO and 24 HR - these patients showed a tumor reduction of> 30%; 19 responses were still pending at the end of the data collection. Answers arose in all histological features: adenocarcinoma (13 patients; OR 11.4% [95% CI: 6.2, 18.7]), squamous cell (7 patients; 13.2% [5.5, 25.3] ) and another (5 patients; 29.4% [10.3, 56.0]). Stable disease was observed in 68 patients (37.0%). The median PFS was 11.6 weeks (95% CI: 8.4, 13.7), and the incidence of PFS over 1 year was 18.1% (95% CI: 12.0, 25.2). The median OS was 8.4 months. ORR was 15.6% (95% CI: 9.6, 23.2) in PD-L1 + patients (n = 122) and 10.0% (95% CI: 1.2, 31.7) in PD -L1 patients (n = 20). Median PFS in PD-L1 + patients was 12.0 weeks versus 5.9 weeks in PD-L1- patients. Median OS was 8.6 months (95% CI: 8.1, cannot be estimated) in the PD-L1 + sample and 4.9 months (95% CI: 2.76, cannot be estimated) in the PD-L1 sample.

Заключение: Авелумаб показал поддающийся коррекции профиль безопасности и предварительную клиническую активность у пациентов с распространенным НМКРЛ независимо от гистологической картины опухоли. Экспрессия PD-L1 в опухоли была связана с более высокой ЧО и более длительной медианой ВБП по сравнению с PD-L1-негативными опухолями (при пороговом значении экспрессии в опухоли 1%).Conclusion: Avelumab showed a corrective safety profile and preliminary clinical activity in patients with advanced NSCLC, regardless of the histological picture of the tumor. Expression of PD-L1 in tumors was associated with a higher OR and longer median PFS compared to PD-L1-negative tumors (with a cut-off value of 1% for tumor expression).

Пример 2Example 2

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III Авелумаба по сравнению с доцетакселом у субъектов с местнораспространенным неоперабельным метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, прогрессировавшим после двухкомпонентной платиновой терапии. В исследовании приблизительно 650 субъектов, среди них 522 положительных по PD-L1, рандомизируют в соотношении 1:1 для получения либо Авелумаба в дозе 10 мг/кг раз в 2 недели, либо доцетаксела в начальной дозе 75 мг/м² раз в 3 недели. Субъектов стратифицируют по PD-L1-статусу (положительная или отрицательная экспрессия в опухолевых клетках), а также гистологической картине НМКРЛ и EGFR-статусу (плоскоклеточный, неплоскоклеточный с нормальным EGFR, неплоскоклеточный с активирующими EGFR мутациями).This example describes a multicenter, international, randomized, open-label, phase III trial of avelumab versus docetaxel in subjects with locally advanced, inoperable metastatic or recurrent NSCLC that progressed after two-way platinum therapy. In the study, approximately 650 subjects, of whom 522 were PD-L1 positive, were randomized 1: 1 to receive either Avelumab 10 mg / kg every 2 weeks or docetaxel starting 75 mg / m ² every 3 weeks ... Subjects are stratified by PD-L1 status (positive or negative expression in tumor cells) as well as histological NSCLC and EGFR status (squamous, non-squamous with normal EGFR, non-squamous with EGFR activating mutations).

Субъекты возвращаются в клинику на оценивание через равномерные интервалы. Для определения ответа на лечение каждые 6 недель выполняют замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Для считывания и интерпретации всех данных КТ/МРТ используют центральную лабораторию анализа изображений. Ответ оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую НЭККТ. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, значительного клинического ухудшения (клиническое прогрессирование), неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.Subjects return to the clinic for evaluation at regular intervals. Tumors are measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) every 6 weeks to determine the response to treatment. A central image analysis laboratory is used to read and interpret all CT / MRI data. The answer is scored according to RECIST 1.1 and according to the blind decision by NEKT. Treatment is continued until disease progression, significant clinical deterioration (clinical progression), unacceptable toxicity, or any criteria for study exclusion or withdrawal from the study drug are met.

Субъекты, получающие Авелумаб и испытывающие ПО, получают лечение как минимум на протяжении 6 месяцев и не более чем на протяжении 12 месяцев после подтверждения, на усмотрение исследователя.Subjects receiving avelumab and experiencing PO receive treatment for a minimum of 6 months and no more than 12 months after confirmation, at the discretion of the investigator.

Субъекты, получающие доцетаксел, получают лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования.Subjects receiving docetaxel receive treatment until disease progression, unacceptable toxicity, or any exclusion criterion are met.

Для получения исследуемого лечения и оценки эффективности и безопасности субъекты приходят на прием в клинику через равномерные интервалы.Subjects visit the clinic at regular intervals to receive investigational treatment and evaluate efficacy and safety.

Первичной конечной точкой исследования является время ОВ, определяемое как период времени от рандомизации до смерти.The primary endpoint of the study was OS time, defined as the time from randomization to death.

Вторичные конечные точки включают время ВБП по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, ЛОО по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни, оцениваемых по опросниках EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и модулю QLQ-LC13, а также безопасность и переносимость исследуемых лекарственных средств, определенные по частоте встречаемости НЯ, СНЯ, смертей и отклонений лабораторных показателей.Secondary endpoints include PFS time by RECIST 1.1 and as decided by NECKT, LOO according to RECIST 1.1 and as decided by NECKT, changes in patient assessment / quality of life results assessed by EQ-5D questionnaires, EORTC QLQ-C30 and QLQ-LC13 module. and the safety and tolerability of the investigational medicinal products as determined by the incidence of AEs, SAEs, deaths and laboratory abnormalities.

Эксплоративные конечные точки включают продолжительность ответа по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, уменьшение опухоли в целевых повреждениях на момент времени от исходного состояния, титр антител против Авелумаба в сыворотке и нейтрализующие эффекты антител против лекарства, ФК-профиль Авелумаба; также будут определяться взаимосвязи экспозиция-безопасность и экспозиция-эффективность, взаимосвязь между уровнем экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и клетках микроокружения опухоли (например, инфильтрирующих лимфоцитах) и ОВ, ВБП и ЧОО, изменения в растворимых факторах (например, профилях цитокинов) и изменения в экспрессии генов (определение профиля экспрессии генов).Exploratory endpoints include RECIST 1.1 duration and NECT judgment, tumor shrinkage in target lesions at point in time from baseline, serum anti-avelumab antibody titer and anti-drug anti-drug neutralizing effects, avelumab PK profile; the relationship between exposure-safety and exposure-efficacy, the relationship between the level of PD-L1 expression in tumor cells and cells of the tumor microenvironment (e.g. infiltrating lymphocytes) and OS, PFS and ORR, changes in soluble factors (e.g. cytokine profiles) and changes in gene expression (determination of the gene expression profile).

Авелумаб является стерильным прозрачным бесцветным раствором для в.в. введения. Он предоставляется в концентрации 20 мг/мл в одноразовых стеклянных флаконах, закрытых резиновой пробкой и запечатанных алюминиево-полипропиленовым отрывным колпачком.Avelumab is a sterile, clear, colorless IV solution. introduction. It is supplied at a concentration of 20 mg / ml in disposable glass vials sealed with a rubber stopper and sealed with an aluminum-polypropylene tear-off cap.

Доцетаксел является белым или почти белым порошком. Доцетаксел предоставляется на коммерческих основаниях (Hospira, Лейк-Форест, Иллинойс) как 20 мг/ мл и 160/16 мл, суспендированные в полисорбате 80/абсолютном спирте.Docetaxel is a white or off-white powder. Docetaxel is provided commercially (Hospira, Lake Forest, IL) as 20 mg / ml and 160/16 ml suspended in polysorbate 80 / absolute alcohol.

В этом исследовании лечение продолжают до ИЗ, значительного клинического ухудшения (клиническое прогрессирование), неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.In this study, treatment is continued until RI, significant clinical deterioration (clinical progression), unacceptable toxicity, or meeting any study exclusion or withdrawal criteria.

Пример 3Example 3

Данный пример описывает многоцентровое международное несравнительное открытое исследование фазы II для оценки эффективности и безопасности Авелумаба у пациентов с метастатической карциномой клеток Меркеля, получивших один или более предварительных курсов химиотерапии.This example describes a multicenter, international, non-comparative, open-label Phase II trial to evaluate the efficacy and safety of Avelumab in patients with metastatic Merkel cell carcinoma who received one or more prior chemotherapy treatments.

До 84 годных субъектов будут получать Авелумаб в дозе 10 мг/кг 1-часовым внутривенным вливанием раз в две недели. Лечение будет продолжаться до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения.Up to 84 eligible subjects will receive avelumab at 10 mg / kg as a 1-hour intravenous infusion every two weeks. Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicity, or any exclusion criterion occurs.

Первичной целью исследования является оценка клинической активности Авелумаба, определяемой по частоте объективного ответа согласно RECIST 1.1 Независимого экспертного комитета по конечным точкам. Замеры опухоли для определения ответа будут проводить каждые 6 недель. Вторичные цели включают оценку продолжительности ответа, времени выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и безопасности. Эксплоративные цели включают оценку иммуноопосредованных ответов, а также оценку экспрессии PD-L1 и ее возможной связи с ответом.The primary goal of the study is to evaluate the clinical activity of Avelumab, as measured by the objective response rate according to RECIST 1.1 of the Independent Expert Committee on Endpoints. Tumor measurements will be taken every 6 weeks to determine the response. Secondary goals include assessing response time, progression-free survival time, overall survival, and safety. Exploratory goals include assessing immune-mediated responses as well as assessing PD-L1 expression and its possible relationship to response.

Пример 4аExample 4a

Данный пример описывает исследование, включающее пациентов с гистологически подтвержденным НМКРЛ IV стадии (по IASLC) или рецидивирующим, которые ранее не получали лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания. Кроме этого, данная группа ограничена пациентами без активирующей EGFR мутации или перестройки ALK. Пациенты, для которых статус по EGFR или ALK неизвестен, будут проверены во время скрининга и для включения должны иметь негативный статус.Годные пациенты также должны иметь архивный опухолевый материал или свежую биопсию, общее состояние по ECOG на момент включения в исследование 0 или 1, а также заболевание с по меньшей мере 1 измеримым поражением согласно RECIST 1.1. Критерии исключения включают предварительную терапию средствами-ингибиторами контрольных точек иммунной системы или аутоиммунное заболевание в анамнезе.This example describes a study involving patients with histologically confirmed stage IV NSCLC (by IASLC) or recurrent patients who have not previously received treatment for metastatic or recurrent disease. In addition, this group is limited to patients without an EGFR activating mutation or ALK rearrangement. Patients for whom EGFR or ALK status is unknown will be checked at screening and must be negative for inclusion; one-year-old patients should also have archived tumor material or a recent biopsy, with an ECOG general condition at study entry 0 or 1, and also a disease with at least 1 measurable lesion according to RECIST 1.1. Exclusion criteria include prior therapy with immune checkpoint inhibitors or a history of autoimmune disease.

До 150 годных пациентов будут получать Авелумаб по 10 мг/кг вливанием Q2W. Лечение будет продолжаться до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Лечение может продолжаться, невзирая на прогрессирование согласно RECIST 1.1, если клиническое состояние пациента стабильно и, по мнению исследователя, нет необходимости начать терапию спасения. Первичная цель исследования - оценить безопасность и переносимость Авелумаба в качестве терапии первой линии. Избранные вторичные цели включают: оценку лучшего объективного ответа (ЛОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по RECIST 1.1; оценку иммуноопосредованного ЛОО и иммуноопосредованной ВБП (по модифицированным критериям иммуноопосредованного ответа); а также оценку общей выживаемости. Будет оценена связь между уровнем экспрессии PD-L1 в опухоли и эффективностью. Также будет выполнен иммуномониторинг клеточных и растворимых маркеров и внутриопухолевой клеточный контроль. При каждом посещении во время лечения будет выполнена оценка нежелательных явлений и присвоение им степени согласно NCI-CTCAE v4.0. Оценку опухоли будут выполнять каждые 6 недель до прогрессирования.Up to 150 eligible patients will receive Avelumab 10 mg / kg Q2W infusion. Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicity, or any exclusion criterion occurs. Treatment may continue regardless of RECIST 1.1 progression if the patient's clinical condition is stable and, in the investigator's judgment, there is no need to initiate rescue therapy. The primary goal of the study is to evaluate the safety and tolerability of Avelumab as a first-line therapy. Selected secondary goals include: RECIST 1.1 progression-free survival (PFS) and best objective response; assessment of immuno-mediated LOO and immuno-mediated PFS (according to modified criteria for immuno-mediated response); and an assessment of overall survival. The relationship between the level of PD-L1 expression in tumor and efficacy will be evaluated. Immunomonitoring of cellular and soluble markers and intratumoral cellular control will also be performed. At each visit during treatment, adverse events will be assessed and graded in accordance with NCI-CTCAE v4.0. A tumor assessment will be performed every 6 weeks until progression.

Пример 4bExample 4b

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III у субъектов с метастатическим или рецидивирующим PD-L1-положительным НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапию (первую линию), с целью сравнения Авелумаба и химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Исследование будет проводиться приблизительно в 243 местах по всех Северной Америке, Южной Америке, Азии, Африке и Европе.This example describes a multicenter, international, randomized, open-label, phase III trial in chemotherapy-naive (first-line) subjects with metastatic or recurrent PD-L1-positive NSCLC to compare avelumab versus first-line platinum-based chemotherapy. The survey will be conducted at approximately 243 locations across North America, South America, Asia, Africa and Europe.

Оно состоит из 28-дневного периода скрининга с последующей фазой лечения (через 4 дня после рандомизации). Посещения будут происходить каждые 2 недели (-3/+1 день) для субъектов, которым назначен Авелумаб, и каждые 32 недели (-3/+1 день) для субъектов, которым назначена химиотерапия.It consists of a 28-day screening period followed by a treatment phase (4 days after randomization). Visits will occur every 2 weeks (-3 / + 1 day) for subjects on Avelumab and every 32 weeks (-3 / + 1 day) for subjects on chemotherapy.

Приблизительно 570 субъектов будут подвергнуты скринингу, из которых приблизительно 429 будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения:Approximately 570 subjects will be screened, of which approximately 429 will be randomized in a 1: 1 ratio to receive:

Авелумаба в дозе 10 мг/кг 1-часовым внутривенным (ВВ) вливанием раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, либо

Avelumab 10 mg / kg by 1-hour intravenous (IV) infusion every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity, or

протокола химиотерапии с платиносодержащим препаратом, который вводят 3-недельными циклами, но не более чем 6 циклов, ВВ-инъекцией, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, состоящего из одного из следующих:

a chemotherapy protocol with a platinum-containing drug administered in 3-week cycles, but not more than 6 cycles, by IV injection, until disease progression or unacceptable toxicity, consisting of one of the following:

для пациентов с неплоскоклеточной гистологической картиной опухоли: пеметрексед (500 мг/м²) в комбинации с цисплатином (75 мг/м² в первый день каждого цикла) или карбоплатином (AUC 6 мг/мл*мин в первый день каждого цикла).

for patients with a non-squamous histological picture of the tumor: pemetrexed (500 mg / m ² ) in combination with cisplatin (75 mg / m ² on the first day of each cycle) or carboplatin (AUC 6 mg / ml * min on the first day of each cycle).

для пациентов с плоскоклеточной гистологической картиной опухоли:

for patients with squamous cell histological picture of the tumor:

паклитаксел (200 мг/м²) плюс карбоплатин (AUC 6 мг/мл*мин в первый день каждого цикла); или

paclitaxel (200 mg / m ² ) plus carboplatin (AUC 6 mg / ml * min on the first day of each cycle); or

гемцитабин (1250 мг/м², вводимые в первый и восьмой день) плюс цисплатин (75 мг/м²), или

gemcitabine (1250 mg / m ^{2 given on} days 1 and 8) plus cisplatin (75 mg / m ² ), or

гемцитабин (1000 мг/м², вводимые в первый и восьмой день) плюс карбоплатин (AUC 5 мг/мл/*мин).

gemcitabine (1000 mg / m ² administered on the first and eighth day) plus carboplatin (AUC of 5 mg / ml / min *).

