RU2738118C1

RU2738118C1 - Способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием

Info

Publication number: RU2738118C1
Application number: RU2020120056A
Authority: RU
Inventors: Яна Олеговна Царева; Анна Юрьевна Петухова; Тимур Радикович Низамов; Всеволод Викторович Мальков; Константин Александрович Федотов; Максим Артёмович Абакумов; Александр Григорьевич Савченко; Игорь Викторович Щетинин
Priority date: 2020-06-17
Filing date: 2020-06-17
Publication date: 2020-12-08

Abstract

Изобретение относится к области неорганической химии, а именно к способу получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием. Данные наночастиц могут быть использованы, например, в качестве двойных контрастных агентов для МРТ-диагностики. Способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, включает смешение водного раствора, содержащего смесь FeCl₂⋅4H₂O и гидрата хлорида гадолиния, с водным раствором бензоата натрия, добавление в полученный раствор ацетонитрила, перемешивание смеси до образования осадка, отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывку осадка диэтиловым эфиром, сушку осадка на воздухе, его смешение с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрев полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в гексане и обработку наночастиц органическим гидрофильным модификатором. В качестве гидрата хлорида гадолиния используют GdCl₃⋅6Н₂О, хлориды металлов берут в мольном соотношении FeCl₂⋅4H₂O: GdCl₃⋅6Н₂О = 2,5:1,2, нагрев смеси от 110°С до 310°С проводят со скоростью 2°/мин и смесь выдерживают при 310°С в течение 30 мин, а в качестве органического гидрофильного модификатора используют Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Технический результат заключается в увеличении намагниченности насыщения в 1,70 раз, показателя релаксивности r₁ в 1,04 раза и показатель релаксивности r₂ в 1,37 раз. 3 пр.

Description

Изобретение относится к области неорганической химии и касается способа получения наночастиц магнетита, легированных гадолинием и модифицированных органическим гидрофильным модификатором. Данные наночастиц могут быть использованы, например, в качестве двойных контрастных агентов для МРТ-диагностики.

Известен способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, путем смешения солей ацетилацетоната железа (III) и ацетилацетоната гадолиния (III) с 1,2-гексадекандиолом в дифениловом эфире, перемешивания смеси в течение 20 минут при комнатной температуре, нагрева полученной смеси до 100°С в атмосфере инертного газа до образования оранжевого раствора, добавления в смесь олеиновой кислоты и олеиламина с последующим повышением температуры до 260°С и выдерживания при данной температуре 22 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе (Channa R. De Silva, Steve Smith, Inbo Shim, Jeffrey Pyun, Timothy Gutu, Jun Jiao and Zhiping Zheng. Lanthanide (III)-Doped Magnetite Nanoparticles. Journal of the American Chemical Society (JACS), 2009, vol. 131, pp. 6336-6337. DOI: 10.1021/ja9014277).

Данный способ имеет существенные признаки, совпадающие с существенными признаками предлагаемого технического решения такие, как смешение солей, содержащих железо и гадолиний в своем составе, с олеиламином, олеиновой кислотой и эфиром, нагрев полученной смеси, последующее повышение температуры, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в неполярном растворителе.

Недостатком данного способа является то, что полученные модифицированные наночастицы магнетита, легированные гадолинием, обладают относительно невысокой намагниченностью насыщения у наночастиц и относительно низкими параметрами релаксивности наночастиц r₁ и r₂, что затрудняет проведение эффективной МРТ-диагностики.

Известен способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, путем смешения олеата железа (III) и олеата гадолиния (III) с олеиновой кислотой в октадецене, нагрева смеси до температуры кипения в атмосфере инертного газа со скоростью 5°С/мин, выдерживания при данной температуре 2 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе и обработка наночастиц органическим гидрофильным модификатором (Zijian Zhou, Dengtong Huang, Jianfeng Bao, Qiaoli Chen, Gang Liu, Zhong Chen, Xiaoyuan Chen, and Jinhao Gao. A Synergistically Enchanced T1-T2 Dual-Modal Contrast Agent. Advanced Materials, 2012, vol. 24, 6223-6228. DOI: 10.1002/adma.201203169).

Данный способ имеет существенные признаки, совпадающие с существенными признаками предлагаемого технического решения такие, как смешение прекурсоров, содержащих железо и гадолиний в своем составе, с олеиновой кислотой, последующее повышение температуры, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в неполярном растворителе и обработка наночастиц органическим гидрофильным модификатором.

