RU2737158C2 - Muscarinic receptor agonists - Google Patents
Muscarinic receptor agonists Download PDFInfo
- Publication number
- RU2737158C2 RU2737158C2 RU2018105020A RU2018105020A RU2737158C2 RU 2737158 C2 RU2737158 C2 RU 2737158C2 RU 2018105020 A RU2018105020 A RU 2018105020A RU 2018105020 A RU2018105020 A RU 2018105020A RU 2737158 C2 RU2737158 C2 RU 2737158C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- carboxylate
- piperidin
- azaspiro
- amino
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1 и/или M4 и пригодны для лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M1/M4. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и терапевтическое применение этих соединений.This invention relates to compounds that are agonists of the M 1 and / or M 4 muscarinic receptor and are useful for the treatment of diseases mediated by the M 1 / M 4 muscarinic receptors. Also provided are pharmaceutical compositions containing these compounds and the therapeutic use of these compounds.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) являются представителями суперсемейства рецепторов, сопряженных с G белком, которые опосредуют работу нейромедиатора ацетилхолина, как в центральной, так и в периферической нервной системе. Было клонировано пять подтипов mAChR, от M1 до M5. Преимущественно mAChR M1 экспрессируются постсинаптически в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и таламусе; mAChR M2 расположены преимущественно в стволе головного мозга и таламусе, а также и в коре головного мозга, гиппокампе и стриатуме, где они расположены на холинергических синаптических окончаниях (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Однако mAChR M2 также экспрессируются на мышечной ткани сердца (где они опосредуют вагальную иннервацию сердца), гладкой мускулатуре и экзокринных железах. В ЦНС mAChR M3 экспрессируются на относительно низком уровне, но повсеместно экспрессируются в гладкой мускулатуре и железистой ткани, такой как потовые и слюнные железы (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are members of the superfamily of G protein-coupled receptors that mediate the neurotransmitter acetylcholine in both the central and peripheral nervous systems. Five mAChR subtypes were cloned, from M 1 to M 5 . Predominantly mAChR M 1 are expressed postsynaptically in the cerebral cortex, hippocampus, striatum, and thalamus; mAChR M 2 are located mainly in the brainstem and thalamus, as well as in the cerebral cortex, hippocampus and striatum, where they are located at cholinergic synaptic terminals (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). However, mAChR M 2 are also expressed on the muscle tissue of the heart (where they mediate the vagal innervation of the heart), smooth muscle, and exocrine glands. In the CNS, mAChR M 3 is expressed at a relatively low level, but is ubiquitously expressed in smooth muscle and glandular tissue such as sweat and salivary glands (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
Мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, особенно mAChR M1, играют критически важную роль в опосредовании высшей когнитивной деятельности. Заболевания, связанные с когнитивными нарушениями, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются потерей холинергических нейронов в базальном отделе переднего мозга (Whitehouse et al., 1982 Science). При шизофрении, которая также сопровождается когнитивным нарушением как важным компонентом клинической картины, плотность mAChR снижена в префронтальной коре, гиппокампе и дорсальном стриатуме больных шизофренией субъектов (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Кроме того, на моделях животных показано, что блокада или повреждение центральных холинергических путей приводит к существенным расстройствам познавательных способностей, а неселективные антагонисты mAChR у пациентов с психическими заболеваниями индуцируют психотомиметические эффекты. Холинергическая заместительная терапия в основном основана на применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы для предотвращения распада эндогенного ацетилхолина. Эти соединения показали эффективность против симптоматического снижения когнитивных способностей при клиническом применении, но дают повышение ограниченных дозой нежелательных явлений, возникающих при стимуляции периферических mAChR M2 и M3, включая нарушенную моторику желудочно-кишечного тракта, брадикардию, тошноту и рвоту (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html). Muscarinic receptors in the central nervous system, especially mAChR M 1 , play a critical role in mediating higher cognitive performance. Diseases associated with cognitive impairment, such as Alzheimer's disease, are associated with a loss of cholinergic neurons in the basal forebrain (Whitehouse et al., 1982 Science). In schizophrenia, which is also accompanied by cognitive impairment as an important component of the clinical picture, the mAChR density is reduced in the prefrontal cortex, hippocampus, and dorsal striatum of schizophrenic subjects (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). In addition, it has been shown in animal models that blockage or damage to the central cholinergic pathways leads to significant cognitive impairments, and nonselective mAChR antagonists in patients with mental illness induce psychotomimetic effects. Cholinergic replacement therapy is mainly based on the use of acetylcholinesterase inhibitors to prevent the breakdown of endogenous acetylcholine. These compounds have shown efficacy against symptomatic cognitive decline in clinical use, but give rise to dose-limited adverse events associated with stimulation of peripheral M 2 and M 3 mAChRs, including impaired gastrointestinal motility, bradycardia, nausea and vomiting (http: // www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Дополнительно усилия по изучению направлены на определение прямых агонистов mAChR M1 с помощью индуцирования селективных улучшений в отношении когнитивной функции с благоприятным профилем в отношении неблагоприятных эффектов. Такие усилия привели к идентификации ряда агонистов, представленных в качестве примера такими соединениями, как ксаномелин, AF267B, сабкормелин, миламелин и цевимелин. Показано, что многие из этих соединений являются очень эффективными в доклинических моделях познавательных способностей как на грызунах, так и/или на животных приматах. Для миламелина показана эффективность против индуцированных скополамином расстройств в отношении кратковременной и пространственной памяти у грызунов; для сабкомелина продемонстрирована эффективность в задании визуального выделения объекта у игрунковых мартышек, а ксаномелин обеспечивает реверсию опосредованных антагонистами mAChR расстройств в отношении когнитивного функционирования в парадигме пассивного избегания. Additionally, research efforts are aimed at identifying direct mAChR M 1 agonists by inducing selective improvements in cognitive function with a favorable profile of adverse effects. Such efforts have led to the identification of a number of agonists exemplified by compounds such as xanomeline, AF267B, subcormelin, milameline and cevimelin. Many of these compounds have been shown to be very effective in preclinical models of cognition in both rodents and / or animal primates. Milameline has been shown to be effective against scopolamine-induced disorders in short-term and spatial memory in rodents; subcomelin has been shown to be effective in targeting visual targeting in marmosets, and xanomelin provides reversal of mAChR antagonist-mediated disorders in cognitive functioning in the paradigm of passive avoidance.
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее распространенное нарушение (26,6 миллионов человек в мире в 2006 г.), которая поражает старшее поколение, приводя к существенной потере памяти и когнитивной дисфункции. Этиология данного заболевания сложна, но характеризуется двумя признаками патологий головного мозга: наличие скоплений амилоидных бляшек, в основном состоящих из пептида амилоида-β (Aβ), и наличие нейрофибриллярных клубков, образованных гиперфосфорилированными тау-белками. Считается, что накопление Aβ является главным признаком прогрессирования БА и, по существу, множество предполагаемых видов терапии для лечения БА в настоящее время нацелены на ингибирование продукции Aβ. Aβ образуется в результате протеолитического расщепления связанного с мембраной белка-предшественника амилоида (APP). APP процессируется двумя путями, неамилоидогенным и амилоидогенным. Расщепление APP γ-секретазой обычно происходит обоими путями, но в первом APP расщепляется α-секретазой с образованием растворимого APPα. Однако в амилоидогенном пути APP расщепляется β-секретазой с образованием растворимого APPβ, а также Aβ. Исследования in vitro показали, что агонисты mAChR могут способствовать процессингу APP в направлении растворимой формы по неамилоидогенному пути. Исследования in vivo показали, что агонист mAChR, AF267B, изменяет болезненную патологию у трансгенной мыши 3xTgAD, модели с различными компонентами болезни Альцгеймера (Caccamo et al., 2006 Neuron). Для агониста mAChR, цевимелина, показано обеспечение небольшого, но существенного снижения уровней Aβ в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера, тем самым демонстрируется потенциальная эффективность модификации заболевания (Nitsch et al., 2000 Neurol). Alzheimer's disease (AD) is the most common disorder (26.6 million people worldwide in 2006) that affects the older generation, leading to significant memory loss and cognitive dysfunction. The etiology of this disease is complex, but it is characterized by two signs of brain pathologies: the presence of accumulations of amyloid plaques, mainly consisting of the peptide amyloid-β (Aβ), and the presence of neurofibrillary tangles formed by hyperphosphorylated tau proteins. The accumulation of Aβ is believed to be the main symptom of AD progression, and, in fact, many proposed therapies for the treatment of AD currently target the inhibition of Aβ production. Aβ is formed by proteolytic cleavage of membrane bound amyloid precursor protein (APP). APP is processed in two ways, non-amyloidogenic and amyloidogenic. Cleavage of APP by γ-secretase usually occurs in both ways, but in the first, APP is cleaved by α-secretase to form soluble APPα. However, in the amyloidogenic pathway, APP is cleaved by β-secretase to form soluble APPβ as well as Aβ. In vitro studies have shown that mAChR agonists can facilitate APP processing towards a soluble form via a non-amyloidogenic pathway. In vivo studies have shown that a mAChR agonist, AF267B, alters disease pathology in a 3xTgAD transgenic mouse model with various components of Alzheimer's disease (Caccamo et al., 2006 Neuron). The mAChR agonist, cevimelin, has been shown to provide a small but significant reduction in CSF Aβ levels in patients with Alzheimer's disease, thereby demonstrating the potential efficacy of disease modification (Nitsch et al., 2000 Neurol).
Результаты доклинических исследований дают основание предполагать, что агонисты mAChR проявляют атипичный антипсихотический профиль в ряде доклинических подходов. Агонист mAChR, ксаномелин, обеспечивает реверсию ряда опосредованных дофамином поведенческих реакций, включая индуцированную амфетамином двигательную активность у крыс, индуцированное апоморфином лазание у мышей, стимулируемое агонистами дофамина переворачивание у крыс с односторонним повреждением 6-OH-DA и индуцированное амфетамином моторное беспокойство у обезьян (без отрицательного влияния по EPS). Показано также, что у крыс это соединение ингибирует A10, но не A9, возбуждение клеток дофамином и кондиционированное избегание, и индуцирует экспрессию c-fos в префронтальной коре и центре удовольствия, но не в стриатуме. Эти все данные являются предположительными для атипичного антипсихотически подобного профиля (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Мускариновые рецепторы также вовлечены в нейробиологию зависимости. Подкрепляющее влияние кокаина и других вызывающих привыкание веществ опосредовано мезолимбической дофаминовой системой, причем поведенческие и нейрохимические исследования показали, что подтипы холинергических мускариновых рецепторов играют важные роли в регуляции дофаминэргической нейропередачи. Например, для мышей M(4) (-/-) продемонстрировано существенно усиленное стимулированное подкреплением поведение в результате воздействия кокаина (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78). Кроме того, продемонстрировано, что ксаномелин блокирует воздействие кокаина в этих моделях. Preclinical studies suggest that mAChR agonists exhibit an atypical antipsychotic profile in a number of preclinical approaches. The mAChR agonist, xanomeline, reverses a number of dopamine-mediated behavioral responses, including amphetamine-induced locomotor activity in rats, apomorphine-induced climbing in mice, dopamine agonist-stimulated rolling in rats with unilateral motor damage with 6-OH-DA, and amphetamine-induced anxiety in rats negative influence on EPS). It has also been shown that in rats this compound inhibits A10, but not A9, dopamine excitation of cells and conditioned avoidance, and induces the expression of c-fos in the prefrontal cortex and the pleasure center, but not in the striatum. These data are all speculative for an atypical antipsychotic-like profile (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Muscarinic receptors are also involved in the neurobiology of addiction. The reinforcing effects of ***e and other addictive substances are mediated by the mesolimbic dopamine system, with behavioral and neurochemical studies showing that subtypes of cholinergic muscarinic receptors play important roles in the regulation of dopaminergic neurotransmission. For example, M (4) (- / -) mice have shown significantly enhanced reinforcement-stimulated behavior as a result of ***e exposure (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug; 216 (3): 367-78). In addition, xanomeline has been shown to block the effects of ***e in these models.
Мускариновые рецепторы также участвуют в управлении движением и потенциально предоставляют новые виды лечения для таких расстройств движения, как болезнь Паркинсона, ADHD, болезнь Хантингтона, синдром Туретта и других синдромов, связанных с дофаминэргической дисфункцией, лежащей в основе патогенетического фактора, стимулирующего заболевание. Muscarinic receptors are also involved in movement control and potentially provide new therapies for movement disorders such as Parkinson's disease, ADHD, Huntington's disease, Tourette's syndrome, and other syndromes associated with dopaminergic dysfunction underlying the disease-stimulating pathogenic factor.
Ксаномелин, сабкомелин, миламелин и цевимелин все находятся на различных стадиях клинических исследований касательно лечения болезни Альцгеймера и/или шизофрении. В клинических исследованиях ксаномелина II фазы продемонстрирована его эффективность по сравнению с различными блоками когнитивных симптомов, включая поведенческие нарушения и галлюцинации, связанные с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Данное соединение также проходит оценку в небольшом исследовании II фазы больных шизофренией и оно обеспечивает значимое снижение положительных и отрицательных симптомов по сравнению с контрольным плацебо (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Однако во всех клинических исследованиях ксаномелин и другие родственные агонисты mAChR продемонстрировали неприемлемый диапазон безопасного использования применительно к нежелательным явлениям, включающим тошноту, боли в области желудочно-кишечного тракта, диарею, диафорез (избыточное потовыделение), гиперсаливацию (избыточное слюновыделение), обморок и брадикардию. Xanomeline, subcomelin, milamelin and cevimelin are all in various stages of clinical research for the treatment of Alzheimer's and / or schizophrenia. Phase II xanomeline clinical studies have demonstrated its efficacy in comparison with various blocks of cognitive symptoms, including behavioral disturbances and hallucinations associated with Alzheimer's disease (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). This compound is also being evaluated in a small phase II study of schizophrenic patients and provides significant reductions in positive and negative symptoms compared to placebo controls (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). However, in all clinical studies, xanomeline and other related mAChR agonists have demonstrated an unacceptable range of safe use for adverse events including nausea, gastrointestinal pain, diarrhea, diaphoresis (excessive sweating), hypersalivation (excessive salivation), syncope, and fainting.
Мускариновые рецепторы участвуют в возникновении центральных и периферических болей. Боль можно разделять на три различных типа: острую, воспалительную и нейропатическую. Острая боль выполняет важную защитную функцию в обеспечении безопасности организма от воздействий, которые могут вызывать повреждение тканей; однако требуется коррекция боли после хирургических операций. Воспалительная боль может возникать вследствие множества причин, включая повреждение тканей, аутоиммунный ответ и проникновение патогенов, и запускается воздействием медиаторов воспаления, таких как нейропептиды и простагландины, которые приводят к возникновению нейронального воспаления и боли. Нейропатическая боль ассоциируется с аномальными болезненными ощущениями на неболевые воздействия. Нейропатическая боль связана с рядом различных заболеваний/травм, таких как повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, диабет (диабетическая нейропатия), вирусная инфекция (такая как ВИЧ или герпес). Она также является обычной при раковом заболевании, как результат побочного эффекта химиотерапии данного заболевания. Показано, что мускариновые рецепторы оказывают анальгезирующее действие при нескольких болезненных состояниях посредством активации рецепторов в спинном мозге и высших центрах боли в головном мозге. Показано, что увеличение эндогенных уровней ацетилхолина посредством ингибиторов ацетилхолинэстеразы, прямая активация мускариновых рецепторов с участием агонистов или аллостерических модуляторов обладает анальгезирующей активностью. В противоположность этому, блокада мускариновых рецепторов с участием антагонистов или использование мышей с нокаутом увеличивает чувствительность к боли. Подтверждение роли рецептора M1 в возникновении боли обсуждается D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.Muscarinic receptors are involved in the development of central and peripheral pain. Pain can be divided into three different types: acute, inflammatory, and neuropathic. Acute pain has an important protective function in ensuring the safety of the body from influences that can cause tissue damage; however, pain correction after surgery is required. Inflammatory pain can arise from a variety of causes, including tissue damage, autoimmune response, and pathogen infiltration, and is triggered by exposure to inflammatory mediators such as neuropeptides and prostaglandins that lead to neuronal inflammation and pain. Neuropathic pain is associated with abnormal painful sensations to non-painful exposures. Neuropathic pain is associated with a number of different diseases / injuries such as spinal cord injury, multiple sclerosis, diabetes (diabetic neuropathy), viral infection (such as HIV or herpes). It is also common in cancer as a result of a side effect of chemotherapy for that disease. Muscarinic receptors have been shown to exert analgesic effects in several disease states by activating receptors in the spinal cord and higher pain centers in the brain. It has been shown that an increase in endogenous levels of acetylcholine by means of acetylcholinesterase inhibitors, direct activation of muscarinic receptors with the participation of agonists or allosteric modulators has analgesic activity. In contrast, blockade of muscarinic receptors by antagonists or the use of knockout mice increases pain sensitivity. The confirmation of the role of the M 1 receptor in the onset of pain is discussed by DF Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
Недавно был идентифицирован ряд соединений, которые демонстрируют улучшенную селективность к подтипу mAChR M1 по сравнению с периферически экспрессируемыми подтипами mAChR (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Несмотря на увеличенные уровни чувствительности по сравнению с подтипом mAChR M3, некоторые из этих соединений сохраняют значимую агонистическую активность как для этого подтипа, так и для подтипа mAChR M2. В данном документе авторы изобретения описывают группы соединений, которые показывают неожиданно высокие уровни селективности к mAChR M1 и/или M4 в отличие от подтипов рецепторов M2 и M3.Recently, a number of compounds have been identified that show improved selectivity for the mAChR M 1 subtype compared to the peripherally expressed mAChR subtypes (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Despite increased levels of sensitivity compared to the mAChR M 3 subtype, some of these compounds retain significant agonist activity for both this subtype and the mAChR M 2 subtype. In this document, the inventors describe groups of compounds that show unexpectedly high levels of selectivity for mAChR M 1 and / or M 4 in contrast to the M 2 and M 3 receptor subtypes.
Описание изобретенияDescription of the invention
В данном изобретении предложены соединения, обладающие активностью в качестве агонистов мускариновых рецепторов M1 и/или M4. В частности, в изобретении предложены соединения, которые проявляют чувствительность к рецептору M1 и/или рецептору M4 относительно подтипов рецепторов M2 и M3.The present invention provides compounds having activity as agonists of the muscarinic M 1 and / or M 4 receptors. In particular, the invention provides compounds that exhibit sensitivity to the M 1 receptor and / or the M 4 receptor for the M 2 and M 3 receptor subtypes.
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.1) в изобретении предложено соединение формулы (1) или формулы (1a):Accordingly, in one embodiment (Embodiment 1.1), the invention provides a compound of Formula (1) or Formula (1a):
(1a) (1a)
или соль указанного соединения, гдеor a salt of the specified compound, where
p равно 1 или 2;p is 1 or 2;
q равно 0, 1 или 2;q is 0, 1 or 2;
r равно 1 или 2;r is 1 or 2;
s равно 0 или 1, причем сумма r и s равна 1 или 2;s is 0 or 1, the sum of r and s being 1 or 2;
Q представляет собой CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7;Q is CR 1 R 2 NR 5 R 6 , NR 5 R 6 , OR 7 , SR 7 ;
R1 выбран из атома водорода или C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; R 1 is selected from hydrogen or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R2 выбран из атома водорода или C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 2 is selected from hydrogen or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R3 выбран из атома водорода; фтора; циано-; гидрокси-; аминогруппы и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один, два или три, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 3 is selected from a hydrogen atom; fluorine; cyano; hydroxy-; amino group and a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one, two or three, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R4 представляет собой атом водорода или C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R5 выбран из гидроксигруппы; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм; R 5 is selected from hydroxy; OR 7 ; COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 ; A C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms;
R6 выбран из гидроксигруппы; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм; иR 6 is selected from hydroxy; OR 7 ; COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 ; A C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms; and
R7 выбран из атома водорода, C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или C1-4 углеводородной группы W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;R 7 is selected from hydrogen, a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a group W or a C 1-4 hydrocarbon group W, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms;
а пунктирная линия показывает необязательную вторую углерод-углеродную связь, при условии, что когда присутствует углерод-углеродная связь, тогда отсутствует R3.and the dashed line indicates an optional second carbon-carbon bond, provided that when the carbon-carbon bond is present then R 3 is absent.
(1) (1)
или соль указанного соединения, гдеor a salt of the specified compound, where
q равно 0, 1 или 2;q is 0, 1 or 2;
r равно 1 или 2;r is 1 or 2;
s равно 0 или 1, причем сумма r и s равна 1 или 2;s is 0 or 1, and the sum of r and s is 1 or 2;
Q представляет собой CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7;Q is CR 1 R 2 NR 5 R 6 , NR 5 R 6 , OR 7 , SR 7 ;
R1 выбран из атома водорода или C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; R 1 is selected from a hydrogen atom or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R2 выбран из атома водорода или C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 2 is selected from hydrogen or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R3 выбран из атома водорода; фтора; циано-; гидрокси-; аминогруппы и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один, два или три, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 3 is selected from a hydrogen atom; fluorine; cyano; hydroxy-; amino group and a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one, two or three, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R4 представляет собой атом водорода или C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms;
R5 выбран из гидроксигруппы; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм; R 5 is selected from hydroxy; OR 7 ; COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 ; A C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms;
R6 выбран из гидроксигруппы; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм; иR 6 is selected from hydroxy; OR 7 ; COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 ; A C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms; and
R7 выбран из атома водорода, C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;R 7 is selected from hydrogen, a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms;
а пунктирная линия показывает необязательную вторую углерод-углеродную связь, при условии, что когда присутствует углерод-углеродная связь, тогда отсутствует R3.and the dotted line indicates an optional second carbon-carbon bond, with the proviso that when the carbon-carbon bond is present then R 3 is absent.
Конкретные соединения формулы (1) или формулы (1a) определены в вариантах реализации от 1.2 до 1.50, изложенных ниже.Specific compounds of formula (1) or formula (1a) are defined in embodiments 1.2 to 1.50 below.
1.2 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.1, в котором Q представляет собой NR5R6.1.2 A compound according to embodiment 1.1 in which Q is NR 5 R 6 .
1.3 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.1, в котором Q представляет собой CR1R2NR5R6.1.3 A compound according to embodiment 1.1 in which Q is CR 1 R 2 NR 5 R 6 .
1.4 Соединение в соответствии с вариантами реализации от 1.1 до 1.3, в котором R1 выбран из атома водорода или C1-3 алкильной группы.1.4 A compound according to embodiments 1.1 to 1.3, in which R 1 is selected from hydrogen or a C 1-3 alkyl group.
1.5 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.4, в котором R1 выбран из атома водорода, метила или этила.1.5 The compound according to embodiment 1.4, wherein R 1 is selected from hydrogen, methyl, or ethyl.
1.6 Соединение в соответствии с вариантами реализации от 1.1 до 1.5, в котором R2 выбран из атома водорода или C1-3 алкильной группы.1.6 A compound according to embodiments 1.1 to 1.5, wherein R 2 is selected from a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
1.7 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.6, в котором R2 выбран из атома водорода, метила или этила.1.7 The compound according to embodiment 1.6, wherein R 2 is selected from hydrogen, methyl, or ethyl.
1.8 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.6, в котором R1 представляет собой H, а R2 выбран из атома водорода или метила.1.8 A compound according to embodiment 1.6, wherein R 1 is H and R 2 is selected from hydrogen or methyl.
1.9 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.8, в котором R5 выбран из C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм. 1.9 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.8, wherein R 5 is selected from a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group that is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all, carbon atoms the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a W or CH 2 W group, where W is an optionally substituted 5 or 6 membered ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms.
1.10 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.8, в котором R5 выбран из C1-4 алкильной группы, которая необязательно замещена от одного до четырех атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S.1.10 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.8, wherein R 5 is selected from a C 1-4 alkyl group that is optionally substituted with one to four fluorine atoms and in which one or two, but not all, hydrocarbon carbon atoms the groups may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a group W or CH 2 W, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S.
1.11 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.8, в котором R5 выбран из C1-4 алкильной группы, которая необязательно замещена от одного до четырех атомами фтора; и группы W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S.1.11 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.8, wherein R 5 is selected from a C 1-4 alkyl group which is optionally substituted with one to four fluorine atoms; and a group W or CH 2 W, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring containing 0, 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, N and S.
1.12 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.8, в котором R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фторэтила, дифторэтила, трифторэтила, бутила или циклобутила.1.12 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.8, wherein R 5 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, butyl, or cyclobutyl.
1.13 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.8, в котором R5 представляет собой группу W или CH2W, где W представляет собой необязательно замещенное фенильное, пиридильное или изоксазольное кольцо.1.13 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.8, wherein R 5 is a W group or CH 2 W, where W is an optionally substituted phenyl, pyridyl, or isoxazole ring.
1.14 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.13, в котором R6 выбран из: COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7 или C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм.1.14 The connection in accordance with any one of the options for implementation from 1.1 to 1.13, in which R 6 is selected from: COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 or C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S, and their oxidized forms.
1.15 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.13, в котором R6 выбран из метила, этила, пропила, трифторэтила, гидроксиэтила или метоксиэтила. 1.15 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.13, wherein R 6 is selected from methyl, ethyl, propyl, trifluoroethyl, hydroxyethyl, or methoxyethyl.
1.16 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.13, в котором R6 выбран из: COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7, где R7 выбран из H, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, этила, фторэтила, дифторэтила или трифторэтила.1.16 The connection in accordance with any one of the options for implementation from 1.1 to 1.13, in which R 6 is selected from: COR 7 ; COOR 7 ; CH 2 COR 7 ; CH 2 COOR 7 , where R 7 is selected from H, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, or trifluoroethyl.
1.17 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.16, в котором пунктирная линия показывает вторую углерод-углеродную связь, а R3 отсутствует.1.17 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.16, wherein the dotted line indicates the second carbon-carbon bond and R 3 is absent.
1.18 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.16, в котором присутствует R3, а необязательная вторая углерод-углеродная связь отсутствует.1.18 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.16 wherein R 3 is present and the optional second carbon-carbon bond is absent.
1.19 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.18, в котором R3 выбран из атома водорода; фтора; циано-; гидрокси-; аминогруппы и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм.1.19 The compound according to embodiment 1.18, in which R 3 is selected from a hydrogen atom; fluorine; cyano; hydroxy-; an amino group and a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted by a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms ...
1.20 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.19, в котором R3 выбран из атома водорода; фтора; циано-; гидрокси-; аминогруппы и C1-4 алкильной группы, которая необязательно замещена от одного до четырех атомами фтора.1.20 The compound according to embodiment 1.19, in which R 3 is selected from a hydrogen atom; fluorine; cyano; hydroxy-; an amino group; and a C 1-4 alkyl group which is optionally substituted with one to four fluorine atoms.