Субъекты будут стратифицированы по гистологической картине НМКРЛ (плоскоклеточная или неплоскоклеточная). Для определения ответа на лечение каждые 6 недель будут выполнять замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Ответ будут оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1).Subjects will be stratified by histological presentation of NSCLC (squamous or non-squamous). Tumors will be measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) every 6 weeks to determine the response to treatment. Response will be assessed against the Solid Tumor Response Criteria, version 1.1 (RECIST 1.1).

Лечение Авелумабом будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Лечение химиотерапией будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или до завершения 6 циклов химиотерапии. Пациентам с неплоскоклеточной гистологической картиной разрешается продолжать принимать пеметрексед как поддерживающую терапию, даже если они не завершили 6 циклов комбинированной терапии платиновой солью и пеметрекседом.Treatment with avelumab will continue until disease progresses or unacceptable toxicity occurs. Chemotherapy treatment will continue until disease progresses or unacceptable toxicity, or until 6 chemotherapy cycles are completed. Patients with non-squamous cell histology are allowed to continue to take pemetrexed as maintenance therapy, even if they have not completed 6 cycles of platinum salt / pemetrexed combination therapy.

Пациенты, которым назначена химиотерапия препаратами платины, будут иметь возможность получить Авелумаб (10 мг/кг раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности) только после подтверждения прогрессирования заболевания независимым рентгенологом.Patients on chemotherapy with platinum drugs will only be able to receive avelumab (10 mg / kg every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity) has been confirmed by an independent radiologist.

Решения касательно лечения субъектов будет принимать исследователь; тем не менее, определения вторичных конечных точек (ответ и прогрессирующее заболевание [ПЗ]) будут осуществляться согласно централизованной оценке изображений и проверке Независимого экспертного комитета (НЭК).The investigator will make decisions regarding the treatment of subjects; however, the definitions of secondary endpoints (response and progressive disease [PD]) will be based on centralized image evaluation and review by the Independent Expert Committee (IEC).

Нежелательные явления (НЯ) будут определяться в течение всего периода исследования и оцениваться по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (НИР), версия 4.03 (СТСАЕ v 4.03).Adverse events (AEs) will be identified throughout the study period and assessed against the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NIR), version 4.03 (CTCAE v 4.03).

Для обеспечения безопасности субъектов, достоверности и научной значимости данных Независимым комитетом по мониторингу данных (НКМД) будут осуществляться периодические оценки данных исследования.To ensure the safety of the subjects, the reliability and scientific relevance of the data, the Independent Data Monitoring Committee (ICMD) will periodically evaluate the study data.

Посещение по поводу досрочного прекращения терапии: Все субъекты, досрочно прекратившие исследуемое лечение по причине НЯ, должны пройти полную оценку безопасности на момент прекращения лечения (посещение по поводу досрочного прекращения терапии)Early discontinuation visit: All subjects who discontinue study treatment early for an AE should undergo a full safety assessment at the time of discontinuation (early discontinuation visit)

Фаза последующего наблюдения: Фаза последующего наблюдения начинается с момента принятия решения о прекращении приема исследуемого препарата. Субъекты пройдут:Follow-up phase: The follow-up phase begins when the decision is made to discontinue the study drug. Subjects will pass:

посещение по поводу завершения терапии через 28 дней ±5 дней) после последнего введения исследуемого лекарства или перед началом любой другой противораковой терапии, и

visit for completion of therapy 28 days ± 5 days) after the last study drug administration or before starting any other cancer therapy, and

посещение для наблюдения за безопасностью через 12 недель (±2 недели) после последнего введения исследуемого лекарства.

safety visit 12 weeks (± 2 weeks) after the last study drug administration.

Планируемое количество субъектов: Будет проведет скрининг примерно 570 субъектов. Накопление будет продолжаться до достижения общего количества в 420 принимающих участие субъектов.Planned number of subjects: Approximately 570 subjects will be screened. The accumulation will continue until reaching a total of 420 participating entities.

Первичные конечные точки: Первичной конечной точкой исследования является ВБП, определяемая как период времени от даты рандомизации до даты первого задокументированного ПЗ, определенного независимым комитетом по ответам / рентгенологом (по RECIST 1.1), или до смерти по любым причинам в случае отсутствия задокументированного ПЗ, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.Primary endpoints: The primary endpoint of the study is PFS, defined as the time period from the date of randomization to the date of the first documented RP determined by an independent response committee / radiologist (per RECIST 1.1), or until death from any cause in the absence of a documented RP, in depending on which of the events comes first.

Вторичные конечные точки: Вторичные конечные точки включают:Secondary endpoints: Secondary endpoints include:

время ВБП у PD L1++субъектов,

PFS time in PD L1 ++ subjects,

ЛОО по RECIST 1.1 и согласно решению НЭК,

LOO according to RECIST 1.1 and according to the decision of the NEC,

время ОВ (определяемое как период времени от рандомизации до даты смерти),

OS time (defined as the time period from randomization to date of death),

изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни (оцениваемые по опросниках EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и модулю QLQ-LC13)

changes in patient assessment / quality of life outcomes (assessed by EQ-5D, EORTC QLQ-C30 and QLQ-LC13 module)

конечные точки безопасности (включая НЯ, клинические лабораторные показатели, показатели жизненно важных функций, физикальное обследование, параметры электрокардиограммы [ЭКГ] и общее состояние по ECOG).

safety endpoints (including AEs, clinical laboratory parameters, vital signs, physical examination, electrocardiogram [ECG] parameters, and ECOG status).

Эксплоративные конечные точки: Эксплоративные конечные точки включают:Exploratory endpoints: Exploratory endpoints include:

продолжительность ответа по RECIST 1.1,

response duration according to RECIST 1.1,

время до наступления ответа по RECIST 1.1 (время от рандомизации до даты первого обследования, показавшего ПО или 40),

time to response according to RECIST 1.1 (time from randomization to the date of the first survey showing software or 40),

уменьшение опухоли в целевых поражениях на момент времени от исходного состояния,

reduction of the tumor in the target lesions at a point in time from the initial state,

уровни экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и клетках микроокружения опухоли в исходном состоянии и их связь с избранными параметрами клинического ответа,

levels of PD-L1 expression in tumor cells and cells of the tumor microenvironment in the initial state and their relationship with selected parameters of clinical response,

ФК-профиль Авелумаба,

FC profile of Avelumab,

иммуногенность Авелумаба,

immunogenicity of avelumab,

молекулярные, клеточные и растворимые маркеры периферической крови и/или опухолевой ткани, которые могут быть важны для механизма действия или ответа/резистентности к Авелумабу.

molecular, cellular and soluble markers of peripheral blood and / or tumor tissue that may be important for the mechanism of action or response / resistance to avelumab.

Ключевые критерии участия: Субъекты мужского или женского пола >18 лет, на момент вхождения в исследование имеющие общее состояние по ECOG от 0 до 1, зафиксированный формалином и залитый парафином блок с опухолевой тканью или 7-ю (предпочтительно 10-ю) неокрашенными срезами опухоли с PD-L1+, не менее чем 1 измеримое опухолевое поражение и подтвержденный гистологически метастатический или рецидивирующий НМКРЛ. Субъекты не должны принимать любое лечение системного рака легкого и иметь прогнозируемую продолжительность жизни более чем 12 недель.Key Participation Criteria: Male or female subjects> 18 years of age, at the time of entry into the study with an ECOG general condition of 0 to 1, formalin-fixed and paraffin-embedded block with tumor tissue, or 7 (preferably 10) unstained tumor sections with PD-L1 +, at least 1 measurable tumor lesion and histologically confirmed metastatic or recurrent NSCLC. Subjects should not receive any treatment for systemic lung cancer and have a life expectancy of more than 12 weeks.

Ключевые критерии исключения: Субъекты, чье заболевание содержит активирующую EGFR мутацию, либо с неплоскоклеточным НКМРЛ, содержащим перестройку киназы анапластической лимфомы (ALK), не являются подходящими. Другие критерии исключения включают предварительную терапию любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельную противораковую терапию либо иммунодепрессанты, известную тяжелую реакцию гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >3 по NCI-CTCAE v 4.03), наличие в анамнезе анафилаксии, неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы), а также сохраняющуюся токсичность, связанную с предыдущей терапией, степени >1 по NCI-CTCAE v 4.03 (за исключением невропатии). Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются, кроме отвечающих следующим критериям: метастазы в головной мозг пролечены локально и не прогрессируют по меньшей мере 2 месяца после завершения терапии, не требуют стероидной поддерживающей терапии и не имеют в настоящее время неврологических симптомов, связанных с мозговой локализацией заболевания.Key exclusion criteria: Subjects whose disease contains an EGFR activating mutation or non-squamous NSCLC containing anaplastic lymphoma kinase rearrangement (ALK) are not eligible. Other exclusion criteria include prior therapy with any antibody or drug targeting T-cell co-regulating proteins, concurrent cancer therapy or immunosuppressants, known severe hypersensitivity to monoclonal antibodies (NCI-CTCAE v 4.03 grade> 3), history of anaphylaxis, uncontrolled asthma (aka 3 or more signs of partially controlled asthma), and persistent toxicity associated with previous therapy, grade> 1 according to NCI-CTCAE v 4.03 (with the exception of neuropathy). Subjects with brain metastases are excluded unless they meet the following criteria: Brain metastases have been treated locally and do not progress for at least 2 months after completion of therapy, do not require steroid maintenance therapy, and currently have no neurological symptoms associated with the localization of the brain disease ...

Исследуемое лекарственное средство: доза/способ введения/график приема: Авелумаб будут вводить в виде 1-часового ВВ-вливания по 10 мг/кг раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. С целью смягчения связанных с вливанием реакций все субъекты будут получать премедикацию блокаторами гистаминового рецептора HI (HI) и ацетаминофеном за 30-60 минут до каждого вливания Авелумаба. Премедикация антигистаминным средством и парацетамолом (ацетаминофеном) (например, 25-50 мг дифенгидрамина и 500-650 мг парацетамола [ацетаминофена], ВВ либо пероральный эквивалент) приблизительно за 30-60 минут до каждой дозы Авелумаба обязательна. Этот протокол может быть при необходимости модифицирован в зависимости от местных стандартов лечения и рекомендаций, при условии, что он не будет включать системных кортикостероидов.Investigational Drug: Dose / Route / Dosing Schedule: Avelumab will be administered as a 1-hour IV infusion at 10 mg / kg every 2 weeks until disease progresses or unacceptable toxicity. To mitigate infusion-related reactions, all subjects will receive premedication with histamine HI (HI) receptor blockers and acetaminophen 30-60 minutes prior to each infusion of Avelumab. Premedication with an antihistamine and paracetamol (acetaminophen) (eg, 25-50 mg diphenhydramine and 500-650 mg paracetamol [acetaminophen], IV, or oral equivalent) approximately 30-60 minutes before each dose of avelumab is required. This protocol can be modified if necessary based on local treatment standards and recommendations, provided it does not include systemic corticosteroids.

Терапия сравнения: доза/способ введения/график приема: Субъектам, рандомизированным для приема химиотерапии, будут вводить выбранный исследователем курс химиотерапии согласно протоколу, до 6 циклов включительно или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Может быть выполнена коррекция дозы согласно инструкциям по применению и местной стационарной практике.Comparative Therapy: Dose / Route of Administration / Dosing Schedule: Subjects randomized to receive chemotherapy will be administered the investigator's chosen course of chemotherapy per protocol, up to and including 6 cycles, or until disease progresses or unacceptable toxicity. Dose adjustments can be made according to the instructions for use and local hospital practice.

Планируемая продолжительность исследования и лечения на субъекта: В настоящем исследовании лечение Авелумабом будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Кроме того, субъекты, получающие Авелумаб и испытывающие ПО, должны получать лечение не более чем на протяжении 24 месяцев после подтверждения, на усмотрение исследователя. Химиотерапию будут вводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или максимальных 6 циклов химиотерапии.Planned Study and Treatment Duration Per Subject: In the present study, treatment with avelumab will continue until disease progression or unacceptable toxicity occurs. In addition, subjects receiving avelumab and experiencing PO should receive treatment for no more than 24 months after confirmation, at the discretion of the investigator. Chemotherapy will be administered until disease progresses or unacceptable toxicity, or a maximum of 6 chemotherapy cycles.

Статистические методы: Первичная конечная точка исследования, время ВБП, будет проанализирована в группе ITT с использованием одностороннего стратифицированного логарифмического рангового критерия с односторонним уровнем значимости 2,5%, принимая в расчет страты рандомизации. Рандомизация будет стратифицирована по гистологической картине (плоскоклеточная/неплоскоклеточная). Анализ будет выполнен после наблюдения 256 явлений, запланированный объем выборки - 420 субъектов. Если анализ ВБП в группе ITT покажет превосходство Авелумаба над двухкомпонентной платиновой терапией, планируется контрольный анализ ВБП в подгруппе PD-L1++группы ITT, ЛОО и ОВ, с применением процедуры иерархического теста для контроля общего уровня значимости на уровне 0,025 (односторонний). Данные по безопасности, а также НЯ, будут подытожены по частоте встречаемости, тяжести, серьезности и связи с исследуемым лекарственным средством.Statistical Methods: The primary study endpoint, PFS time, will be analyzed in the ITT group using a one-tailed stratified log rank test with a one-tailed 2.5% significance level, taking into account the randomization stratum. Randomization will be stratified by histology (squamous / non-squamous). The analysis will be performed after observation of 256 events, the planned sample size is 420 subjects. If the analysis of PFS in the ITT group shows superiority of Avelumab over two-component platinum therapy, a control analysis of PFS in the PD-L1 ++ subgroup of the ITT, LOO and OS group is planned, using the hierarchical test procedure to control the overall significance level at the 0.025 level (one-sided). Safety data, as well as AEs, will be summarized in terms of frequency of occurrence, severity, severity and association with the investigational medicinal product.

Пример 4сExample 4c

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с распространенным НМКРЛ. Пациенты с распространенным НМКРЛ, не получавшие ранее лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания, без активирующей EGFR мутации или перестройки ALK и неотобранные по экспрессии PD-L1, получали Авелумаб по 10 мг/кг ВВ Q2W до прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Ответы оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 оценивали с помощью ИГХ.This example describes a phase 1b study investigating Avelumab in patients with advanced NSCLC. Patients with advanced NSCLC who had not previously received treatment for metastatic or recurrent disease, without an EGFR activating mutation or ALK rearrangement, and unselected for PD-L1 expression, received 10 mg / kg BB Q2W avelumab until progression, unacceptable toxicity, or early exclusion. Responses were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade. PD-L1 expression was assessed using IHC.