Недостатком данного способа является то, что полученные модифицированные наночастицы магнетита, легированные гадолинием, обладают относительно низкими параметрами релаксивности наночастиц r₁ и r₂, равными 69,5 мМ^-1*с^-1 и 146,5 мM^-1*с^-1 соответственно, что затрудняет проведение эффективной МРТ-диагностики.

Наиболее близким к заявляемому является известный способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, путем смешения водного раствора, содержащего смесь FeCl₂⋅4H₂O и гидрата хлорида гадолиния, с водным раствором бензоата натрия, добавления в полученный раствор ацетонитрила, перемешивания смеси, отделения образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывки осадка диэтиловым эфиром, сушки осадка на воздухе, его смешения с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрева полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С, охлаждения смеси до комнатной температуры, добавления спирта, отделения частиц, их редиспергирования в гексане и обработки наночастиц органическим гидрофильным модификатором (F.J. Douglas, D. A.MacLaren, N. Maclean, I. Andreu, F.J. Kettles, F. Tuna, С.C. Berry, M. Castro and M. Murrie. Gadolinium-doped magnetite nanoperticles from a single-source precursor. Royal Society of Chemistry, 2016, vol. 6, 74500-74505. DOI: 10.1039/c6ra18095g).

Данный способ имеет существенные признаки, совпадающие с существенными признаками предлагаемого технического решения такие, как смешение водного раствора, содержащего смесь FeCl₂⋅4H₂O и гидрата хлорида гадолиния, с водным раствором бензоата натрия, добавление в полученный раствор ацетонитрила, перемешивание смеси, отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывка осадка диэтиловым эфиром, сушка осадка на воздухе, его смешение с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрев полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С, охлаждение смеси до комнатной температуры, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в гексане и обработка наночастиц органическим гидрофильным модификатором.

Недостатками известного способа является то, что он дает возможность получать модифицированные наночастицы магнетита, легированные гадолинием, с относительно невысокой намагниченностью насыщения у наночастиц.

Техническая проблема изобретения заключается в разработке способа получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат изобретения состоит в увеличении намагниченности

Были проведены предварительные эксперименты с различными способами получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, которые показали, что указанный технический результат достигается в том случае, когда в способе получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, путем смешения водного раствора, содержащего смесь FeCl₂⋅4H₂O и гидрата хлорида гадолиния, с водным раствором бензоата натрия, добавления в полученный раствор ацетонитрила, перемешивания смеси, отделения образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывки осадка диэтиловым эфиром, сушки осадка на воздухе, его смешения с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрева полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С, охлаждения смеси до комнатной температуры, добавления спирта, отделения частиц, их редиспергирования в гексане и обработки наночастиц органическим гидрофильным модификатором. В качестве гидрата хлорида гадолиния используют GdCl₃⋅6Н₂О, хлориды металлов берут в мольном соотношении FeCl₂⋅4H₂O : GdCl₃⋅6Н₂О = 2,5:1,2, нагрев смеси от 110°С до 310°С проводят со скоростью 2°/мин и смесь выдерживают при 310°С в течение 30 мин, а в качестве органического гидрофильного модификатора используют Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Предложенный способ является новым и не описан в патентной и научно-технической литературе.

Все используемые в предлагаемом способе хлориды металлов FeCl₂⋅4H₂O и GdCl₃⋅6Н₂О, а также органические соединения, такие, как бензоат натрия, ацетонитрил, диэтиловый эфир, олеиламин, олеиновая кислота, дибензиловый эфир и Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, коммерчески доступны.

В предлагаемом способе концентрация водных растворов хлоридов металлов может варьироваться и составлять, например, 0,02-0,40 моль/л. Концентрация водного раствора бензоата натрия, а также соотношение используемых объемов водного раствора хлоридов металлов и водного раствора бензоата натрия и количество вводимого в полученную смесь ацетонитрила, так же могут быть различны.

В предлагаемом способе после введения в реакционную систему ацетонитрила, перемешивание полученной смеси можно осуществлять в течение различного времени, например, в течение 8-24 ч.

Отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости в предлагаемом способе можно осуществлять с использованием известных технических приемов, например, таких как фильтрация, центрифугирование и т.д.