1.21 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.20, в котором R3 выбран из атома водорода; фтора; циано-; гидрокси-; амино-; C1-4 алкил- и C1-4 алкоксигруппы, где C1-4 алкил- и C1-4 алкоксигруппа каждая необязательно замещена от одного до четырех атомами фтора.1.21 The compound according to embodiment 1.20, in which R 3 is selected from a hydrogen atom; fluorine; cyano; hydroxy-; amino-; C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy groups, wherein the C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy groups are each optionally substituted with one to four fluorine atoms.
1.22 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.21, в котором R3 выбран из атома водорода, фтора; гидрокси- и метоксигруппы.1.22 The compound according to embodiment 1.21, in which R 3 is selected from hydrogen, fluorine; hydroxy and methoxy groups.
1.23 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.22, в котором R3 представляет собой атом водорода.1.23 A compound according to embodiment 1.22, in which R 3 is a hydrogen atom.
1.24 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.23, в котором R4 представляет собой атом водорода или ациклическую C1-6 углеводородную группу.1.24 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.23, wherein R 4 is a hydrogen atom or an acyclic C 1-6 hydrocarbon group.
1.25 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.24, в котором R4 представляет собой атом водорода или ациклическую C1-3 углеводородную группу.1.25 A compound according to embodiment 1.24 in which R 4 is a hydrogen atom or an acyclic C 1-3 hydrocarbon group.
1.26 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.25, в котором R4 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу или C2-3 алкинильную группу.1.26 A compound according to embodiment 1.25, in which R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or a C 2-3 alkynyl group.
1.27 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.26, в котором R4 выбран из атома водорода, метила, этила, этинила и 1-пропинила.1.27 The compound according to embodiment 1.26, wherein R 4 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, ethynyl, and 1-propynyl.
1.28 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.27, в котором R4 выбран из атома водорода и метила.1.28 A compound according to embodiment 1.27, wherein R 4 is selected from hydrogen and methyl.
1.29 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.28, в котором R4 представляет собой метил.1.29 A compound according to embodiment 1.28, in which R 4 is methyl.
1.30 Соединение в соответствии с любым одним из предшествующих вариантов реализации, в котором R7, если присутствует, выбран из атома водорода, C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W или C1-4 углеводородной группы W, где W представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.1.30 A compound according to any one of the preceding embodiments, in which R 7 , if present, is selected from a hydrogen atom, a C 1-6 non-aromatic hydrocarbon group which is optionally substituted with one to six fluorine atoms and in which one or two, but not all carbon atoms of the hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and their oxidized forms; and a group W or CH 2 W or a C 1-4 hydrocarbon group W, where W is an optionally substituted 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S and their oxidized forms.
1.31 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.30, в котором R7 представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.1.31 The compound according to embodiment 1.30, wherein R 7 is a non-aromatic C 1-4 hydrocarbon group optionally substituted with one or more fluorine atoms.
1.32 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.30, в котором R7 представляет собой C1-4 алкильную группу.1.32 A compound according to embodiment 1.30, in which R 7 is a C 1-4 alkyl group.
1.33 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.32, в котором q равно 0.1.33 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.32, wherein q is 0.
1.34 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.32, в котором q равно 1.1.34 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.32, wherein q is 1.
1.35 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.32, в котором q равно 2.1.35 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.32, wherein q is 2.
1.36 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.35, в котором r равно 1.1.36 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.35, wherein r is 1.
1.37 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.35, в котором s равно 0.1.37 A connection according to any one of embodiments 1.1 through 1.35, in which s is 0.
1.38 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.36, в котором r равно 1 и s равно 1.1.38 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.36, wherein r is 1 and s is 1.
1.39 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.37, в котором r равно 1, а s равно 0.1.39 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.37, wherein r is 1 and s is 0.
1.40 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.39, в котором p равно 1.1.40 A compound according to any one of embodiments 1.1 through 1.39, wherein p is 1.
1.41 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.39, в котором p равно 2.1.41 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.39, wherein p is 2.
1.42 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.41, в котором фрагмент:1.42 A connection in accordance with any one of embodiments 1.1 through 1.41, in which the fragment:
выбран из групп от A до KKK, описанных ниже: selected from groups A to KKK described below:
A
A
B
B
C
C
D
D
E
E
F
F
H
H
I
I
K
K
N
N
Q
Q
R
R
S
S
T
T
U
U
W
W
X
X
Y
Y
Z
Z
AA
AA
BB
BB
CC
CC
EE
EE
FF
FF
GG
GG
HH
HH
II
II
JJ
JJ
KK
KK
LL
LL
MM
MM
OO
OO
PP
PP
QQ
QQ
RR
RR
SS
SS
WW
Ww
XX
XX
YY
YY
AAA
AAA
DDD
DDD
EEE
EEE
FFF
Fff
GGG
GGG
HHH
HHH
III
III
JJJ
JJJ
KKK
KKK
1.43 Соединение в соответствии с формулой (2) или формулой (2a):1.43 Compound according to formula (2) or formula (2a):
(2a) (2a)
(2) (2)
где p, q, r, s, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.39.where p, q, r, s, R 4 , R 5 and R 6 are as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.39.
1.44 Соединение в соответствии с формулой (3) или формулой (3a):1.44 Compound according to formula (3) or formula (3a):
(3a) (3a)
(3) (3)
где R1 представляет собой H или метил, а p, q, r, s, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.41.where R 1 is H or methyl, and p, q, r, s, R 4 , R 5 and R 6 are as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.41.
1.45 Соединение в соответствии с формулой (4):1.45 Compound according to formula (4):
(4a) (4a)
(4) (4)
где q равно 1 или 2, а p, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.32.where q is 1 or 2 and p, R 4 , R 5, and R 6 are as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.32.
1.46 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.1, которое является таким, как определено в любом одном из примеров от 1-1 до 4-1.1.46 A compound according to embodiment 1.1, which is as defined in any one of Examples 1-1 to 4-1.
1.47 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.46 с молекулярной массой менее 550.1.47 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.46 with a molecular weight of less than 550.
1.48 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.47 с молекулярной массой менее 500. 1.48 A compound according to embodiment 1.47 with a molecular weight of less than 500.
1.49 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.48 с молекулярной массой менее 450.1.49 A compound according to embodiment 1.48 with a molecular weight of less than 450.
1.50 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.49, которое представляет собой форму соли.1.50 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.49, which is a salt form.
1.51 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.50, в котором соль представляет собой соль присоединения кислоты.1.51 The compound according to embodiment 1.50, wherein the salt is an acid addition salt.
1.52 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.50 или вариантом реализации 1.51, в котором соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.1.52 A compound according to embodiment 1.50 or embodiment 1.51, wherein the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
ОпределенияDefinitions
В данной заявке, если только не указано иное, применяются следующие определения.In this application, unless otherwise indicated, the following definitions apply.
Термин «лечение», в отношении применений соединений формулы (1) или формулы (1a), используется для описания любой формы воздействия, при котором соединение вводят субъекту, страдающему или имеющему риск заболеть, или потенциально имеющему риск заболеть обсуждаемой болезнью или расстройством. Таким образом, термин «лечение» охватывает как предупредительное (профилактическое) лечение, так и лечение, при котором проявляются измеряемые или выявляемые симптомы заболевания.The term "treatment", in relation to the uses of the compounds of formula (1) or formula (1a), is used to describe any form of exposure in which the compound is administered to a subject suffering or at risk of becoming ill, or potentially at risk of contracting the disease or disorder in question. Thus, the term “treatment” encompasses both preventive (prophylactic) treatment and treatment that produces measurable or detectable symptoms of a disease.
Термин «эффективное терапевтическое количество», как используется в данном документе (например, в отношении способа лечения заболевания или патологического состояния), относится к количеству соединения, которое является эффективным для получения требуемого терапевтического эффекта. Например, если патологическим состоянием является боль, то эффективное терапевтическое количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения требуемого уровня облегчения боли. Требуемый уровень облегчения боли может быть, например, полным удалением боли или снижением тяжести боли.The term "effective therapeutic amount" as used herein (eg, in relation to a method for treating a disease or condition) refers to the amount of a compound that is effective to produce the desired therapeutic effect. For example, if the pathological condition is pain, then an effective therapeutic amount is an amount sufficient to provide the desired level of pain relief. The level of pain relief required may be, for example, complete pain relief or a reduction in pain severity.
Термин «неароматическая углеводородная группа», как во фразе «C1-10 неароматическая углеводородная группа» или «ациклическая C1-5 неароматическая углеводородная группа», относится к группе, состоящей из атомов углерода и водорода и не содержащей ароматических колец. Углеводородная группа может быть полностью насыщенной или может содержать одну или более углерод-углеродных двойных связей или углерод-углеродных тройных связей, или совокупностей двойных и тройных связей. Углеводородная группа может быть группой с прямой цепью или разветвленной цепью, или может состоять из или содержать циклическую группу. Таким образом, термин неароматический углеводород включает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил и т. п.The term “non-aromatic hydrocarbon group” as in the phrase “C 1-10 non-aromatic hydrocarbon group” or “acyclic C 1-5 non-aromatic hydrocarbon group” refers to a group consisting of carbon and hydrogen atoms and not containing aromatic rings. The hydrocarbon group may be fully saturated or may contain one or more carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, or sets of double and triple bonds. The hydrocarbon group may be a straight chain or branched chain group, or may consist of or contain a cyclic group. Thus, the term non-aromatic hydrocarbon includes alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, and the like.
Термины «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил» и «циклоалкенил» используются в своем традиционном смысле (например, как определено в Золотой Книге ИЮПАК), если только не указано иное.The terms "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "cycloalkyl", "aryl", "heteroaryl" and "cycloalkenyl" are used in their traditional sense (eg, as defined in the IUPAC Gold Book), unless otherwise indicated.
Термин «насыщенная углеводородная группа», как во фразе «C1-4 насыщенная углеводородная группа» относится к углеводородной группе, не содержащей углерод-углеродные двойные связи или тройные связи. Поэтому насыщенная углеводородная группа может быть алкильной группой, циклоалкильной группой, циклоалкилалкильной группой, алкилциклоалкильной группой или алкилциклоалкильной группой. Примеры C1-4 насыщенных гидрокарбоновых групп включают C1-4 алкильные группы, циклопропил, циклобутил и циклопропилметил.The term "saturated hydrocarbon group" as in the phrase "C 1-4 saturated hydrocarbon group" refers to a hydrocarbon group containing no carbon-carbon double bonds or triple bonds. Therefore, the saturated hydrocarbon group may be an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkylcycloalkyl group, or an alkylcycloalkyl group. Examples of C 1-4 saturated hydrocarbon groups include C 1-4 alkyl groups, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopropylmethyl.
Термин «циклоалкил», как используется в данном документе, где допускается указанное число атомов углерода, включает как моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, так и циклогептил и бициклические и трициклические группы. Бициклические циклоалкильные группы включают мостиковые системы колец, такие как бициклогептан, бициклооктан и адамантан.The term "cycloalkyl" as used herein, where the indicated number of carbon atoms is permitted, includes both monocyclic cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl and bicyclic and tricyclic groups. Bicyclic cycloalkyl groups include bridging ring systems such as bicycloheptane, bicyclooctane, and adamantane.
В вышеприведенных определениях R1, R2, R3 и R4, где указано, один или два, но не все атомы углерода неароматической углеводородной группы необязательно могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N и S и (в случае R1 и R4) их окисленных форм. Следует понимать, что когда атом углерода замещается гетероатомом, то низшие валентности гетероатомов, по сравнению с углеродом, означают, что с гетероатомами будет связано меньше атомов, чем могло быть бы связано с атомом углерода, который замещен. Таким образом, замещение атома углерода (валентность равна четырем) в группе CH2 кислородом (валентность равна двум) будет означать, что получаемая молекула будет содержать на два атома водорода меньше, а замещение атома углерода (валентность равна четырем) в группе CH2 азотом (валентность равна трем) будет означать, что получаемая молекула будет содержать на один атом водорода меньше.In the above definitions, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , where indicated, one or two, but not all of the carbon atoms of a non-aromatic hydrocarbon group may optionally be substituted with a heteroatom selected from O, N and S and (in the case of R 1 and R 4 ) their oxidized forms. It should be understood that when a carbon atom is replaced by a heteroatom, the lower valences of the heteroatoms, as compared to carbon, mean that fewer atoms will be bound to the heteroatoms than would be bound to the carbon atom that is being substituted. Thus, the replacement of a carbon atom (valence equal to four) in the CH 2 group with oxygen (valence equal to two) will mean that the resulting molecule will contain two fewer hydrogen atoms, and the replacement of a carbon atom (valence equal to four) in the CH 2 group with nitrogen ( valency equal to three) will mean that the resulting molecule will contain one less hydrogen atom.
Примеры замещений атомов углерода гетероатомами включают замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- атомом кислорода или серы с получением либо простого эфира -CH2-O-CH2-, либо тиоэфира -CH2-S-CH2-, замещение атома углерода в группе CH2-C≡C-H атомом азота с получением нитрильной (циано-) группы CH2-C≡N, замещение атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на C=O с получением кетона -CH2-C(O)-CH2-, замещение атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на S=O или SO2 с получением сульфоксида -CH2-S(O)-CH2- или сульфона -CH2-S(O)2-CH2-, замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на C(O)NH с получением амида -CH2-CH2-C(O)-NH-, замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- атомом азота с получением амина -CH2-NH-CH2- и замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на C(O)O с получением сложного эфира (или карбоксильной кислоты) -CH2-CH2-C(O)-O-. При каждом таком замещении должен оставаться по меньшей мере один атом углерода углеводородной группы.Examples of substitutions of carbon atoms with heteroatoms include substitution of an oxygen or sulfur atom for a carbon atom in the chain —CH 2 —CH 2 —CH 2 - to give either an ether —CH 2 —O — CH 2 - or a thioether —CH 2 —S — CH 2 -, replacement of the carbon atom in the CH 2 -C≡CH group with a nitrogen atom to obtain the nitrile (cyano-) group CH 2 -C≡N, substitution of the carbon atom in the -CH 2 -CH 2 -CH 2 group - by C = O with obtaining the ketone -CH 2 -C (O) -CH 2 -, substitution of the carbon atom in the group -CH 2 -CH 2 -CH 2 - by S = O or SO 2 to obtain the sulfoxide -CH 2 -S (O) -CH 2 - or sulfone -CH 2 -S (O) 2 -CH 2 -, substitution of the carbon atom in the chain -CH 2 -CH 2 -CH 2 - by C (O) NH to give the amide -CH 2 -CH 2 -C (O) -NH-, replacement of the carbon atom in the chain -CH 2 -CH 2 -CH 2 - with a nitrogen atom to obtain the amine -CH 2 -NH-CH 2 - and substitution of the carbon atom in the chain -CH 2 -CH 2 -CH 2 - on C (O) O to obtain an ester (or carboxylic acid) -CH 2 -CH 2 -C (O) -O-. With each such substitution, at least one carbon atom of the hydrocarbon group must remain.
СолиSalt
Многие соединения формулы (1) или формулы (1a) могут существовать в форме солей, например в виде солей присоединения кислот, в некоторых случаях соли органических и неорганических оснований, такие как соли карбоксилаты, сульфонаты и фосфаты. Все такие соли входят в рамки объема данного изобретения, а ссылки на соединения формулы (1) или формулы (1a), включают формы солей соединений, определенных в вариантах реализации от 1.50 до 1.52.Many compounds of formula (1) or formula (1a) can exist in the form of salts, for example, in the form of acid addition salts, in some cases, salts of organic and inorganic bases such as salts of carboxylates, sulfonates and phosphates. All such salts are within the scope of this invention, and references to compounds of formula (1) or formula (1a) include salt forms of the compounds defined in embodiments 1.50 to 1.52.
Данные соли как правило являются солями присоединения кислот.These salts are generally acid addition salts.
Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, традиционными химическими методами, такими как описаны в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Обычно, такие соли могут быть получены путем взаимодействия данных соединений в свободной кислотной или основной формах с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводную среду, такую как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. The salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods such as those described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor ), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Typically, such salts can be prepared by reacting these compounds in free acid or base forms with an appropriate base or acid in water or an organic solvent, or in their mixture; usually a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile is used.
Соли присоединения кислот (как определено в варианте реализации 1.120) могут образовываться из большого разнообразия кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот, попадающие в вариант реализации 1.120 включает моно- или дисоли, образованные из кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)-камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсульфоновой, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например D-глюкуроновой), глютаминовой (например L-глютаминовой), α-оксоглютаровой, гликолиевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной), изотионовой, молочной (например (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглютаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-виннокаменной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановых кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол. Acid addition salts (as defined in Embodiment 1.120) can be formed from a wide variety of acids, both inorganic and organic. Examples of acid addition salts included in Embodiment 1.120 include mono- or disalts formed from an acid selected from the group consisting of acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g. L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulfonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butane, (+) - camphor, camphorsulfonic, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic, capric, nylon, caprylic, cinnamic, lemon, cyclamic, dodecylsulfonic, ethane-1, 2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D-gluconic, glucuronic (for example, D-glucuronic), glutamic (for example L-glutamic), hypoxycolic acid (for example, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic), isothionic, lactic (for example (+) - L-milk, (±) -DL-milk), lactobionic, maleic, malic, (-) - L-malic, malonic, (±) -DL-almond noah, methanesulfonic, naphthalene-2-sulfonic, naphthalene-1,5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotine, nitrogen, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, pyruvic, L-pyroglutamic salicylic, 4-aminosalicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannin, (+) - L-tartaric, thiocyanic, p-toluenesulfonic, undecylenic and valeric acids, as well as acylated amino acids and cation exchange resins.
Если соединения формулы (1) и формулы (1a) содержат аминную функциональную группу, то они могут образовывать четвертичные аммонийные соли, например при взаимодействии с алкилирующим агентом, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Такие четвертичные аммонийные соединения находятся в рамках формулы (1) или формулы (1a), соответственно.If the compounds of formula (1) and formula (1a) contain an amine functional group, they can form quaternary ammonium salts, for example by reaction with an alkylating agent, in accordance with methods well known to the person skilled in the art. Such quaternary ammonium compounds are within the scope of formula (1) or formula (1a), respectively.
Соединения по данному изобретению могут существовать в виде моно- и дисолей, в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.The compounds of this invention can exist as mono- and disalts, depending on the pKa of the acid from which the salt is formed.
Соль, образованная из соединений по данному изобретению, как правило является фармацевтически приемлемой солью, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также получаться в виде промежуточных форм, которые затем могут превращаться в фармацевтически приемлемые соли. Такие соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, которые могут применяться, например, при очистке или разделении соединений по данному изобретению, также образуют часть изобретения.The salt formed from the compounds of this invention is generally a pharmaceutically acceptable salt, and examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. However, salts that are not pharmaceutically acceptable can also be prepared as intermediates, which can then be converted to pharmaceutically acceptable salts. Such salts, which are not pharmaceutically acceptable, which can be used, for example, in the purification or resolution of compounds of this invention, also form part of the invention.
СтереоизомерыStereoisomers
Стереоизомеры представляют собой изомерные молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но они отличаются только по трехмерной ориентации атомов в пространстве. Стереоизомеры могут быть, например, геометрическими изомерами или оптическими изомерами.Stereoisomers are isomeric molecules that have the same molecular formula and sequence of linked atoms, but they differ only in the three-dimensional orientation of the atoms in space. Stereoisomers can be, for example, geometric isomers or optical isomers.
Геометрические изомерыGeometric isomers
В отношении геометрических изомеров изомеризация происходит из-за различных ориентаций атома или группы относительно двойной связи, как при цис и транс (Z и E) изомеризации относительно двойной углерод-углеродной связи, или цис- и транс-изомерах относительно амидной связи, или син- и анти-изомеризации относительно связи, когда имеется ограниченное вращение, цис- и транс изомеризации относительно кольца, такого как циклоалкановое кольцо. With respect to geometric isomers, isomerization occurs due to different orientations of the atom or group relative to the double bond, as in cis and trans (Z and E) isomerization relative to the carbon-carbon double bond, or cis and trans isomers relative to the amide bond, or syn- and anti-isomerization with respect to the bond when there is limited rotation, cis and trans isomerization with respect to a ring, such as a cycloalkane ring.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.121) в изобретении предложен геометрический изомер соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.52. Accordingly, in another embodiment (Embodiment 1.121), the invention provides a geometric isomer of a compound according to any one of Embodiments 1.1 to 1.52.
Оптические изомерыOptical isomers
Если соединения формулы содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, то ссылки на эти соединения включают все их оптические изомерные формы (например, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде отдельных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей), или двух или более оптических изомеров, если в контексте не указано противоположное.Where compounds of the formula contain one or more chiral centers and can exist in the form of two or more optical isomers, then references to these compounds include all their optical isomeric forms (e.g. epimers and diastereoisomers), either as separate optical isomers or as mixtures (eg racemic mixtures), or two or more optical isomers, unless the context indicates otherwise.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.132) в изобретении предложено соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.121, которое содержит хиральный центр. Accordingly, in another embodiment (Embodiment 1.132), the invention provides a compound according to any one of Embodiments 1.1 to 1.121 that contains a chiral center.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т. е. как + и - изомеры или d и l изомеры) или они могут быть охарактеризованы в категориях их абсолютной стереохимии, используя номенклатуру «R и S», разработанную Cahn, Ingold and Prelog, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены несколькими методиками, включающими хиральную хроматографию (хроматография на хиральной подложке) и такие методики хорошо известны специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-виннокаменная кислота, (-)-пироглютаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-виннокаменная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделение стереоизомеров происходит путем предпочтительной кристаллизации и последующей диссоциацией солей с образованием отдельных энантиомеров свободного основания.Optical isomers can be characterized and identified by their optical activity (ie, as + and - isomers or d and l isomers) or they can be characterized in terms of their absolute stereochemistry using the "R and S" nomenclature developed by Cahn, Ingold and Prelog, see. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4 th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also. Cahn, Ingold & Prelog, Angew . Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Optical isomers can be separated by several techniques, including chiral chromatography (chromatography on a chiral support), and such techniques are well known to the person skilled in the art. As an alternative to chiral chromatography, optical isomers can be separated by forming diastereoisomeric salts with chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - pyroglutamic acid, (-) - ditoluene-L-tartaric acid, (+) - mandelic acid acid, (-) - malic acid and (-) - camphorsulfonic acid, the separation of stereoisomers occurs by preferential crystallization and subsequent dissociation of the salts with the formation of individual enantiomers of the free base.
Если соединения по данному изобретению существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, то один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в категориях биологической активности. Таким образом, при некоторых обстоятельствах может требоваться использование в качестве лекарственного средства только одного из пары энантиомеров или только одного из множества диастереоизомеров.Where the compounds of this invention exist in two or more optical isomeric forms, then one enantiomer in a pair of enantiomers may exhibit advantages over the other enantiomer, for example in terms of biological activity. Thus, under some circumstances, only one of a pair of enantiomers or only one of a plurality of diastereoisomers may be required to be used as a drug.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (варианте реализации 1.133) в изобретении предложена композиция, содержащая соединение в соответствии с вариантом реализации 1.132, имеющим один или более хиральных центров, причем по меньшей мере 55 % (например по меньшей мере 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % или 95 %) соединения по варианту реализации 1.108 представлено в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).Accordingly, in another embodiment (Embodiment 1.133), the invention provides a composition comprising a compound of Embodiment 1.132 having one or more chiral centers, with at least 55% (e.g., at least 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% or 95%) of the compound of embodiment 1.108 is provided as a single optical isomer (e.g., enantiomer or diastereoisomer).
В одном варианте общем реализации (вариант реализации 1.134) 99 % или более (например, практически все) от общего количества соединения (или соединения для применения) по варианту реализации 1.132 представлено в виде одного оптического изомера.In one embodiment of the general implementation (Embodiment 1.134), 99% or more (eg, substantially all) of the total compound (or compound for use) in Embodiment 1.132 is provided as a single optical isomer.
Например, в одном варианте реализации (вариант реализации 1.135) соединение представлено в виде единственного энантиомера.For example, in one embodiment (Embodiment 1.135), the compound is present as a single enantiomer.
В другом варианте реализации (вариант реализации 1.136) соединение представлено в виде единственного диастереоизомера.In another implementation (Embodiment 1.136), the compound is present as a single diastereoisomer.
В изобретении также предложены смеси оптических изомеров, которые могут быть рацемическими или нерацемическими. Таким образом, в изобретении предложено:The invention also provides mixtures of optical isomers, which may be racemic or non-racemic. Thus, the invention proposes:
1.137 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.132, которое представляет собой форму рацемической смеси оптических изомеров.1.137 The compound according to embodiment 1.132, which is a racemic mixture of optical isomers.
1.138 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.132, которое представляет собой форму нерацемической смеси оптических изомеров.1.138 A compound according to embodiment 1.132, which is a non-racemic mixture of optical isomers.
ИзотопыIsotopes
Соединения по данному изобретению, определенные в любом одном из вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.138, могут содержать одну или более изотопных замен, а ссылка на конкретный элемент включает перечень всех изотопов данного элемента. Например, ссылка на атом водорода включает перечень 1H, 2H (D) и 3H (T). Сходным образом, ссылка на атом углерода и кислорода включает перечень из, соответственно, 12C, 13C и 14C, и 16O и 18O.Compounds of this invention, as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.138, may contain one or more isotopic substitutions, and reference to a specific element includes a listing of all isotopes of that element. For example, a reference to a hydrogen atom includes listing 1 H, 2 H (D), and 3 H (T). Likewise, references to carbon and oxygen include a listing of 12 C, 13 C and 14 C, and 16 O and 18 O, respectively.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает перечень изотопных вариаций, если только в контексте не указано противоположное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает вариации, в которых один или более атомов водорода в группе находятся в форме изотопа дейтерия или трития, например как в этильной группе, в которой пять атомов водорода находятся в изотопной форме дейтерия (пердейтероэтильная группа). Likewise, reference to a particular functional group also includes a listing of isotopic variations, unless the context indicates otherwise. For example, reference to an alkyl group such as an ethyl group also encompasses variations in which one or more of the hydrogen atoms in the group are in the deuterium or tritium isotope form, such as in the ethyl group in which five hydrogen atoms are in the deuterium isotopic form ( perdeuteroethyl group).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.142) соединение по любому одному из вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.140 не содержит радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.143) соединение по любому одному из вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.140 может содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут использоваться в диагностическом контексте.Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment (Embodiment 1.142), the compound of any one of Embodiments 1.1 to 1.140 does not contain radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. However, in another embodiment of the invention (embodiment 1.143), the compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.140 may contain one or more radioactive isotopes. Compounds containing such radioisotopes can be used in a diagnostic context.