По состоянию на 23 октября 2015 года Авелумаб принимали 145 пациентов (медиана 10 недель [диапазон 2-30]). Медиана возраста составила 70 лет (диапазон 41-90), общее состояние по ECOG было 0 (31,0%) или 1 (69,0%), по гистологической картине были выявлены аденокарцинома (63,4%), плоскоклеточный (26,9%), другое (3,4%) или неизвестное (6,2%). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ наступили у 82 пациентов (56,6%; всех степеней); >10% наступивших НЯ представляли собой инфузионную реакцию (ИР; 24 [16,6%]) и усталость (21 [14,5%]). О СПЛНЯ степени >3 сообщалось у 13 пациентов (9,0%); только ИР и усталость наступили у>1 пациента (каждый 3-й [2,1%]). Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Среди 75 пациентов с >3 месяцев п/набл неподтвержденная ЧОО составила 18,7% (95% ДИ: 10,6, 29,3) на основании 1 ПО и 13 ЧО; 12 из них длились на момент прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 34 пациентов (45,3%); частота контроля заболевания составила 64,0%. Экспрессию PD-L1 можно было оценить у 45/75 пациентов (60,0%). На основании >1% порога при окрашивании опухолевых клеток, 35/45 (77,8%) были PD-L1+, и ЧОО составила 20,0% у PD-L1+(7/35; 95% ДИ: 8,4, 36,9) против 0/10 (0,0, 30,8) у PD-L1- пациентов. Медиана ВБП для всех пролеченных пациентов составила 11,6 недель (95% ДИ: 6,7, 17,9).As of 23 October 2015, 145 patients were taking avelumab (median 10 weeks [range 2-30]). Median age was 70 years (range 41-90), general ECOG status was 0 (31.0%) or 1 (69.0%), histological findings revealed adenocarcinoma (63.4%), squamous cell (26, 9%), other (3.4%) or unknown (6.2%). Treatment-related AEs (TPA) occurred in 82 patients (56.6%; all grades); > 10% of the onset AEs were infusion reactions (IR; 24 [16.6%]) and fatigue (21 [14.5%]). Grade PCOSE> 3 was reported in 13 patients (9.0%); only IR and fatigue occurred in> 1 patient (every third [2.1%]). No treatment-related deaths occurred. Among 75 patients with> 3 months p / obs, the unconfirmed ORR was 18.7% (95% CI: 10.6, 29.3) based on 1 PO and 13 OR; 12 of them were ongoing at the time of termination. Stable disease was observed in 34 patients (45.3%); the disease control rate was 64.0%. PD-L1 expression could be assessed in 45/75 patients (60.0%). Based on> 1% threshold for tumor cell staining, 35/45 (77.8%) were PD-L1 +, and the ORR was 20.0% for PD-L1 + (7/35; 95% CI: 8.4, 36 , 9) versus 0/10 (0.0, 30.8) in PD-L1 patients. The median PFS for all treated patients was 11.6 weeks (95% CI: 6.7, 17.9).

Заключение: Монотерапия Авелумабом показала приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с НМКРЛ, имеющих EGFR дикого типа и ALK-негативных, не получавших ранее лечения для распространенного заболевания и неотобранных по экспрессии PD-L1. Предполагается тенденция более высокой ЧОО у PD-L1+опухолей.Conclusion: Avelumab monotherapy showed an acceptable safety profile and clinical activity in NSCLC patients with wild-type and ALK-negative EGFR, no previous treatment for advanced disease and unselected for PD-L1 expression. A tendency towards higher ORR in PD-L1 + tumors is suggested.

Пример 5Example 5

Высокие уровни экспрессии PD-L1 в образцах опухолей, взятых у пациентов с мезотелиомой, и опухолевых клетках, полученных из злокачественных выпотов, где последние индуцированы PD-1+Т-клетками, 5 вырабатывающими IFN-γ, указывают на важную роль пути PD-1/PD-L1 в поддержании иммуноподавляющей среды при мезотелиоме.High levels of PD-L1 expression in tumor samples from patients with mesothelioma and tumor cells obtained from malignant effusions, where the latter are induced by PD-1 + T cells 5 producing IFN-γ, indicate an important role of the PD-1 pathway / PD-L1 in maintaining an immunosuppressive environment in mesothelioma.

Данный пример описывает исследование фазы 1b, исследующее Авелумаб на пациентах с распространенной неоперабельной мезотелиомой.This example describes a phase 1b study investigating Avelumab in patients with advanced, inoperable mesothelioma.

Пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W до наступления прогрессирования, подтвержденного полного ответа (ПО), неприемлемой токсичности или любого критерия досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Предварительно заданный анализ ответа выполняли через 13 недель после первого введения лекарства 20-му пациенту. Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ (ЛОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.Patients received avelumab 10 mg / kg as a 1-hour Q2W infusion until progression, confirmed complete response (CR), unacceptable toxicity, or any criterion for early exclusion occurred. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). A predetermined response analysis was performed 13 weeks after the first drug administration to the 20th patient. Unconfirmed best objective response (BOB) and progression-free survival (PFS) were assessed. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade.

В общей сложности 20 пациентов с гистологически или цитологически подтвержденной неоперабельной мезотелиомой (плевральной или перитонеальной), прогрессировавшей после предварительного курса с препаратом платины и пеметрекседом или курса на основе платины с последующим введением пеметрекседа, получали Авелумаб. По состоянию на 13 февраля 2015 года медиана продолжительности лечения составила 12 недель (диапазон 4-24), и лечение продолжали 8 пациентов. Медиана возраста составила 67 лет (диапазон 32-84), общее состояние по ECOG было 0 (15%) или 25 1 (85%), и пациенты получили медианные 2 предварительных курса лечения (диапазон 1→4). Гистологическая картина - эпителиальная (65%), смешанная (15%) или саркоматоидная (5%). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 17 пациентов (85%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции (9 [45%]), усталость (3 [15%]), лихорадка (3 [15%]) и зуд (3 [15%]). У трех пациентов (15%) возникли связанные с проводимым лечением НЯВЛ степени>3 (диарея, колит, сниженное количество лимфоцитов и повышенное содержание креатинфосфокиназы в крови; по 1 явлению каждое), и летальным исходом не закончилось ни одно связанное с проводимым лечением НЯВЛ.A total of 20 patients with histologically or cytologically confirmed inoperable mesothelioma (pleural or peritoneal), progressed after a prior course of platinum and pemetrexed or a platinum-based course followed by pemetrexed, received avelumab. As of 13 February 2015, the median duration of treatment was 12 weeks (range 4-24), and 8 patients were on treatment. Median age was 67 years (range 32-84), overall ECOG status was 0 (15%) or 25 1 (85%), and patients received median 2 pretreatments (range 1 → 4). The histological picture is epithelial (65%), mixed (15%) or sarcomatoid (5%). Treatment-related, treatment-related adverse events (ADEs) of any degree occurred in 17 patients (85%); the most common (> 10%) were infusion reactions (9 [45%]), fatigue (3 [15%]), fever (3 [15%]), and pruritus (3 [15%]). Three patients (15%) developed treatment-related grade 3 NDEs (diarrhea, colitis, decreased lymphocyte count and increased creatine phosphokinase levels in the blood; 1 event each), and none of the treatment-related NDEs had a fatal outcome.

Объективные ответы наблюдались у 3 (15%) пациентов (95% ДИ: 3,2, 37,9); все они были частичными ответами и продолжались на момент прекращения сбора данных. Стабильное заболевание (С3) наблюдали у 9 дополнительных пациентов (45%). Общая частота контроля болезни (40 плюс СЗ) составила 60,0% (12 из 20 пациентов). Медиана ВБП по RECIST составила 16,3 недель (95% ДИ: 6,1, невозможно оценить), а частота ВБП через 12 недель составила 66,7% (95% ДИ: 40,4, 83,4).Objective responses were observed in 3 (15%) patients (95% CI: 3.2, 37.9); they were all partial responses and continued at the time the data collection was stopped. Stable disease (C3) was observed in 9 additional patients (45%). The overall rate of disease control (40 plus SD) was 60.0% (12 of 20 patients). The median RECIST PFS was 16.3 weeks (95% CI: 6.1, impossible to estimate), and the incidence of PFS at 12 weeks was 66.7% (95% CI: 40.4, 83.4).

Заключение: Авелумаб показал предварительную клиническую активность у ранее пролеченных пациентов с распространенной неоперабельной мезотелиомой, неотобранных по PD-L1-положительности опухоли, а также поддающийся коррекции профиль безопасности.Conclusion: Avelumab showed preliminary clinical activity in previously treated patients with widespread inoperable mesothelioma, unselected for PD-L1 tumor positivity, as well as a corrective safety profile.

Информация о текущем состоянии: По состоянию на 23 октября 2015 года Авелумаб принимали 53 пациента. Медиана возраста составила 66 лет (диапазон 32-84), ОС по ECOG было 0 (26,4%) или 1 (73,6%), медиана количества предыдущих лечений для МР/М заболевания была 1,5 (диапазон 0-7). Гистологическая картина - эпителиальная (81,1%), смешанная (11,3%), саркоматоидная (3,8%) или неизвестная (3,8%). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ возникли у 41 пациента (77,4%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции 1-2 степени (20 [37,7%]), усталость (8 [15,1%]), озноб (8 [15,1%]) и лихорадка (6 [11,3%]). У 4-х пациентов (7,5%) возникли СПЛНЯ степени>3 (колит, сниженное количество лимфоцитов и повышенное содержание ГГТ или КФК [по 1 явлению каждое]), и связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Неподтвержденная ЧОО составила 9,4% (5 ЧО; 95% ДИ: 3,1, 20,7); 4 продолжались на момент прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 25 пациентов (47,2%); частота контроля заболевания составила 56,6%. Медиана ВБП составила 17,1 недель (95% ДИ: 6,1, 30,1), а частота ВБП через 24 недели составила 38,4% (95% ДИ: 23,3, 53,4). На основании >5% порога при окрашивании опухолевых клеток, 14/39 оцениваемых (35,9%) были PD-L1+, ЧОО составила 14,3% у PD-L1+(2/14) против 8,0% у PD-L1- пациентов (2/25), и медиана ВБП составила 17,1 недель (95% ДИ: 5,4, н/о) у PD-L1+против 7,4 недель (95% ДИ: 6,0, 30,1) у PD-L1- пациентов.Current Status Information: As of October 23, 2015, 53 patients were taking avelumab. Median age was 66 years (range 32-84), ECOG OS was 0 (26.4%) or 1 (73.6%), median number of previous treatments for MR / M disease was 1.5 (range 0-7 ). The histological picture is epithelial (81.1%), mixed (11.3%), sarcomatoid (3.8%), or unknown (3.8%). Treatment-related AEs (TPA) occurred in 41 patients (77.4%); the most frequent (> 10%) were grade 1–2 infusion reactions (20 [37.7%]), fatigue (8 [15.1%]), chills (8 [15.1%]) and fever (6 [ 11.3%]). 4 patients (7.5%) developed grade> 3 PCOSE (colitis, decreased lymphocyte count, and increased GGT or CPK content [1 event each]), and no treatment-related deaths occurred. Unconfirmed ORR was 9.4% (5 ORR; 95% CI: 3.1, 20.7); 4 continued at the time of termination. Stable disease was noted in 25 patients (47.2%); the disease control rate was 56.6%. The median PFS was 17.1 weeks (95% CI: 6.1, 30.1), and the incidence of PFS at 24 weeks was 38.4% (95% CI: 23.3, 53.4). Based on> 5% threshold for tumor cell staining, 14/39 scores (35.9%) were PD-L1 +, ORR was 14.3% for PD-L1 + (2/14) versus 8.0% for PD-L1 - patients (2/25), and the median PFS was 17.1 weeks (95% CI: 5.4, n / a) in PD-L1 + versus 7.4 weeks (95% CI: 6.0, 30, 1) in PD-L1 patients.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у PD-L1+и PD-L1- пациентов с распространенной неоперабельной мезотелиомой.Conclusion: Avelumab showed an acceptable safety profile and clinical activity in PD-L1 + and PD-L1- patients with advanced inoperable mesothelioma.

Пример 6Example 6

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с предварительно интенсивно пролеченным, рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников.This example describes a phase 1b study investigating Avelumab in patients with pre-intensively treated, relapsed, or difficult-to-treat ovarian cancer.

75 женщин с рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников III-IV степени получали лечение Авелумабом. По состоянию на 13 февраля 2015 года медиана продолжительности лечения составила 12 недель (диапазон 2-54), и лечение продолжали 8 пациентов. Медиана возраста составила 62 года (диапазон 38-84), общее состояние по ECOG было 0 (41,3%) или 1 (58,7%), и пациенты получили медианные 4 предварительных курса лечения (диапазон 1->5). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 52 пациенток (69,3%); наиболее частыми (>10%) были усталость (12 [16,0%]), озноб (9 [12,0%]), тошнота (8 [10,7%]) и диарея (8 [10,7%]). 6 пациенток (8,0%) сообщили о связанных с проводимым лечением НЯВЛ 3/4 степени (ни одно не случалось более чем у 1 пациентки), связанных с проводимым лечением НЯВЛ 5-й степени не случалось. Объективные ответы наблюдались у 8 (10,7%) пациенток (95% ДИ: 4,7, 19,9). Все они были частичными ответами, и 5 (62,5%) продолжались на момент прекращения сбора данных. Уменьшение опухоли на >30% в целевых поражениях наблюдалось также у 3 дополнительных пациенток (4,0%); однако они, по мнению исследователя, не отвечали критериям ответа по критериям RECIST. Стабильное заболевание наблюдали у 33 дополнительных пациентов (44,0%). Медиана ВБП составила 11,4 недель (95% ДИ: 6,3, 12,0), а частота ВБП через 24 недели составила 17,2% (95% ДИ: 8,1, 29,2). Опухоли были PD-L1+у 74,6% оцениваемых пациенток (n=67; пороговое значение экспресии опухоли 1%). ЧОО у PD-L1+пациенток (n=50) составила 12,0% и у PD-L1- пациенток (n=17) 5,9%. Данные по ОВ в настоящий момент не готовы.75 women with recurrent or difficult-to-treat grade III-IV ovarian cancer were treated with Avelumab. As of February 13, 2015, the median duration of treatment was 12 weeks (range 2-54) and 8 patients continued treatment. Median age was 62 years (range 38-84), overall ECOG status was 0 (41.3%) or 1 (58.7%), and patients received median 4 pretreatments (range 1-> 5). Treatment-related adverse events (ADEs) of any degree that occurred during treatment occurred in 52 patients (69.3%); the most common (> 10%) were fatigue (12 [16.0%]), chills (9 [12.0%]), nausea (8 [10.7%]) and diarrhea (8 [10.7%] ). 6 patients (8.0%) reported treatment-related grade 3/4 NEEE (none occurred in more than 1 patient) and no grade 5 NEEE related treatment. Objective responses were observed in 8 (10.7%) patients (95% CI: 4.7, 19.9). These were all partial responses, and 5 (62.5%) were ongoing at the time the data collection was stopped. A tumor shrinkage of> 30% in the target lesions was also observed in 3 additional patients (4.0%); however, according to the investigator, they did not meet the RECIST response criteria. Stable disease was observed in 33 additional patients (44.0%). The median PFS was 11.4 weeks (95% CI: 6.3, 12.0), and the incidence of PFS at 24 weeks was 17.2% (95% CI: 8.1, 29.2). Tumors were PD-L1 + in 74.6% of the patients evaluated (n = 67; cut-off value for tumor expression 1%). ORR in PD-L1 + patients (n = 50) was 12.0% and in PD-L1 patients (n = 17) 5.9%. RH data are not available at the moment.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и вдохновляющую клиническую активность в этой самой большой на данный момент группе пациентов с предварительно интенсивно пролеченным распространенным раком яичников, получающей лечение средствами против PD-(L)1. Анализ экспрессии PD-L1 указывает на тенденцию к лучшему ответу в PD-L1+опухолях.Conclusion: Avelumab has shown an acceptable safety profile and inspiring clinical activity in this largest group of patients with pre-intensively treated advanced ovarian cancer treated with anti-PD- (L) 1 drugs to date. Analysis of PD-L1 expression indicates a trend towards a better response in PD-L1 + tumors.

Пример 7Example 7

Данный пример описывает испытание фазы 1b исследовавшее Авелумаб на пациентах с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения в качестве схемы лечения второй линии и поддерживающего лечения с переводом на другое средство (ПЛсП).This example describes a phase 1b trial investigating Avelumab in patients with advanced gastric cancer or gastroesophageal junction cancer as a second-line treatment and maintenance treatment with transfer to another agent (PLDM).

Пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W до наступления прогрессирования, подтвержденного полного ответа (ПО), неприемлемой токсичности. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ (ЛОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.Patients received Avelumab 10 mg / kg as a 1-hour Q2W infusion until progression, confirmed complete response (CR), and unacceptable toxicity occurred. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). Unconfirmed best objective response (BOB) and progression-free survival (PFS) were assessed. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade.