После отделения образовавшегося осадка от надосадочной жидкости в предлагаемом способе, так же, как и в прототипе, осадок промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, затем смешивают с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром. При этом количество вводимых олеиламина, олеиновой кислоты и дибензилового эфира могут варьироваться, однако смесь вышеуказанных органических соединений должна кипеть при температуре не ниже 310°С.

В предлагаемом способе, так же, как и в прототипе, после смешения ранее полученного осадка с вышеуказанными органическими соединениями, полученную смесь вначале нагревают до 110°С в атмосфере инертного газа, в качестве которого можно использовать, например, легко доступные азот и аргон, затем, путем повторного нагрева повышают температуру до 310°С.

Экспериментально было показано, что оптимальная скорость нагрева смеси от 110°С до 310°С должна составлять 2°С/мин и после достижения температуры в 310°С нагретую смесь необходимо выдерживать при этой температуре в течение 25-40 мин. в атмосфере инертного газа, необходимого для предотвращения окисления полученных наночастиц.

В предлагаемом способе, так же, как и в прототипе, нагретую смесь охлаждают до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, затем в охлажденную смесь вводят органический осадитель, в качестве которого можно использовать, например, алифатические спирты, например, такие как этанол, изопропанол и т.д. При этом количество вводимого осадителя может быть различным и составлять, например, смесь олеиламина, олеиновой кислоты и дибензилового эфира: осадитель 1:2 по объему.

После добавления спирта немодифицированные наночастицы отделяют от жидких компонентов реакционной системы с использованием известных технических приемов, таких как центрифугирование и магнитная декантация.

В предлагаемом техническом решении, так же, как и в прототипе, после отделения наночастицы редиспергируют в гексане. При этом для ускорения этого процесса можно использовать ультразвук.

В предлагаемом способе, в отличие от прототипа, в качестве органического гидрофильного модификатора используют Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, что позволяет уменьшить гидродинамический радиус полученных модифицированных наночастиц, увеличить стабильность модифицированных наночастиц в воде и повысить степень перевода наночастиц в водную коллоидную фазу.

Полученный коллоидный раствор модифицированных наночастиц целесообразно хранить в холодильнике при температуре 3-8°С. В этих условиях продолжительность хранения коллоидного раствора без ухудшения эксплуатационных свойств наночастиц не менее 6 месяцев.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные наночастицы монодисперсны и имеют кубическую форму с размером грани куба 30±5 нм.

Намагниченность насыщения полученных наночастиц определяли традиционным методом на приборе PPMS (Physical Property Measurement System). Параметры релаксивности наночастиц r₁и r₂ определяли с использованием МРТ-томографа (ClinScan 7Т MRI).

Преимущества предлагаемого способа иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1.

В плоскодонную колбу при комнатной температуре вводят 130 мл водного раствора, содержащего смесь 0,50 г FeCl₂⋅4H₂O и 0,46 г GdCl₃⋅6Н₂О, 20 мл водного раствора бензоата натрия, содержащего 1,88 г бензоата натрия, 25 мл ацетонитрила, перемешивают смесь в течение 24 ч до образования осадка, отделяют образовавшийся осадок от надосадочной жидкости центрифугированием, промывают осадок 30 мл диэтилового эфира, сушат осадок на воздухе до постоянной массы. Получают 0,40 г осадка. В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 0,30 г полученного ранее осадка, 5,6 мл олеиламина, 4,5 мл олеиновой кислоты и 5 мл дибензилового эфира, нагревают полученную смесь до 110°С в атмосфере аргона, повышают температуру до 310°С со скоростью 2°С/мин с постепенным увеличением мощности плитки. Колбу выдерживают при 310°С в течение 25 минут, затем извлекают из масляной бани и оставляют остывать до комнатной температуры в атмосфере аргона. Затем в колбу вводят 30 мл изопропанола, отделяют наночастицы от надосадочной жидкости магнитной декантацией, редиспергируют в гексане и обрабатывают органическим гидрофильным модификатором Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные наночастицы монодисперсны и имеют кубическую форму с размером грани куба 27 нм. С помощью прибора PPMS было показано, что у полученных наночастиц намагниченность насыщения равна 66 А*м²/кг Параметры релаксивности полученных наночастиц, определенные методом МРТ-томографии, составляют 203 мМ^-1*c^-1 для r₂ и 70,3 мМ^-1*c^-1 для r₁.

Полученный коллоидный раствор модифицированных наночастиц сохраняет свои свойства в течение 6 месяцев.

Пример 2.