СольватыSolvates
Соединения формулы (1) или формулы (1a), определенные в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.143, могут образовывать сольваты. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты образованные путем включения в структуру твердого тела (например кристаллическую структуру) соединений по данному изобретению из молекул нетоксического фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно получать путем перекристаллизации соединений по данному изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Образование сольвата в любом данном случае можно определять путем проведения анализа кристаллов соединения с использованием хорошо известных стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеновская кристаллография. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими сольватами. В частности, предпочтительные сольваты представляют собой гидраты, а примеры гидратов включают гемигидраты, моногидраты и дигидраты.Compounds of formula (1) or formula (1a) as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.143 can form solvates. Preferred solvates are solvates formed by incorporating into the solid structure (eg crystal structure) of the compounds of this invention from molecules of a non-toxic pharmaceutically acceptable solvent (hereinafter referred to as solvating solvent). Examples of such solvents include water, alcohols (such as ethanol, isopropanol, and butanol), and dimethyl sulfoxide. Solvates can be prepared by recrystallizing the compounds of this invention with a solvent or a mixture of solvents containing a solvating solvent. The formation of solvate in any given case can be determined by analyzing the crystals of the compound using well known standard techniques such as thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray crystallography. Solvates can be stoichiometric or non-stoichiometric solvates. In particular, preferred solvates are hydrates, and examples of hydrates include hemihydrates, monohydrates, and dihydrates.
Соответственно, в дополнительных вариантах реализации 1.153 и 1.154 в изобретение предложено:Accordingly, in additional embodiments 1.153 and 1.154, the invention provides:
1.153 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.143 в форме сольвата.1.153 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.143 in the form of a solvate.
1.154 Соединение в соответствии с вариантом реализации 1.153, в котором сольват представляет собой гидрат.1.154 The compound according to embodiment 1.153, wherein the solvate is a hydrate.
Для получения более подробного обсуждения сольватов и способов, используемых для получения и определения их параметров, см. Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.For a more detailed discussion of solvates and methods used to prepare and characterize them, see Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
В альтернативном варианте вместо существования в виде гидрата соединение по данному изобретению может быть безводным. Поэтому в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.155) в изобретении предложено соединение, определенное в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.143, в безводной форме (например в безводной кристаллической форме).Alternatively, instead of being a hydrate, the compound of this invention may be anhydrous. Therefore, in another embodiment (Embodiment 1.155), the invention provides a compound, defined in accordance with any one of Embodiments 1.1 to 1.143, in anhydrous form (eg, anhydrous crystalline form).
Кристаллические и аморфные формыCrystalline and amorphous forms
Соединения по любому одному из вариантов реализации от 1.1 до 1.155 могут существовать в кристаллическом или некристаллическом (например аморфном) состоянии. Факт существования соединения в кристаллическом состоянии можно легко определять стандартными методиками, такими как порошковая рентгеновская дифракция (XRPD). Кристаллы и их кристаллические структуры можно охарактеризовать с использованием ряда методик, включающих рентгеновскую кристаллографию на одном кристалле, порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и инфракрасную спектроскопию, например инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR). Поведение кристаллов в условиях изменяющейся влажности можно анализировать путем гравиметрических исследований с сорбцией паров и также методом XRPD. Определение кристаллической структуры соединения можно выполнять рентгеновской кристаллографией, которая может проводиться в соответствии с традиционными методами, такими как описаны в данном документе и как описаны в Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/ Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). В этой методике используется анализ и интерпретация рентгеновской дифракции на одном кристалле. В аморфном твердом состоянии не существует трехмерная структура, которая обычно существует в кристаллической форме, и положения молекул относительно друг друга в аморфной форме являются по существу случайными, см. например Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).Compounds according to any one of embodiments 1.1 to 1.155 can exist in a crystalline or non-crystalline (eg, amorphous) state. The existence of a compound in a crystalline state can be easily determined by standard techniques such as X-ray powder diffraction (XRPD). Crystals and their crystal structures can be characterized using a number of techniques including single-crystal X-ray crystallography, X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), and infrared spectroscopy such as Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). The behavior of crystals under varying moisture conditions can be analyzed by vapor sorption gravimetric studies and also by XRPD. Determination of the crystal structure of a compound can be performed by X-ray crystallography, which can be performed according to conventional methods such as described herein and as described in Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, HL Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli , G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography / Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p / b), 0-19-85579-2 (h / b)). This technique uses single crystal X-ray diffraction analysis and interpretation. In the amorphous solid state, there is no three-dimensional structure that usually exists in crystalline form, and the positions of molecules relative to each other in amorphous form are essentially random, see for example Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
Соответственно, в дополнительных вариантах реализации в изобретение предложено:Accordingly, in additional embodiments, the invention provides:
1.160 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.155 в кристаллической форме.1.160 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.155 in crystalline form.
1.161 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.155, которое является:1.161 A connection according to any one of the embodiments 1.1 to 1.155, which is:
(a) от 50 % до 100 % кристаллическим, а более конкретно является по меньшей мере на 50 % кристаллическим или по меньшей мере на 60 % кристаллическим, или по меньшей мере на 70 % кристаллическим, или по меньшей мере на 80 % кристаллическим, или по меньшей мере на 90 % кристаллическим, или по меньшей мере на 95 % кристаллическим, или по меньшей мере на 98 % кристаллическим, или по меньшей мере на 99 % кристаллическим, или по меньшей мере на 99,5 % кристаллическим, или по меньшей мере на 99,9 % кристаллическим, например на 100 % кристаллическим.(a) from 50% to 100% crystalline, and more specifically is at least 50% crystalline, or at least 60% crystalline, or at least 70% crystalline, or at least 80% crystalline, or at least 90% crystalline, or at least 95% crystalline, or at least 98% crystalline, or at least 99% crystalline, or at least 99.5% crystalline, or at least 99.9% crystalline, for example 100% crystalline.
1.162 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.155, которое находится в аморфной форме.1.162 A compound according to any one of 1.1 to 1.155, which is in amorphous form.
ПролекарстваProdrugs
Соединения формулы (1) или формулы (1a), определенные в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.162, могут быть представлены в форме пролекарства. «Пролекарствами» обозначают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (1) или формулы (1a), соответственно, определенное в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.162. Compounds of formula (1) or formula (1a) defined in any one of embodiments 1.1 to 1.162 may be in prodrug form. "Prodrugs" means, for example, any compound that is converted in vivo to a biologically active compound of formula (1) or formula (1a), respectively, as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.162.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например физиологически приемлемый метаболически нестабильный сложный эфир). Во время метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с образованием активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут получать путем этерификации, например, любой гидроксильной группы, присутствующей в исходном соединении с предварительной защитой, если необходимо, любой другой реакционноспособной группы, присутствующей в исходном соединении, с последующим снятием защиты, если требуется. For example, some prodrugs are esters of the active compound (eg, a physiologically acceptable metabolically unstable ester). During metabolism, the ester group (-C (= O) OR) cleaves to form the active drug. Such esters can be prepared by esterification, for example, of any hydroxyl group present in the parent compound, pre-protected, if necessary, any other reactive group present in the parent compound, followed by deprotection, if required.
Некоторые пролекарства также активируются ферментативно с образованием активного соединения или соединения, которое при последующей химической реакции, дает активное соединение (например как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т. п.). Например, пролекарство может быть производным сахаров или другого гликозидного конъюгата, или может быть производным сложного эфира аминокислоты.Some prodrugs are also activated enzymatically to form an active compound or compound which, upon subsequent chemical reaction, gives an active compound (for example, as in ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). For example, the prodrug may be derived from sugars or other glycosidic conjugate, or may be derived from an amino acid ester.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.170) в изобретении предложено пролекарство, определенное в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.170, причем соединение содержит функциональную группу, которая может превращаться в физиологических условиях с образованием гидроксильной группы или аминогруппы.Accordingly, in another embodiment (Embodiment 1.170), the invention provides a prodrug, defined in any one of Embodiments 1.1 to 1.170, wherein the compound contains a functional group that can be converted under physiological conditions to form a hydroxyl group or amino group.
Комплексы и клатратыComplexes and clathrates
Формулой (1) или формулой (1a) в вариантах реализации от 1.1 до 1.170 также охватываются комплексы (например комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины или комплексы с ионами металлов) соединений по вариантам реализации от 1.1 до 1.170.Formula (1) or formula (1a) in embodiments 1.1 to 1.170 also encompasses complexes (eg, inclusion complexes or clathrates with compounds such as cyclodextrins or metal ion complexes) of the compounds of 1.1 to 1.170.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 1.180) в изобретении предложено соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.170 в форме комплекса или клатрата.Accordingly, in another embodiment (Embodiment 1.180), the invention provides a compound according to any one of Embodiments 1.1 to 1.170 in the form of a complex or clathrate.
Биологическая активность и виды терапевтического примененияBiological activity and types of therapeutic applications
Соединения по данному изобретению обладают активностью в качестве агонистов мускариновых рецепторов M1 и/или M4. Мускариновую активность соединений можно определять с использованием анализа фосфо-ERK1/2, описанного ниже в примере A.The compounds of this invention have activity as agonists of the M 1 and / or M 4 muscarinic receptors. The muscarinic activity of the compounds can be determined using the phospho-ERK1 / 2 assay described below in Example A.
Значительное преимущество соединений по данному изобретению заключается в том, что они являются высокоселективными к рецептору M1 и/или рецептору M4 относительно подтипов рецепторов M2 и M3. Соединения по данному изобретению не являются агонистами подтипов рецепторов M2 и M3. Например, когда соединения по данному изобретению обычно имеют значения pEC50 по меньшей мере 6 (предпочтительно по меньшей мере 6,5) и значения Emax более 80 (предпочтительно более 95) по отношению к рецептору M1 в функциональном анализе, описанном в примере A, то они могут иметь значения pEC50 менее 5 и значения Emax менее 20 %, при исследовании по сравнению с подтипами M2 и M3 в функциональном анализе примера A.A significant advantage of the compounds of this invention is that they are highly selective for the M 1 receptor and / or the M 4 receptor over the M 2 and M 3 receptor subtypes. The compounds of this invention are not agonists of the M 2 and M 3 receptor subtypes. For example, when compounds of this invention typically have pEC 50 values of at least 6 (preferably at least 6.5) and E max values greater than 80 (preferably greater than 95) with respect to the M 1 receptor in the functional assay described in Example A then they may have pEC 50 values less than 5 and E max values less than 20%, when examined compared to the M 2 and M 3 subtypes in the functional analysis of Example A.
Соответственно, в вариантах реализации 2.1 и 2.9 в изобретение предложено:Accordingly, in embodiments 2.1 and 2.9, the invention proposes:
2.1 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения в медицине.2.1 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for medical use.
2.2 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения в качестве агониста мускаринового рецептора M1 и/или M4.2.2 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for use as an agonist of the M 1 and / or M 4 muscarinic receptor.
2.3 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180, которое является агонистом мускаринового рецептора M1, имеющим pEC50 в диапазоне от 6,0 до 8,0 и Emax по меньшей мере 90 по отношению к рецептору M1 в анализе примера A в данном документе или в практически аналогичном ему анализе.2.3 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180, which is an agonist of the M 1 muscarinic receptor having a pEC 50 in the range of 6.0 to 8.0 and an E max of at least 90 relative to the M 1 receptor in analysis of example A in this document or in an analysis substantially similar to it.
2.4 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.3, которое является агонистом мускаринового рецептора M1, имеющим pEC50 в диапазоне от 6,5 до 7,5.2.4 A compound according to embodiment 2.3, which is an agonist of the M 1 muscarinic receptor having a pEC 50 ranging from 6.5 to 7.5.
2.5 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.3 или вариантом реализации 2.4, имеющее Emax по меньшей мере 95 по отношению к рецептору M1.2.5 A compound according to embodiment 2.3 or embodiment 2.4 having an E max of at least 95 relative to the M 1 receptor.
2.6 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180, которое является агонистом мускаринового рецептора M4, имеющим pEC50 в диапазоне от 6,0 до 8,5 и Emax по меньшей мере 90 по отношению к рецептору M4 в анализе примера A в данном документе или в практически аналогичном ему анализе.2.6 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180, which is an agonist of the M 4 muscarinic receptor having a pEC 50 in the range of 6.0 to 8.5 and an E max of at least 90 relative to the M 4 receptor in analysis of example A in this document or in an analysis substantially similar to it.
2.7 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.6, которое является агонистом мускаринового рецептора M4, имеющим pEC50 в диапазоне от 6,5 до 8,5.2.7 A compound according to embodiment 2.6 that is an agonist of the M 4 muscarinic receptor having a pEC 50 in the range of 6.5 to 8.5.
2.8 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.6 или вариантом реализации 2.7, имеющее Emax по меньшей мере 95 по отношению к рецептору M4.2.8 A compound according to embodiment 2.6 or embodiment 2.7 having an E max of at least 95 relative to the M 4 receptor.
2.9 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 2.3 до 2.8, которое является селективным для рецептора M1 и/или M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.2.9 A compound according to any one of embodiments 2.3 to 2.8 that is selective for the M 1 and / or M 4 receptor over the M 2 and M 3 muscarinic receptors.
2.10 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.9, которое является селективным для рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.2.10 A compound according to embodiment 2.9, which is selective for the M 1 receptor over the M 2 and M 3 muscarinic receptors.
2.11 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.9, которое является селективным для рецептора M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.2.11 A compound according to embodiment 2.9 that is selective for the M 4 receptor over the M 2 and M 3 muscarinic receptors.
2.12 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 2.3 до 2.5, которое является селективным для рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2, M3 и M4.2.12 A compound according to any one of embodiments 2.3 to 2.5 that is selective for the M 1 receptor over the M 2 , M 3 and M 4 muscarinic receptors.
2.13 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 2.6 до 2.8, которое является селективным для рецептора M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M1, M2 и M3.2.13 A compound according to any one of embodiments 2.6 to 2.8 that is selective for the M 4 receptor over the muscarinic M 1 , M 2 and M 3 receptors.
2.14 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 2.3 до 2.8, которое является селективным для рецепторов M1 и M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.2.14 A compound according to any one of embodiments 2.3 to 2.8 that is selective for the M 1 and M 4 receptors over the M 2 and M 3 muscarinic receptors.
2.15 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 2.3 до 2.14, которое имеет pEC50 менее 5 и Emax менее 50 по отношению к подтипам мускариновых рецепторов M2 и M3.2.15 A compound according to any one of embodiments 2.3 to 2.14, which has a pEC 50 of less than 5 and an E max of less than 50 in relation to the muscarinic receptor subtypes M 2 and M 3 .
2.16 Соединение в соответствии вариантом реализации 2.15, которое имеет pEC50 менее 4,5 и/или Emax менее 30 по отношению к подтипам мускариновых рецепторов M2 и M3.2.16 A compound according to embodiment 2.15 that has a pEC 50 of less than 4.5 and / or an E max of less than 30 with respect to the muscarinic receptor subtypes M 2 and M 3 .
2.17 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 и вариантами реализации от 2.3 до 2.16 для применения при лечении заболевания или патологического состояния, опосредованного мускариновым рецептором M1.2.17 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 and embodiments 2.3 to 2.16 for use in the treatment of a muscarinic M 1 receptor mediated disease or condition.
Вследствие своей агонистической активности для мускаринового рецептора M1 и/или M4, соединения по данному изобретению можно использовать для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и других психотических расстройств, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновым рецептором M1 и/или M4, а также их можно использовать для лечения различных типов боли.Due to their agonist activity for the M 1 and / or M 4 muscarinic receptor, the compounds of this invention can be used to treat Alzheimer's disease, schizophrenia and other psychotic disorders, cognitive disorders and other diseases mediated by the M 1 and / or M 4 muscarinic receptor, and they can also be used to treat various types of pain.
Соответственно, в вариантах реализации от 2.18 до 2.34 в изобретение предложено:Accordingly, in embodiments from 2.18 to 2.34, the invention proposes:
2.18 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения при лечении когнитивного расстройства или психотического расстройства.2.18 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for use in the treatment of a cognitive disorder or psychotic disorder.
2.19 Соединение в соответствии с вариантом реализации 2.18, в котором когнитивное расстройство или психотическое расстройство содержит, возникает из или связано с патологическим состоянием, выбранным из когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви, пресенильной деменции, сенильной деменции, атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, хореи Хатингтона, гиперкинезии, мании, синдрома Туретта, болезни Альцгеймера, прогрессирующего надъядерного паралича, нарушения когнитивных функций, включая нарушения внимания, ориентации, способности к обучению, памяти (т. е. нарушения памяти, амнезия, амнестические нарушения, синдром транзиторной глобальной амнезии и возрастное нарушение памяти) и функционирования языка; когнитивного нарушения в результате инсульта, болезни Хатингтона, болезни Пика, связанной с ВИЧ деменцией и других состояний деменции, таких как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, связанная с гипотироидозом деменция и деменция, связанная с другими дегенеративными нарушениями, такими как церебеллярная атрофия и боковой амниотрофический склероз; других острых или подострых патологических состояний, которые могут вызывать снижение когнитивных способностей, такие как травма в результате делириума или депрессии (состояния псевдодеменции), травмы головы, возрастного снижения когнитивных способностей, инсульта, нейродегенерации, вызванных лекарственными средствами состояний, нейротоксических агентов, возрастного когнитивного нарушения, связанного с аутизмом когнитивного нарушения, синдрома Дауна, связанного с психозом когнитивного расстройства и пост-электросудорожной терапии, связанной с когнитивными расстройствами; когнитивных расстройств, возникших вследствие злоупотребления лекарственными средствами или их отмены, включая никотин, каннабис, амфетамин, кокаин, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздней дискинезии, шизофрении, шизофрениформных заболеваний, психотической депрессии, мании, паранойи, галлюциногенных и бредовых расстройств, расстройств личности, обсессивно-компульсивных расстройств, шизотипичных расстройств, бредовых расстройств, психоза вследствие злоупотребления лекарственными средствами или их отмены, биполярных расстройств, эпилепсии и шизоаффективного расстройства.2.19 A compound according to embodiment 2.18, wherein the cognitive disorder or psychotic disorder comprises, arises from, or is associated with a pathological condition selected from cognitive impairment, mild cognitive impairment, frontotemporal dementia, vascular dementia, Lewy body dementia, presenile dementia , senile dementia, Friedreich's ataxia, Down's syndrome, Hatington's chorea, hyperkinesia, mania, Tourette's syndrome, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, cognitive impairment, including impaired attention, orientation, learning ability, memory (i.e. memory impairment, amnesia, amnestic disorders, transient global amnesia syndrome and age-related memory impairment) and language functioning; cognitive impairment due to stroke, Hatington's disease, Pick's disease associated with HIV dementia, and other conditions of dementia such as multi-infarction dementia, alcoholic dementia associated with hypothyroidism dementia and dementia associated with other degenerative disorders such as cerebellar atrophy and amniotrophic lateral sclerosis ; other acute or subacute pathological conditions that can cause cognitive decline, such as trauma due to delirium or depression (pseudodementia conditions), head injury, age-related cognitive decline, stroke, neurodegeneration, drug-induced conditions, neurotoxic agents, age-related cognitive impairment autism-related cognitive impairment, Down syndrome, psychosis-related cognitive impairment and post-electroconvulsive therapy associated with cognitive impairment; cognitive disorders resulting from drug abuse or withdrawal, including nicotine, cannabis, amphetamine, ***e, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and dyskinetic disorders such as Parkinson's disease caused by neuroleptics Parkinsonism and tardive dyskinesia, schizophrenia, schizophrenia psychotic depression, mania, paranoia, hallucinogenic and delusional disorders, personality disorders, obsessive-compulsive disorders, schizotypal disorders, delusional disorders, drug abuse or withdrawal psychosis, bipolar disorders, epilepsy, and schizoaffective disorder.
2.20 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения при лечении болезни Альцгеймера.2.20 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for use in the treatment of Alzheimer's disease.
2.21 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения при лечении шизофрении.2.21 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for use in the treatment of schizophrenia.
2.22 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для применения при лечении болезни Альцгеймера и/или деменции с тельцами Леви.2.22 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for use in the treatment of Alzheimer's disease and / or Lewy body dementia.
2.23 Способ лечения когнитивного расстройства у субъекта (например пациента-млекопитающего, такого как человек, например нуждающийся в таком лечении человек), причем способ включает введение терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180.2.23 A method of treating a cognitive impairment in a subject (eg, a mammalian patient, such as a human, eg, a human in need of such treatment), the method comprising administering a therapeutically effective dose of a compound in accordance with any one of embodiments 1.1 to 1.180.
2.24 Способ в соответствии с вариантом реализации 2.20, в котором когнитивное расстройство содержит, возникает из или связано с патологическим состоянием, определенным в варианте реализации 2.19.2.24 The method according to embodiment 2.20, wherein the cognitive disorder comprises, arises from, or is associated with a pathological condition defined in embodiment 2.19.
2.25 Способ в соответствии с вариантом реализации 2.24, в котором когнитивное расстройство возникает из или связано с болезнью Альцгеймера.2.25 The method according to embodiment 2.24, wherein the cognitive impairment arises from or is associated with Alzheimer's disease.
2.26 Способ в соответствии с вариантом реализации 2.24, в котором когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.2.26 The method according to embodiment 2.24, wherein the cognitive disorder is schizophrenia.
2.27 Применение соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для производства лекарственного средства для лечения когнитивного расстройства.2.27 Use of a compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for the manufacture of a medicament for the treatment of cognitive disorder.
2.28 Применение в соответствии с вариантом реализации 2.27, в котором когнитивное расстройство содержит, возникает из или связано с патологическим состоянием, определенным в варианте реализации 2.11.2.28 A use in accordance with embodiment 2.27, wherein the cognitive disorder comprises, arises from, or is associated with a pathological condition defined in embodiment 2.11.
2.29 Применение в соответствии с вариантом реализации 2.28, в котором когнитивное расстройство возникает из или связано с болезнью Альцгеймера.2.29 A use according to embodiment 2.28, wherein the cognitive impairment arises from or is associated with Alzheimer's disease.
2.30 Применение в соответствии с вариантом реализации 2.28, в котором когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.2.30 Use according to embodiment 2.28, wherein the cognitive disorder is schizophrenia.
2.31 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для лечения или уменьшения тяжести острой, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированных невралгий, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании.2.31 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for treating or reducing the severity of acute, neuropathic or inflammatory pain, arthritis, migraine, cluster headaches, trigeminal neuralgia, herpetic neuralgia, generalized neuralgia, visceral pain, osteoarthritis pain, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, radiculitis pain, sciatic nerve neuralgia, back pain, head or neck pain, severe or refractory pain, nociceptive pain, breakthrough pain, post-surgical pain, or cancer pain.
2.32 Способ лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированных невралгий, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании, причем способ включает введение терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180.2.32 A method of treating or reducing the severity of acute, chronic, neuropathic or inflammatory pain, arthritis, migraine, cluster headaches, trigeminal neuralgia, herpetic neuralgia, generalized neuralgia, visceral pain, osteoarthritis pain, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, radicular neuralgia nerve pain, back pain, head or neck pain, severe or refractory pain, nociceptive pain, breakthrough pain, post-surgical pain or cancer pain, the method comprising administering a therapeutically effective dose of a compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180.
2.33 Соединение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения симптомов сухости глаз и сухости рта, включая синдром Шегрена.2.33 A compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for the treatment of peripheral disorders such as intraocular pressure reduction in glaucoma and the treatment of dry eye and dry mouth symptoms including Sjogren's syndrome.
2.34 Способ лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения симптомов сухости глаз и сухости рта, включая синдром Шегрена, причем способ включает введение терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180.2.34 A method of treating peripheral disorders, such as lowering intraocular pressure in glaucoma, and treating dry eye and dry mouth symptoms, including Sjogren's syndrome, the method comprising administering a therapeutically effective dose of a compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180.
2.35 Применение в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для производства лекарственного средства для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированных невралгий, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании, или для лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения симптомов сухости глаз и сухости рта, включая синдром Шегрена.2.35 Use according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for the manufacture of a medicament for the treatment or amelioration of acute, chronic, neuropathic, or inflammatory pain, arthritis, migraine, cluster headaches, trigeminal neuralgia, herpetic neuralgia, generalized neuralgia, visceral pain, osteoarthritis pain, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, sciatica pain, sciatic nerve neuralgia, back pain, head or neck pain, severe or refractory pain, nociceptive pain, breakthrough pain, post-surgical pain or cancer pain, or for treating peripheral disorders such as lowering intraocular pressure in glaucoma; and treating dry eye and dry mouth symptoms, including Sjogren's syndrome.
2.36 Применение соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для лечения зависимости. 2.36 Use of a compound in accordance with any one of embodiments 1.1 to 1.180 for treating addiction.
2.37 Применение соединения в соответствии с любым одним из вариантов реализации от 1.1 до 1.180 для лечения таких расстройств движения, как болезнь Паркинсона, ADHD, болезнь Хантингтона, синдром Туретта и других синдромов, связанных с дофаминэргической дисфункцией, лежащей в основе патогенетического фактора, стимулирующего заболевание. 2.37 Use of a compound according to any one of embodiments 1.1 to 1.180 for the treatment of movement disorders such as Parkinson's disease, ADHD, Huntington's disease, Tourette's syndrome, and other syndromes associated with dopaminergic dysfunction underlying a disease-promoting pathogenic factor.
Способы получения соединений формулы (1) и формулы (1a)Methods for preparing compounds of formula (1) and formula (1a)
Соединения формулы (1) и формулы (1a) можно получать в соответствии с методами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники и описанными в данном документе.Compounds of formula (1) and formula (1a) can be prepared according to synthetic methods well known to those skilled in the art and described herein.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 3.1) в изобретении предложен процесс получения соединения, определенный в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.180, причем процесс включает:Accordingly, in another embodiment of the invention (embodiment 3.1), the invention provides a compound preparation process as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.180, the process comprising:
(A) взаимодействие соединения формулы (10) (A) reacting a compound of formula (10)
(10) (ten)
с соединением формулы (11) или (11a):with a compound of formula (11) or (11a):
(11a) или (11) (11a) or (eleven)
в условиях восстановительного аминирования; где p, q, r, s, R3, R4 и Q являются такими, как определено в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.180; илиunder conditions of reductive amination; where p, q, r, s, R 3 , R 4 and Q are as defined in any one of the options for implementation from 1.1 to 1.180; or
(B) взаимодействие соединения формулы (12) или (12a): (B) reacting a compound of formula (12) or (12a):
(12a) или (12) с соединением формулы Cl-C(=O)-CH2-R4 в присутствии основания; или (12a) or (12) with a compound of the formula Cl — C (= O) —CH 2 —R 4 in the presence of a base; or
(C) взаимодействие соединения формулы (10) (C) reacting a compound of formula (10)
(10) (ten)
с соединением формулы (13) или (13a):with a compound of formula (13) or (13a):
(13a) или (13) (13a) or (13)
в условиях нуклеофильного замещения; где p, q, r, s, R3, R4 и Q являются такими, как определено в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.180; и необязательно:under conditions of nucleophilic substitution; where p, q, r, s, R 3 , R 4 and Q are as defined in any one of the options for implementation from 1.1 to 1.180; and optional:
(D) превращение одного соединения формулы (1) или формулы (1a) в другое соединение формулы (1) или формулы (1a), соответственно.(D) converting one compound of formula (1) or formula (1a) to another compound of formula (1) or formula (1a), respectively.