По состоянию на 13 февраля 2015 года лечение Авелумабом получали 75 пациентов с неоперабельным МР/М (местнораспространенным или метастатическим) РЖГЭС: 20 пациентов в качестве 2N-терапии и 55 пациентов в группе ПЛсП. Медиана последующего наблюдения была 6 месяцев (диапазон 3-11), а медиана продолжительности лечения - 12 недель (диапазон 2-36). Медиана возраста составила 57 лет (диапазон 29-85), общее состояние по ECOG было 0 (40%) или 1 (60%), и пациенты получили медианную 1 предварительную химиотерапию (диапазон 1→4). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 47 пациентов (62,7%); наиболее частыми (>9%) были инфузионные реакции (12 [16,0%]), тошнота (7 [9,3%]), повышенная ACT (7 [9,3%]) и повышенная АЛТ (7 [9,3%]). 9 пациентов (12,0%) сообщали о связанном с проводимым лечением НЯВЛ>3 степени; самыми частыми были усталость, тромбоцитопения и анемия (каждое у 2 пациентов [2,7%]). Возникло 1 связанное с проводимым лечением НЯВЛ 5 степени (печеночная недостаточность в сочетании с аутоиммунным гепатитом). Среди 2Л-пациентов частота ответа (ЧОО) составила 15% (3 из 20 пациентов; 95% ДИ: 3,2, 37,9; все 3 - частичные ответы [ЧО]; 1 продолжался на момент прекращения). В группе ПЛсП ЧОО составила 7,3% (4 из 55 пациентов; 95% ДИ: 2,0, 17,6; 1 ПО, 3 ЧО; 3 продолжались на момент прекращения). Дополнительно у 7 2Л-пациентов (35,0%) и у 26 ПЛсП-пациентов (47,3%) наблюдалось стабильное заболевание (СЗ). Медиана продолжительности ВБП и частота ВБП через 24 недели были 11,6 недель (95% ДИ: 6,0,21,9) и 19,3% (95% ДИ: 3,7, 44,1), соответственно, у 2Л-пациентов. В группе ПЛсП эти значения составили 14,1 недель (9,9, 18,0) и 34,0% (19,8, 48,6).As of February 13, 2015, 75 patients with inoperable MR / M (locally advanced or metastatic) RZHHES were receiving Avelumab treatment: 20 patients as 2N therapy and 55 patients in the PLSP group. Median follow-up was 6 months (range 3-11) and median treatment duration was 12 weeks (range 2-36). Median age was 57 years (range 29-85), overall ECOG status was 0 (40%) or 1 (60%), and patients received median 1 pre-chemotherapy (range 1 → 4). Treatment-related adverse events (ADEs) of any degree that occurred during treatment occurred in 47 patients (62.7%); the most frequent (> 9%) were infusion reactions (12 [16.0%]), nausea (7 [9.3%]), increased ACT (7 [9.3%]) and increased ALT (7 [9, 3%]). 9 patients (12.0%) reported treatment-related ANE> grade 3; the most common were fatigue, thrombocytopenia, and anemia (each in 2 patients [2.7%]). There was 1 treatment-related grade 5 NLE (liver failure combined with autoimmune hepatitis). Among 2L patients, the response rate (RR) was 15% (3 of 20 patients; 95% CI: 3.2, 37.9; all 3 were partial responses [RR]; 1 continued at the time of discontinuation). In the PLSP group, the ORR was 7.3% (4 out of 55 patients; 95% CI: 2.0, 17.6; 1 PO, 3 OR; 3 continued at the time of discontinuation). Additionally, 7 2L-patients (35.0%) and 26 PPS-patients (47.3%) had stable disease (SD). Median PFS duration and incidence of PFS at 24 weeks were 11.6 weeks (95% CI: 6.0.21.9) and 19.3% (95% CI: 3.7, 44.1), respectively, in 2L -patients. In the PPS group, these values were 14.1 weeks (9.9, 18.0) and 34.0% (19.8, 48.6).

Заключение: Авелумаб показал поддающийся коррекции профиль безопасности как в схеме 2Л, так и в схеме ПЛсП. Объективные ответы и стабилизация болезни наблюдались в обеих группах, которые не были отобраны по уровню экспрессии PD-L1.Conclusion: Avelumab showed a correctable safety profile in both the 2L and PLsP schemes. Objective responses and disease stabilization were observed in both groups, which were not selected for the level of PD-L1 expression.

Пример 8Example 8

Данный пример описывает исследование фазы 1b, исследующее Авелумаб на пациентах с метастатической уротелиальной карциномой.This example describes a phase 1b study investigating Avelumab in patients with metastatic urothelial carcinoma.

Неотобранные по экспрессии PD-L1 пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W в виде 1-часового вливания до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали лучший объективный ответ и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения.Patients unselected for PD-L1 expression received avelumab 10 mg / kg Q2W as a 1-hour infusion until confirmed progression, unacceptable toxicity, or any early exclusion criterion occurred. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). The best objective response and progression-free survival (PFS) were evaluated. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade. Expression of PD-L1 was assessed by immunohistochemistry using various cut-off values.

По состоянию на 19 марта 2015 года 44 пациента с УК получали лечение Авелумабом (медиана 13 недель [диапазон 2-28]) и наблюдались 3,5 месяца по медиане (диапазон 3,0-5,0). Медиана возраста составила 68 лет (диапазон 30-84), общее состояние по ECOG было 0 (43,2%) или 1 (56,8%), и все получили медианные 2 предварительных курса лечения (диапазон 1->4). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения НЯ (СПЛ-НЯВЛ) любой степени возникли у 26 пациентов (59,1%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции (8 [18,2%]) и усталость (7 [15,9%]), Связанных с проводимым лечением смертей не произошло; наблюдалась 1 СПЛ-НЯВЛ>3 степени (астения). Общая ЧОО составила 15,9% (7 пациентов; 95% ДИ: 6,6, 30,1) с 1 ПО и 6 ЧО; 6 ответов продолжались на дату прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 19 пациентов (42,3%); частота контроля заболевания составила 59,1%. Экспрессия PD-L1 поддавалась оценке у 32 пациентов, включая 6 из 7 ответивших. С использованием ≥5%/≥1 порогового значения интенсивности (>5 опухолевых клеток показывают окрашивание любой интенсивности (>1+)) ЧОО составила 40,0% у PD-L1+пациентов (4/10) против 9,1% у PD-L1- пациентов (2/22; p=0,060). ВБП через 12 недель составила 70,0% (95% ДИ: 32,9, 89,2) в случае PD-L1+опухолей против 45,5% (95% ДИ 22,7, 65,8) в случае PD-L1- опухолей.As of March 19, 2015, 44 patients with MC were treated with Avelumab (median 13 weeks [range 2-28]) and were followed up for 3.5 months at the median (range 3.0-5.0). Median age was 68 years (range 30-84), overall ECOG status was 0 (43.2%) or 1 (56.8%), and all received median 2 pretreatments (range 1-> 4). Treatment-related AEs (SPF-NEE) of any degree occurred during treatment in 26 patients (59.1%); the most frequent (> 10%) were infusion reactions (8 [18.2%]) and fatigue (7 [15.9%]). There were no treatment-related deaths; observed 1 SPF-NYVL> 3 degrees (asthenia). The total ORR was 15.9% (7 patients; 95% CI: 6.6, 30.1) with 1 PO and 6 OR; 6 responses were ongoing as of the termination date. Stable disease was observed in 19 patients (42.3%); the disease control rate was 59.1%. PD-L1 expression was measurable in 32 patients, including 6 of 7 responders. Using ≥5% / ≥1 intensity threshold (> 5 tumor cells show staining of any intensity (> 1+)) ORR was 40.0% in PD-L1 + patients (4/10) versus 9.1% in PD -L1- patients (2/22; p = 0.060). PFS at 12 weeks was 70.0% (95% CI: 32.9, 89.2) for PD-L1 + tumors versus 45.5% (95% CI 22.7, 65.8) for PD- L1 - tumors.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и обладал клинической активностью у пациентов с УК. У пациентов с PD-L1+опухолями наблюдалась тенденция более высокой ЧОО и более длительной ВБП через 12 недель.Conclusion: Avelumab showed an acceptable safety profile and was clinically active in patients with UC. Patients with PD-L1 + tumors tended to have a higher ORR and a longer PFS at 12 weeks.

Пример 9Example 9

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), тяжело поддающимся лечению или прогрессирующим после стандартного лечения.This example describes a phase 1b study investigating Avelumab in patients with locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) that is difficult to treat or is progressive after standard treatment.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ. Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. В период 90 дней до 1-й дозы Авелумаба брали биопсию или операционный препарат на анализ биомаркеров. Экспрессию PD-L1 в опухоли оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения.Patients received 10 mg / kg Q2W avelumab until confirmed progression, unacceptable toxicity, or any exclusion criterion. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). The unconfirmed best objective answer was evaluated. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade. In the period of 90 days before the 1st dose of Avelumab, a biopsy or surgical specimen was taken for biomarker analysis. Expression of PD-L1 in the tumor was assessed by immunohistochemistry using different cut-off values.

По состоянию на 27 февраля 2015 168 пациентов (167 женщин, 1 мужчина) с МРМЖ, включая протоковый (56,5%), неуточненную карциному (9,5%), дольковый (3,6%) или другой (30,4%), получали лечение Авелумабом и наблюдались 10 месяцев по медиане (диапазон 6-15). Медиана возраста составила 55 лет (диапазон 31-81), общее состояние по ECOG было 0 (49,4%) или 1 (50,6%), и пациенты получили медианные 3 предварительных курса лечения для MP-заболевания (диапазон 0-10; пациенты должны были получить предварительное лечение таксаном и антрациклином, если оно не противопоказано). Пациенты были HER2-/ER+или PR+(69 [41,1%]), трижды негативными (TNBC=HER2-/ER-/PR-; 57 [33,9%]), HER2+(26 [15,5%]), или неизвестного биомаркерного статуса (16 [9,5%]). Медиана продолжительности лечения составила 8 недель (диапазон 2-50), и 9 пациентов (5,4%) оставались на Авелумабе. Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения НЯ (НЯВЛ) любой степени возникли у 120 пациентов (71,4%); наиболее частыми (>10%) были усталость (33 [19,6%]), тошнота (24 [14,3%]) и инфузионные реакции (20 [11,9%]). Связанные с проводимым лечением НЯВЛ>3 степени возникли у 24 пациентов (14,3%) и включали (>1%) усталость, анемию, повышенную ГГТ и аутоиммунный гепатит (каждого по 3 [1,8%]), а также артралгию (2 [1,2%]). Произошло 2 связанные с проводимым лечением смерти (острая печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность). Неподтвержденная частота объективных ответов (ЧОО) во всей группе составила 5,4% (9 пациентов: 95% ДИ: 2,5, 9,9), с 1 ПО и 8 ЧО. 5 из 9 ответов продолжались на момент прекращения. Дополнительно у 40 пациентов наблюдалось стабильное заболевание (23,8%), общая частота контроля заболевания составила 29,2%. Доказательства уменьшения опухоли на>30% наблюдали у 15 пациентов (8,9%). Ответившие были во всех биомаркерных подгруппах, включая 5 ЧО в TNBC (n=57 [8,8%; 95% ДИ: 2,9, 19,3]). Экспрессию PD-L1 можно было оценить у 136 пациентов. Среди всех пациентов с экспрессирующими PD-L1 иммунными клетками внутри опухоли 33,3% (4 из 12) показали ЧО. Среди пациентов с TNBC, имевших PD-L1+иммунные клетки внутри опухоли, 44,4% (4 из 9) показали ЧО, по сравнению с 2,6% (1 из 39) для TNBC и PD-L1- иммунных клеток.As of February 27, 2015, 168 patients (167 women, 1 man) with MBC, including ductal (56.5%), unspecified carcinoma (9.5%), lobular (3.6%) or other (30.4%) ), were treated with avelumab and followed for 10 months median (range 6-15). Median age was 55 years (range 31-81), overall ECOG status was 0 (49.4%) or 1 (50.6%), and patients received median 3 pretreatments for MP disease (range 0-10 ; patients should have received prior treatment with taxane and anthracycline, unless contraindicated.) The patients were HER2- / ER + or PR + (69 [41.1%]), three times negative (TNBC = HER2- / ER- / PR-; 57 [33.9%]), HER2 + (26 [15.5% ]), or unknown biomarker status (16 [9.5%]). The median treatment duration was 8 weeks (range 2-50), and 9 patients (5.4%) remained on avelumab. Treatment-related AEs (AEs) of any degree during treatment occurred in 120 patients (71.4%); the most common (> 10%) were fatigue (33 [19.6%]), nausea (24 [14.3%]) and infusion reactions (20 [11.9%]). Treatment-related grade 3 NEEV occurred in 24 patients (14.3%) and included (> 1%) fatigue, anemia, increased GGT, and autoimmune hepatitis (3 [1.8%] each), as well as arthralgia ( 2 [1.2%]). There were 2 treatment-related deaths (acute liver failure, respiratory failure). The unconfirmed objective response rate (ORR) in the entire group was 5.4% (9 patients: 95% CI: 2.5, 9.9), with 1 PO and 8 OR. 5 out of 9 responses were ongoing at the time of termination. Additionally, 40 patients had stable disease (23.8%), the overall disease control rate was 29.2%. Evidence of tumor shrinkage by> 30% was observed in 15 patients (8.9%). Responders were in all biomarker subgroups, including 5 OR in TNBC (n = 57 [8.8%; 95% CI: 2.9, 19.3]). PD-L1 expression could be assessed in 136 patients. Among all patients with PD-L1 expressing immune cells inside the tumor, 33.3% (4 of 12) showed OR. Among TNBC patients who had PD-L1 + immune cells within the tumor, 44.4% (4 of 9) showed OR, compared with 2.6% (1 of 39) for TNBC and PD-L1-immune cells.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и обладает клинической активностью у подгруппы пациентов с МРМЖ. У пациентов с TNBC наличие экспрессирующих PD-L1 иммунных клеток внутри опухоли может быть связано с клиническими ответами на Авелумаб.Conclusion: Avelumab showed an acceptable safety profile and is clinically active in a subgroup of patients with MBC. In TNBC patients, the presence of PD-L1 expressing immune cells within the tumor may be associated with clinical responses to Avelumab.

Пример 10Example 10

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III Авелумаба с продолжением химиотерапии первой линии у субъектов с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (ГЭС). Участие примут приблизительно 629 субъектов, которые будут получать терапию первой линии, состоящую из оксалиплатина и либо 5-ФУ, либо капецитабина (фаза индукции) на протяжении 12 недель.This example describes a multicenter, international, randomized, open-label, phase III trial of avelumab with continued first-line chemotherapy in subjects with inoperable, locally advanced, or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction (GES). Approximately 629 subjects will be enrolled and will receive first-line therapy of oxaliplatin and either 5-FU or capecitabine (induction phase) for 12 weeks.

После фазы индукции субъекты, имеющие ПО, ЧО или СЗ после 12 недель (приблизительно 440 субъектов), будут рандомизированы для приема либо Авелумаба, либо продолжения того же протокола химиотерапии, что и на фазе индукции (фаза поддержания).After the induction phase, subjects with PO, OR, or SZ after 12 weeks (approximately 440 subjects) will be randomized to receive either avelumab or to continue the same chemotherapy protocol as the induction phase (maintenance phase).

Дозы и график приема химиотерапии во время фазы индукции следующие:The dosages and schedule of chemotherapy during the induction phase are as follows:

Оксалиплатин по 85 мг/м² в день 1 с 5-ФУ по 2600 мг/м² непрерывным ВВ-вливанием на протяжении 24 часов в день 1, плюс лейковорин по 200 мг/м² ВВ в день 1, вводимые каждые 2 недели (до 12 недель включительно), или

Oxaliplatin 85 mg / m ² per day 1 with 5-FU at 2600 mg / m ² continuous IV infusion for 24 hours on day 1, plus leucovorin 200 mg / m ² IV per day 1 administered every 2 weeks ( up to 12 weeks inclusive), or

Оксалиплатин по 130 мг/м² ВВ в день 1 и капецитабин по 1000 мг/м² дважды в день на протяжении 2 недель с последующим недельным периодом отдыха, вводимые каждые 3 недели (до 12 недель включительно). После завершения химиотерапии в фазе индукции субъекты без прогрессирования заболевания (субъекты с СЗ, ЧО или ПО) признаются подходящими для рандомизации в фазу поддержания, на которой они будут получать либо Авелумаб, либо продолжать тот же протокол химиотерапии, что и на фазе индукции.