В плоскодонную колбу при комнатной температуре вводят 40 мл водного раствора, содержащего смесь 1,00 г FeCl₂⋅4H₂O и 0,89 . GdCl₂⋅6Н₂О, 110 мл водного раствора бензоата натрия, содержащего 3,76 г бензоата натрия, 70 мл ацетонитрила, перемешивают смесь в течение 16 ч. до образования осадка, отделяют образовавшийся осадок от надосадочной жидкости центрифугированием, промывают осадок 30 мл диэтилового эфира, сушат осадок на воздухе до постоянной массы. Получают 0,80 г осадка. В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 0,70 г полученного ранее осадка, 15 мл олеиламина, 9 мл олеиновой кислоты и 7,5 мл дибензилового эфира, нагревают полученную смесь до 110°С в атмосфере аргона, повышают температуру до 310°С со скоростью 2°С/мин с постепенным увеличением мощности плитки. Колбу выдерживают при 310°С в течение 40 минут, затем извлекают из масляной бани и оставляют остывать до комнатной температуры в атмосфере аргона. Затем в колбу вводят 63 мл изопропанола, отделяют наночастицы от надосадочной жидкости магнитной декантацией, редиспергируют в гексане и обрабатывают органическим гидрофильным модификатором Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные наночастицы монодисперсны и имеют кубическую форму с размером грани куба 25 нм. С помощью прибора PPMS было показано, что у полученных наночастиц намагниченность насыщения равна 70 А*м²/кг. Параметры релаксивности полученных наночастиц, определенные методом МРТ-томографии, составляют 207 мМ^-1*с^-1 для r₂ и 72 мМ^-1*с^-1 для r₁.

Пример 3.

В плоскодонную колбу при комнатной температуре вводят 3 мл водного раствора, содержащего смесь 0,16 г FeCl₂⋅4H₂O и 0,14 г GdCl₂⋅6H₂O, 147 мл водного раствора бензоата натрия, содержащего 0,60 г бензоата натрия, 15 мл ацетонитрила, перемешивают смесь в течение 8 ч до образования осадка, отделяют образовавшийся осадок от надосадочной жидкости центрифугированием, промывают осадок 30 мл диэтилового эфира, сушат осадок на воздухе до постоянной массы. Получают 0,15 г осадка. В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 0,15 г полученного ранее осадка, 4,5 мл олеиламина, 3,1 мл олеиновой кислоты и 2,5 мл дибензилового эфира, нагревают полученную смесь до 110°С в атмосфере аргона, повышают температуру до 310°С со скоростью 2°С/мин с постепенным увеличением мощности плитки. Колбу выдерживают при 310°С в течение 30 минут, затем извлекают из масляной бани и оставляют остывать до комнатной температуры в атмосфере аргона. Затем в колбу вводят 21 м изопропанола, отделяют наночастицы от надосадочной жидкости магнитной декантацией, редиспергируют в гексане и обрабатывают органическим гидрофильным модификатором Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные наночастицы монодисперсны и имеют кубическую форму с размером грани куба 33 нм. С помощью прибора PPMS было показано, что у полученных наночастиц намагниченность насыщения равна 56 А*м²/кг. Параметры релаксивности полученных наночастиц, определенные методом МРТ-томографии, составляют 194 мМ^-1*с^-1 для r₂ и 70 мМ^-1*с^-1 для r₁.

Таким образом, из приведенных примеров видно, что предложенный способ по сравнению с прототипом действительно увеличивает намагниченность насыщения в 1,70 раз, показатель релаксивности r₁ в 1,04 раза и показатель релаксивности r₂ в 1,37 раз.

Claims

Способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием, включающий смешение водного раствора, содержащего смесь FeCl₂⋅4H₂O и гидрата хлорида гадолиния, с водным раствором бензоата натрия, добавление в полученный раствор ацетонитрила, перемешивание смеси до образования осадка, отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывку осадка диэтиловым эфиром, сушку осадка на воздухе, его смешение с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрев полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в гексане и обработку наночастиц органическим гидрофильным модификатором, отличающийся тем, что в качестве гидрата хлорида гадолиния используют GdCl₃⋅6Н₂О, хлориды металлов берут в мольном соотношении FeCl₂⋅4H₂O:GdCl₃⋅6Н₂О=2,5:1,2, нагрев смеси от 110°С до 310°С проводят со скоростью 2°/мин и смесь выдерживают при 310°С в течение 30 мин, а в качестве органического гидрофильного модификатора используют Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.