В варианте процесса (A) пиперидиновый гетероцикл (10) в условиях восстановительного аминирования взаимодействует с замещенным кетоном (11) или (11a). Реакция восстановительного аминирования, как правило, выполняется при комнатной температуре с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, в таком растворителе, как дихлорметан или дихлорэтан, содержащем уксусную кислоту.In process variant (A), piperidine heterocycle (10) is reacted with substituted ketone (11) or (11a) under reductive amination conditions. The reductive amination reaction is generally carried out at room temperature using a borohydride reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane containing acetic acid.
В варианте процесса (C) пиперидиновый гетероцикл (10) реагирует с сульфоновым сложным эфиром (13 или 13a, R = метил, трифторметил или 4-метилфенил) в реакции нуклеофильного замещения, которая как правило выполняется при умеренном нагревании (например до температуры от около 40 °C до около 70° C) либо в чистом виде без растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид.In process variant (C), the piperidine heterocycle (10) is reacted with a sulfonic ester (13 or 13a, R = methyl, trifluoromethyl, or 4-methylphenyl) in a nucleophilic displacement reaction, which is typically performed with moderate heating (e.g., to about 40 ° C to about 70 ° C) either neat without solvent, or in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylacetamide.
Промежуточные соединения формулы (12) и (12a) можно получать посредством ряда реакций, показанных ниже на схеме 1 и схеме 1a, соответственно.Intermediates of formula (12) and (12a) can be prepared by a number of reactions shown below in Scheme 1 and Scheme 1a, respectively.
Схема 1aScheme 1a
Схема 1Scheme 1
В реакции схемы 1 или схемы 1a пиперидиновый гетероцикл (10) взаимодействует в условиях восстановительного аминирования, соответственно, с Boc-защищенным спирокетоном (14) или (14a). Реакция восстановительного аминирования, как правило, выполняется при умеренном нагревании (например до температуры от около 40 °C до около 70 °C) в присутствии либо цианоборогидрида натрия в комбинации с хлоридом цинка, либо триацетоксиборогидрида натрия в комбинации с изопропоксидом титана, в таком растворителе как дихлорметан или дихлорэтан, содержащем уксусную кислоту, с получением промежуточного пиперидинового соединения (15) или (15a), с которого затем снимается защита путем удаления группы Boc обработкой кислотой (например трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением, соответственно, соединения (12) или (12a).In the reaction of Scheme 1 or Scheme 1a, the piperidine heterocycle (10) reacts under reductive amination conditions, respectively, with Boc-protected spiroketone (14) or (14a). The reductive amination reaction is typically performed with moderate heating (e.g., to a temperature of about 40 ° C to about 70 ° C) in the presence of either sodium cyanoborohydride in combination with zinc chloride or sodium triacetoxyborohydride in combination with titanium isopropoxide, in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane containing acetic acid to give the piperidine intermediate (15) or (15a), which is then deprotected by removing the Boc group by treatment with an acid (for example, trifluoroacetic acid in dichloromethane) to give, respectively, compound (12) or ( 12a).
Соединения формулы (12) и (12a) также можно получать путем последовательности реакций, показанных ниже на схеме 2 и схеме 2a, соответственно.Compounds of formula (12) and (12a) can also be prepared by the sequence of reactions shown below in Scheme 2 and Scheme 2a, respectively.
Схема 2aScheme 2a
Схема 2Scheme 2
В реакции схемы 2 или схемы 2a Boc-защищенный спирокетон (14) или (14a) восстанавливается, соответственно, до спирта (16) или (16a) с помощью использования борогидрида натрия в метаноле. Затем спирт (16) или (16a) активируется в виде сульфонового сложного эфира (17 или 17a, R = метил, трифторметил или 4-метилфенил) с использованием соответствующего сульфонилхлорида в дихлорметане в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Сульфоновый сложный эфир (17) или (17a) взаимодействует с пиперидиновым гетероциклом (10) в реакции нуклеофильного замещения, которая как правило выполняется при умеренном нагревании (например до температуры от около 40 °C до около 70° C) либо в чистом виде без растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид с получением, соответственно, соединения (15) или (15a), с которого затем снимается защита путем удаления группы Boc путем обработки кислотой (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением, соответственно, соединения (12) или (12a).In the reaction of Scheme 2 or Scheme 2a, the Boc-protected spiroketone (14) or (14a) is reduced to alcohol (16) or (16a), respectively, using sodium borohydride in methanol. Alcohol (16) or (16a) is then activated as a sulfonic ester (17 or 17a, R = methyl, trifluoromethyl or 4-methylphenyl) using the corresponding sulfonyl chloride in dichloromethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine ... The sulfonic ester (17) or (17a) reacts with the piperidine heterocycle (10) in a nucleophilic substitution reaction, which is usually performed with moderate heating (for example, to a temperature of about 40 ° C to about 70 ° C) or in pure form without solvent , or in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylacetamide to give compound (15) or (15a), respectively, which is then deprotected by removing the Boc group by treatment with an acid (e.g. trifluoroacetic acid in dichloromethane) to give, respectively, compounds (12) or (12a).
После образования одно соединение формулы (1) или формулы (1a), или его защищенное производное, можно превращать в другое соединение формулы (1) или формулы (1a), соответственно, известными специалисту в данной области техники методами. Примеры процедур синтеза для превращения одной функциональной группы в другую функциональную группу изложены в стандартных текстах, таких как Advanced Organic Chemistry и Organic Syntheses (см. ссылки выше) или Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). Примеры таких трансформаций включают образование амидной связи, образование мочевины, образование карбамата, реакции алкилирования, реакцию N-арилирования и реакции конденсации по C-C связям.After formation, one compound of formula (1) or formula (1a), or a protected derivative thereof, can be converted to another compound of formula (1) or formula (1a), respectively, by methods known to a person skilled in the art. Examples of synthetic procedures for converting one functional group to another functional group are set out in standard texts such as Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (see links above) or Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). Examples of such transformations include amide bond formation, urea formation, carbamate formation, alkylation reactions, N-arylation reactions, and C-C condensation reactions.
Во многих описанных выше реакциях может потребоваться защищать одну или более групп для предотвращения прохождения реакции в нежелательном положении молекулы. Примеры защитных групп и методы защиты и снятия защиты функциональных групп можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).In many of the reactions described above, it may be necessary to protect one or more groups to prevent the reaction from proceeding at an undesirable position in the molecule. Examples of protecting groups and methods for protecting and deprotecting functional groups can be found in Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Соединения, полученные представленными выше методами, можно выделять и очищать любым из разнообразных методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, и примеры таких методов включают перекристаллизацию и хроматографические методики, такие как колоночная хроматография (например флэш-хроматография) и ВЭЖХ.Compounds prepared by the above methods can be isolated and purified by any of a variety of methods well known to those of skill in the art, and examples of such methods include recrystallization and chromatographic techniques such as column chromatography (eg, flash chromatography) and HPLC.
Фармацевтические составыPharmaceutical formulations
Если для активного соединения возможно самостоятельное введение, то предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции (например препарата).If the active compound can be self-administered, it is preferable to provide it in the form of a pharmaceutical composition (eg formulation).
Соответственно, в другом варианте реализации (варианте реализации 4.1) изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1) или формулы (1a), определенное в любом одном из вариантов реализации от 1.1 до 1.180, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.Accordingly, in another embodiment (embodiment 4.1), the invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (1) or formula (1a), as defined in any one of embodiments 1.1 to 1.180, together with at least one a pharmaceutically acceptable excipient.
В одном варианте реализации (варианте реализации 4.2) композиция представляет собой таблетированную композицию.In one embodiment (embodiment 4.2), the composition is a tablet composition.
В другом варианте реализации (варианте реализации 4.3) композиция представляет собой капсулированную композицию.In another implementation (embodiment 4.3), the composition is an encapsulated composition.
Фармацевтически приемлемое (-ые) вспомогательное (-ые) вещество (-а) можно выбирать из, например, носителей (например твердый, жидкий или пастообразный носитель), адъювантов, разбавителей (например твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты; и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), способствующих гранулированию агентов, связывающих веществ, агентов для повышения сыпучести, формирующих покрытия агентов, контролирующих высвобождение агентов, разрыхлителей, буферизирующих агентов, корректирующих тоничность агентов, загустителей, ароматизаторов, подсластителей, пигментов, пластификаторов, маскирующих вкус агентов, стабилизаторов или других вспомогательных веществ, традиционно используемых в фармацевтических композициях.The pharmaceutically acceptable excipient (s) can be selected from, for example, carriers (e.g. solid, liquid or pasty carrier), adjuvants, diluents (e.g. solid diluents such as fillers or bulking agents; and liquid diluents such as solvents and cosolvents), granulating agents, binders, flow improvers, coating agents, release control agents, disintegrants, buffering agents, tonicity agents, thickeners, flavors, sweeteners, pigments, plasticizers, taste masking agents agents, stabilizers or other adjuvants traditionally used in pharmaceutical compositions.
Термин «фармацевтически приемлемый», как используется в данном документе, означает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые, в пределах здравого медицинского суждения, пригодны для использования в контакте с тканями субъекта (например субъекта-человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с разумным соотношением польза/риск. Каждое вспомогательное вещество также должно быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein means compounds, materials, compositions and / or dosage forms that, within the limits of sound medical judgment, are suitable for use in contact with tissues of a subject (eg, a human subject) without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Each excipient must also be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1) или формулы (1a) могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками, см. например Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.Pharmaceutical compositions containing compounds of formula (1) or formula (1a) can be prepared according to known techniques, see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, пригодной для перорального, парентерально, местного, интраназального, внутрибронхиального, сублингвального, офтальмологического, внутриушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. The pharmaceutical compositions can be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, intrabronchial, sublingual, ophthalmic, intra-aural, rectal, intravaginal, or transdermal administration.
Фармацевтические лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают таблетки (покрытые или непокрытые), капсулы (с твердой или мягкой оболочкой), каплеты, пилюли, леденцы, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, вафли или пластыри, такие как буккальные пластыри.Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets (coated or uncoated), capsules (hard or soft shell), caplets, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets, wafers or patches such as buccal patches.
Таблетированные композиции могут содержать стандартную дозировку активного вещества вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактозу, сахарозу, сорбит или маннит; и/или разбавитель несахарного происхождения, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза, или ее производное, такое как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюллоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие агенты и способствующие гранулированию агенты, как поливинилпирролидон, разрыхлители (например набухающие перекрестно сшитые полимеры, такие как перекрестно сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например стеараты), консерванты (например парабены), антиоксиданты (например BHT), буферизирующие агенты (например фосфатные или цитратные буферы) и выделяющие газ агенты, такие как смеси цитратов/бикарбонатов. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и не нуждаются в более детальном рассмотрении в данном документе. Tableted compositions may contain a unit dosage of the active substance together with an inert diluent or carrier such as a sugar or sugar alcohol, for example lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; and / or a non-sugar diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate or cellulose, or a derivative thereof such as microcrystalline cellulose (MCC), methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starches such as corn starch. Tablets may also contain standard ingredients such as binding agents and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (e.g. swellable crosslinked polymers such as crosslinked carboxymethylcellulose), lubricants (e.g. stearates), preservatives (e.g. parabens (e.g. antibiotics) BHT), buffering agents (e.g. phosphate or citrate buffers), and gas releasing agents such as citrate / bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and do not need to be discussed in more detail in this document.
Таблетки могут быть предназначены для высвобождения лекарственного средства при приведении в контакт с желудочным соком (таблетки немедленного высвобождения) или для высвобождения управляемым способом (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или в конкретном отделе ЖК-тракта.Tablets can be designed to release the drug upon contact with gastric juice (immediate release tablets) or to be released in a controlled manner (controlled release tablets) over an extended period of time or in a specific part of the GI tract.
Фармацевтические композиции как правило содержат от приблизительно 1 % (мас./мас.) до приблизительно 95 %, предпочтительно % (мас./мас.) активного ингредиента и от 99 % (мас./мас.) до 5 % (мас./мас.) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, как определено выше) или комбинации таких вспомогательных веществ. Предпочтительно композиции содержат от приблизительно 20 % (мас./мас.) до приблизительно 90 % (мас./мас.) активного ингредиента и от 80 % (мас./мас.) до 10 % фармацевтического вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат от приблизительно 1 % до приблизительно 95 %, предпочтительно от приблизительно 20 % до приблизительно 90 % активного ингредиента. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть, например, в стандартной дозированной форме, такой как форма ампул, флаконов, суппозиториев, предварительно наполненных шприцов, дражже, порошков, таблеток или капсул.Pharmaceutical compositions generally contain from about 1% (w / w) to about 95%, preferably% (w / w) active ingredient and from 99% (w / w) to 5% (w / wt.) a pharmaceutically acceptable excipient (for example, as defined above) or a combination of such excipients. Preferably, the compositions contain from about 20% (w / w) to about 90% (w / w) active ingredient and from 80% (w / w) to 10% of a pharmaceutical excipient or combination of excipients. Pharmaceutical compositions contain from about 1% to about 95%, preferably from about 20% to about 90%, of the active ingredient. Pharmaceutical compositions according to the invention may, for example, be in unit dosage form such as ampoules, vials, suppositories, pre-filled syringes, dragees, powders, tablets or capsules.
Таблетки и капсулы могут содержать, например, 0-20 % разрыхлителей, 0-5 % смазывающих веществ, 0-5 % агентов для повышения текучести и/или 0-99 % (мас./мас.) наполнителей или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать 0-10 % (мас./мас.) полимерных связующих, 0-5 % (мас./мас.) антиоксидантов, 0-5 % (мас./мас.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением могут обычно дополнительно содержать 0-99 % (мас./мас.) управляющих высвобождением (например вызывающих замедление) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия таблетки или капсулы, как правило, содержат 0-10 % (мас./мас.) полимеров, 0-3 % (мас./мас.) пигментов и/или 0-2 % (мас./мас.) пластификаторов. Tablets and capsules may contain, for example, 0-20% disintegrants, 0-5% lubricants, 0-5% flow agents and / or 0-99% (w / w) fillers or bulking agents (depending on the dose of the drug). They can also contain 0-10% (w / w) polymeric binders, 0-5% (w / w) antioxidants, 0-5% (w / w) pigments. Sustained release tablets may typically additionally contain 0-99% (w / w) release control (eg, delay-inducing) polymers (depending on the dose). Tablet or capsule film coatings typically contain 0-10% (w / w) polymers, 0-3% (w / w) pigments and / or 0-2% (w / w) plasticizers ...
Парентеральные композиции, как правило, содержат 0-20 % (мас./мас.) буферных растворов, 0-50 % (мас./мас.) сорастворителей и/или 0-99 % (мас./мас.) воды для инъекций (в зависимости от дозы и при лиофильном высушивании). Составы для внутримышечного введения могут также содержать 0-99 % (мас./мас.) масел.Parenteral compositions typically contain 0-20% (w / w) buffers, 0-50% (w / w) co-solvents and / or 0-99% (w / w) water for injection (depending on the dose and freeze-drying). Formulations for intramuscular administration may also contain 0-99% (w / w) oils.
Фармацевтические составы могут предлагаться пациенту в виде «упаковок для пациентов», содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в контурной ячейковой упаковке.Pharmaceutical formulations can be offered to a patient in the form of "patient packs" containing the entire course of treatment in one package, usually in a blister strip.
Соединения формулы (1) или формулы (1a) обычно будут представлены в стандартной лекарственной форме и, по существу, обычно будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения требуемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграмм активного ингредиента. В пределах этих диапазонов конкретные поддиапазоны соединения составляют от 0,1 миллиграмм до 2 грамм активного ингредиента (чаще от 10 миллиграмм до 1 грамма, например от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм) или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например, от 0,1 миллиграмм до 2 миллиграмм активного ингредиента). Compounds of formula (1) or formula (1a) will usually be presented in unit dosage form and will generally generally contain a sufficient amount of the compound to provide the desired level of biological activity. For example, a formulation may contain from 1 nanogram to 2 grams of active ingredient, for example, from 1 nanogram to 2 milligrams of active ingredient. Within these ranges, specific sub-ranges of a compound are from 0.1 milligram to 2 grams of active ingredient (more typically 10 milligrams to 1 gram, such as 50 milligrams to 500 milligrams) or 1 microgram to 20 milligrams (such as 1 microgram to 10 milligrams e.g. 0.1 milligram to 2 milligram of active ingredient).
Для пероральных композиций стандартная лекарственная форма содержит от 1 миллиграмма до 2 грамм, чаще от 10 миллиграмм до 1 грамма, например от 50 миллиграмм до 1 грамма, например от 100 миллиграм до 1 грамма активного соединения.For oral compositions, the unit dosage form contains from 1 milligram to 2 grams, more often from 10 milligrams to 1 gram, for example from 50 milligrams to 1 gram, for example from 100 milligrams to 1 gram of active compound.
Активное соединение будет вводиться нуждающегося в этом пациенту (например, пациенту-человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения требуемого терапевтического эффекта (эффективное количество). Точные количества вводимого соединения, может определять наблюдающий врач в соответствии со стандартными процедурами.The active compound will be administered to a patient in need thereof (eg, a human or animal patient) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect (effective amount). The exact amounts of the compound to be administered can be determined by the observing physician in accordance with standard procedures.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Далее изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничиваться, ссылкой на конкретные варианты реализации изобретения, описанные в следующих примерах.In the following, the invention will be illustrated, but not limited, by reference to specific embodiments of the invention described in the following examples.
ПРИМЕРЫ ОТ 1-1 ДО 3-3EXAMPLES FROM 1-1 TO 3-3
Были получены соединения примеров от 1-1 до 3-3, показанные ниже в табл. 1. Свойства по результатам анализа ЯМР и ЖХМС, а также методы, использованные для их получения, изложены в табл. 3.The compounds of examples 1-1 to 3-3 were obtained, shown in table below. 1. Properties according to the results of the analysis of NMR and LCMS, as well as the methods used to obtain them, are set forth in table. 3.
Таблица 1Table 1
Пример 1-1
Example 1-1
Пример 1-2
Example 1-2
Пример 2-1
Example 2-1
Пример 2-2
Example 2-2
Пример 2-3
Example 2-3
Пример 2-4
Example 2-4
Пример 2-5
Example 2-5
Пример 2-6
Example 2-6
Пример 2-7
Example 2-7
Пример 2-8
Example 2-8
Пример 2-9
Example 2-9
Пример 2-10
Example 2-10
Пример 2-11
Example 2-11
Пример 2-12
Example 2-12
Пример 2-13
Example 2-13
Пример 2-14
Example 2-14
Пример 2-15
Example 2-15
Пример 2-16
Example 2-16
Пример 2-17
Example 2-17
Пример 2-18
Example 2-18
Пример 2-19
Example 2-19
Пример 2-20
Example 2-20
Пример 2-21
Example 2-21
Пример 2-22
Example 2-22
Пример 2-23
Example 2-23
Пример 2-24
Example 2-24
Пример 2-25
Example 2-25
Пример 2-26
Example 2-26
Пример 2-27
Example 2-27
Пример 2-28
Example 2-28
Пример 2-29
Example 2-29
Пример 2-30
Example 2-30
Пример 2-31
Example 2-31
Пример 2-32
Example 2-32
Пример 2-33
Example 2-33
Пример 2-34
Example 2-34
Пример 2-35
Example 2-35
Пример 2-36
Example 2-36
Пример 2-37
Example 2-37
Пример 2-38
Example 2-38
Пример 2-39
Example 2-39
Пример 2-40
Example 2-40
Пример 2-41
Example 2-41
Пример 2-42
Example 2-42
Пример 2-43
Example 2-43
Пример 2-44
Example 2-44
Пример 2-45
Example 2-45
Пример 2-46
Example 2-46
Пример 2-47
Example 2-47
Пример 2-48
Example 2-48
Пример 2-49
Example 2-49
Пример 2-50
Example 2-50
Пример 2-51
Example 2-51
Пример 2-52
Example 2-52
Пример 2-53
Example 2-53
Пример 2-54
Example 2-54
Пример 2-55
Example 2-55
Пример 2-56
Example 2-56
Пример 2-57
Example 2-57
Пример 2-58
Example 2-58
Пример 2-59
Example 2-59
Пример 2-60
Example 2-60
Пример 2-61
Example 2-61
Пример 2-62
Example 2-62
Пример 2-63
Example 2-63
Пример 2-64
Example 2-64
Пример 2-65
Example 2-65
Пример 2-66
Example 2-66
Пример 2-67
Example 2-67
Пример 3-1
Example 3-1
Пример 3-2
Example 3-2
Пример 3-3
Example 3-3
Общие процедурыGeneral procedures
Если не описаны пути препаративного получения, то соответствующее промежуточное соединение имеется в продаже. Коммерческие реагенты использовались без дополнительной очистки. Комнатная температура (кт) относится к приблизительно 20-27 °C. 1H-ЯМР спектры записывали при 400 МГц либо на приборе Bruker, либо Jeol. Значения химических сдвигов выражаются в долях на миллион (м.д.), т. е. (δ:)-значениях. Следующие сокращения использованы для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР: s=синглет, br=широкий, d=дублет, t=триплет, q=квартет, quint=квинтет, td=триплет из дублетов, tt= триплет из триплетов, qd=квартет из дублетов, ddd=дублет из дублетов, ddt=дублет из триплетов, m=мультиплет. Константы взаимодействия перечислены как значения J, измеренные в Гц. Результаты ЯМР и масс-спектроскопии корректировали для учета фоновых пиков. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполненной с использованием силикагеля с размером 60-120 меш и проведенной под давлением азота (флэш-хроматография). ТСХ для отслеживания прохождения реакций относится к анализу ТСХ с использованием указанной подвижной фазы и силикагеля F254 (Merck), как неподвижной фазы. Реакции под воздействием микроволнового излучения выполняли в микроволновых реакторах Biotage Initiator или CEM Discover.Unless preparative routes are described, the corresponding intermediate is commercially available. Commercial reagents were used without further purification. Room temperature (rt) refers to approximately 20-27 ° C. 1 H-NMR spectra were recorded at 400 MHz on either a Bruker or Jeol instrument. Chemical shift values are expressed in parts per million (ppm), i.e. (δ:) values. The following abbreviations are used for NMR signal multiplicity: s = singlet, br = broad, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quint = quintet, td = triplet of doublets, tt = triplet of triplets, qd = quartet of doublets , ddd = doublet of doublets, ddt = doublet of triplets, m = multiplet. Coupling constants are listed as J values measured in Hz. NMR and mass spectroscopy results were corrected to account for background peaks. Chromatography refers to column chromatography performed using 60-120 mesh silica gel and carried out under nitrogen pressure (flash chromatography). TLC to monitor the progress of reactions refers to TLC analysis using the indicated mobile phase and silica gel F254 (Merck) as the stationary phase. Microwave reactions were performed in Biotage Initiator or CEM Discover microwave reactors.
Эксперименты ЖХМС, как правило, выполняли с использованием условий электрораспыления, как указано для каждого компонента в следующих условиях: LCMS experiments were typically performed using electrospray conditions as indicated for each component under the following conditions:
Метод C ЖХМС LCMS Method C
Приборы: ЖХ Agilent 1260 Infinity с диодно-матричным детектором, МС Agilent 6120B с одним квадруполем с источником API-ES; колонка: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрона, 2,0 x 30 мм; градиент [время (мин)/растворитель B в A ( %)]: Метод: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; растворители: растворитель A = 2,5 л H2O + 2,5 мл (28 % NH3 в H2O); растворитель B = 2,5 л MeCN + 129 мл H2O + 2,7 мл (28 % NH3 в H2O); инжектируемый объем 0,5 мкл; УФ-детекция от 190 до 400 нм; температура колонки 40 °C; скорость потока 1,5 мл/мин. Instruments: Agilent 1260 Infinity LC with Diode Array, Agilent 6120B Single Quadrupole MS with API-ES Source; column: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micron, 2.0 x 30 mm; gradient [time (min) / solvent B in A (%)]: Method: 0.00 / 5, 2.00 / 95, 2.50 / 95, 2.60 / 5, 3.00 / 5; solvents: solvent A = 2.5 l H 2 O + 2.5 ml (28% NH 3 in H 2 O); solvent B = 2.5 L MeCN + 129 ml H 2 O + 2.7 ml (28% NH 3 in H 2 O); injection volume 0.5 μl; UV detection from 190 to 400 nm; column temperature 40 ° C; flow rate 1.5 ml / min.
Методы D и Е ЖХМС LCMS Methods D and E
Приборы: HP 1100 с ДМД G1315A, Micromass ZQ; колонка: Waters X-Bridge C-18, 2,5 микрон, 2,1 x 20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрона, 2,0 x 30 мм; градиент [время (мин)/растворитель D в C ( %)]: Метод D: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95 или Метод E: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 10,00/95; растворители: растворитель C = 2,5 л H2O + 2,5 мл 28 % раствор аммиака в H2O; растворитель D = 2,5 л MeCN + 135 мл H2O + 2,5 мл 28 % раствор аммиака в H2O); инжектируемый объем 1 мкл; УФ-детекция от 230 до 400 нм; масс-детекция от 130 до 800 а.е.м. (электрораспыление +ve и –ve); температура колонки 45 °C; скорость потока 1,5 мл/мин.Instruments: HP 1100 with DMD G1315A, Micromass ZQ; column: Waters X-Bridge C-18, 2.5 microns, 2.1 x 20 mm or Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 microns, 2.0 x 30 mm; gradient [time (min) / solvent D in C (%)]: Method D: 0.00 / 2, 0.10 / 2, 2.50 / 95, 3.50 / 95 or Method E: 0.00 / 2, 0.10 / 2, 8.40 / 95, 10.00 / 95; solvents: solvent C = 2.5 l H 2 O + 2.5 ml 28% ammonia solution in H 2 O; solvent D = 2.5 l MeCN + 135 ml H 2 O + 2.5 ml 28% ammonia solution in H 2 O); injection volume 1 μl; UV detection from 230 to 400 nm; mass detection from 130 to 800 amu (electrospray + ve and –ve); column temperature 45 ° C; flow rate 1.5 ml / min.