Oxaliplatin 130 mg / m ² BB on day 1 and capecitabine 1000 mg / m ² twice a day for 2 weeks followed by a weekly rest period, administered every 3 weeks (up to 12 weeks inclusive). After completing chemotherapy in the induction phase, subjects without disease progression (subjects with SD, OR, or RO) are deemed eligible for randomization into the maintenance phase, in which they will receive either avelumab or continue the same chemotherapy protocol as in the induction phase.

Лечение на фазе поддержания следующее:Maintenance phase treatment is as follows:

1. Для субъектов, рандомизированных для приема Авелумаба: Авелумаб будут вводить в дозе 10 мг/кг в виде 1-часового ВВ-вливания раз в 2 недели1. For subjects randomized to receive Avelumab: Avelumab will be administered at a dose of 10 mg / kg as a 1 hour IV infusion every 2 weeks

2. Для субъектов, рандомизированных для приема химиотерапии: продолжение того же двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, что и в фазе индукции, 2 дополнительных цикла:2. For subjects randomized to receive chemotherapy: Continuation of the same two-component oxaliplatin-fluoropyrimidine protocol as in the induction phase, 2 additional cycles:

После завершения двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин во время фазы поддержания все пациенты продолжат получать наилучшую паллиативную помощь (НПП).

After completing the two-way oxaliplatin-fluoropyrimidine protocol during the maintenance phase, all patients will continue to receive best palliative care (PBC).

Пациенты могут получать монотерапию S1 как поддерживающую после 2 циклов двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, если монотерапия S1 утверждена для использования в качестве стандарта лечения (СЛ) в учреждении исследователя.

Patients can receive S1 monotherapy as maintenance after 2 cycles of the oxaliplatin-fluoropyrimidine two-way protocol if S1 monotherapy is approved for use as a standard of care (SL) at the investigator's institution.

Пациентам, принимающим химиотерапию, разрешены коррекции дозы после начальной дозы, если продолжение двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин невозможно из-за токсичности.

Patients on chemotherapy are allowed dose adjustments after the initial dose if continuation of the two-way oxaliplatin-fluoropyrimidine protocol is not possible due to toxicity.

Субъекты будут возвращаться в клинику на оценивание через равномерные интервалы. Для определения ответа на лечение каждые 6 недель будут выполнять замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Клинические решения будут приниматься на основании оценки изображений исследователем. Однако для сбора всех изображений КТ/МРТ будет использована центральная лаборатория анализа изображений, а оценивать ответ для целей конечной точки исследования по RECIST v1.1 будет независимый экспертный комитет (НЭК).Subjects will return to the clinic for assessment at regular intervals. Tumors will be measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) every 6 weeks to determine the response to treatment. Clinical decisions will be made based on the evaluator's evaluation of the images. However, a central image analysis laboratory will be used to collect all CT / MRI images, and an Independent Review Committee (IEC) will evaluate the response for the RECIST v1.1 study endpoint.

Исследуемое лечение будет продолжаться до:Study treatment will continue until:

Прогрессирования заболевания

Disease progression

Значительного клинического ухудшения (клинического прогрессирования), по мнению исследователя

Significant clinical deterioration (clinical progression) according to the investigator

Неприемлемой токсичности по мнению исследователя, или

Unacceptable toxicity in the opinion of the investigator, or

Выполнения любого критерия досрочного исключения из

Meeting any criterion for early exclusion from

исследования или отказа от исследуемого препарата.

research or withdrawal from the investigational drug.

Для субъектов, принимающих Авелумаб, лечение может продолжаться после первоначального определения прогрессирования заболевания по RECIST версии 1.1, если выполнены следующие критерии:For subjects taking avelumab, treatment may continue after initial RECIST version 1.1 determination of disease progression if the following criteria are met:

Оцениваемая исследователем клиническая польза без какого-либо быстрого прогрессирования заболевания

Investigator-assessed clinical benefit without any rapid disease progression

Переносимость исследуемого препарата

Study drug tolerance

Стабильное общее состояние по Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) (ОС=0 или 1)

Stable general condition according to the Eastern United Oncology Group (ECOG) (OS = 0 or 1)

Лечение после прогрессирования не должно откладывать неминуемое вмешательство для предотвращения серьезных осложнений прогрессирования заболевания (например, метастазов в центральную нервную систему).

Treatment after progression should not delay imminent intervention to prevent serious complications of disease progression (eg, metastases to the central nervous system).

Субъекты, принимающие Авелумаб, у которых наступил ПО, должны получать лечение после подтверждения ответа не менее чем 12 месяцев и/или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В случае рецидива заболевания у субъекта с подтвержденным ПО после прекращения лечения, но до окончания исследования, разрешено однократное возобновление лечения на усмотрение исследователя и после согласования с медицинским наблюдателем. Чтобы подходить для возобновления лечения, субъект не должен был испытывать какую-либо токсичность, приведшую к прерыванию изначальной терапии Авелумабом. Субъекты, возобновившие лечение, останутся в исследовании и будут получать лечение и наблюдаться согласно протоколу и графику "до прогрессирования" в Графике оценивания.Subjects taking Avelumab who develop PO should receive treatment after confirmation of response for at least 12 months and / or until disease progresses or unacceptable toxicity. In the event of a relapse of the disease in a subject with a confirmed PO after discontinuation of treatment, but before the end of the study, a one-time restart of treatment is allowed at the discretion of the investigator and after agreement with the medical supervisor. To be eligible for resumption of treatment, the subject did not have to experience any toxicity resulting in the interruption of the initial therapy with Avelumab. Subjects who resume treatment will remain in the study and will receive treatment and follow-up according to the protocol and "to progression" schedule in the Evaluation Schedule.

Субъекты в фазе поддержания будут получать исследуемое лечение до прогрессирования заболевания (ПЗ) по RECIST v1.1, значительного клинического ухудшения (клинического прогрессирования), неприемлемой токсичности, отзыва согласия или выполнения любого критерия досрочного исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.Subjects in the maintenance phase will receive investigational treatment until RECIST v1.1 disease progression (PD), significant clinical deterioration (clinical progression), unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or meeting any criteria for early withdrawal from the study or withdrawal from investigational drug.

Ведение субъектов во время исследования будет основываться на оценках исследователя, в то время как конечные точки исследования будут основываться на оценках НЭК. Для получения исследуемого лечения и оценки эффективности и безопасности субъекты будут посещать клинику через равномерные интервалы. После завершения фазы поддержания субъекты войдут в фазу последующего наблюдения.The lead of subjects during the study will be based on the assessments of the investigator, while the endpoints of the study will be based on the estimates of the NEC. Subjects will visit the clinic at regular intervals to receive investigational treatment and assess efficacy and safety. Upon completion of the maintenance phase, subjects will enter the follow-up phase.

Планируемое количество субъектов: Планируется, что в фазу индукции химиотерапией войдут приблизительно 629 субъектов, а 440 субъектов будут рандомизированы в фазу поддержания.Planned number of subjects: It is planned that approximately 629 subjects will enter the induction phase with chemotherapy, and 440 subjects will be randomized into the maintenance phase.

Первичная конечная точка: Первичной конечной точкой исследования является ОВ, определяемая как время (в месяцах) от рандомизации до даты смерти, независимо от фактической причины смерти субъекта.Primary endpoint: The primary endpoint of the study is OS, defined as the time (in months) from randomization to date of death, regardless of the subject's actual cause of death.

Вторичные конечные точки: Ключевые вторичные конечные точки включают ВБП и лучший объективный ответ (ЛОО) по RECIST v1.1 согласно решению НЭК. Другие вторичные конечные точки включают изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни (оцениваемые по опросниках EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 и модулю EORTC QLQ-ST022).Secondary endpoints: Key secondary endpoints include PFS and Best Objective Response (BOO) by RECIST v1.1 as decided by the NEC. Other secondary endpoints include changes in patient / quality of life outcomes (as measured by EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30, and EORTC QLQ-ST022).

Эксплоративные конечные точки:Exploratory endpoints:

уменьшение опухоли в целевых поражениях в каждый момент времени от исходного состояния,

reduction of the tumor in the target lesions at each time point from the initial state,

Продолжительность ответа на Авелумаб

Duration of response to avelumab

Время до ответа на Авелумаб

Time to answer to Avelumab

Групповая ФК Авелумаба и индивидуальные экспозиции препарата на основании выборочного взятия образцов ФК

Group PK of Avelumab and individual drug exposures based on selective sampling of PK

Ответ на экспозицию (безопасность и эффективность экспозиции) Авелумаба в отношении выбранных конечных точек безопасности и эффективности

Response to exposure (safety and efficacy of exposure) of Avelumab in relation to selected safety and efficacy endpoints

иммуногенность Авелумаба. Конечные точки по безопасности: Конечные точки безопасности включают нежелательные явления (НЯ), выявленные в процессе исследования и оцененные согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI), (СТСАЕ) v 4.03, физикальные обследования, клинические лабораторные показатели, сопутствующие лекарственные препараты, показатели жизненно важных функций, параметры электрокардиограммы и ОС по ECOG.

immunogenicity of avelumab. Safety endpoints: Safety endpoints include adverse events (AEs) identified during the study and assessed according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTSAE) v 4.03, physical examinations, clinical laboratory parameters, concomitant medications , vital signs, electrocardiogram and OS parameters according to ECOG.

Ключевые критерии участия: Субъекты мужского или женского пола возрастом>18 лет, на момент вхождения в исследование имеющие общее состояние по ECOG от 0 до 1, зафиксированный формалином и залитый парафином блок с опухолевой тканью или не менее чем 7-ю (предпочтительно 10-ю) неокрашенными срезами опухоли, подходящими для оценки экспрессии PD-L1, не менее чем 1 измеримое опухолевое поражение и подтвержденная гистологически неоперабельная, местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или ГЭС.Key Participation Criteria: Male or female subjects> 18 years of age who, at the time of enrollment, have an ECOG general condition of 0 to 1, formalin-fixed and paraffin-embedded tumor tissue block, or at least 7 (preferably 10 ) unstained tumor sections suitable for the assessment of PD-L1 expression, at least 1 measurable tumor lesion and confirmed histologically inoperable, locally advanced or metastatic gastric adenocarcinoma or HES.

Ключевые критерии исключения: Предварительная терапия любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельная противораковая терапия либо иммунодепрессанты. Другие критерии исключения включают тяжелую реакцию гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >3 по СТСАЕ v 4.03), наличие в анамнезе анафилаксии, неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы), сохраняющуюся токсичность, связанную с предыдущей терапией, степени>1 по СТСАЕ v 4.03 и предварительную химиотерапию неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномы желудка или ГЭС.Key exclusion criteria: Pretreatment with any antibody or drug targeting T-cell co-regulatory proteins, concurrent cancer therapy, or immunosuppressants. Other exclusion criteria include severe hypersensitivity to monoclonal antibodies (CTCAE v 4.03 grade> 3), history of anaphylaxis, uncontrolled asthma (aka 3 or more signs of partially controlled asthma), persistent toxicity associated with previous therapy, grade> 1 according to CTCAE v 4.03 and preliminary chemotherapy of inoperable, locally advanced or metastatic gastric adenocarcinoma or HES.

Исследуемое лекарственное средство: доза/способ введения/график приема: Авелумаб будут вводить в виде 1-часового ВВ-вливания по 10 мг/кг раз в 2-недельный цикл лечения до ПЗ или неприемлемой токсичности. С целью смягчения связанных с вливанием реакций субъекты будут получать премедикацию блокаторами гистаминового рецептора HI (HI) и ацетаминофеном за 30-60 минут до каждого вливания Авелумаба. Премедикация антигистаминным средством и парацетамолом (ацетаминофеном) приблизительно за 30-60 минут до каждой дозы Авелумаба обязательна (например, 25-50 мг дифенгидрамина и 500-650 мг парацетамола [ацетаминофена], ВВ либо пероральный эквивалент). Этот протокол может быть при необходимости модифицирован в зависимости от местных стандартов лечения и рекомендаций, при условии, что он не будет включать системных кортикостероидов и должен быть задокументирован как сопутствующие лекарственные препараты.Investigational Drug: Dose / Route / Dosing Schedule: Avelumab will be administered as a 1-hour IV infusion at 10 mg / kg every 2-week treatment cycle until PZ or unacceptable toxicity. To mitigate infusion-related reactions, subjects will receive premedication with histamine HI (HI) receptor blockers and acetaminophen 30-60 minutes prior to each infusion of Avelumab. Premedication with an antihistamine and paracetamol (acetaminophen) approximately 30-60 minutes before each dose of avelumab is required (eg 25-50 mg of diphenhydramine and 500-650 mg of paracetamol [acetaminophen], IV, or oral equivalent). This protocol can be modified if necessary depending on local treatment standards and recommendations, provided that it does not include systemic corticosteroids and should be documented as concomitant medications.

Терапия сравнения: Химиотерапию во время фазы поддержания будут вводить согласно следующим правилам:Comparison therapy: Chemotherapy during the maintenance phase will be administered according to the following rules:

После завершения двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин во время фазы поддержания все пациенты продолжат получать нпп.

After completing the oxaliplatin-fluoropyrimidine two-part protocol during the maintenance phase, all patients will continue to receive NSPs.

Пациенты могут получать монотерапию S1 как поддерживающую после 2 циклов

Patients can receive S1 monotherapy as maintenance therapy after 2 cycles

двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, если монотерапия S1 утверждена для использования в качестве СЛ в учреждении исследователя.

a two-way oxaliplatin-fluoropyrimidine protocol if S1 monotherapy is approved for use as SL at the investigator's institution.

Терапию будут вводить до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или принятой максимальной продолжительности для выбранных агентов.Therapy will be administered prior to disease progression, unacceptable toxicity, or accepted maximum duration for the selected agents.

Планируемая продолжительность исследования и лечения на субъекта: В данном исследовании лечение химиотерапией во время фазы индукции будет продолжаться 12 недель, с последующей фазой поддержания либо Авелумабом, либо продолжением того же протокола химиотерапии, что и на фазе индукции, который будут продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Субъекты, принимающие Авелумаб, у которых наступил ПО, должны получать лечение после подтверждения ответа не менее чем 12 месяцев и/или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Planned Study and Treatment Duration Per Subject: In this study, chemotherapy treatment during the induction phase will continue for 12 weeks, followed by a maintenance phase with either Avelumab or the continuation of the same chemotherapy protocol as the induction phase, which will continue until disease progression or unacceptable toxicity. Subjects taking Avelumab who develop PO should receive treatment after confirmation of response for at least 12 months and / or until disease progresses or unacceptable toxicity.

Статистические методы: Первичной конечной точкой является ОВ, и она будет считаться доказательством, подтверждающим эффективность. Первичной анализируемой выборкой будет выборка ITT. Частоту ошибок первого типа для первичной конечной точки (ОВ) и двух ключевых вторичных конечных точек (ВБП и ЛОО) будут контролировать на уровне 2,5% (односторонний) путем процедуры иерархического теста. Ключевую вторичную конечную точку ВБП будут проверять, только если тест, связанный с гипотезой первичной конечной точки (ОВ), является значимым. Точно так же ключевую вторичную конечную точку ЛОО будут проверять, только если тест, связанный с гипотезой ключевой вторичной конечной точки ВБП, является значимым. Фактором стратификации будет являться регион (Азия и не Азия).Statistical Methods: The primary endpoint is OS and will be considered evidence of efficacy. The primary sample analyzed will be the ITT sample. The first type error rate for the primary endpoint (OB) and the two key secondary endpoints (PFS and LOO) will be controlled at 2.5% (one-way) by a hierarchical test procedure. The key secondary endpoint PFS will only be tested if the test associated with the hypothesis of the primary endpoint (OB) is significant. Likewise, the key secondary PFS endpoint will only be tested if the test associated with the key secondary PFS endpoint hypothesis is significant. The stratification factor will be the region (Asia and not Asia).