Метод F ЖХМСLCMS Method F
Приборы: Waters Acquity H Class, детектор на фотодиодной матрице SQ; колонка: BEH C18, 1,7 микрон, 2,1 x 50 мм; градиент [время (мин)/растворитель B в A ( %)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; растворители: растворитель A = 5 мM ацетат аммония и 0,1 % муравьиная кислота в H2O; растворитель B = 0,1 % муравьиная кислота в MeCN; инжектируемый объем 2 мкл; УФ-детекция от 200 до 400 нм; масс-детекция от 100 до 1200 а.е.м. (электрораспыление +ve); колонка при комнатной температуре; скорость потока 0,5 мл/мин.Instruments: Waters Acquity H Class, SQ photodiode array detector; Column: BEH C18, 1.7 micron, 2.1 x 50 mm; gradient [time (min) / solvent B in A (%)]: 0.00 / 5, 0.40 / 5, 0.8 / 35, 1.20 / 55, 2.50 / 100, 3.30 / 100 4.00 / 5; solvents: solvent A = 5 mM ammonium acetate and 0.1% formic acid in H 2 O; Solvent B = 0.1% formic acid in MeCN; injection volume 2 μl; UV detection from 200 to 400 nm; mass detection from 100 to 1200 amu (electrospray + ve); column at room temperature; flow rate 0.5 ml / min.
Метод H ЖХМСLCMS Method H
Приборы: Waters 2695, детектор на фотодиодной матрице ZQ-2000; колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150 x 4,6 мм; градиент [время (мин)/растворитель B в A ( %)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; растворители: растворитель A = 0,1 % аммиак в H2O; растворитель B = 0,1 % аммиак в MeCN; инжектируемый объем 10 мкл; УФ-детекция от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (электрораспыление +ve); колонка при комнатной температуре; скорость потока 1,0 мл/мин.Instruments: Waters 2695, ZQ-2000 photodiode array detector; Column: X-Bridge C18, 5 micron, 150 x 4.6 mm; gradient [time (min) / solvent B in A (%)]: 0.00 / 100, 7.00 / 50, 9.00 / 0, 11.00 / 0, 11.01 / 100, 12.00 / 100; solvents: solvent A = 0.1% ammonia in H 2 O; Solvent B = 0.1% ammonia in MeCN; injection volume 10 μl; UV detection from 200 to 400 nm; mass detection from 60 to 1000 amu (electrospray + ve); column at room temperature; flow rate 1.0 ml / min.
Метод I ЖХМСLCMS Method I
Приборы: Waters 2695, детектор на фотодиодной матрице ZQ-2000; колонка: X-Bridge C18, 3,5 микрон, 150 x 4,6 мм; градиент [время (мин)/растворитель B в A ( %)]: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95; растворители: растворитель A = 0,1 % аммиак в H2O; растворитель B = 0,1 % аммиак в MeCN; инжектируемый объем 10 мкл; УФ-детекция от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (электрораспыление +ve); колонка при комнатной температуре; скорость потока 1,0 мл/мин.Instruments: Waters 2695, ZQ-2000 photodiode array detector; Column: X-Bridge C18, 3.5 micron, 150 x 4.6 mm; gradient [time (min) / solvent B in A (%)]: 0.00 / 5, 5.00 / 90, 5.80 / 95, 10/95; solvents: solvent A = 0.1% ammonia in H 2 O; Solvent B = 0.1% ammonia in MeCN; injection volume 10 μl; UV detection from 200 to 400 nm; mass detection from 60 to 1000 amu (electrospray + ve); column at room temperature; flow rate 1.0 ml / min.
Метод K ЖХМСLCMS Method K
Приборы: Waters 2695, детектор на фотодиодной матрице ZQ-2000; колонка: X-Bridge C18, 3,5 микрон, 50 x 4,6 мм; градиент [время (мин)/растворитель B в A ( %)]: 0,01/0, 0,20/0; 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; растворители: растворитель A = 0,1 % аммиак в H2O; растворитель B = 0,1 % аммиак в MeCN; инжектируемый объем 10 мкл; УФ-детекция от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (электрораспыление +ve); колонка при комнатной температуре; скорость потока 1,0 мл/мин. Instruments: Waters 2695, ZQ-2000 photodiode array detector; Column: X-Bridge C18, 3.5 micron, 50 x 4.6 mm; gradient [time (min) / solvent B in A (%)]: 0.01 / 0, 0.20 / 0; 5.00 / 90, 5.80 / 95, 7.20 / 95, 7.21 / 100, 10.00 / 100; solvents: solvent A = 0.1% ammonia in H 2 O; Solvent B = 0.1% ammonia in MeCN; injection volume 10 μl; UV detection from 200 to 400 nm; mass detection from 60 to 1000 amu (electrospray + ve); column at room temperature; flow rate 1.0 ml / min.
Данные ЖХМС в экспериментальном разделе даны в формате: масса иона, время удерживания, УФ-активность.LCMS data in the experimental section are given in the format: ion mass, retention time, UV activity.
СокращенияAbbreviations
AcOH = уксусная кислотаAcOH = acetic acid
CDI = 1,1'-карбонилдиимидазолCDI = 1,1'-carbonyldiimidazole
д = днейd = days
DAST = трифторид диэтиламиносерыDAST = diethylaminosulfur trifluoride
DCE = дихлорэтанDCE = dichloroethane
DCM = дихлорметанDCM = dichloromethane
DIPEA = диизопропилэтиламинDIPEA = diisopropylethylamine
DIAD = диизопропилазодикарбоксилат DIAD = diisopropyl azodicarboxylate
DMF = диметилформамидDMF = dimethylformamide
DMP = периодинан Десса-МартинаDMP = Dess-Martin periodinan
DMSO = диметилсульфоксидDMSO = dimethyl sulfoxide
ES = электрораспылительная ионизацияES = Electrospray Ionization
EtOAc = этилацетатEtOAc = ethyl acetate
ч = часовh = hours
HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b] HATU = 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazole [4,5-b]
пиридиний-3-оксид гексафторфосфатpyridinium-3-oxide hexafluorophosphate
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматографияHPLC = high performance liquid chromatography
ЖХ = жидкостная хроматографияLC = liquid chromatography
LiAlH4 / LAH = алюмогидрид литияLiAlH 4 / LAH = lithium aluminum hydride
MeCN = ацетонитрилMeCN = acetonitrile
MeOH = метанолMeOH = methanol
мин = минутmin = minutes
МС = масс-спектрометрияMS = mass spectrometry
Et3N = триэтиламинEt 3 N = triethylamine
ЯМР = ядерный магнитный резонансNMR = nuclear magnetic resonance
кт = комнатная температураkt = room temperature
насыщ. = насыщенныйsaturate = saturated
р-р = растворrr = solution
STAB = триацетоксиборогидрид натрияSTAB = sodium triacetoxyborohydride
THF = тетрагидрофуранTHF = tetrahydrofuran
ТСХ = тонкослойная хроматографияTLC = thin layer chromatography
Приставки н-, втор-, и-, т- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.The prefixes n-, sec-, i-, t- and ter- have their usual meanings: normal, secondary, iso, and tertiary.
Готовые соединения названы с использованием пакета программного обеспечения ACD/ChemSketch, версия 12. Промежуточные продукты и реактивы названы либо с использованием пакета программного обеспечения ACD/ChemSketch, версия 12, либо обозначаются с использованием их обычного названия, как правило, найденного в каталогах поставщиков и т. п. The finished compounds are named using the ACD / ChemSketch software package, version 12. Intermediates and reagents are named either using the ACD / ChemSketch software package, version 12, or are designated using their common name, typically found in vendor catalogs, etc. . P.
Общие процедуры синтеза для промежуточных соединенийGeneral synthetic procedures for intermediates
Путь 1Path 1
Процедура получения промежуточного соединения 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаProcedure for Preparation of Intermediate 4, Ethyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate
Промежуточное соединение 3, трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (3,37 г, 15 ммоль) добавляли порциями к хлороводороду (4 M раствор в диоксане, 50 мл, 200 ммоль). Осторожно: вспенивание. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом и твердый остаток растворяли в смеси Et3N (4,18 мл, 30 ммоль) и DCM (66 мл). После завершения растворения раствор немедленно охлаждали до 0 °C, затем по каплям добавляли промежуточное соединение 5, этилкарбонохлоридат (1,57 мл, 16 ммоль). Через 18 ч смесь выливали в DCM (100 мл) и NaHCO3 (водн. р-р) (100 мл) и экстрагировали DCM (2 × 100 мл). Собирали органические слои, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO4, затем после испарения остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 100 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 0 % до 4 % MeOH в DCM]) с получением промежуточного соединения 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде масла (2,47 г, 83 %).Intermediate 3, tert-butyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (3.37 g, 15 mmol) was added portionwise to hydrogen chloride (4 M solution in dioxane, 50 ml, 200 mmol). Caution: foaming. After 24 h the reaction mixture was concentrated in vacuo and the solid residue was dissolved in a mixture of Et 3 N (4.18 ml, 30 mmol) and DCM (66 ml). After complete dissolution, the solution was immediately cooled to 0 ° C, then intermediate 5, ethyl carbonochloridate (1.57 mL, 16 mmol) was added dropwise. After 18 h, the mixture was poured into DCM (100 ml) and NaHCO 3 (aq. Solution) (100 ml) and extracted with DCM (2 × 100 ml). The organic layers were collected, washed with brine (20 ml), dried over MgSO 4 , then, after evaporation, the residue was purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil cartridge 100 g, 40-63 μm, 60 Å, 50 ml / min ,
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 2Path 2
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 2, гидрохлорида N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамидаTypical procedure for the preparation of amines by the example of the preparation of intermediate 2, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide hydrochloride
К промежуточному соединению 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилату (3,0 г, 15,1 ммоль), в MeOH (40 мл) добавляли промежуточное соединение 44, этанамин (12,6 мл, 25,1 ммоль, 2 M в THF), Et3N (4,2 мл, 30,3 ммоль) и ZnCl2 (0,1 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 7 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (1,2 г, 19,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (250 мл) и EtOAc (200 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 200 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 10 до 30 % EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 43, трет-бутил-4-(этиламино)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 88 %) в виде смолы.To intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 15.1 mmol), in MeOH (40 ml) was added intermediate 44, ethanamine (12.6 ml, 25.1 mmol , 2 M in THF), Et 3 N (4.2 ml, 30.3 mmol) and ZnCl 2 (0.1 g, 0.7 mmol) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 7 h. NaBH 3 CN (1.2 g, 19.6 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (250 ml) and EtOAc (200 ml) ... Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 200 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 10 to 30% EtOAc in hexane) to provide intermediate 43, tert-butyl 4- (ethylamino) piperidine-1-carboxylate (3.0 g, 88%) in the form of resin.
Данные для промежуточного соединения 43 приведены в табл. 2.Data for intermediate compound 43 is shown in table. 2.
К промежуточному соединению 43, трет-бутил-4-(этиламино)пиперидин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,9 ммоль), в DCM (10 мл) по каплям добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при 0 °C в течение 30 мин. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,09 г, 1,1 ммоль) при 0 °C и перед удалением растворителей под вакуумом полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч. Остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл). Высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 до 1,0 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,15 г, 63 %) в виде жидкости.To intermediate 43, tert-butyl 4- (ethylamino) piperidine-1-carboxylate (0.20 g, 0.9 mmol) in DCM (10 ml) was added triethylamine (0.15 ml, 1.1 mmol) and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Acetyl chloride (0.09 g, 1.1 mmol) was added dropwise at 0 ° C and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h before the solvents were removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was performed. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5 to 1.0% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [acetyl (ethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (0.15 g, 63%) as a liquid.
ЖХМС (метод I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), на 3,79 мин, УФ-активный. LCMS (Method I) m / z 271 [M + H] + (ES + ) 3.79 min UV active.
К трет-бутил-4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,7 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 2, гидрохлоридной соли N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (0,15 г, 100 %) в виде твердого вещества.To tert-butyl 4- [acetyl (ethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (0.20 g, 0.7 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was added 4.0 M HCl in 1 , 4-dioxane (5 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 5 ml) to give intermediate 2, the hydrochloride salt of N- ethyl N- (piperidin-4-yl) acetamide (0.15 g, 100%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2. The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 3Path 3
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 8, N-циклопропил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамидаTypical procedure for the preparation of amines by the example of preparation of intermediate 8, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide
Промежуточное соединение 7, циклопропанамин (1,2 г, 21,5 ммоль), промежуточное соединение 6, бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5,0 г, 21,5 ммоль) и хлорид цинка (0,15 г, 1,1 ммоль) растворяли в MeOH (15 мл) и подогревали до 50 - 60 °C в течение 3 ч в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до 0 - 10 °C перед порционным добавлением NaCNBH3 (1,8 г, 27,9 ммоль) и дополнительным перемешиванием при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между H2O (15 мл) и EtOAc (25 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 25 мл). Высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом с получением бензил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилата (4,0 г, 68 %) в виде смолы.Intermediate 7, cyclopropanamine (1.2 g, 21.5 mmol), intermediate 6, benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.0 g, 21.5 mmol) and zinc chloride (0.15 g, 1.1 mmol) was dissolved in MeOH (15 ml) and heated to 50-60 ° C for 3 h under N 2 . The mixture was then cooled to 0-10 ° C before portionwise addition of NaCNBH 3 (1.8 g, 27.9 mmol) and further stirring at rt for 2 h. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (15 ml) and EtOAc (25 ml) and an additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 25 ml) was carried out. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo to give benzyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (4.0 g, 68%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 275 [M+H]+ (ES+), на 1,60 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 275 [M + H] + (ES + ) at 1.60 min UV active.
К бензил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилату (2,5 г, 9,1 ммоль) в DCM (10 мл), охлажденном до 0 - 5 °C, по каплям добавляли Et3N (1,8 г, 18,2 ммоль) и ацетилхлорид (0,9 г, 11,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между H2O (15 мл) и DCM (25 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя DCM (2 x 25 мл). Высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом с получением бензил-4-[ацетил(циклопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 70 %) в виде смолы, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To benzyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (2.5 g, 9.1 mmol) in DCM (10 ml) cooled to 0 - 5 ° C, Et 3 N (1.8 g , 18.2 mmol) and acetyl chloride (0.9 g, 11.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (15 ml) and DCM (25 ml) and additional extraction of the DCM aqueous layer (2 x 25 ml) was carried out. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo to give benzyl 4- [acetyl (cyclopropyl) amino] piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 70%) as a gum, which was used on the next stage without additional purification.
ЖХМС (метод I): m/z 317 [M+H]+ (ES+), на 4,17 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 317 [M + H] + (ES + ) 4.17 min UV active.
К бензил-4-[ацетил(циклопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (2,0 г, 6,3 ммоль) в MeOH (15 мл) при кт добавляли 10 % Pd/C (0,2 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного H2 (давление 10 кг) в течение 16 ч при кт. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и из фильтрата под вакуумом удаляли растворитель с получением промежуточного соединения 8, N-циклопропил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (1,0 г, 86 %) в виде смолы, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To benzyl 4- [acetyl (cyclopropyl) amino] piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 6.3 mmol) in MeOH (15 ml) at rt was added 10% Pd / C (0.2 g) and the reaction the mixture was stirred under an atmosphere of H 2 gas (pressure 10 kg) for 16 h at rt. The reaction mixture was then filtered through celite and the solvent was removed from the filtrate in vacuo to give intermediate 8, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide (1.0 g, 86%) as a gum which was used in the following stages without additional purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2. The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 4Path 4
Типовая процедура получения аминов, замещенных боковым сложным эфиром, на примере получения промежуточного соединения 13, гидрохлорида метил[циклопропил(пиперидин-4-ил)ацетатаA typical procedure for preparing amines substituted with a pendant ester for the preparation of intermediate 13, methyl [cyclopropyl (piperidin-4-yl) acetate hydrochloride
К промежуточному соединению 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилату (5,0 г, 25,1 ммоль), в MeOH (40 мл) добавляли промежуточное соединение 7, циклопропанамин (1,4 г, 25,1 ммоль), Et3N (10,0 мл, 75,3 ммоль) и ZnCl2 (0,3 г, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 7 ч, затем порциями добавляли NaBH3CN (4,8 г, 75,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (250 мл) и EtOAc (200 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 200 мл), высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 10 до 30 % EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилата (5,3 г, 88 %) в виде смолы.To intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.0 g, 25.1 mmol), in MeOH (40 mL) was added intermediate 7, cyclopropanamine (1.4 g, 25.1 mmol ), Et 3 N (10.0 ml, 75.3 mmol) and ZnCl 2 (0.3 g, 2.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 7 h, then NaBH 3 CN (4.8 g, 75.3 mmol) was added in portions. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (250 ml) and EtOAc (200 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 200 ml) was carried out, the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 10 to 30% EtOAc in hexane) to provide intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (5.3 g, 88%) in the form of resin.
Данные для промежуточного соединения 11 приведены в табл. 2.Data for intermediate compound 11 are shown in table. 2.
Промежуточное соединение 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,25 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли K2CO3 (517 мг, 3,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 3 ч, затем по каплям добавляли при 20 °C промежуточное соединение 12, метилбромацетат (229 мг, 1,50 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), а растворители удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 1,0 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[циклопропил(2-метокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (310 мг, 80 %) в виде смолы.Intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.25 mmol) was dissolved in DMF (10 ml) and K 2 CO 3 (517 mg, 3.75 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ° C for 3 h, then intermediate 12, methyl bromoacetate (229 mg, 1.50 mmol) was added dropwise at 20 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 60 ° C for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 1.0% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [cyclopropyl (2-methoxy-2-oxoethyl) amino] piperidine-1- carboxylate (310 mg, 80%) as a gum.
ЖХМС (метод I): m/z 313 [M+H]+ (ES+), на 4,85 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 313 [M + H] + (ES + ) at 4.85 min, UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[циклопропил(2-метокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,96 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и по каплям добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 13, гидрохлоридной соли метил[циклопропил(пиперидин-4-ил)амино]ацетата (210 мг, 85 %) в виде твердого вещества.Dissolve tert-butyl 4- [cyclopropyl (2-methoxy-2-oxoethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.96 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) and add 4 M HCl in 1,4-dioxane (3 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 5 ml) to give intermediate 13, methyl [cyclopropyl (piperidin-4-yl) amino hydrochloride salt ] acetate (210 mg, 85%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 5Path 5
Типовая процедура получения аминов, замещенных арилметильной группой, на примере получения промежуточного соединения 15, гидрохлорида N-циклопропил-N-(1,2-оксазол-3-илметил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for the Preparation of Arylmethyl-Substituted Amines by Example of Preparation of Intermediate 15, N-cyclopropyl-N- (1,2-oxazol-3-ylmethyl) piperidine-4-amine hydrochloride
Промежуточное соединение 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,83 ммоль), растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли бикарбонат натрия (200 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 30 мин, затем по каплям при кт добавляли промежуточное соединение 14, 3-(хлорметил)-1,2-оказол (97 мг, 0,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), а растворители удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 1,0 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[циклопропил(1,2-оксазол-3-илметил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 58 %) в виде жидкости.Intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.83 mmol), was dissolved in ethanol (10 ml) and sodium bicarbonate (200 mg, 2.38 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, then intermediate 14, 3- (chloromethyl) -1,2-okazol (97 mg, 0.83 mmol) was added dropwise at rt. The resulting reaction mixture was stirred at 60 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 1.0% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [cyclopropyl (1,2-oxazol-3-ylmethyl) amino] piperidine- 1-carboxylate (150 mg, 58%) as a liquid.
ЖХМС (метод I): m/z 322 [M+H]+ (ES+), на 4,92 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 322 [M + H] + (ES + ) @ 4.92 min, UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[циклопропил(1,2-оксазол-3-илметил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и по каплям добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 15, гидрохлоридной соли N-циклопропил-N-(1,2-оксазол-3-илметил)пиперидин-4-амина (120 мг, 100 %) в виде твердого вещества.Dissolve tert-butyl 4- [cyclopropyl (1,2-oxazol-3-ylmethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.46 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) and add dropwise 4 M HCl in 1,4-dioxane (5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 5 ml) to give intermediate 15, the hydrochloride salt of N-cyclopropyl-N- (1,2- oxazol-3-ylmethyl) piperidin-4-amine (120 mg, 100%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 6Path 6
Типовая процедура получения аминов, замещенных двумя алкильными группами, на примере получения промежуточного соединения 18, гидрохлорида N-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for the Preparation of Amines Substituted with Two Alkyl Groups, Example of Preparation of Intermediate 18, N-ethyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4-amine hydrochloride
К промежуточному соединению 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилату (500 мг, 2,5 ммоль) в виде раствора в MeOH (10 мл), добавляли промежуточное соединение 19, 2,2,2-трифторэтанамин (273 мг, 2,8 ммоль), триэтиламин (1,0 мл, 7,5 ммоль) и ZnCl2 (34 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 7 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (475 мг, 7,5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (120 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 120 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 1,0 % MeOH в DCM) с получением промежуточного соединения 97, трет-бутил-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 49 %) в виде смолы.To intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.5 mmol) as a solution in MeOH (10 ml), was added intermediate 19, 2,2,2-trifluoroethanamine (273 mg , 2.8 mmol), triethylamine (1.0 ml, 7.5 mmol) and ZnCl 2 (34 mg, 0.3 mmol) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 7 h. NaBH 3 CN ( 475 mg, 7.5 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (120 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 120 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 1.0% MeOH in DCM) to provide intermediate 97, tert-butyl 4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine -1-carboxylate (350 mg, 49%) as a gum.
Данные для промежуточного соединения 97 приведены в табл. 2.Data for intermediate 97 are given in table. 2.
К промежуточному соединению 97, трет-бутил-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (300 мг, 1,1 ммоль) в виде раствора в MeOH (10 мл), добавляли промежуточное соединение 20, ацетальдегид (69 мг, 1,6 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 3,2 ммоль) и ZnCl2 (14 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50 °C в течение 7 ч. Перед порционным добавлением NaBH3CN (201 мг, 3,2 ммоль) смеси давали остыть до кт. Смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч, затем под вакуумом удаляли растворитель. Остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (120 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 120 мл). Высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 3 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (280 мг, 85 %) в виде смолы. To intermediate 97, tert-butyl 4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.1 mmol) as a solution in MeOH (10 ml), was added the intermediate 20, acetaldehyde (69 mg, 1.6 mmol), triethylamine (0.4 ml, 3.2 mmol) and ZnCl 2 (14 mg, 0.1 mmol), and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 7 h. Before the portionwise addition of NaBH 3 CN (201 mg, 3.2 mmol), the mixture was allowed to cool to rt. The mixture was stirred at 25 ° C for 17 h, then the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (120 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 120 ml) was performed. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 3% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [ethyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate ( 280 mg, 85%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 311 [M+H]+ (ES+), на 5,65 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 311 [M + H] + (ES + ) 5.65 min UV active.
К трет-бутил-4-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (220 мг, 0,7 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 18, гидрохлоридной соли N-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина (164 мг, 94 %) в виде твердого вещества.To tert-butyl 4- [ethyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (220 mg, 0.7 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was added 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (5 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with ether (3 x 5 ml) to give intermediate 18, hydrochloride N-ethyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-amine salts (164 mg, 94%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2. The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 7Path 7
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 21, гидрохлорида N-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for Preparing Amines Using the Preparation of Intermediate 21, N-cyclopropyl-N- (2-methoxyethyl) piperidin-4-amine hydrochloride as an example
К промежуточному соединению 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилату (0,50 г, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), добавляли Cs2CO3 (2,03 г, 6,2 ммоль) и CuI (20 мг) и реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 1 ч. Затем при 25 °C по каплям добавляли промежуточное соединение 22, 1-бром-2-метоксиэтан (0,43 г, 3,1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 75 °C в течение 70 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (120 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 120 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, 0,5 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[хлорпропил(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,27 г, 44 %) в виде смолы.To intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (0.50 g, 2.1 mmol) in acetonitrile (10 ml), was added Cs 2 CO 3 (2.03 g, 6, 2 mmol) and CuI (20 mg) and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 1 h.Then intermediate 22, 1-bromo-2-methoxyethane (0.43 g, 3.1 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 75 ° C for 70 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (120 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 120 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [chloropropyl (2-methoxyethyl) amino] piperidine 1-carboxylate (0.27 g, 44%) in the form of a resin.
ЖХМС (метод I): m/z 299 [M+H]+ (ES+), на 4,81 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 299 [M + H] + (ES + ) at 4.81 min, UV active.
К раствору трет-бутил-4-[циклопропил(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (0,27 г, 0,9 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 21, гидрохлоридной соли N-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-амина (0,17 г, 81 %) в виде твердого вещества. Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2. To a solution of tert-butyl 4- [cyclopropyl (2-methoxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (0.27 g, 0.9 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was added 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (5 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by trituration with ether (3 x 5 ml) to give intermediate 21, the hydrochloride salt N-cyclopropyl-N- (2-methoxyethyl) piperidine-4-amine (0.17 g, 81%) as a solid. The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 8Path 8
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 35, гидрохлорида N-циклопропил-N-(пиперидин-4-илметил)ацетамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines Using the Example of Preparation of Intermediate 35, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-ylmethyl) acetamide hydrochloride
К промежуточному соединению 34, трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилату (427 мг, 2,0 ммоль), и промежуточному соединению 7, циклопропанамину (114 мг, 2,0 ммоль) в виде раствора в DCM (10 мл), добавляли AcOH (0,23 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли STAB (1,06 г, 5,0 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. р-ра NaHCO3 (20 мл). Добавляли твердый Na2CO3 для обеспечения основности водного слоя, затем проводили экстракцию реакционной смеси DCM (4 x 20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-4-[(циклопропиламино)метил]пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 100 %), который непосредственно использовали без дополнительной очистки.To intermediate 34, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (427 mg, 2.0 mmol), and intermediate 7, cyclopropanamine (114 mg, 2.0 mmol) as a solution in DCM (10 ml) , AcOH (0.23 ml, 4.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 h, then STAB (1.06 g, 5.0 mmol) was added and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of aq. solution of NaHCO 3 (20 ml). Solid Na 2 CO 3 was added to ensure the basicity of the aqueous layer, followed by extraction of the reaction mixture with DCM (4 x 20 ml). The organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvents removed in vacuo to give crude tert-butyl 4 - [(cyclopropylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate (presumably 100%), which was used directly without further purification.
ЖХМС (метод C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), на 1,38 мин, УФ-активный.LCMS (Method C) m / z 255 (M + H) + (ES + ) 1.38 min UV reactive.
К раствору трет-бутил-4-[(циклопропиламино)метил]пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 2,0 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et3N (1,12 мл, 8,0 ммоль), HATU (914 мг, 2,4 ммоль) и AcOH (0,23 г, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. р-ра NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (4 x 20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-4-{[ацетил(циклопропил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 100 %), который непосредственно использовали без дополнительной очистки.To a solution of tert-butyl 4 - [(cyclopropylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate (presumably 2.0 mmol) in DCM (10 ml) was added Et 3 N (1.12 ml, 8.0 mmol), HATU ( 914 mg, 2.4 mmol) and AcOH (0.23 g, 4.0 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of aq. solution of NaHCO 3 (20 ml) and extracted with DCM (4 x 20 ml). The organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvents removed in vacuo to give crude tert-butyl 4 - {[acetyl (cyclopropyl) amino] methyl} piperidine-1-carboxylate (presumably 100%), which was used directly without additional cleaning.
ЖХМС (метод C): m/z 319 (M+Na)+ (ES+), на 1,26 мин, УФ-активный.LCMS (Method C) m / z 319 (M + Na) + (ES + ) 1.26 min UV reactive.
К суспензии трет-бутил-4-{[ацетил(циклопропил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 2,0 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (2,5 мг, 10,0 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Удаляли растворители под вакуумом с получением промежуточного соединения 35, гидрохлоридной соли N-циклопропил-N-(пиперидин-4-илметил)ацетамида (предположительно 2,0 ммоль) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.To a suspension of tert-butyl 4 - {[acetyl (cyclopropyl) amino] methyl} piperidine 1-carboxylate (presumably 2.0 mmol) in DCM (10 ml) was added 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (2 , 5 mg, 10.0 mmol) and the mixture was stirred at rt overnight. Solvents were removed in vacuo to afford intermediate 35, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-ylmethyl) acetamide hydrochloride salt (estimated 2.0 mmol) as a solid which was used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 9Path 9
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 36, гидрохлорида N-циклопропил-N-(пиперидин-4-илметил)пропанамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 36, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-ylmethyl) propanamide hydrochloride
К раствору промежуточного соединения 34, трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (0,43 г, 2,0 ммоль), и промежуточного соединения 7, циклопропанамина (0,11 г, 2,0 ммоль), в DCM (10 мл) при кт добавляли AcOH (0,23 мл, 4,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли STAB (1,06 г, 5,0 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. р-ра Na2CO3 (20 мл), затем добавляли твердый Na2CO3 для обеспечения основности водного слоя. Проводили экстракцию смеси DCM (4 x 20 мл) и высушивали объединенные органические слои (MgSO4), фильтровали и удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-4-[(циклопропиламино)метил]пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 100 %), который непосредственно использовали без дополнительной очистки.To a solution of intermediate 34, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (0.43 g, 2.0 mmol), and intermediate 7, cyclopropanamine (0.11 g, 2.0 mmol), in DCM ( 10 ml) at rt, AcOH (0.23 ml, 4.0 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 3 h. STAB (1.06 g, 5.0 mmol) was added and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of aq. solution Na 2 CO 3 (20 ml), then added solid Na 2 CO 3 to ensure the basicity of the aqueous layer. The mixture was extracted with DCM (4 x 20 ml) and the combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered and the solvents removed in vacuo to give crude tert-butyl 4 - [(cyclopropylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate (presumably 100% ), which was used directly without additional purification.
ЖХМС (метод C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), на 1,38 мин, УФ-активный.LCMS (Method C) m / z 255 (M + H) + (ES + ) 1.38 min UV reactive.
К раствору трет-бутил-4-[(циклопропиламино)метил]пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 2,0 ммоль) в DCM (10 мл), Et3N (1,12 мл, 8,0 ммоль) и промежуточного соединения 29 добавляли пропаноилхлорид (0,26 мл, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. р-ра NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (4 x 20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-4-{[циклопропил(пропаноил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 100 %), который непосредственно использовали без дополнительной очистки.To a solution of tert-butyl 4 - [(cyclopropylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate (presumably 2.0 mmol) in DCM (10 ml), Et 3 N (1.12 ml, 8.0 mmol) and intermediate 29 propanoyl chloride (0.26 ml, 3.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of aq. solution of NaHCO 3 (20 ml) and extracted with DCM (4 x 20 ml). The organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvents removed in vacuo to give crude tert-butyl 4 - {[cyclopropyl (propanoyl) amino] methyl} piperidine 1-carboxylate (presumably 100%), which was used directly without additional cleaning.
ЖХМС (метод C): m/z 333 (M+Na)+ (ES+), на 1,39 мин, УФ-активный.LCMS (Method C) m / z 333 (M + Na) + (ES + ) 1.39 min UV reactive.
К суспензии трет-бутил-4-{[циклопропил(пропаноил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (предположительно 2,0 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (2,5 мл, 10,0 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Удаляли растворители под вакуумом с получением промежуточного соединения 36, гидрохлоридной соли N-циклопропил-N-(пиперидин-4-илметил)пропанамида (предположительно 100 %) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.To a suspension of tert-butyl 4 - {[cyclopropyl (propanoyl) amino] methyl} piperidine 1-carboxylate (presumably 2.0 mmol) in DCM (10 ml) was added 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (2 , 5 ml, 10.0 mmol) and the mixture was stirred at rt overnight. Solvents were removed in vacuo to afford intermediate 36, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-ylmethyl) propanamide hydrochloride salt (estimated to be 100%) as a solid which was used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 10Path 10
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 42, N-этил-N-(пиперидин-4-ил)формамидаTypical procedure for the preparation of piperidines exemplified by the preparation of intermediate 42, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) formamide
Растворяли промежуточное соединение 52, бензил-4-(этиламино)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,91 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (10 мг, 0,06 ммоль) в триэтилортоформиате (3,3 мл, 19,84 ммоль) при кт и реакционную смесь перемешивали при 80 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 0,1 N HCl (30 мл) и проводили экстракцию 10 % MeOH в DCM (2 x 30 мл). Объединяли органические слои, промывали насыщ. водным р-ром NaHCO3 (30 мл) и высушивали (Na2SO4). Удаляли растворители под вакуумом с получением неочищенного бензил-4-[этил(формил)амино)]пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 100 %) в виде смолы, который использовали без дополнительной очистки.Dissolve intermediate 52, benzyl 4- (ethylamino) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.91 mmol) and p-toluenesulfonic acid (10 mg, 0.06 mmol) in triethyl orthoformate (3.3 ml, 19, 84 mmol) at rt and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was quenched with 0.1 N HCl (30 ml) and extracted with 10% MeOH in DCM (2 x 30 ml). Combine the organic layers, wash with sat. aqueous solution of NaHCO 3 (30 ml) and dried (Na 2 SO 4 ). Solvents were removed in vacuo to give crude benzyl 4- [ethyl (formyl) amino)] piperidine-1-carboxylate (400 mg, 100%) as a gum that was used without further purification.
ЖХМС (метод F): m/z 291 [M+H]+ (ES+), на 1,86 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 291 [M + H] + (ES + ), 1.86 min, UV active.
Растворяли бензил-4-[этил(формил)амино)]пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (15 мл) и добавляли 10 % Pd/C (влажность 50 %) (100 мг, 0,09 ммоль) при кт в атмосфере азота. Систему продували азотом и помещали под газообразный водород с перемешиванием при кт в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 42, N-этил-N-пиперидин-4-илформамида (100 мг, 100 %) в виде смолы.Benzyl 4- [ethyl (formyl) amino)] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.62 mmol) was dissolved in MeOH (15 ml) and 10% Pd / C (50% moisture) (100 mg, 0 , 09 mmol) at rt in a nitrogen atmosphere. The system was purged with nitrogen and placed under hydrogen gas with stirring at rt for 16 h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give crude intermediate 42, N-ethyl-N-piperidin-4-ylformamide (100 mg, 100%) in the form of a resin.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 11Route 11
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 53, трифторацетата N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 53, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide trifluoroacetate
К промежуточному соединению 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилату (3,0 г, 15,1 ммоль), в MeOH (40 мл) добавляли промежуточное соединение 44, этанамин (2 M в THF, 12,6 мл, 25,1 ммоль), Et3N (4,2 мл, 30,3 ммоль) и ZnCl2 (0,1 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 7 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (1,2 г, 19,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 17 ч. Удаляли растворители под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (250 мл) и EtOAc (200 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 200 мл). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 10 до 30 % EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 43, трет-бутил-4-(этиламино)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 88 %) в виде смолы.To intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 15.1 mmol) in MeOH (40 ml) was added intermediate 44, ethanamine (2 M in THF, 12.6 ml , 25.1 mmol), Et 3 N (4.2 ml, 30.3 mmol) and ZnCl 2 (0.1 g, 0.7 mmol) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 7 h. NaBH 3 CN (1.2 g, 19.6 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at rt for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (250 ml) and EtOAc (200 ml) and carried out additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 200 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), the solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 10 to 30% EtOAc in hexane) to provide intermediate 43, tert-butyl-4- ( ethylamino) piperidine-1-carboxylate (3.0 g, 88%) as a gum.
Данные для промежуточного соединения 43 приведены в табл. 2.Data for intermediate compound 43 is shown in table. 2.
К промежуточному соединению 43, трет-бутил-4-(этиламино)пиперидин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,9 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0 °C в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли ацетилхлорид (0,09 г, 1,1 ммоль) при 0 °C и полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 до 1,0 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,15 г, 63 %) в виде жидкости.To intermediate 43, tert-butyl 4- (ethylamino) piperidine-1-carboxylate (0.20 g, 0.9 mmol) in DCM (10 ml) was added triethylamine (0.15 ml, 1.1 mmol ) and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Then acetyl chloride (0.09 g, 1.1 mmol) was added dropwise at 0 ° C and the resulting reaction mixture was stirred at rt for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The crude residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5 to 1.0% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [acetyl (ethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (0.15 g , 63%) as a liquid.
ЖХМС (метод I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), на 3,79 мин, УФ-активный. LCMS (Method I) m / z 271 [M + H] + (ES + ) 3.79 min UV-active.
К трет-бутил-4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (450 мг, 1,66 ммоль) в DCM (15 мл) при 0 °C по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1,3 мл, 16,66 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 53, трифторуксусной соли N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (450 мг, 100 %) в виде смолы.To tert-butyl 4- [acetyl (ethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (450 mg, 1.66 mmol) in DCM (15 ml) at 0 ° C was added trifluoroacetic acid (1.3 ml, 16 , 66 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 5 ml) to give intermediate 53, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) trifluoroacetic salt acetamide (450 mg, 100%) as a gum.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 12Track 12
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 76, трифторацетата N-метокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines Using Intermediate 76, N-Methoxy-N- (piperidin-4-yl) acetamide Trifluoroacetate as Example
К промежуточному соединению 75, O-метилгидроксиламину (0,5 г, 6,0 ммоль), в MeOH (25 мл) добавляли ацетат натрия (0,51 г, 6,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 минут. Добавляли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль), AcOH (0,5 г, 8,8 ммоль) и NaBH3CN (0,3 г, 5,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч, затем распределяли между H2O (30 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным р-ром NaHCO3 (20 мл) и насыщ. водным р-ром NaCl (20 мл). Органическую фазу высушивали (Na2SO4), растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальной фазы, EtOAc и гексаны) с получением трет-бутил-4-(метоксиамино)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 90 %) в виде твердого вещества.Sodium acetate (0.51 g, 6.2 mmol) was added to intermediate 75, O-methylhydroxylamine (0.5 g, 6.0 mmol) in MeOH (25 ml) and the reaction mixture was stirred at rt for 5 minutes. ... Intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 5.0 mmol), AcOH (0.5 g, 8.8 mmol) and NaBH 3 CN (0.3 g, 5.0 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at rt for 24 h, then partitioned between H 2 O (30 ml) and EtOAc (50 ml). The organic phase was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml) and sat. aqueous solution of NaCl (20 ml). The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ), the solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, EtOAc and hexanes) to give tert-butyl 4- (methoxyamino) piperidine-1-carboxylate (1 g, 90%) as a solid.
ЖХМС (метод F): m/z 231 [M+H]+ (ES)+, на 2,07 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 231 [M + H] + (ES) + at 2.07 min, UV active.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(метоксиамино)пиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,52 ммоль) в DCE (3 мл) при 0 oC добавляли Ac2O (79 мг, 0,78 ммоль) и Et3N (0,1 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50 – 60 oC в течение 3 ч, а затем распределяли между H2O (5 мл) и DCM (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали DCM (2 x 10 мл) и объединенные органические слои промывали насыщ. водным р-ром NaHCO3 (30 мл) и насыщ. водным р-ром NaCl (30 мл), затем высушивали (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-4-[ацетил(метокси)амино]пиперидин-1-карбоксилата (110 г, 77 %), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. To a stirred solution of tert-butyl 4- (methoxyamino) piperidine-1-carboxylate (120 mg, 0.52 mmol) in DCE (3 ml) at 0 ° C was added Ac 2 O (79 mg, 0.78 mmol) and Et 3 N (0.1 ml, 0.78 mmol). The reaction mixture was heated to 50-60 ° C for 3 hours and then partitioned between H 2 O (5 ml) and DCM (10 ml). The aqueous layer was further extracted with DCM (2 x 10 ml) and the combined organic layers were washed with sat. aqueous solution of NaHCO 3 (30 ml) and sat. aqueous solution of NaCl (30 ml), then dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo to obtain crude tert-butyl 4- [acetyl (methoxy) amino] piperidine-1-carboxylate (110 g, 77 %), which was used in the next step without further purification.
ЖХМС (метод F): m/z 273 [M+H]+ (ES)+, на 2,02 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 273 [M + H] + (ES) + at 2.02 min, UV active.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-[ацетил(метокси)амино]пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,40 ммоль) в DCM (5 мл) при 0 oC по каплям добавляли TFA (2 мл) и полученную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Удаляли растворитель под вакуумом, а остаток высушивали совместным испарением с толуолом (x 3) с получением промежуточного соединения 76, трифторуксусной соли N-метокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (120 мг, 100 %) в виде смолы, которую использовали без дополнительной очистки.To a stirred solution of tert-butyl 4- [acetyl (methoxy) amino] piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.40 mmol) in DCM (5 ml) at 0 ° C. was added TFA (2 ml) dropwise and the resulting the mixture was stirred at rt for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was coevaporated with toluene (x 3) to give intermediate 76, N-methoxy-N- (piperidin-4-yl) acetamide trifluoroacetic salt (120 mg , 100%) as a resin, which was used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 13Track 13
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 89, гидрохлорида 1-(1,3-оксазол-5-ил)метанаминаTypical Procedure for Preparing Amines Using Intermediate 89, 1- (1,3-oxazol-5-yl) methanamine hydrochloride as an example
Промежуточное соединение 83, [(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусная кислота (5,00 г, 28,5 ммоль), DIPEA (14,75 г, 104 ммоль) и промежуточное соединение 84, гидрохлорид N-метоксиметанамина (5,60 г, 57,0 ммоль), растворяли в DCM (100 мл), DMF (100 мл) и добавляли промежуточное соединение 85, гидрохлорид EDC (6,56 г, 34,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0 oC в течение 1 ч, затем порциями добавляли промежуточное соединение 86, HOBt (4,63 г, 34,0 ммоль) и DMAP (100 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между H2O (250 мл) и DCM (100 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 3 % метанола в DCM) с получением трет-бутил-{2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}карбамата (4,50 г, 72 %) в виде твердого вещества.Intermediate 83, [(tert-butoxycarbonyl) amino] acetic acid (5.00 g, 28.5 mmol), DIPEA (14.75 g, 104 mmol) and intermediate 84, N-methoxymethanamine hydrochloride (5.60 g , 57.0 mmol), dissolved in DCM (100 ml), DMF (100 ml) and added intermediate 85, EDC hydrochloride (6.56 g, 34.0 mmol). The reaction mixture was stirred under nitrogen at 0 ° C for 1 hour, then intermediate 86, HOBt (4.63 g, 34.0 mmol) and DMAP (100 mg) were added portionwise and the resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. temperature. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (250 ml) and DCM (100 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was performed. Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ), filter and remove the solvent in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 3% methanol in DCM) to give tert-butyl {2- [methoxy (methyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate (4.50 g, 72%) in the form of a solid.
ЖХМС (метод F): m/z 219 (M+H)+ (ES+), на 1,77 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 219 (M + H) + (ES + ) 1.77 min UV active.
Растворяли трет-бутил-{2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}карбамат (4,50 г, 20,6 ммоль) в THF (50,0 мл) и при -30 °C по каплям добавляли промежуточное соединение 87, алюмогидрид лития (1,0 M в THF, 20,6 мл, 20,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -30 °C, затем порциями добавляли избыток сульфата натрия декагидрата. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали через целитную пластину и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамата (390 мг, 85 %) в виде смолы, который использовали без дополнительной очистки.Dissolve tert-butyl- {2- [methoxy (methyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate (4.50 g, 20.6 mmol) in THF (50.0 mL) and add the intermediate at -30 ° C dropwise compound 87, lithium aluminum hydride (1.0 M in THF, 20.6 ml, 20.6 mmol). The mixture was stirred for 20 min at -30 ° C, then excess sodium sulfate decahydrate was added in portions. The mixture was stirred for 30 min, then filtered through a celite plate and the filtrate concentrated in vacuo to give crude tert-butyl (2-oxoethyl) carbamate (390 mg, 85%) as a gum, which was used without further purification.
1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,39 - 1,40 (m, 12 H), 2,46 - 2,47 (m, 3 H), 2,89 - 2,95 (m, 1 H), 3,05 - 3,12 (m, 1 H), 4,11 - 4,19 (m, 1 H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.39 - 1.40 (m, 12 H), 2.46 - 2.47 (m, 3 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 4.11 - 4.19 (m, 1 H).
Смешивали трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамат (3,00 г, 18,8 ммоль), промежуточное соединение 88, п-толуолсульфометилизоцианид (5,52 г, 28,2 ммоль) и K2CO3 (7,78 г, 56,4 ммоль) в метаноле (50 мл) и перемешивали при 0 °C в течение 70 ч. Реакционную смесь распределяли между H2O (30 мл) и EtOAc (20 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 20 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 3 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-(1,3-оксазол-5-илметил)карбамата (900 мг, 24 %) в виде смолы.Tert-butyl (2-oxoethyl) carbamate (3.00 g, 18.8 mmol), intermediate 88, p-toluenesulfomethyl isocyanide (5.52 g, 28.2 mmol) and K 2 CO 3 (7.78 g, 56.4 mmol) in methanol (50 ml) and stirred at 0 ° C for 70 h. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (30 ml) and EtOAc (20 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 20 ml). Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ), filter, and concentrate in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal phase silica gel, 0 to 3% MeOH in DCM) to give tert-butyl (1,3-oxazol-5-ylmethyl) carbamate (900 mg, 24%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), на 1,72 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 199 (M + H) + (ES + ) 1.72 min UV reactive.
Растворяли трет-бутил-(1,3-оксазол-5-илметил)карбамат (900 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и по каплям добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, а остаток высушивали совместным испарением с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением промежуточного соединения 89, хлористоводородной соли 1-(1,3-оксазол-5-ил)метанамина (400 мг, 90 %) в виде смолы, которую использовали без дополнительной очистки.Dissolve tert-butyl- (1,3-oxazol-5-ylmethyl) carbamate (900 mg, 0.45 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and add 4 M HCl in 1,4-dioxane ( 10 ml) and the resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was dried by coevaporation with diethyl ether (5 ml) to provide intermediate 89, 1- (1,3-oxazol-5-yl) methanamine hydrochloride salt (400 mg, 90%) as a gum, which used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 14Track 14
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 98, гидрохлорида метилпиперидин-4-ил(2,2,2-трифторэтил)карбаматаTypical Procedure for Preparing Amines Using Intermediate 98, Methylpiperidin-4-yl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate hydrochloride as an example
Промежуточное соединение 97, трет-бутил-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,06 ммоль), растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли K2CO3 (450 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при 70 °C в течение 2 ч, затем охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли промежуточное соединение 40, метилкарбонохлоридат (0,12 мл, 1,59 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, от 10 % до 15 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-[(метоксикарбонил)(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (330 мг, 92 %) в виде смолы.Intermediate 97, tert-butyl 4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.06 mmol), was dissolved in acetonitrile (10 ml) and K 2 CO 3 was added (450 mg, 3.19 mmol). The mixture was stirred at 70 ° C for 2 h, then cooled to 0 ° C. Intermediate 40, methylcarbonochloridate (0.12 ml, 1.59 mmol) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal neutral activated alumina, 10% to 15% EtOAc in hexane) to give tert-butyl 4 - [(methoxycarbonyl) (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate ( 330 mg, 92%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 284 (M+H-56)+ (ES+), на 5,01 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 284 (M + H-56) + (ES + ) 5.01 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[(метоксикарбонил)(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (330 мг, 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 3 мл) с получением промежуточного соединения 98, гидрохлоридной соли метилпиперидин-4-ил(2,2,2-трифторэтил)карбамата (210 мг, 90 %) в виде твердого вещества, которую использовали без дополнительной очистки.Tert-butyl 4 - [(methoxycarbonyl) (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (330 mg, 0.97 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (5 ml), 4 , 0 M HCl in 1,4-dioxane (10 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 3 ml) to give the intermediate compound 98, methylpiperidin-4-yl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate hydrochloride salt (210 mg, 90%) as a solid, which was used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 15Track 15
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 99, гидрохлорида 2-метоксиэтилпиперидин-4-ил(2,2,2-трифторэтил)карбаматаTypical procedure for the preparation of amines by the example of the preparation of intermediate 99, 2-methoxyethylpiperidin-4-yl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate hydrochloride
Растворяли промежуточное соединение 97, трет-бутил-4-((трифторэтил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 3,50 ммоль), в DMF (15 мл), добавляли Cs2CO3 (3,46 г, 10,6 ммоль) и CuI (336 мг, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 5 ч, затем охлаждали до 25 °C. Добавляли промежуточное соединение 22, 1-бром-2-метоксиэтан (986 мг, 7,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90 oC в течение 7 дней. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (180 мл) и EtOAc (120 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (3 × 120 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, в 8 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-{[(2-(метоксиэтокси)карбонил](2,2,2-трифторэтил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (280 мг, 21 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 97, tert-butyl 4 - ((trifluoroethyl) amino) piperidine-1-carboxylate (1.0 g, 3.50 mmol), in DMF (15 mL), add Cs 2 CO 3 (3.46 g, 10.6 mmol) and CuI (336 mg, 1.77 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 5 h, then cooled to 25 ° C. Intermediate 22, 1-bromo-2-methoxyethane (986 mg, 7.09 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C for 7 days. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (180 ml) and EtOAc (120 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (3 × 120 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal neutral activated alumina, in 8% EtOAc in hexane) to give tert-butyl 4 - {[(2- (methoxyethoxy) carbonyl] (2,2,2-trifluoroethyl) amino} piperidine-1 β-carboxylate (280 mg, 21%) as a gum.
ЖХМС (метод I): m/z 329 (M+H-56)+ (ES+), на 4,90 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 329 (M + H-56) + (ES + ) 4.90 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-{[(2-метоксиэтокси)карбонил](2,2,2-трифторэтил)амино}пиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 3 мл) с получением промежуточного соединения 99, гидрохлоридной соли 2-метоксиэтилпиперидин-4-ил(2,2,2-трифторэтил)карбамата (170 мг, 96 %) в виде твердого вещества.Dissolve tert-butyl 4 - {[(2-methoxyethoxy) carbonyl] (2,2,2-trifluoroethyl) amino} piperidine-1-carboxylate (240 mg, 0.71 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml ) was added dropwise 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (10 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 3 ml ) to provide Intermediate 99, 2-methoxyethylpiperidin-4-yl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate hydrochloride salt (170 mg, 96%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 16Track 16
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 109, гидрохлорида N-циклопропил-N-(22,2-трифторэтил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for Preparing Amines Using the Preparation of Intermediate 109, N-cyclopropyl-N- (22,2-trifluoroethyl) piperidin-4-amine hydrochloride as an example
Растворяли промежуточное соединение 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,83 ммоль), в THF (10 мл), добавляли промежуточное соединение 107, N-метил-2-пирролидинон (0,6 мл) и триэтиламин (0,5 мл, 3,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70 oC в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли промежуточное соединение 108, 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (385 мг, 1,66 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80 °C в течение 70 ч. Удаляли растворители под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, а остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, 0,5 % MeOH в CH2Cl2) с получением трет-бутил-4-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (220 мг, 82 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.83 mmol), in THF (10 ml), add intermediate 107, N-methyl-2-pyrrolidinone (0 , 6 ml) and triethylamine (0.5 ml, 3.30 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 o C for 1 hour, then cooled to room temperature. Intermediate 108, 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (385 mg, 1.66 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at 80 ° C for 70 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml ) and EtOAc (100 ml) and an additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was performed. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (normal neutral activated alumina, 0.5% MeOH in CH 2 Cl 2 ) to give tert-butyl-4- [cyclopropyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (220 mg, 82%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 267 (M+H-56)+ (ES+), на 5,90 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 267 (M + H-56) + (ES + ) 5.90 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 109, гидрохлоридной соли N-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина (160 мг, 100 %) в виде твердого вещества.Dissolve tert-butyl 4- [cyclopropyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.62 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was added dropwise 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (5 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 5 ml) to give intermediate 109, N-cyclopropyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-amine hydrochloride salt (160 mg, 100%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 17Track 17
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 111, трифторацетата 2-[циклопропил-(пиперидин-4-ил)амино)]этанолаTypical procedure for the preparation of amines by the example of the preparation of intermediate 111, 2- [cyclopropyl- (piperidin-4-yl) amino)] ethanol trifluoroacetate
Добавляли промежуточное соединение 11, трет-бутил-4-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,833 ммоль), и карбонат цезия (0,812 г, 2,5 ммоль) к MeCN (10 мл) и перемешивали при 25 °C в течение 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 110, 2-бромэтанол (134 мл, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60 oC в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и 10 % метанолом в CH2Cl2 (30 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя 10 % метанолом в CH2Cl2 (2 x 30 мл). Затем объединяли органические слои, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-[циклопропил(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 76 %) в виде смолы, который использовали без дополнительной очистки.Intermediate 11, tert-butyl 4- (cyclopropylamino) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.833 mmol), and cesium carbonate (0.812 g, 2.5 mmol) were added to MeCN (10 ml) and stirred at 25 ° C for 15 min. Intermediate 110, 2-bromoethanol (134 ml, 1.08 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 16 hours. The reaction mixture was partitioned between water (30 ml) and 10% methanol in CH 2 Cl 2 (30 ml) and an additional extraction of the aqueous layer with 10% methanol in CH 2 Cl 2 (2 x 30 ml) was carried out. The organic layers were then combined, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give tert-butyl 4- [cyclopropyl (2-hydroxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 76%) as a resin, which used without further purification.
ЖХМС (метод F): m/z 285 (M+H)+ (ES+), на 1,46 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 285 (M + H) + (ES + ) 1.46 min UV reactive.