Размер выборки: Размер выборки для данного исследования определяется первичной конечной точкой - ОВ. Исследование управляется исходами. Первичный анализ ОВ будет проведен после наступления 336 смертей во время фазы поддержания и долговременного последующего наблюдения. Будет также выполнен промежуточный анализ эффективности после 252 смертей (т.е., 75% планируемого максимального количества событий ОВ), с использованием функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации Лана-Деметса для граничного критерия эффективности О'Брайена-Флеминга. При 336 смертях исследование обеспечивает ~90% материала для первичного анализа конечных точек. Номинальные односторонние альфа-уровни составляют 0,0096 и 0,0221 для промежуточного и финального анализа, соответственно. Предполагая, что приблизительно 70% субъектов, принявших участие в фазе индукции, останутся подходящими для фазы поддержания после завершения фазы индукции, приблизительно 629 субъектов будут принимать участие в фазе индукции, что дает 440 подходящих субъектов, рандомизированных на фазе поддержания, для наблюдения 336 событий ОВ.Sample size: The sample size for this study is determined by the primary endpoint, OS. Research is outcome driven. Primary OS analysis will be performed after 336 deaths during the maintenance and long-term follow-up phase. An interim analysis of efficacy will also be performed after 252 deaths (i.e., 75% of the planned maximum number of OS events), using the function of the dependence of the probability of a type I error on the obtained share of the necessary Lahn-Demets information for the O'Brien-Fleming boundary efficiency criterion. At 336 deaths, the study provides ~ 90% of the primary endpoint analysis. Nominal one-way alpha levels are 0.0096 and 0.0221 for intermediate and final analysis, respectively. Assuming that approximately 70% of subjects who participated in the induction phase would remain eligible for the maintenance phase after the completion of the induction phase, approximately 629 subjects would participate in the induction phase, resulting in 440 eligible subjects randomized to the maintenance phase to observe 336 OS events. ...

Пример 11Example 11

Данный пример описывает многоцентровое открытое исследование фазы III Авелумаба в качестве терапии третьей линии неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения. Цель этого исследования - показать превосходство лечения Авелумабом плюс наилучшей паллиативной помощью над химиотерапией по выбору врача плюс наилучшей паллиативной помощью.This example describes a multicenter, open-label, phase III trial of avelumab as a third-line therapy for inoperable, recurrent, or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. The aim of this study is to show the superiority of Avelumab plus best palliative care over physician's choice of chemotherapy plus best palliative care.

Приблизительно 330 годных пациентов, не отобранных предварительно по экспрессии PD-L1 (общее состояние по ECOG 0-1, подтвержденная гистологически неоперабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соединения [ГЭС], свежая или архивная ткань для оценки экспрессии PD-L1, 2 предыдущих курса системного лечения неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или ГЭС, отсутствие предварительной терапии антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельной противораковой терапии либо иммунодепрессантов среди прочих критериев включения/исключения) будут рандомизированы для приема либо НПП+Авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания Q2W, либо НПП±химиотерапия (по выбору врача иринотекан [150 мг/м²] или паклитаксел [80 мг/м²] у пациентов, годных для приема химиотерапии). Пациенты, не годные для химиотерапии, будут получать НПП Q3W.Approximately 330 eligible patients not preselected for PD-L1 expression (general condition according to ECOG 0-1, confirmed histologically inoperable locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction [HES], fresh or archival tissue to assess PD-L1 expression, 2 previous course of systemic treatment of inoperable, recurrent or metastatic gastric adenocarcinoma or HES, no prior therapy with an antibody or drug targeting T-cell regulatory proteins, concurrent cancer therapy or immunosuppressants, among other inclusion / exclusion criteria) will be randomized to receive either GMP + Avelumab at a dose 10 mg / kg as a 1-hour intravenous infusion of Q2W, or GMP ± chemotherapy (at the doctor's choice irinotecan [150 mg / m ² ] or paclitaxel [80 mg / m ² ] in patients eligible for chemotherapy). Patients not eligible for chemotherapy will receive NPP Q3W.

Первая группа: Экспериментальная: Авелумаб+наилучшая паллиативная помощь (НПП)Group 1: Experimental: Avelumab + Best Palliative Care (BCP)

Авелумаб будут вводить в виде 1-часового внутривенного (ВВ) вливания по 10 миллиграмм на килограмм (мг/кг) раз в 2-недельный цикл лечения до подтвержденного прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с наилучшей паллиативной помощью (НПП).Avelumab will be given as a 1-hour intravenous (IV) infusion at 10 milligrams per kilogram (mg / kg) every 2-week treatment cycle until confirmed disease progression or unacceptable toxicity, along with best palliative care (PMC).

Наилучшая паллиативная помощь определяется как лечение, назначаемое с целью максимизировать качество жизни без конкретного противоракового режима и основывающееся на усмотрении исследователя.Best palliative care is defined as treatment prescribed to maximize quality of life, without a specific anti-cancer regimen, and based on the discretion of the investigator.

Вторая группа: Действующий препарат сравнения: Химиотерапия по выбору врачаSecond group: Active comparison drug: Chemotherapy at the doctor's choice

Химиотерапия по выбору врача включает следующие:Chemotherapy, as selected by a physician, includes the following:

Паклитаксел+НПП или

Paclitaxel + NPP or

Иринотекан+НПП или

Irinotecan + NPP or

Только НПП: Субъекты, которые не сочтены годными к приему паклитаксела или иринотекана в предусмотренной дозе и по предусмотренному графику, будут получать НПП на усмотрение исследователя раз в 3 недели.

GMP only: Subjects who are not considered fit to take paclitaxel or irinotecan at the prescribed dose and schedule will receive GMR at the discretion of the investigator every 3 weeks.

Иринотекан будут вводить в дозе 150 мг/м² в 1-й и 15-й день 4-недельного цикла лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с НП.П. Паклитаксел будут вводить в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й день 4-недельного цикла лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с НП.П. Наилучшая паллиативная помощь определяется как лечение, назначаемое с целью максимизировать качество жизни без конкретного противоракового режима и основывающееся на усмотрении исследователя.Irinotecan will be administered at a dose of 150 mg / m ² on the 1st and 15th days of a 4-week treatment cycle until disease progression or unacceptable toxicity together with NS. Paclitaxel will be administered at a dose of 80 mg / m ² on days 1, 8 and 15 of a 4-week treatment cycle until disease progression or unacceptable toxicity is co-administered with NS. Best palliative care is defined as treatment prescribed to maximize quality of life, without a specific anti-cancer regimen, and based on the discretion of the investigator.

Критерии эффективности:Performance criteria:

1. Общая выживаемость: Время (в месяцах) от рандомизации до даты смерти, независимо от фактической причины смерти субъекта.1. Overall survival: Time (in months) from randomization to date of death, regardless of the subject's actual cause of death.

2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП): ВБП определяется как время от даты рандомизации до даты первого задокументированного прогрессирования заболевания (ПЗ) или до смерти по любым причинам в случае отсутствия задокументированного ПЗ, в зависимости от того, какое из событий наступит первым. ВБП будут оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1). Прогрессирование заболевания определяется как повышение суммы самых длинных диаметров (СДД) не менее чем на 20%, с наименьшей СДД, задокументированной в исходном состоянии, в качестве точки отсчета, или появление 1 или более новых поражений.2. Progression-free survival (PFS): PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression (PFS) or death from any cause in the absence of a documented PFS, whichever occurs first. PFS will be assessed using the Solid Tumor Response Criteria, version 1.1 (RECIST v1.1). Disease progression is defined as an increase in the sum of longest diameters (LDM) of at least 20%, with the lowest LDM documented at baseline as a baseline, or the appearance of 1 or more new lesions.

3. Лучший объективный ответ (ЛОО): ЛОО будет определен по RECIST 1.1 и согласно решению Независимого экспертного комитета (НЭК). ЛОО определяется как лучший ответ из любого из полного ответа (ПО), частичного ответа (ЧО), стабильного заболевания (СЗ) и прогрессирующего заболевания (ПЗ), задокументированный от даты рандомизации до прогрессирования или рецидива заболевания (в качестве точки отсчета берут наименьший замер, задокументированный от начала лечения). ПО: Исчезновение каких-либо признаков целевых и нецелевых поражений. ЧО: Уменьшение суммы самых длинных диаметров (СДД) всех поражений не менее чем на 30% от исходного состояния. Стабильное заболевание (СЗ) - недостаточное повышение для признания ПЗ и недостаточное уменьшение для признания ЧО. Прогрессирование заболевания определяется как повышение СДД не менее чем на 20%, с наименьшей СДД, задокументированной в исходном состоянии, в качестве точки отсчета, или появление 1 или более новых поражений.3. Best Objective Answer (BRL): The BRL will be determined by RECIST 1.1 and according to the decision of the Independent Expert Committee (IEC). LRR is defined as the best response from any of the complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), and progressive disease (PD), documented from the date of randomization to progression or recurrence of the disease (the smallest measurement is taken as a benchmark, documented from the start of treatment). PO: Disappearance of any signs of targeted and non-targeted lesions. HR: Reduction of the sum of the longest diameters (LDM) of all lesions by at least 30% from the initial state. Stable disease (SD) - insufficient increase for PP recognition and insufficient decrease for HR recognition. Disease progression is defined as an increase in DMD of at least 20%, with the lowest DMD documented at baseline as a baseline, or the appearance of 1 or more new lesions.

4. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно Европейскому опроснику оценки качества жизни и результатов медицинского вмешательства по 5 показателям (EQ-5D-5L): Опросник оценки результатов медицинского вмешательства EQ-5D-5L - это средство измерения состояния здоровья, предоставляющее простой наглядный профиль и единое индексное значение. EQ-5D-5L определяет здоровье с точки зрения мобильности, ухода за собой, обычной деятельности, боли/дискомфорта и тревоги/депрессии. 5 рубрик комбинируют длясоздания профилей здоровья. Эти профили переводят в непрерывный единый индексный показатель, используя подбор "один к одному". Самый низкий из возможных показателей -0,59 (невозможность ходить, ухаживать за собою, заниматься обычной деятельностью, очень сильная боль или дискомфорт, очень сильная тревога или депрессия), а самый высокий 1,00 (никаких проблем по всем 5 показателям).4. Changes from baseline according to the European 5 Indicator Questionnaire for Quality of Life and Outcome of Medical Intervention (EQ-5D-5L): The EQ-5D-5L Medical Outcome Questionnaire is a health measurement tool that provides a simple visual profile and a single index value. The EQ-5D-5L measures health in terms of mobility, personal care, normal activities, pain / discomfort, and anxiety / depression. 5 rubrics are combined to create health profiles. These profiles are converted to a continuous single index score using a one-to-one fit. The lowest possible score is -0.59 (inability to walk, take care of oneself, or engage in normal activities, very severe pain or discomfort, very severe anxiety or depression), and the highest 1.00 (no problems in all 5 indicators).

5. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно опроснику Европейской организации по исследованию и лечению рака "Общее состояние здоровья и качество жизни" (EORTC QLQ-C30): EORTC QLQ-C30 - это опросник из 30 вопросов, используемый для оценки общего качества жизни (КЖ) онкобольных. Он состоит из 15 доменов: 1 шкала общего состояния здоровья (ОСЗ), 5 функциональных шкал (физическая, ролевая, когнитивная, эмоциональная, социальная) и 9 симптоматических шкал/рубрик (усталость, тошнота и рвота, боль, одышка, нарушения сна, потеря аппетита, запор, диарея, финансовые последствия). Показатель EORTC QLQ-C30 ОСЗ/КЖ различается от 0 до 100; чем выше показатель, тем лучше ОСЗ/КЖ. Показатель 0 отражает очень плохое физическое состояние и КЖ. Показатель 100 отражает отличное общее физическое состояние и КЖ.5. Changes from baseline according to the European Organization for Research and Treatment of Cancer Questionnaire "Overall Health and Quality of Life" (EORTC QLQ-C30): The EORTC QLQ-C30 is a 30-question questionnaire used to assess the overall quality of life ( QOL) of cancer patients. It consists of 15 domains: 1 general health scale (GHS), 5 functional scales (physical, role, cognitive, emotional, social) and 9 symptomatic scales / rubrics (fatigue, nausea and vomiting, pain, shortness of breath, sleep disorders, loss appetite, constipation, diarrhea, financial implications). EORTC QLQ-C30 NEO / QoL varies from 0 to 100; the higher the score, the better the NEO / QOL. A score of 0 reflects very poor physical condition and QoL. A score of 100 reflects excellent overall physical condition and QOL.

5. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно показателям опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака "Качество жизни применительно к раку желудка" (EORTC ST022): QLQ-ST022 -это опросник по качеству жизни при раке желудка. Он содержит 22 вопроса, касающиеся заболевания, связанных с лечением симптомов, побочных эффектов, затруднения глотания, аспектов питания и вопросы об эмоциональных проблемах при раке желудка (затруднение глотания, боль, рефлюкс, ограничения в еде, тревога, сухость во рту, внешний вид тела и потеря волос). По каждой шкале симптома или отдельной рубрике участников оценят по 4-балльной шкале (1 - ни в малейшей степени; 2 - немного; 3 - ощутимо; 4 - очень сильно). Все шкалы и показатели отдельных рубрик имеют значения от 0 до 100. По каждой шкале симптома или отдельной рубрике более высокий показатель отражает высокий уровень симптомов и проблем, т.е. 0 - нет симптомов, 100 - самые тяжелые симптомы.5. Changes from baseline as measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer Questionnaire Quality of Life for Stomach Cancer (EORTC ST022): QLQ-ST022 is a quality of life questionnaire for stomach cancer. It contains 22 medical questions related to the treatment of symptoms, side effects, difficulty swallowing, nutritional aspects and questions about emotional problems in stomach cancer (difficulty swallowing, pain, reflux, eating restrictions, anxiety, dry mouth, body appearance and hair loss). For each symptom scale or individual rubric, participants will be rated on a 4-point scale (1 - not in the least; 2 - little; 3 - tangible; 4 - very strong). All scales and scores for individual rubrics range from 0 to 100. For each symptom scale or individual rubric, a higher score reflects a higher level of symptoms and problems, ie. 0 - no symptoms, 100 - most severe symptoms.

Критерии участия:Participation criteria:

Пациенты - мужчины и женщины возрастом более или равно (>=) 18 лет

Patients - men and women over or equal to (> =) 18 years old

Заболевание должно быть измеримо по RECIST 1.1

Disease must be measurable according to RECIST 1.1

У субъектов гистологически подтверждена неоперабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соединения [ГЭС]

Subjects have histologically confirmed inoperable locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction [HES]

Общее состояние по Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) (ОС) от 0 до 1 на момент начала исследования

General condition according to the Eastern United Oncology Group (ECOG) (OS) from 0 to 1 at the time of study start

Прогнозируемая продолжительность жизни более чем 12 недель

Life expectancy over 12 weeks

Достаточные гематологическая, печеночная и почечная функции, как определено протоколом

Adequate hematologic, hepatic, and renal function as determined by protocol

Негативный тест на беременность по анализу крови при скрининге (для способных к деторождению женщин)

Negative pregnancy test by blood test at screening (for fertile women)

Эффективная контрацепция как для женщин, так и для мужчин, если существует риск зачатия Могут также применяться другие критерии, определяемые протоколом.

Effective contraception for both women and men if there is a risk of conception Other criteria defined by the protocol may also apply.

Критерии исключения:Exclusion criteria:

Предварительная терапия любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегуляторные белки

Pretreatment with any antibody or drug targeting T-cell coregulatory proteins

Параллельная противораковая терапия

Parallel cancer therapy

Обширное оперативное вмешательство

Extensive surgical intervention

Субъекты, принимающие иммунодепрессанты (такие как стероиды) по любой причине, должны свернуть прием этих лекарств до начала исследуемого лечения (за исключением субъектов с недостаточностью надпочечников, которые могут продолжать принимать кортикостероиды в дозе физиологического замещения, эквивалентной менее чем [<] 10 мг преднизона в день).

Subjects taking immunosuppressive drugs (such as steroids) for any reason should discontinue these medications prior to study treatment (except for subjects with adrenal insufficiency who may continue to take corticosteroids at a physiological replacement dose equivalent to less than [<] 10 mg prednisone in day).