Растворяли трет-бутил-4-[циклопропил(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (365 мг, 1,29 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,1 мл, 12,9 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 111, трифторуксусной соли 2-[циклопропил(пиперидин-4-ил)амино]этанола (380 мг, 100 %) в виде смолы.Dissolved tert-butyl 4- [cyclopropyl (2-hydroxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (365 mg, 1.29 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml), added trifluoroacetic acid (1.1 ml, 12 , 9 mmol), and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo, and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 10 ml) to give intermediate 111, trifluoroacetic salt 2- [cyclopropyl (piperidine -4-yl) amino] ethanol (380 mg, 100%) as a gum.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 18Track 18
Типовая процедура получения аминов на примере получения промежуточного соединения 112, трет-бутил-4-(циклобутиламино)пиперидин-1-карбоксилатаTypical procedure for the preparation of amines by the example of the preparation of intermediate 112, tert-butyl-4- (cyclobutylamino) piperidine-1-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,51 ммоль) в метаноле (10 мл), добавляли при комнатной температуре промежуточное соединение 9, циклобутанамин (178 мг, 2,51 ммоль), триэтиламин (1,0 мл, 7,53 ммоль) и ZnCl2 (34 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 4 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (475 мг, 7,53 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 12 ч, а затем удаляли растворители под вакуумом. Остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (120 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 120 мл). Объединяли органические слои, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 10 до 30 % EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 112, трет-бутил-4-(циклобутиламино)пиперидин-1-карбоксилата (560 мг, 88 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.51 mmol) in methanol (10 ml), add intermediate 9, cyclobutanamine (178 mg, 2.51 mmol) at room temperature , triethylamine (1.0 ml, 7.53 mmol) and ZnCl 2 (34 mg, 0.25 mmol) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 4 h. NaBH 3 CN (475 mg, 7.53 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 12 h and then the solvents were removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (120 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 120 ml) was performed. Combine the organic layers, dry (Na 2 SO 4 ), filter and concentrate in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 10 to 30% EtOAc in hexanes) to provide intermediate 112, tert-butyl 4- (cyclobutylamino) piperidine 1-carboxylate (560 mg, 88%) as a gum ...
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 19Track 19
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 119, трифторацетата N-(2-метоксиэтил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines Using the Example of Preparation of Intermediate 119, N- (2-methoxyethyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-amine trifluoroacetate
Растворяли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,02 ммоль) в метаноле (15 мл) и обрабатывали его промежуточным соединением 118, 2-метоксиэтиламином (490 мг, 6,53 ммоль), триэтиламином (2,1 мл, 15,1 ммоль) и ZnCl2 (68 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65 °C в течение 7 ч, затем порциями добавляли NaBH3CN (949 мг, 15,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (120 мл). Проводили экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 120 мл) и объединяли органические слои, высушивали (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 40 до 50 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-[(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (480 мг, 37 %) в виде жидкости. Dissolve intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 5.02 mmol) in methanol (15 ml) and treat it with intermediate 118, 2-methoxyethylamine (490 mg, 6.53 mmol), triethylamine (2.1 ml, 15.1 mmol) and ZnCl 2 (68 mg, 0.50 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C for 7 h, then NaBH 3 CN (949 mg, 15.1 mmol) was added in portions. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (120 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 120 ml) and the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 40 to 50% EtOAc in hexane) to give tert-butyl 4 - [(2-methoxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (480 mg, 37%) as liquids.
ЖХМС (метод I): m/z 203 (M+H-56)+ (ES+), на 3,60 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 203 (M + H-56) + (ES + ) 3.60 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,16 ммоль) в THF (10 мл) и обрабатывали его N-метил-2-пирролидиноном (344 мг, 3,48 ммоль) и триэтиламином (0,7 мл, 4,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70 oC в течение 1 ч, затем при 25 oC по каплям добавляли промежуточное соединение 108, 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (297 мг, 1,28 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а реакционную смесь распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 100 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4). Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, от 10 % до 20 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-[(2-метоксиэтил)(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 46 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4 - [(2-methoxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.16 mmol) in THF (10 ml) and treat it with N-methyl-2-pyrrolidinone (344 mg, 3 , 48 mmol) and triethylamine (0.7 ml, 4.65 mmol). The reaction mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour, then intermediate 108, 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (297 mg, 1.28 mmol) was added dropwise at 25 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 70 ° C for 16 h. The solvents were removed in vacuo and the reaction mixture was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 100 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography (normal neutral activated alumina, 10% to 20% EtOAc in hexane) to give tert-butyl 4 - [(2-methoxyethyl) (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 46%) as a gum.
ЖХМС (метод I): m/z 341 (M+H)+ (ES+), на 5,31 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 341 (M + H) + (ES + ) at 5.31 min, UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[(2-метоксиэтил)(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,44 ммоль) в DCM (3 мл) и охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 2 мл) с получением промежуточного соединения 119, трифторуксусной соли N-(2-метоксиэтил)-N-(2,2,2-трифторэтил(пиперидин-4-амина (105 мг, 67 %) в виде смолы. Dissolve tert-butyl 4 - [(2-methoxyethyl) (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.44 mmol) in DCM (3 ml) and cooled to 0 ° C Trifluoroacetic acid (0.8 ml) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 2 ml) to give intermediate 119, N- (2-methoxyethyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl (piperidin-4-amine) trifluoroacetic salt (105 mg, 67%) as a gum.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 20Track 20
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 120, трифторацетата N-этил-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-аминаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines Using the Example of Preparation of Intermediate 120, N-ethyl-N- (oxetan-3-yl) piperidine-4-amine trifluoroacetate
Растворяли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (546 мг, 4,10 ммоль) в метаноле (20 мл). Добавляли промежуточное соединение 106, оксетан-3-амин (300 мг, 4,10 ммоль), триэтиламин (1,7 мл, 12,3 ммоль) и ZnCl2 (56 мг, 0,41 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при 65 °C в течение 8 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (776 мг, 1,23 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 100 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4). Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с пентаном и декантировали растворители с получением трет-бутил-4-(оксетан-3-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (680 мг, 97 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (546 mg, 4.10 mmol) in methanol (20 ml). Intermediate 106, oxetane-3-amine (300 mg, 4.10 mmol), triethylamine (1.7 ml, 12.3 mmol) and ZnCl 2 (56 mg, 0.41 mmol) were added and then the reaction mixture was stirred at 65 ° C for 8 h. NaBH 3 CN (776 mg, 1.23 mmol) was added in portions and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 100 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by trituration with pentane and the solvents decanted to give tert-butyl 4- (oxetan-3-ylamino) piperidine-1-carboxylate (680 mg, 97%) as a gum.
ЖХМС (метод I): m/z 257 (M+H)+ (ES+), на 2,92 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 257 (M + H) + (ES + ) 2.92 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-(оксетан-3-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,78 ммоль) в метаноле (10 мл) и добавляли промежуточное соединение 20, ацетальдегид (103 мг, 2,34 ммоль), триэтиламин (0,3 мл, 2,34 ммоль) и ZnCl2 (11 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50 °C в течение 7 ч, затем порциями добавляли NaBH3CN (148 мг, 2,34 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (80 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 80 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4). Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 3 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[этил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 81 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4- (oxetan-3-ylamino) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.78 mmol) in methanol (10 ml) and add intermediate 20, acetaldehyde (103 mg, 2.34 mmol) , triethylamine (0.3 ml, 2.34 mmol) and ZnCl 2 (11 mg, 0.08 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 7 h, then NaBH 3 CN (148 mg, 2.34 mmol) was added in portions. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (100 ml) and EtOAc (80 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 80 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 3% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [ethyl (oxetan-3-yl) amino] piperidine- 1-carboxylate (180 mg, 81%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 285 (M+H)+ (ES+), на 3,84 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 285 (M + H) + (ES + ) 3.84 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[этил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 0,63 ммоль) в DCM (8 мл) и охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 6 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 x 1 мл) с получением промежуточного соединения 120, трифторуксусной соли N-этил-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-амина (110 мг, 95 %) в виде смолы. Dissolve tert-butyl 4- [ethyl (oxetan-3-yl) amino] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.63 mmol) in DCM (8 ml) and cooled to 0 ° C. Trifluoroacetic acid (2 ml) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 6 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by trituration with diethyl ether (3 x 1 ml) to give intermediate 120, trifluoroacetic salt N -ethyl-N- (oxetan-3-yl) piperidin-4-amine (110 mg, 95%) as gum.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 21Track 21
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 128, трифторацетата N-этил-N-метоксипиперидин-4-аминаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 128, N-Ethyl-N-Methoxypiperidin-4-Amine Trifluoroacetate
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 75, O-метилгидроксиламину (0,5 г, 6,0 ммоль), в MeOH (25 мл) добавляли NaOAc (0,51 г, 6,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение пяти минут. Добавляли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 8,8 ммоль) и NaBH3CN (0,3 г, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, отделяли фазу EtOAc и промывали водным NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальной фазы, EtOAc и гексаны в качестве элюирующих растворителей) с получением трет-бутил-4-(метоксиамино)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 90 %) в виде твердого вещества.To a stirred solution of intermediate 75, O-methylhydroxylamine (0.5 g, 6.0 mmol), in MeOH (25 mL) was added NaOAc (0.51 g, 6.2 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt for five minutes. Intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.5 g, 8.8 mmol) and NaBH 3 CN (0.3 g, 5.0 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at rt for 24 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, the EtOAc phase was separated and washed with aqueous NaHCO 3 and brine. The organic phase was dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, EtOAc and hexanes as eluting solvents) to give tert-butyl-4- (methoxyamino) piperidine-1 β-carboxylate (1 g, 90%) as a solid.
ЖХМС (метод F): m/z 231 (M+H)+ (ES+), на 2,07 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 231 (M + H) + (ES + ) 2.07 min UV reactive.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(метоксиамино)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,30 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (540 мл, 3,91 ммоль) и смесь перемешивали при 80 °C в течение 1 часа. Затем добавляли промежуточное соединение 127, йодэтан (305 мг, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали при 80 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли холодной водой (10 мл) и экстрагировали соединение EtOAc (20 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 20 мл) и промывали объединенные органические слои солевым раствором, затем высушивали с помощью Na2SO4. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальной фазы, EtOAc и гексаны в качестве элюирующих растворителей) с получением трет-бутил-4-[этил(метокси)амино]пиперидин-1-карбоксилата (160 мг, 47 %).To a stirred solution of tert-butyl 4- (methoxyamino) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.30 mmol) in DMF (5 ml) was added K 2 CO 3 (540 ml, 3.91 mmol) and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. Then intermediate 127, iodoethane (305 mg, 1.96 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with cold water (10 ml) and the compound was extracted with EtOAc (20 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 20 ml) was carried out and the combined organic layers were washed with brine, then dried with Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo to give the crude product, which was purified by column chromatography (normal phase silica gel, EtOAc and hexanes as eluting solvents) to give tert-butyl 4- [ethyl (methoxy) amino] piperidine-1-carboxylate (160 mg , 47%).
ЖХМС (метод F): m/z 259 (M+H)+ (ES+), на 2,02 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 259 (M + H) + (ES + ) @ 2.02 min UV reactive.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-[этил(метокси)амино]пиперидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,62 ммоль) в DCM (8 мл) при 0 oC по каплям при добавляли TFA (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем испаряли растворитель под вакуумом, а остаток высушивали совместным испарением с толуолом (x 3) с получением промежуточного соединения 128, трифторуксусной соли N-этил-N-метоксипиперидин-4-амина (150 мг, 63 %) в виде смолы.To a stirred solution of tert-butyl 4- [ethyl (methoxy) amino] piperidine-1-carboxylate (160 mg, 0.62 mmol) in DCM (8 ml) at 0 ° C. was added TFA (3 ml) dropwise and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours.The solvent was then evaporated in vacuo and the residue was coevaporated with toluene (x 3) to provide intermediate 128, N-ethyl-N-methoxypiperidin-4-amine trifluoroacetic salt (150 mg , 63%) as a resin.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 22Track 22
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 130, гидрохлорида 2-[фенил(пиперидин-4-ил)амино]этанолаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 130, 2- [Phenyl (piperidin-4-yl) amino] ethanol Hydrochloride
Растворяли промежуточное соединение 1, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (3,00 г, 15,0 ммоль), промежуточное соединение 77, анилин (1,40 г, 15,0 ммоль), триэтиламин (6,35 мл, 45,0 ммоль) и хлорид цинка (0,75 мл, 0,75 ммоль) в метаноле (25,0 мл) в атмосфере азота и перемешивали при 50 – 60 °C в течение 16 ч. При 0 – 10 °C добавляли порциями NaBH3CN (2,84 г, 45,0 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50 – 60 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (50 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 50 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 3 % метанола в DCM) с получением трет-бутил-4-(фениламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,30 г, 31 %) в виде твердого вещества.Dissolved intermediate 1, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 15.0 mmol), intermediate 77, aniline (1.40 g, 15.0 mmol), triethylamine (6.35 ml, 45.0 mmol) and zinc chloride (0.75 ml, 0.75 mmol) in methanol (25.0 ml) under nitrogen atmosphere and stirred at 50 - 60 ° C for 16 hours. At 0 - 10 ° C was added in portions NaBH 3 CN (2.84 g, 45.0 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 50-60 ° C for 16 h. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (50 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 50 ml) was performed. Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give the crude product which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 3% methanol in DCM) to give tert-butyl-4- (phenylamino) piperidine-1-carboxylate (1.30 g, 31%) as a solid.
ЖХМС (метод F): m/z 277 (M+H)+ (ES+), на 2,33 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 277 (M + H) + (ES + ) 2.33 min UV reactive.
Растворяли трет-бутил-4-(фениламино)пиперидин-1-карбоксилат (350 мг, 1,26 ммоль) и промежуточное соединение 129, этилбромацетат (274 мг, 1,64 ммоль) в DIPEA (3,0 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 90 °C. Реакционную смесь распределяли между H2O (30 мл) и EtOAc (20 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 20 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 22 % EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-[(2-этокси-2 оксоэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (390 мг, 85 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4- (phenylamino) piperidine-1-carboxylate (350 mg, 1.26 mmol) and intermediate 129, ethyl bromoacetate (274 mg, 1.64 mmol) in DIPEA (3.0 ml) and stir in for 16 hours at 90 ° C. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (30 ml) and EtOAc (20 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 20 ml) was performed. Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give the crude product which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 22% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl-4 - [(2 α-ethoxy-2 oxoethyl) (phenyl) amino] piperidine-1-carboxylate (390 mg, 85%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 363 (M+H)+ (ES+), на 2,72 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 363 (M + H) + (ES + ) 2.72 min UV reactive.
Растворяли трет-бутил-4-[(2-этокси-2-оксоэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (350 мг, 0,96 ммоль) в THF (10,0 мл) и обрабатывали его при 0 OC раствором борогидрида лития в THF (3,0 M, 1,30 мл, 3,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разделяли между холодным водным раствором NH4Cl (30 мл) и EtOAc (15 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 15 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 35 % EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (270 мг, 87 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4 - [(2-ethoxy-2-oxoethyl) (phenyl) amino] piperidine-1-carboxylate (350 mg, 0.96 mmol) in THF (10.0 ml) and treat it at 0 O With a solution of lithium borohydride in THF (3.0 M, 1.30 ml, 3.86 mmol) and stirred at room temperature for 48 h. The reaction mixture was partitioned between cold aqueous NH 4 Cl (30 ml) and EtOAc (15 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 15 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give the crude product, which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 35% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl 4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidine-1-carboxylate (270 mg, 87%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 321 (M+H)+ (ES+), на 1,94 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 321 (M + H) + (ES + ) @ 1.94 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (265 мг, 0,82 ммоль) при 0 OC в 4 M HCl в 1,4-диоксане (5,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем растирали с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 130, хлористоводородной соли 2-[фенил(пиперидин-4-ил)амино]этанола (200 мг, 94 %) в виде твердого вещества.Dissolve tert-butyl 4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidine-1-carboxylate (265 mg, 0.82 mmol) at O
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 23Track 23
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 138, трифторацетата N-этил-N-[1-(пиперидин-4-ил)пропил]ацетамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 138, N-ethyl-N- [1- (piperidin-4-yl) propyl] acetamide trifluoroacetate
Во флакон помещали промежуточное соединение 137, трет-бутил-4-пропаноилпиперидин-1-карбоксилат (450 мг, 1,86 ммоль), промежуточное соединение 44, этанамин (2,0 M раствор в THF, 2,33 мл, 4,66 ммоль), Et3N (0,780 мл, 5,60 ммоль), ZnCl2 (0,2 мл) и MeOH (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 60 °C в течение 4 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 0 °C и добавляли NaBH3CN (351 мг, 5,60 ммоль). Реакционную смесь давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 50 мл), высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали комбинированной флэш-колоночной хроматографией (нейтральный силикагель, нормальная фаза, 60-120 меш, от 0 до 1 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-[1-(этиламино)пропил]пиперидин-1-карбоксилата (440 мг, 87 %) в виде смолы.The vial was filled with intermediate 137, tert-butyl 4-propanoylpiperidine-1-carboxylate (450 mg, 1.86 mmol), intermediate 44, ethanamine (2.0 M solution in THF, 2.33 ml, 4.66 mmol), Et 3 N (0.780 ml, 5.60 mmol), ZnCl 2 (0.2 ml) and MeOH (10 ml). The reaction mixture was heated at 60 ° C for 4 h, then the reaction mixture was cooled to 0 ° C and NaBH 3 CN (351 mg, 5.60 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (100 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 50 ml) was carried out, the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give the crude product, which was purified by combined flash column chromatography (neutral silica gel, normal phase, 60-120 mesh, 0 to 1% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- [1- (ethylamino) propyl] piperidine-1-carboxylate (440 mg, 87%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), на 5,34 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 271 (M + H) + (ES + ) at 5.34 min, UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[1-(этиламино)пропил]пиперидин-1-карбоксилат (435 мг, 1,61 ммоль) в DCM (10 мл) и при 0 – 5 °C по каплям добавляли триэтиламин (0,67 мл, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 – 5 °C в течение 10 мин, затем при 0 – 5 °C по каплям добавляли ацетилхлорид (0,17 мл, 2,41 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 ч, затем под вакуумом удаляли растворители. Остаток распределяли между H2O (50 мл) и DCM (50 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя DCM (2 x 30 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворители под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальный основной активированный оксид алюминия, от 0,5 % до 1,0 % MeOH в DCM) с получением трет-бутил-4-{1-[ацетил(этил)амино]пропил}пиперидин-1-карбоксилата (415 мг, 63 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4- [1- (ethylamino) propyl] piperidine-1-carboxylate (435 mg, 1.61 mmol) in DCM (10 ml), and at 0-5 ° C, add triethylamine (0.67 ml, 4.83 mmol). The reaction mixture was stirred at 0-5 ° C for 10 min, then acetyl chloride (0.17 ml, 2.41 mmol) was added dropwise at 0-5 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 8 h, then the solvents were removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (50 ml) and DCM (50 ml) and additional extraction of the aqueous layer with DCM (2 x 30 ml) was performed. Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvents in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal basic activated alumina, 0.5% to 1.0% MeOH in DCM) to give tert-butyl 4- {1- [acetyl (ethyl) amino] propyl} piperidine-1-carboxylate (415 mg, 63%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 313 (M+H)+ (ES+), на 4,53 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 313 (M + H) + (ES + ) 4.53 min UV reactive.
Растворяли при 0 °C трет-бутил-4-{1-[ацетил(этил)амино]пропил}пиперидин-1-карбоксилат (415 мг, 1,33 ммоль) в DCM (5,0 мл) и к раствору при 0 °C добавляли TFA (2,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и высушивали совместным испарением с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 138, трифторуксусной соли N-этил-N-[1-(пиперидин-4-ил)пропил]ацетамида (250 мг, 80 %) в виде смолы.Dissolved at 0 ° C tert-butyl 4- {1- [acetyl (ethyl) amino] propyl} piperidine-1-carboxylate (415 mg, 1.33 mmol) in DCM (5.0 ml) and to a solution at 0 ° C added TFA (2.5 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 6 hours. The reaction mixture was then concentrated and dried by co-evaporation with diethyl ether (3 x 5 ml) to provide intermediate 138, the trifluoroacetic salt of N-ethyl-N- [1- (piperidine -4-yl) propyl] acetamide (250 mg, 80%) as a gum.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 24Track 24
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 140, гидрохлорида N-этил-N-[2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ил]ацетамидаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines Using the Example of Preparation of Intermediate 140, N-ethyl-N- [2- (piperidin-4-yl) propan-2-yl] acetamide hydrochloride
Растворяли промежуточное соединение 139, трет-бутил-4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,24 ммоль), промежуточное соединение 20, ацетальдегид (163 мг, 3,71 ммоль), триэтиламин (0,52 мл, 3,71 ммоль) и хлорид цинка (0,06 мл, 0,06 ммоль) в метаноле (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 ч при 50 – 60 °C. Через 16 ч при 0 – 10 °C порциями добавляли NaCNBH3 (233 мг, 3,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 6 ч при 50 – 60 °C. Реакционную смесь распределяли между H2O (40 мл) и EtOAc (25 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 25 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 4 % метанола в DCM) с получением трет-бутил-4-[2-(этиламино)пропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 54 %) в виде смолы.Dissolved intermediate 139, tert-butyl 4- (2-aminopropan-2-yl) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 1.24 mmol), intermediate 20, acetaldehyde (163 mg, 3.71 mmol), triethylamine (0.52 ml, 3.71 mmol) and zinc chloride (0.06 ml, 0.06 mmol) in methanol (10 ml) under nitrogen and stirred for 16 h at 50-60 ° C. After 16 h at 0 - 10 ° C, NaCNBH 3 (233 mg, 3.74 mmol) was added in portions and the reaction mixture was stirred for 6 h at 50 - 60 ° C. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (40 ml) and EtOAc (25 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 25 ml) was performed. Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give the crude product which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 4% methanol in DCM) to give tert-butyl-4- [2- (ethylamino) propan-2-yl] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 54%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), на 1,71 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 271 (M + H) + (ES + ) 1.71 min UV reactive.
Растворяли трет-бутил-4-[(2-(этиламино)пропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламин (0,27 мл, 19,9 ммоль) в сухом DCM (5,0 мл) в атмосфере азота. При 0 °C добавляли ацетилхлорид (78,0 мг, 0,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разделяли между насыщ. водным раствором NaHCO3 (20 мл) и EtOAc (15 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 25 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 65 % EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-{2-[ацетил(этил)амино]пропан-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата (160 мг, 77 %) в виде смолы.Dissolve tert-butyl 4 - [(2- (ethylamino) propan-2-yl] piperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.66 mmol) and triethylamine (0.27 ml, 19.9 mmol) in dry DCM (5.0 ml) under nitrogen atmosphere Acetyl chloride (78.0 mg, 0.99 mmol) was added at 0 ° C and the reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature The reaction mixture was then partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml) and EtOAc (15 ml) and further extract the aqueous layer with EtOAc (2 x 25 ml) Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give the crude product which was purified by column chromatography (silica gel for the normal phase, from 0 to 65% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl 4- {2- [acetyl (ethyl) amino] propan-2-yl} piperidine-1-carboxylate (160 mg, 77%) in the form of resin.
ЖХМС (метод I): m/z 257 (M+H-56)+ (ES+), на 4,75 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 257 (M + H-56) + (ES + ) 4.75 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-{2-[ацетил(этил)амино]пропан-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 0,51 ммоль) и 4 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота и перемешивали вместе в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в толуол, а затем растирали с диэтиловым эфиром (2 x 5 мл) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 140, хлористоводородной соли гидрохлоридной соли N-этил-N-[2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ил]ацетамида (110 мг, 95 %) в виде твердого вещества.Dissolved tert-butyl 4- {2- [acetyl (ethyl) amino] propan-2-yl} piperidine-1-carboxylate (160 mg, 0.51 mmol) and 4 M HCl in 1,4-dioxane (5 ml ) under a nitrogen atmosphere and stirred together for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into toluene and then triturated with diethyl ether (2 x 5 ml) and concentrated in vacuo to give intermediate 140, the hydrochloride salt of N-ethyl-N- [2- (piperidin-4-yl) propane hydrochloride salt. 2-yl] acetamide (110 mg, 95%) as a solid.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 25Track 25
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 144, трифторацетата 4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидинаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 144, 4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidine trifluoroacetate
Растворяли промежуточное соединение 141, трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 8,73 ммоль) и Et3N (3,64 мл, 26,3 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) и охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли промежуточное соединение 142, метансульфонилхлорид (0,82 мл, 10,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0 °C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (2 x 30 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 75 %) в виде масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Intermediate 141, tert-butyl 4- (1-hydroxyethyl) piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 8.73 mmol) and Et 3 N (3.64 mL, 26.3 mmol) were dissolved in dichloromethane ( 20.0 ml) and cooled to 0 ° C. Intermediate 142, methanesulfonyl chloride (0.82 ml, 10.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to stir at 0 ° C for 2 hours.The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with DCM (2 x 30 ml) ... Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and concentrate in vacuo to give tert-butyl 4- {1 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 75%) as an oil ... The crude product was used in the next step without further purification.
ЖХМС (метод I): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), на 4,51 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 252 (M + H-56) + (ES + ) 4.51 min UV-active.
Растворяли промежуточное соединение 143, 1H-пиразол (887 мг, 13,03 ммоль) в DMF (15,0 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли суспензию 60 % гидрида натрия в минеральном масле (281 мг, 7,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0 °C в течение 1 ч. По прошествии 1 ч при 0 oC по каплям при добавляли трет-бутил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 6,51 ммоль) в DMF (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (2 x 30 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (нейтральный силикагель, нормальная фаза, 60-120 меш, от 0 до 30 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата (430 мг, 24 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 143, 1H-pyrazole (887 mg, 13.03 mmol) in DMF (15.0 mL) and cool to 0 ° C. A suspension of 60% sodium hydride in mineral oil (281 mg, 7.0 mmol) was added and the reaction mixture was left stirring at 0 ° C for 1 hour. After 1 hour at 0 ° C, tert-butyl-4- {1 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 6.51 mmol) in DMF (1.0 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with DCM (2 x 30 ml). Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and concentrate in vacuo to give the crude product, which was purified by column chromatography (neutral silica gel, normal phase, 60-120 mesh, 0 to 30% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl 4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidine-1-carboxylate (430 mg, 24%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 280 (M+H)+ (ES+), на 4,51 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 280 (M + H) + (ES + ) 4.51 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилат (430 мг, 1,54 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли TFA (4,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем концентрировали реакционную смесь под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 144, трифторацетата 4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидина (450 мг, 100 %) в виде смолы, которое использовали без дополнительной очистки.Dissolve tert-butyl 4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidine-1-carboxylate (430 mg, 1.54 mmol) in dichloromethane (8.0 ml) and cooled to 0 ° C. TFA (4.0 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give crude intermediate 144, 4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] trifluoroacetate. piperidine (450 mg, 100%) as a gum, which was used without further purification.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 26Track 26
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 147, гидрохлорида 4-(1-феноксиэтил)пиперидинаTypical procedure for the preparation of piperidines exemplified by the preparation of intermediate 147, 4- (1-phenoxyethyl) piperidine hydrochloride
Растворяли промежуточное соединение 145, трет-бутил-4-гидроксипиперидина-1-карбоксилат (543 мг, 2,69 ммоль), в DMF (10 мл), при 0 °C в атмосфере азота порциями добавляли суспензию 60 % гидрида натрия в минеральном масле (183 мг, 4,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч по каплям добавляли промежуточное соединение 146, (1-бромэтил)бензол (500 мг, 2,69 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90 °C. Реакционную смесь распределяли между H2O (50 мл) и EtOAc (25 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 25 мл). Объединяли органические слои, высушивали (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 15 % EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(1-фенилэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (161 мг, 20 %) в виде смолы.Intermediate 145, tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (543 mg, 2.69 mmol), was dissolved in DMF (10 ml), a suspension of 60% sodium hydride in mineral oil was added in portions at 0 ° C under nitrogen atmosphere (183 mg, 4.58 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. After 1 h, intermediate 146, (1-bromoethyl) benzene (500 mg, 2.69 mmol) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for 16 hours at 90 ° C. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (50 ml) and EtOAc (25 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 25 ml) was performed. Combine the organic layers, dry (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give a crude product that was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 15% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl-4- (1 α-phenylethoxy) piperidine-1-carboxylate (161 mg, 20%) as a resin.