Все субъекты с метастазами в головной мозг, за исключением отвечающих следующим критериям: а. Метастазы в головной мозг были пролечены локально, и b. В настоящее время нет неврологических симптомов, связанных с мозговой локализацией заболевания (последствия лечения метастазов в головной мозг приемлемы)

All subjects with brain metastases except those meeting the following criteria: a. Brain metastases have been treated locally, and b. Currently, there are no neurological symptoms associated with the brain localization of the disease (the consequences of treatment of brain metastases are acceptable)

Злокачественное заболевание в анамнезе (не рак желудка) за последние 5 лет, за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ (мочевого пузыря, шейки матки, толстой и прямой кишки, молочной железы)

History of malignant disease (not stomach cancer) in the last 5 years, with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ (bladder, cervix, colon and rectum, breast)

Трансплантация органов в анамнезе, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток Значительные острые или хронические инфекции

History of organ transplantation, including allogeneic stem cell transplantation Significant acute or chronic infections

Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего вещества

An active autoimmune disease that can worsen with an immune-boosting substance

Известная тяжелая реакция гиперчувствительности на моноклональные антитела, наличие в анамнезе анафилаксии или неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы),

Known severe hypersensitivity reaction to monoclonal antibodies, history of anaphylaxis or uncontrolled asthma (aka 3 or more signs of partially controlled asthma),

Сохраняющаяся токсичность, связанная с предыдущей терапией, за исключением алопеции

Persistent toxicity associated with previous therapy, excluding alopecia

Невропатия степени выше (>) 3

Neuropathy grade higher (>) 3

Беременность или лактация

Pregnancy or lactation

Известное злоупотребление алкоголем или лекарствами

Known alcohol or drug abuse

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание в анамнезе, включая гипертонию, активную инфекцию, диабет

History of uncontrolled intercurrent illness, including hypertension, active infection, diabetes

Клинически значимое (т.е., активное) сердечно-сосудистое заболевание

Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease

Любые другие значимые заболевания, которые могут понизить переносимость субъектом исследуемого лечения

Any other significant disease that may impair the subject's tolerance of the study treatment

Любое психиатрическое состояние, которое будет препятствовать пониманию или предоставлению информированного согласия и ограничит согласие с требованиями исследования

Any psychiatric condition that would impede understanding or the provision of informed consent and limit compliance with research requirements

Вакцинация на протяжении 4 недель до первой дозы Авелумаба и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин

Vaccination for 4 weeks before the first dose of Avelumab and during the study is prohibited, except for the administration of inactivated vaccines

Недееспособность или ограниченная дееспособность

Disability or Limited Disability

Пример 12Example 12

Данный пример описывает многоцентровое, многонациональное рандомизированное открытое исследование фазы III в параллельных группах Авелумаба плюс наилучшая поддерживающая помощь (НПП) по сравнению с только НПП у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, чье заболевание не прогрессировало после завершения химиотерапии первой линии платиносодержащими препаратами. Главной целью данного исследования является сравнение поддерживающей терапии Авелумабом плюс наилучшей паллиативной помощью (НПП) и только НПП для определения, оказывает ли Авелумаб влияние на выживаемость пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, который не ухудшился во время или по завершению химиотерапии первой линии.This example describes a multicenter, multinational, randomized, open-label, phase III, parallel-arm study of avelumab plus best supportive care (BNC) versus PAC alone in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer whose disease did not progress after completion of first-line chemotherapy with platinum-containing drugs. The main objective of this study is to compare maintenance therapy with Avelumab plus best palliative care (CBA) and GMP alone to determine whether Avelumab has an impact on survival in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer that did not worsen during or after first-line chemotherapy.

Первичные критерии эффективности:Primary performance criteria:

Общая выживаемость: Общая выживаемость определяется как период времени от рандомизации до даты смерти по любой причине. Последние пациенты, о которых известно, что они живы, будут цензурироваться на дату последнего контакта.

Overall survival: Overall survival is defined as the period from randomization to the date of death for any reason. The last patients known to be alive will be censored at the date of last contact.

Вторичные критерии эффективности:Secondary performance criteria:

Выживаемость без прогрессирования (ВБП): ВБП определяется как время от даты рандомизации до даты первого задокументированного объективного прогрессирования заболевания (ПЗ) или до смерти по любым причинам, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.

Progression-free survival (PFS): PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented objective disease progression (PFS), or to death for any reason, whichever occurs first.

Объективный ответ (00): Объективный ответ определяется как полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО) по RECIST v1.1, задокументированный от даты рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.

Objective Response (00): An objective response is defined as the complete response (CR) or partial response (PR) of RECIST v1.1, documented from the date of randomization to progression of disease or death from any cause.

Продолжительность ответа: Продолжительность ответа (ПрО) у пациентов с объективным ответом по RECIST v1.1 определяют как время от первого задокументированного объективного ответа опухоли (ПО или ЧО) до первого задокументированного объективного прогрессирования опухоли или смерти по любой причине, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.

Duration of response: The duration of response (RR) in patients with an objective response according to RECIST v1.1 is defined as the time from the first documented objective tumor response (RR or RR) to the first documented objective tumor progression or death from any cause, depending on which of the events will come first.

Контроль заболевания: Контроль заболевания (КЗ) определяется как ПО, ЧО или стабильное заболевание (СЗ) по RECIST v1.1, задокументированное от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.

Disease Control: Disease Control (CD) is defined as RECIST v1.1 SD, RR or Stable Disease (SV), documented from randomization to disease progression or death from any cause.

Время до ухудшения (ВДУ): ВДУ определяется как время от исходного состояния до первого момента повышения у пациента показателя "FACT - Рак мочевого пузыря, связанные с болезнью симптомы, субшкала - Физические" (FB1SI-DRS-P).

Time to deterioration (TDF): TDL is defined as the time from baseline to the first moment a patient has a FACT score - Bladder Cancer, Disease Associated Symptoms, Physical Subscale (FB1SI-DRS-P).

EuroQoL EQ-5D: Европейский опросник по качеству жизни: Заполняемый пациентом опросник на 6 рубрик, предназначенный для оценки состояния здоровья по показателям единого индексного значения или практического показателя. EuroQol EQ 5D содержит 2 компонента: профиль состояния здоровья, в котором индивидуумы оценивают уровень своих проблем (нет, немного или средние, очень сильные) в пяти сферах (мобильность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия), и визуальная аналоговая шкала (ВАШ), в которой пациенты дают оценку своему общему состоянию здоровья от 0 (худшее из вообразимых) до 100 (лучшее из вообразимых).

EuroQoL EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire: A 6-rubric patient questionnaire designed to assess health status in terms of a single index value or practice indicator. EuroQol EQ 5D contains 2 components: a health profile in which individuals assess the level of their problems (no, little or medium, very severe) in five areas (mobility, personal care, normal activities, pain / discomfort and anxiety / depression), and a visual analogue scale (VAS) in which patients rate their general health from 0 (worst imaginable) to 100 (best imaginable).

Cmax: Cmax определяется как максимальная концентрация Авелумаба в плазме.

Cmax: Cmax is defined as the maximum plasma concentration of avelumab.

Ctrough: Ctrough определяется как остаточная концентрация в плазме в конце интервала между приемами Авелумаба.

Ctrough: Ctrough is defined as the residual plasma concentration at the end of the interval between doses of Avelumab.

Частота встречаемости антител против лекарства (АПЛ): Процентная доля пациентов, принимающих Авелумаб, с положительными АПЛ и нейтрализующими антителами.Anti-drug Antibody (FAD) Frequency: The percentage of patients taking avelumab who have positive antibodies against the drug and neutralizing antibodies.

Биомаркеры опухолевой ткани: Анализ для оценки возможных биомаркеров, предсказывающих чувствительность или резистентность к Авелумабу, включая экспрессию PD-L1, но не ограничиваясь ею.

Tumor Tissue Biomarkers: An assay to evaluate possible biomarkers predicting sensitivity or resistance to Avelumab, including but not limited to PD-L1 expression.

Частота встречаемости нежелательных явлений: Частота встречаемости у пациентов возникших в ходе лечения нежелательных явлений, классифицированных согласно NCI СТСАЕ v4.03.

Incidence of adverse events: The incidence in patients of treatment-related adverse events classified according to NCI CTCAE v4.03.

Частота встречаемости отклонений лабораторных показателей: Частота встречаемости у пациентов отклонений показателей лабораторных анализов, классифицированных согласно NCI СТСАЕ v4.03.

Frequency of laboratory abnormalities: The incidence of laboratory abnormalities in patients classified according to NCI CTCAE v4.03.

Другие заданные критерии эффективности:Other specified performance criteria:

Противоопухолевая активность по irRECIST: Объективный ответ и ВБП будут оценивать по критериям иммуноопосредованного ответа (irRECIST).

Antitumor activity by irRECIST: Objective response and PFS will be assessed using the criteria of the immune-mediated response (irRECIST).

Прогнозируемое количество участников: 668Projected number of participants: 668

Группа А: Авелумаб + наилучшая паллиативная помощь (НПП)Group A: Avelumab + Best Palliative Care (PMC)

Биопрепарат/вакцина: АвелумабBiological product / vaccine: Avelumab

10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания каждые 2 недели (Q2W) в 4-недельных циклах10 mg / kg as 1-hour intravenous infusion every 2 weeks (Q2W) in 4-week cycles

Другое: Наилучшая паллиативная помощьOther: Best Palliative Care

НПП будут назначать, как посчитает нужным лечащий врач, и она может включать лечение антибиотиками, нутритивную поддержку, коррекцию метаболических расстройств, оптимальный контроль симптомов и купирование боли (включая паллиативную лучевую терапию) и т.д. НПП не включает какой-либо активной противоопухолевой терапии, хотя местная лучевая терапия изолированных поражений с паллиативной целью приемлема.GMP will be prescribed as the treating physician sees fit and may include antibiotic treatment, nutritional support, correction of metabolic disorders, optimal symptom control and pain management (including palliative radiation therapy), etc. GMP does not include any active anticancer therapy, although local radiation therapy for isolated lesions for palliative purposes is acceptable.

Группа В: Только наилучшая паллиативная помощь (НПП)Group B: Only the best palliative care (PMC)

Пример 13Example 13

Данный пример описывает исследование фазы 1b Авелумаба на японских пациентах с распространенной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (РЖ/ГЭС) на основании уровня экспрессии PD-L1. Целью настоящего исследования является демонстрация безопасности и клинической активности.This example describes a phase 1b study of Avelumab in Japanese patients with advanced gastric adenocarcinoma or gastroesophageal junction (GC / HES) based on PD-L1 expression level. The aim of this study is to demonstrate safety and clinical activity.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W ВВ-вливанием до подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали лучшую частоту объективных ответов (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 в свежих образцах тканей, собранных не более чем за 6 месяцев до исследования, и в архивных образцах оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения. По состоянию на 11 марта 2015 года лечение получали 20 пациентов с медианой времени наблюдения 6 месяцев. Связанные с проводимым лечением НЯ (СПЛНЯ) любой степени наступили у 18/20 пациентов (90%); 1 пациент (5%) сообщил о СПЛНЯ 3-й степени (повышенная аланинаминотрансфераза). Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Подтвержденная ЧОО составила 15,0% на основании 3 частичных ответов (ЧО), а частота контроля заболевания (ЧО+стабильное заболевание) составила 65,0%. На основании >1% порога при окрашивании опухолевых клеток пациенты с PD-L1+образцами (n=6 [30,0%]) показали ЧОО 50,0% по сравнению с отсутствием ответов у пациентов с PD-L1- образцами (n=14 [70,0%]). Медиана ВБП составила 12,3 недель (95% ДИ: 3,1, н/оц) для PD-L1+и 11,1 недель (6,0, 12,1) для PD-L1- (порог также>1%). Частота ВБП через 12 недель составила 66,7% (95% ДИ: 19,5, 90,4) и 32,1% (10,2, 56,9) для PD-L1+и PD-L1- пациентов, соответственно. У инфильтрирующих иммунных клеток внутри опухоли не наблюдалось положительности по PD-L1 (порог>10%).Patients received avelumab 10 mg / kg Q2W IV infusion until confirmed progression, unacceptable toxicity, or early exclusion. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). The best objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) were evaluated. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade. Expression of PD-L1 in fresh tissue samples collected no more than 6 months before the study and in archived samples was assessed by immunohistochemistry using different cut-off values. As of March 11, 2015, 20 patients were receiving treatment with a median follow-up of 6 months. Treatment-related AEs (PCOS) of any grade occurred in 18/20 patients (90%); 1 patient (5%) reported grade 3 PCOSE (elevated alanine aminotransferase). No treatment-related deaths occurred. The confirmed ORR was 15.0% based on 3 partial responses (ERRs), and the disease control rate (OR + stable disease) was 65.0%. Based on> 1% threshold on tumor cell staining, patients with PD-L1 + samples (n = 6 [30.0%]) showed an ORR of 50.0% compared to no response in patients with PD-L1 samples (n = 14 [70.0%]). Median PFS was 12.3 weeks (95% CI: 3.1, n / a) for PD-L1 + and 11.1 weeks (6.0, 12.1) for PD-L1- (threshold also> 1% ). The incidence of PFS at 12 weeks was 66.7% (95% CI: 19.5, 90.4) and 32.1% (10.2, 56.9) for PD-L1 + and PD-L1- patients, respectively. ... Infiltrating immune cells within the tumor did not show PD-L1 positivity (threshold> 10%).

Заключение: Монотерапия Авелумабом показала приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с РЖ/ГЭС.У PD-L1+пациентов наблюдалась тенденция к более высокой ЧОО по сравнению с PD-L1-пациентами в этой маленькой группе. Анализ продолжается, реализуется увеличение группы до 40 пациентов.Conclusion: Avelumab monotherapy showed an acceptable safety profile and clinical activity in patients with gastric cancer / HES. PD-L1 + patients tended to have a higher ORR compared to PD-L1 patients in this small group. The analysis continues, an increase in the group to 40 patients is under way

Пример 14Example 14

Данный пример описывает исследование фазы I Авелумаба в распространенных эпителиальных опухолях вилочковой железы (ЭОВЖ, тимомах). Целью настоящего исследования является демонстрация безопасности и эффективности у пациентов с рецидивом ЭОВЖ, принимающих участие в исследовании фазы I.This example describes a Phase I study of Avelumab in common epithelial tumors of the thymus gland (EOL, thymomas). The aim of this study is to demonstrate the safety and efficacy in patients with recurrent ELE participating in a Phase I trial.

Критерии пригодности: Более чем одна предыдущая стандартная терапия, не было лечения ингибиторами контрольных точек иммунной системы, не было аутоиммунного (АИ) заболевания в анамнезе. Лечение: Av по 10-20 мг/кг вливанием на протяжении 1 часа раз в 2 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Ответы оценивали раз в 6 недель по иммуноопосредованным RECIST 1.1. Сравнительные исследования: PD-1, PD-L1 по ИГХ в опухолевых образцах и анализ периферической крови (иммунологическая подгруппа).Eligibility criteria: More than one previous standard therapy, no treatment with immune checkpoint inhibitors, no history of autoimmune (AI) disease. Treatment: Av at 10-20 mg / kg infusion over 1 hour every 2 weeks until progression or unacceptable toxicity. Responses were assessed every 6 weeks by immuno-mediated RECIST 1.1. Comparative studies: PD-1, PD-L1 by IHC in tumor samples and analysis of peripheral blood (immunological subgroup).

Участие принимали 7 пациентов с тимомой (Т; 1 В1, 3 В2, 2 В3, 1 В2/В3) и 1 с карциномой тимуса (КТ). Медиана возраста - 53 года (39-76). 3 пациента с Т (2 В3, 1 В2/В3) получали Av по 20 мг/кг, и 4 Т (1 В1, 3 В2) и 1 КТ получали Av по 10 мг/кг. Ответы: 4 (57%) пациентов с Т имели ЧО (2 с дозой 20 мг/кг, 2 с 10 мг/кг), 2 (29%) - С3 и 1 (14%) - П3; у 1 пациента с КТ было СЗ. У 3 из 4 пациентов с ЧО ответ наблюдался после 1 дозы Av. Связанные с проводимым лечением нежелательные явления (НЯ, всех степеней) у>15% пациентов были АИ-расстройством у 5 (63%) пациентов и усталостью у 4 (50%) пациентов. НЯ>3 степени были АИ-расстройством (3 степень у 3 (38%) пациентов; 4 степень у 2 (25%) пациентов) и гипокалиемией (4 степень у 1 (13%) пациента). АИ НЯ включали 1 или более из нижеследующих: мышечная слабость, миалгия, миозит, недостаточность дыхательной мускулатуры, хрипота, парестезия, затруднение глотания, одышка, диарея и повышенная креатинкиназа. АИ НЯ у 3 пациентов были быстро и полностью обратимы с помощью стероидов перорально; у 1 пациента устранены не полностью с помощью стероидов перорально и у 1 пациента устранены постепенно с помощью дополнительных средств (IVIG, циклоспорин А). У всех ответивших появились АИ НЯ (у 3 пациентов миозит, у всех после одной дозы Av, и у 1 пациента энтерит), и ответ у 3 пациентов наблюдался до или незадолго после начала приема стероидов, указывая на то, что ответ был связан с Av. После лечения выявлялось уменьшение CTLA4+-регуляторных Т-клеток и снижение соотношения гранулоцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (СКМП) и моноцитарных скмп.Seven patients with thymoma (T; 1 B1, 3 B2, 2 B3, 1 B2 / B3) and 1 with thymus carcinoma (CT) took part. The median age is 53 years (39-76). 3 patients with T (2 B3, 1 B2 / B3) received Av at 20 mg / kg, and 4 T (1 B1, 3 B2) and 1 CT received Av at 10 mg / kg. Answers: 4 (57%) patients with T had AOR (2 with a dose of 20 mg / kg, 2 with 10 mg / kg), 2 (29%) - C3 and 1 (14%) - P3; 1 patient with CT had SD. In 3 out of 4 patients with OR, a response was observed after 1 dose of Av. Treatment-related adverse events (AEs, all grades) in> 15% of patients were AI disorder in 5 (63%) patients and fatigue in 4 (50%) patients. AEs> grade 3 were AI disorder (grade 3 in 3 (38%) patients; grade 4 in 2 (25%) patients) and hypokalemia (grade 4 in 1 (13%) patient). AI AEs included 1 or more of the following: muscle weakness, myalgia, myositis, respiratory failure, hoarseness, paresthesia, difficulty swallowing, shortness of breath, diarrhea, and elevated creatine kinase. AI AEs in 3 patients were rapidly and completely reversible with oral steroids; in 1 patient they were not completely eliminated with the help of oral steroids and in 1 patient they were eliminated gradually with the help of additional agents (IVIG, cyclosporin A). All responders developed AI AEs (3 patients had myositis, all after one dose of Av, and 1 patient had enteritis), and 3 patients had a response before or shortly after starting steroids, indicating that the response was related to Av ... After treatment, a decrease in CTLA4 + -regulatory T cells and a decrease in the ratio of granulocytic suppressor cells of myeloid origin (SCMP) and monocytic scmp were detected.

Заключение: Авелумаб активен при тимоме. Ответ сопровождается развитием АИ НЯ, которые в целом обратимы при помощи стероидов перорально.Conclusion: Avelumab is active in thymoma. The response is accompanied by the development of AI AEs, which are generally reversible with oral steroids.

Пример 15Example 15

Данный пример описывает глобальное многоцентровое исследование фазы III поддерживающей терапии Авелумабом по сравнению с продолжением химиотерапии первой линии у пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим раком желудка.This example describes a global multicenter, phase III study of avelumab maintenance therapy versus continuation of first-line chemotherapy in patients with inoperable, locally advanced, or metastatic gastric cancer.

Первичной целью этого глобального многоцентрового открытого исследования является демонстрация превосходства, определяемого общей выживаемостью или выживаемостью без прогрессирования, поддерживающей терапии Авелумабом по сравнению с продолжением химиотерапии 1Л. Приблизительно 666 годных пациентов будут принимать химиотерапию индукции, и по ее завершению приблизительно 466 пациентов без прогрессирования заболевания будут рандомизированы для получения лечения в фазе поддержания.The primary goal of this global, multicenter, open-label study is to demonstrate the superiority, as measured by overall survival or progression-free survival, of maintenance therapy with avelumab versus continuation of 1L chemotherapy. Approximately 666 eligible patients will receive induction chemotherapy, and upon completion, approximately 466 progression-free patients will be randomized to receive maintenance treatment.

Основные критерии пригодности включают: гистологически подтвержденную неоперабельную местнораспространенную или метастатическую (МР/М) аденокарциному желудка или гастроэзофагеального соединения (АЖ/ГЭС), ОС по ECOG 0-1, отсутствие предыдущей химиотерапии для МР/М заболевания, отсутствие предыдущей химиотерапии любым лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, отсутствие параллельной противораковой терапии либо иммунодепрессантов. Пациентов не отбирают по экспрессии PD-L1; HER2+пациенты исключаются.Key eligibility criteria include: histologically confirmed inoperable locally advanced or metastatic (MR / M) adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction (AF / HES), ECOG OS 0-1, no previous chemotherapy for MR / M disease, no previous chemotherapy with any drug targeted on T-cell co-regulatory proteins, the absence of parallel anticancer therapy or immunosuppressants. Patients are not screened for PD-L1 expression; HER2 + patients are excluded.

Во время фазы индукции пациенты получают химиотерапию (оксалиплатин+5-фторурацил+лейковорин или оксалиплатин+капецитабин) на протяжении 12 недель. Пациентов, входящих в фазу поддержания, рандомизируют для приема либо Авелумаба по 10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания Q2W, либо продолжения химиотерапии 1Л.During the induction phase, patients receive chemotherapy (oxaliplatin + 5-fluorouracil + leucovorin or oxaliplatin + capecitabine) for 12 weeks. Patients entering the maintenance phase are randomized to receive either Avelumab 10 mg / kg as a 1-hour intravenous Q2W infusion or continuation of 1L chemotherapy.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Вторичные конечные точки включают лучший объективный ответ, качество жизни (оцениваемое по EQ-5D-5L, EORTC QLQ-С30 и EORTC QLQ-ST022), безопасность по NCI-CTCAE v4.03 и опухолевые биомаркеры. Ответы оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую Независимого экспертного комитета. Набор в исследование начался в декабре 2015 года.Treatment is continued until disease progresses, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Secondary endpoints include better objective response, quality of life (assessed by EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30, and EORTC QLQ-ST022), safety by NCI-CTCAE v4.03, and tumor biomarkers. The responses are scored against RECIST 1.1 and as decided by a blind IRC. Enrollment for the study began in December 2015.

Пример 16Example 16

Данный пример описывает глобальное многоцентровое рандомизированное открытое исследование Авелумаба по сравнению с доцетакселом в качестве терапии второй линии для немелкоклеточного рака легкого IIIb/IV стадии или рецидивирующего.This example describes a global, multicenter, randomized, open-label trial of avelumab versus docetaxel as a second-line therapy for stage IIIb / IV non-small cell lung cancer or relapsing.

Первичной целью этого исследования является демонстрация превосходства, определяемого общей выживаемостью, Авелумаба над доцетакселом у пациентов с местнораспространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, чье заболевание прогрессировало после двухкомпонентной терапии платиносодержащими препаратами и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (первичная анализируемая группа). Будет проведена рандомизация примерно 570 пациентов.The primary objective of this study is to demonstrate the superiority, based on overall survival, of avelumab over docetaxel in patients with locally advanced, unresectable, metastatic, or recurrent NSCLC, whose disease progressed after two-component therapy with platinum-containing drugs and whose tumors express PD-L1 (primary study group). Approximately 570 patients will be randomized.

Критерии пригодности включают: гистологически подтвержденный НМКРЛ, свежая или архивная опухолевая ткань для оценки экспрессии PD-L1, известный отрицательный статус по мутации EGFR/перестройке ALK и общее состояние по ECOG 0-1. Пациенты получают либо Авелумаб по 10 мг/кг ВВ Q2W, либо доцетаксел в начальной дозе 75 мг/м² (согласно инструкции) ВВ Q3W. Пациентов стратифицируют по PD-L1-статусу и гистологической картине НМКРЛ (плоскоклеточный и неплоскоклеточный).Eligibility criteria include: histologically confirmed NSCLC, fresh or archival tumor tissue to assess PD-L1 expression, known negative status for EGFR mutation / ALK rearrangement, and general ECOG status 0-1. Patients receive either Avelumab 10 mg / kg BB Q2W, docetaxel or at an initial dose of 75 mg / m ² (according to the manual) BB Q3W. Patients are stratified by PD-L1 status and histological presentation of NSCLC (squamous and non-squamous).

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.Treatment is continued until disease progresses, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent.

Вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования, частоту объективных ответов, качество жизни (оцениваемое по EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13) и безопасность по NCI-CTCAE v4.03. Ответы оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую Независимого экспертного комитета по конечным точкам. Пациенты, получающие лечение доцетакселом, не могут переходить в группу Авелумаба, пока планируемые анализы не достигли первичной конечной точки. Набор в исследование начался в апреле 2015 года.Secondary endpoints include progression-free survival, objective response rates, quality of life (assessed by EQ-5D, EORTC QLQ-C30, and QLQ-LC13), and safety by NCI-CTCAE v4.03. Responses are scored against RECIST 1.1 and as determined by a blind decision by the Independent Expert Committee on Endpoints. Patients treated with docetaxel cannot transition to the Avelumab arm until the planned test has reached the primary endpoint. Enrollment for the study began in April 2015.

Пример 17Example 17

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с метастатической адренокортикальной карциномой.This example describes a phase 1b study investigating avelumab in patients with metastatic adrenocortical carcinoma.

Пациенты с мАКК, прогрессировавшей после терапии на основе платины, неотобранные по экспрессии PD-L1, получали лечение Авелумабом по 10 мг/кг ВВ Q2W до прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Предварительное и продолжающееся лечение митотаном было разрешено. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали частоту объективных ответов (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.Patients with MAKC progressed after platinum-based therapy, unselected for PD-L1 expression, were treated with avelumab 10 mg / kg BB Q2W until progression, unacceptable toxicity, or early exclusion. Preliminary and ongoing treatment with mitotane was permitted. Tumors were assessed every 6 weeks (RECIST 1.1). Objective response rates (ORR) and progression-free survival (PFS) were assessed. Adverse events (AEs) were awarded the NCI-CTCAE v4.0 grade.

По состоянию на 23 октября 2015 года 37 пациентов в группе ITT получали лечение Авелумабом (медиана 8 недель [диапазон 2-48]). Среди всех пролеченных пациентов медиана возраста составила 50 лет (диапазон 23-71), ОС по ECOG было 0 (37,8%) или 1 (62,2%), и медиана количества полученных ранее курсов лечения для метастатической болезни была 1 (диапазон 0-5). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ наступили у 23 пациентов (62,2%); наиболее частыми (>10%) были тошнота степени 1/2 (6 [16,2%]), усталость (5 [13,5%]), лихорадка (5 [13,5%]) и инфузионная реакция (5 [13,5%]). СПЛНЯ>3 степени наступили у 5 пациентов (13,5%, каждого события по 1): гиперкалиемия, повышенная АЛТ, ГГТ или трансаминаза, сепсис, инфекция спинного мозга и пневмонит. Потенциально иммуноопосредованные СПЛНЯ наступили у 4 пациентов (10,8%), включая 1 пациента с пневмонитом 3 степени, который был устранен. Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Среди 19 пациентов с>13 неделями п/набл неподтвержденная ЧОО составила 10,5% (2 ЧО; 95% ДИ: 1,3, 33,1). Стабильное заболевание (СЗ) отмечалось у 5 пациентов (26,3%); частота контроля заболевания составила 36,8% (7/19). Медиана ВБП составила 7,6 недель (95% ДИ: 5,9, 23,9), а частота ВБП через 12 недели составила 30,3% (95% ДИ: 12,3, 50,7).As of October 23, 2015, 37 patients in the ITT group were receiving avelumab treatment (median 8 weeks [range 2-48]). Among all patients treated, the median age was 50 years (range 23-71), the ECOG OS was 0 (37.8%) or 1 (62.2%), and the median number of previous treatments for metastatic disease was 1 (range 0-5). Treatment-related AEs (TPA) occurred in 23 patients (62.2%); the most common (> 10%) were grade 1/2 nausea (6 [16.2%]), fatigue (5 [13.5%]), fever (5 [13.5%]), and infusion reaction (5 [ 13.5%]). PCOS> 3 degrees occurred in 5 patients (13.5%, 1 event for each): hyperkalemia, elevated ALT, GGT or transaminase, sepsis, spinal cord infection, and pneumonitis. Potentially immune-mediated PCOS occurred in 4 patients (10.8%), including 1 patient with grade 3 pneumonitis, which was resolved. No treatment-related deaths occurred. Among 19 patients with> 13 weeks p / obs, the unconfirmed RR was 10.5% (2 RR; 95% CI: 1.3, 33.1). Stable disease (SD) was observed in 5 patients (26.3%); the disease control rate was 36.8% (7/19). The median PFS was 7.6 weeks (95% CI: 5.9, 23.9), and the incidence of PFS at 12 weeks was 30.3% (95% CI: 12.3, 50.7).

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с мАКК, причем этот набор данных представляет первое на данный момент исследование средства против PD-(L)1 при этом редком типе опухоли.Conclusion: Avelumab showed an acceptable safety profile and clinical activity in patients with MAKC, and this dataset represents the first study to date of an anti-PD- (L) 1 agent in this rare tumor type.

Claims

1. Способ лечения уротелиальной карциомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, где ингибитор является антителом против PD-L1, которое включает в своей тяжелой цепи три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в своей легкой цепи три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6.1. A method of treating urothelial carcioma in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction of the PD-1 receptor and its ligand PD-L1, where the inhibitor is an antibody against PD-L1, which includes in its heavy chain three complementarity determining regions (CDR ), in accordance with SEQ ID NO: 1, 2 and 3, and in its light chain three regions, determining complementarity (CDR), in accordance with SEQ ID NO: 4, 5 and 6.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъектом является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1 и PD-L1 является человеческим PD-L1.2. The method of claim 1, wherein the subject is a human, the PD-1 receptor is a human PD-1 receptor, and the PD-L1 is a human PD-L1.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что рак идентифицирован как PD-L1-положительный рак.3. A method according to any one of claims. 1, 2, characterized in that the cancer is identified as PD-L1-positive cancer.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 является Авелумабом, имеющим последовательности тяжелой цепи в соответствии с SEQ ID NO: 7 или 8 и последовательность легкой цепи в соответствии с SEQ ID NO: 9.4. A method according to any one of claims. 1-3, characterized in that the anti-PD-L1 antibody is avelumab having the heavy chain sequences according to SEQ ID NO: 7 or 8 and the light chain sequence according to SEQ ID NO: 9.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят в дозе 10 мг/кг массы тела раз в две недели.5. The method according to any one of claims. 1-4, characterized in that the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 10 mg / kg of body weight every two weeks.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.6. The method according to any one of claims. 1-5, characterized in that the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.7. The method of claim 6, wherein the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous infusion for one hour.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.8. The method according to any one of claims. 1-7, characterized in that the method results in an objective response, preferably a complete response or a partial response.

9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что субъект ранее получал химиотерапию.9. The method according to any one of claims. 1-8, characterized in that the subject has previously received chemotherapy.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат.10. The method of claim 9, wherein the chemotherapy comprises a platinum-containing chemotherapeutic drug.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.11. The method according to claim 10, characterized in that the chemotherapy is a two-component therapy based on platinum-containing drugs.

12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что уротелиальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.12. The method according to any one of claims. 1-11, characterized in that the urothelial carcinoma is locally advanced or metastatic.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак не прогрессировал во время или после завершения курса химиотерапии первой линии.13. The method of claim 12, wherein locally advanced or metastatic urothelial cancer does not progress during or after completion of the first-line chemotherapy course.