ЖХМС (метод F): m/z 306 (M+H)+ (ES+), на 2,79 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 306 (M + H) + (ES + ) 2.79 min UV-active.
Растворяли трет-бутил-4-(1-фенилэтокси)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 5,27 ммоль) при 0 OC в 4 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 147, хлористоводородной соли 4-(1-фенилэтокси)пиперидина (100 мг, 89 %) в виде твердого вещества.Dissolve t-butyl-4- (1-phenylethoxy) piperidin-1-carboxylate (160 mg, 5.27 mmol) at O
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 27Track 27
Типовая процедура получения пиперидинов на примере получения промежуточного соединения 150, гидрохлорида 4-(бензилсульфанил)пиперидинаTypical Procedure for the Preparation of Piperidines by Example of Preparation of Intermediate 150, 4- (benzylsulfanyl) piperidine Hydrochloride
Растворяли промежуточное соединение 149, фенилметантиол (9,6 мг, 81,8 ммоль) в DMF (80 мл), при 0 °C в атмосфере азота порциями добавляли суспензию 60 % гидрида натрия в минеральном масле (3,27 г, 81,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Через 30 мин по каплям добавляли промежуточное соединение 148, трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилат (5,4 мг, 20,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между H2O (150 мл) и EtOAc (50 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 x 50 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель для нормальный фазы, от 0 до 12 % EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(бензилсульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (1,59 г, 25 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 149, phenylmethanethiol (9.6 mg, 81.8 mmol) in DMF (80 ml), at 0 ° C under nitrogen, a suspension of 60% sodium hydride in mineral oil (3.27 g, 81.8 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After 30 minutes, intermediate 148, tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate (5.4 mg, 20.4 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between H 2 O (150 ml) and EtOAc (50 ml) and the aqueous layer was further extracted with EtOAc (2 x 50 ml). Dry the combined organic layers (Na 2 SO 4 ) and remove the solvent in vacuo to give the crude product which was purified by column chromatography (silica gel for normal phase, 0 to 12% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl-4- (benzylsulfanyl) piperidine-1-carboxylate (1.59 g, 25%) as a gum.
ЖХМС (метод F): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), на 2,73 мин, УФ-активный.LCMS (Method F) m / z 252 (M + H-56) + (ES + ) 2.73 min UV active.
Растворяли трет-бутил-4-(бензилсульфанил)пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 3,25 ммоль) при 0 OC в 4 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 150, хлористоводородной соли 4-(бензилсульфанил)пиперидина (750 мг, 95 %) в виде смолы.Dissolve t-butyl-4- (benzylsulfanyl) piperidine-1-carboxylate (1.00 g, 3.25 mmol) at O
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Путь 28Track 28
Процедура получения промежуточного соединения 152, метил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилатаProcedure for preparing intermediate 152, methyl 6-oxo-2-azaspiro [3.4] octane-2-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 151, трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (120 мг, 0,533 ммоль) в DCM (2,0 мл) при 0 °C и добавляли TFA (1,0 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток сушили совместным испарением с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением трифторуксусной соли 2-азаспиро[3.4]октан-6-она (120 мг, 100 %) в виде смолы.Dissolve intermediate 151, tert-butyl 6-oxo-2-azaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (120 mg, 0.533 mmol) in DCM (2.0 mL) at 0 ° C and add TFA (1.0 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours, then concentrated in vacuo. The residue was dried by coevaporation with diethyl ether (3 x 10 ml) to give 2-azaspiro [3.4] octan-6-one trifluoroacetic salt (120 mg, 100%) as a gum.
ЖХМС (метод I): m/z 125 (M+H)+ (ES+), на 0,60 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 125 (M + H) + (ES + ) 0.60 min UV reactive.
Растворяли трифторуксусную соль 2-азаспиро[3.4]октан-6-она (60 мг, 0,251 ммоль) в DCM (5 мл) и при 0 °C добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,25 ммоль). При 0 °C добавляли промежуточное соединение 40, метилкарбонохлоридат (94,4 мг, 0,37 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (25 мл) и EtOAc (25 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 10 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения 152, метил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (30 мг, 34 %) в виде масла.Dissolve 2-azaspiro [3.4] octan-6-one trifluoroacetic salt (60 mg, 0.251 mmol) in DCM (5 ml) and add triethylamine (0.2 ml, 1.25 mmol) at 0 ° C. Intermediate 40, methylcarbonochloridate (94.4 mg, 0.37 mmol) was added at 0 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (25 ml) and EtOAc (25 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 10 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo to give intermediate 152, methyl 6-oxo-2-azaspiro [3.4] octane-2 β-carboxylate (30 mg, 34%) as an oil.
Данные для приведенного в заголовке соединения приведены в табл. 2.The data for the title compound is shown in table. 2.
Общие процедуры синтеза в качестве примеровGeneral synthetic procedures as examples
Путь aPath a
Типовая процедура получения пиперидинов посредством восстановительного аминирования на примере получения примера 2-2, этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаTypical procedure for the preparation of piperidines by reductive amination in the preparation of Example 2-2, ethyl 2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 2, гидрохлорид N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (150 мг, 0,9 ммоль), промежуточное соединение 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (170 мг, 0,9 ммоль), Et3N (0,24 мл, 1,9 ммоль) и ZnCl2 (6 мг) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до 0 °C и добавляли порциями NaBH3CN (72 мг, 1,2 ммоль), после чего смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (80 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 80 мл) и высушивали объединенные органические фазы (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 25 % до 100 % (в течение 20 мин), 100 % (в течение 3 мин), затем 30 % (в течение 2 мин), 0,1 % NH3 в MeCN/воде] с получением изомера 1 примера 2-2, этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (30 мг, 9 %) в виде смолы, и изомера 2 примера 2-2, этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (25 мг, 7 %) в виде смолы. Dissolve intermediate 2, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide hydrochloride (150 mg, 0.9 mmol), intermediate 4, ethyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6- carboxylate (170 mg, 0.9 mmol), Et 3 N (0.24 ml, 1.9 mmol) and ZnCl 2 (6 mg) in MeOH (10 ml) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 8 h Then the mixture was cooled to 0 ° C and NaBH 3 CN (72 mg, 1.2 mmol) was added in portions, after which the mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O ( 100 ml) and EtOAc (80 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 80 ml) was carried out and the combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC [reverse phase (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 μm, 15 ml / min, gradient from 25% to 100% (within 20 min), 100% (within 3 min) , then 30% (for 2 min), 0.1% NH 3 in MeCN / water] to give isomer 1 of example 2-2, ethyl 2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl } -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (30 mg, 9%) as a resin, and isomer 2 of Example 2-2, ethyl 2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidine-1- yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (25 mg, 7%) as a gum.
Данные для изомера 2 примера 2-12 приведены в табл. 3.Data for isomer 2 of example 2-12 are given in table. 3.
Путь bPath b
Типовая процедура получения пиперидинов посредством восстановительного аминирования с помощью триацетоксиборогидрида натрия на примере получения примера 2-12, этил-2-(4-{[ацетил(циклопропил)амино]метил}пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаA typical procedure for the preparation of piperidines by reductive amination with sodium triacetoxyborohydride using the example of the preparation of example 2-12, ethyl 2- (4 - {[acetyl (cyclopropyl) amino] methyl} piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane -6-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (99 мг, 0,5 ммоль), и промежуточное соединение 35, гидрохлорид N-циклопропил-N-(пиперидин-4-илметил)ацетамида (116 мг, 0,5 ммоль) в DCM (10 мл) при кт и добавляли Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением AcOH (0,29 мл, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли STAB (265 мг, 1,3 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. р-ра Na2CO3 (20 мл) и добавляли твердый Na2CO3 для обеспечения основности водного слоя. Проводили экстракцию полученной смеси DCM (4 x 20 мл) и объединяли органические слои, высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворители под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г, 40-63 мкм, 60 Å, 20 мл в мин, градиент от 0 % до 10 % MeOH в DCM]) с получением неразделяемой смеси диастереоизомеров. Очищали эту смесь препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюированием от 30 до 60 % MeCN/растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B состоит из 0,2 % (28 % NH3/H2O) в H2O] и собиранием фракций с отслеживанием при 205 нм) с получением изомера 1 примера 2-12, этил-2-(4-{[ацетил(циклопропил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (42 мг, 22 %) в виде твердого вещества, и изомера 2 примера 2-12 этил-2-(4-{[ацетил(циклопропил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (36 мг, 19 %) в виде твердого вещества.Dissolved intermediate 4, ethyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (99 mg, 0.5 mmol), and intermediate 35, N-cyclopropyl-N- (piperidin-4-ylmethyl ) acetamide (116 mg, 0.5 mmol) in DCM (10 ml) at rt and Et 3 N (0.35 ml, 2.5 mmol) was added. The mixture was stirred for 30 min before adding AcOH (0.29 mL, 5.0 mmol). The mixture was stirred for 3 h, then STAB (265 mg, 1.3 mmol) was added and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of aq. solution Na 2 CO 3 (20 ml) and added solid Na 2 CO 3 to ensure the basicity of the aqueous layer. The resulting mixture was extracted with DCM (4 x 20 ml) and the organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered, and the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil cartridge 10 g, 40-63 µm, 60 Å, 20 ml / min, gradient from 0% to 10% MeOH in DCM]) to obtain an inseparable mixture of diastereoisomers. Purify this mixture by preparative reverse phase HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia column, 100 x 30 mm, eluting with 30 to 60% MeCN / solvent B for 14.4 min at 30 ml / min [where solvent B consists of 0.2% (28% NH 3 / H 2 O) in H 2 O] and collecting fractions with tracking at 205 nm) to obtain isomer 1 of example 2-12, ethyl-2- (4 - {[acetyl ( cyclopropyl) amino] methyl} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (42 mg, 22%) as a solid, and isomer 2 of Example 2-12 ethyl-2- (4- {[acetyl (cyclopropyl) amino] methyl} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (36 mg, 19%) as a solid.
Данные для изомера 2 примера 2-12 приведены в табл. 3.Data for isomer 2 of example 2-12 are given in table. 3.
Путь cPath c
Типовая процедура получения пиперидинов посредством использования защищенного кетона на примере получения примера 2-23, этил-2-(4-{ацетил[(3-метоксиэтан-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаA typical procedure for the preparation of piperidines by using a protected ketone in the preparation of Example 2-23, ethyl 2- (4- {acetyl [(3-methoxyethan-3-yl) methyl] amino} piperidin-1-yl) -6-azaspiro 3.4] octane-6-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 57, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (1,0 г, 6,99 ммоль), в метаноле (20 мл) и добавляли промежуточное соединение 4, 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,38 г, 6,99 ммоль), триэтиламин (2,9 мл, 20,9 ммоль) и ZnCl2 (95 мг, 0,70 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали при 65 °C в течение 8 ч. Добавляли порциями NaBH3CN (1,32 г, 20,9 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (120 мл) и EtOAc (100 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 100 мл), объединяли органические слои, высушивали (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали растиранием с пентаном и декантировали растворители с получением этил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (1,80 г, 79 %) в виде смолы.Intermediate 57, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (1.0 g, 6.99 mmol) was dissolved in methanol (20 ml) and intermediate 4, 2-oxo-6-azaspiro [ 3.4] octane-6-carboxylate (1.38 g, 6.99 mmol), triethylamine (2.9 ml, 20.9 mmol) and ZnCl 2 (95 mg, 0.70 mmol), and then the reaction mixture was stirred at 65 ° C for 8 h. NaBH 3 CN (1.32 g, 20.9 mmol) was added in portions and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (120 ml) and EtOAc (100 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 100 ml) was carried out, the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by trituration with pentane and the solvents decanted to give ethyl 2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (1.80 g , 79%) as a resin.
ЖХМС (метод I): m/z 325 (M+H)+ (ES+), на 3,54 мин и 3,69 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 325 (M + H) + (ES + ) at 3.54 min and 3.69 min, UV active.
Растворяли этил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,80 г, 5,55 ммоль) в этаноле (20 мл) и добавляли 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 18 ч, а затем защелачивали насыщ. раствором бикарбоната натрия. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (80 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 80 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4). Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали растиранием с пентаном с получением этил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (1,20 г, 77 %) в виде смолы.Dissolve ethyl 2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (1.80 g, 5.55 mmol) in ethanol ( 20 ml) and 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (30 ml) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 70 ° C for 18 h and then basified with sat. sodium bicarbonate solution. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (100 ml) and EtOAc (80 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 80 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by trituration with pentane to give ethyl 2- (4-oxopiperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (1.20 g, 77%) as a gum ...
ЖХМС (метод I): m/z 281 (M+H)+ (ES+), на 3,30 мин и 3,41 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 281 (M + H) + (ES + ) at 3.30 min and 3.41 min, UV active.
Растворяли промежуточное соединение 58, 1-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (72 мг, 0,72 ммоль), этил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (200 мг, 0,71 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 2,85 ммоль) и ZnCl2 (9 мг, 0,07 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65 °C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до 0 °C и порциями добавляли NaBH3CN (134 мг, 2,14 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (80 мл) и EtOAc (60 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 60 мл) и высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали растиранием с пентаном (3 x 1 мл) с получением этил-2-(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (210 мг, 81 %) в виде смолы.Dissolved intermediate 58, 1- (3-methyloxetan-3-yl) methanamine (72 mg, 0.72 mmol), ethyl 2- (4-oxopiperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6 β-carboxylate (200 mg, 0.71 mmol), triethylamine (0.4 ml, 2.85 mmol) and ZnCl 2 (9 mg, 0.07 mmol) in MeOH (10 ml) and the reaction mixture was stirred at 65 ° C over 8 h. The mixture was cooled to 0 ° C and NaBH 3 CN (134 mg, 2.14 mmol) was added portionwise. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (80 ml) and EtOAc (60 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 60 ml) was carried out and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by trituration with pentane (3 x 1 ml) to give ethyl 2- (4 - {[(3-methyloxetan-3-yl) methyl] amino} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane- 6-carboxylate (210 mg, 81%) as gum.
ЖХМС (метод I): m/z 366 (M+H)+ (ES+), на 3,63 мин и 3,81 мин, УФ-активный.LCMS (Method I) m / z 366 (M + H) + (ES + ) at 3.63 min and 3.81 min, UV active.
Растворяли этил-2-(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (200 мг, 0,55 ммоль) в DCM (10 мл), добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 20 мин. Порциями добавляли ацетилхлорид (0,06 мл, 0,82 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25 °C в течение 2 ч. Удаляли растворители под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (80 мл) и EtOAc (60 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 60 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4), удаляли растворитель под вакуумом, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 5 % до 30 % (в течение 36 мин), 30 % (в течение 9 мин), 100 % (в течение 5 мин), затем 5 % (в течение 5 мин), подвижная фаза (A) 5 мМ бикарбоната аммония + 0,1 % аммиак в воде и (B) 100 % ацетонитрил] с получением изомера 1 примера 2-23, этил-2-(4-{ацетил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (47 мг, 21 %) в виде жидкости, и изомера 2 примера 2-23, этил-2-(4-{ацетил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (45 мг, 20 %) в виде смолы.Dissolved ethyl 2- (4 - {[(3-methyloxetan-3-yl) methyl] amino} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (200 mg, 0.55 mmol) in DCM (10 ml), triethylamine (0.2 ml, 1.64 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 20 min. Acetyl chloride (0.06 ml, 0.82 mmol) was added in portions and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 2 h. The solvents were removed in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (80 ml) and EtOAc (60 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 60 ml) was performed. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), the solvent removed in vacuo, and the residue was purified by preparative HPLC [reverse phase (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm, 15 ml / min, gradient from 5% to 30% (within 36 min), 30% (within 9 min), 100% (within 5 min), then 5% (within 5 min), mobile phase (A) 5 mM ammonium bicarbonate + 0.1 % ammonia in water and (B) 100% acetonitrile] to give isomer 1 of Example 2-23, ethyl 2- (4- {acetyl [(3-methyloxetan-3-yl) methyl] amino} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (47 mg, 21%) as a liquid, and isomer 2 of Example 2-23, ethyl 2- (4- {acetyl [(3-methyloxetan-3-yl) methyl] amino} piperidin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (45 mg, 20%) as a gum.
Данные для изомера 2 примера 2 -23 приведены в табл. 3.The data for isomer 2 of example 2 -23 are given in table. 3.
Путь dPath d
Типовая процедура получения пиперидинов посредством нуклеофильного замещения на 4-нитрофенилкарбамате на примере получения примера 2-38, (1,1-2H2)-этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаTypical procedure for obtaining piperidines by nucleophilic substitution at the 4-nitrofenilkarbamate in Manufacturing Example of Example 2-38, (1,1- 2 H 2) Ethyl 2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} - 6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate
Смешивали промежуточное соединение 114, N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид (1,70 г, 10 ммоль), и промежуточное соединение 3, трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (2,25 г, 10 ммоль) в DMF (40 мл) в атмосфере азота. Добавляли AcOH (0,86 мл, 15 ммоль) и STAB (4,24 г, 20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при кт в течение 6 дней. Смесь концентрировали для удаления DMF, а остаток обрабатывали толуолом и концентрировали для удаления AcOH. Остаток растворяли в MeOH и концентрировали на флэш-силикагеле (15 мл). Полученный порошок очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 100 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0 % до 10 % растворителя A в DCM в течение 15 CV, где растворитель A состоит из 10 % {7 M NH3 в MeOH} в MeOH]) с получением трет-бутил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смолы (2,92 г, 77 %).Mixed intermediate 114, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide (1.70 g, 10 mmol), and intermediate 3, tert-butyl-2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane- 6-carboxylate (2.25 g, 10 mmol) in DMF (40 ml) under nitrogen atmosphere. AcOH (0.86 ml, 15 mmol) and STAB (4.24 g, 20 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at rt for 6 days. The mixture was concentrated to remove DMF and the residue was treated with toluene and concentrated to remove AcOH. The residue was dissolved in MeOH and concentrated on flash silica gel (15 ml). The resulting powder was purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil cartridge 100 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 ml per min, gradient from 0% to 10% solvent A in DCM for 15 CV, where the solvent A consists of 10% {7 M NH 3 in MeOH} in MeOH]) to give tert-butyl-2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane- 6-carboxylate as gum (2.92 g, 77%).
ЖХМС (метод D): m/z 380 (M+H)+ (ES+), на 2,11 мин, УФ-активный.LCMS (Method D) m / z 380 (M + H) + (ES + ) at 2.11 min, UV active.
Растворяли трет-бутил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (2,80 г, 7,38 ммоль) в смеси DCM (50 мл) и TFA (50 мл) в атмосфере азота и перемешивали при кт в течение 3,5 ч. Смесь разбавляли толуолом и концентрировали. Разбавляли маслянистый остаток толуолом и концентрировали с получением трифторуксусной соли N-[1-(6-азаспиро[3.4]окт-2-ил)пиперидин-4-ил]-N-этилацетамида в виде смолы (5,73 г, предположительно 100 %).Dissolve tert-butyl 2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (2.80 g, 7.38 mmol) in DCM ( 50 ml) and TFA (50 ml) under nitrogen atmosphere and stirred at rt for 3.5 h. The mixture was diluted with toluene and concentrated. Dilute the oily residue with toluene and concentrate to give N- [1- (6-azaspiro [3.4] oct-2-yl) piperidin-4-yl] -N-ethylacetamide trifluoroacetic salt as gum (5.73 g, presumably 100% ).
ЖХМС (метод D): m/z 280 (M+H)+ (ES+), на 1,67 мин и 1,79 мин, слабо УФ-активный.LCMS (Method D) m / z 280 (M + H) + (ES + ) at 1.67 min and 1.79 min UV mild.
Растворяли трифторуксусную соль N-[1-(6-азаспиро[3.4]окт-2-ил)пиперидин-4-ил]-N-этилацетамида (5,73 г, предположительно 7,38 ммоль) в DCM (140 мл) в атмосфере азота. Добавляли Et3N (5,1 мл, 36,6 ммоль) и промежуточное соединение 115, 4-нитрофенилкарбонохлоридат (1,78 г, 8,83 ммоль), и полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли больше Et3N (2 мл, 14,3 ммоль) и промежуточного соединения 115, 4-нитрофенилкарбонохлоридата (0,74 г, 3,67 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали на флэш-силикагеле (15 мл) и полученный порошок очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 100 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0 % до 5 % растворителя A в DCM в течение 10 CV, где растворитель A состоит из 10 % {7 M NH3 в MeOH} в MeOH]) с получением масла, которое дополнительно очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 100 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, изократический 5 % EtOAc A в DCM в течение 5 CV, затем изократический 5 % растворитель A в DCM в течение 5 CV, где растворитель A состоит из 10 % {7 M NH3 в MeOH} в MeOH]) с получением масла (6,85 г). Масло растворяли в DCM, промывали H2O (x 2), высушивали пропусканием через картридж для разделения фаз и концентрировали с получением 4-нитрофенил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде пены (2,41 г, 73 %).Dissolve the trifluoroacetic salt of N- [1- (6-azaspiro [3.4] oct-2-yl) piperidin-4-yl] -N-ethylacetamide (5.73 g, assumed 7.38 mmol) in DCM (140 ml) in nitrogen atmosphere. Et 3 N (5.1 mL, 36.6 mmol) and intermediate 115, 4-nitrophenylcarbonochloridate (1.78 g, 8.83 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at rt overnight. More Et 3 N (2 ml, 14.3 mmol) and intermediate 115, 4-nitrophenylcarbonochloridate (0.74 g, 3.67 mmol) were added and the mixture was stirred at rt for 3 days. The reaction mixture was concentrated on flash silica gel (15 ml) and the resulting powder was purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil cartridge 100 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 ml / min, gradient from 0% to 5 % solvent A in DCM for 10 CV, where solvent A consists of 10% {7 M NH 3 in MeOH} in MeOH]) to give an oil which was further purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil 100 d, 40-63 μm, 60 Å, 40 ml / min, isocratic 5% EtOAc A in DCM for 5 CV, then isocratic 5% Solvent A in DCM for 5 CV where Solvent A is 10% {7 M NH 3 in MeOH} in MeOH]) to give an oil (6.85 g). The oil was dissolved in DCM, washed with H 2 O (x 2), dried by passing through a phase separation cartridge and concentrated to give 4-nitrophenyl-2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6- azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate as a foam (2.41 g, 73%).
ЖХМС (метод C): m/z 445 (M+H)+ (ES+), на 1,32 мин, УФ-активный.LCMS (Method C) m / z 445 (M + H) + (ES + ) 1.32 min UV reactive.
Растворяли промежуточное соединение 116, (1,1-2H2)-этанол (0,42 мл, 7,19 ммоль) в THF (18 мл) в атмосфере азота и обрабатывали 60 % суспензией гидрида натрия в минеральном масле (0,29 г, 7,25 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем добавляли 4-нитрофенил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,800 г, 1,80 ммоль) и полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали для удаления THF, затем остаток разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (x 2). Объединенные органические фазы пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали на флэш-силикагеле (10 мл). Полученный порошок очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, изократический 20 % EtOAc в DCM в течение 5 CV, градиент 20 % EtOAc в DCM до 10 % растворителя A в DCM в течение 1 CV, изократический 10 % растворитель A в DCM в течение 10 CV, где растворитель A состоит из 10 % {7 M NH3 в MeOH} в MeOH]) с получением неразделяемой смеси диастереоизомеров (0,359 г, 56 %). Очищали эту смесь препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюированием от 20 до 50 % MeCN/растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B состоит из 0,2 % (28 % NH3/H2O) в H2O] и собиранием фракций с отслеживанием при 205 нм) с получением изомера 1 примера 2-38, (1,1-2H2)-этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (140 мг, 22 %) в виде смолы, и изомера 2 примера 2-38 (1,1-2H2)-этил-2-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (129 мг, 20 %) в виде смолы.Dissolve the intermediate 116, (1,1- 2 H 2) -ethanol (0.42 mL, 7.19 mmol) in THF (18 mL) under nitrogen and treated with a suspension of 60% sodium hydride in mineral oil (0.29 d, 7.25 mmol). The mixture was stirred at rt for 1 h, then 4-nitrophenyl-2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (0.800 g, 1 , 80 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 4 days. The reaction mixture was concentrated to remove THF, then the residue was diluted with H 2 O and extracted with EtOAc (x 2). The combined organic phases were passed through a phase separation cartridge and concentrated on flash silica gel (10 ml). The resulting powder was purified by column chromatography (normal phase, [Biotage SNAP KP-sil cartridge 50 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 ml / min, isocratic 20% EtOAc in DCM for 5 CV, gradient 20% EtOAc in DCM to 10% Solvent A in DCM for 1 CV, isocratic 10% Solvent A in DCM for 10 CV where Solvent A consists of 10% {7 M NH 3 in MeOH} in MeOH]) to give an inseparable mixture of diastereoisomers (0.359 g , 56%). Purify this mixture by preparative reverse phase HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia column, 100 x 30 mm, eluting with 20 to 50% MeCN / solvent B for 14.4 min at 30 ml / min [where solvent B It composed of 0.2% (28% NH 3 / H 2 O) in H 2 O] and collecting fractions with tracking at 205 nm) to give isomer 1 of example 2-38, (1,1- 2 H 2) ethyl -2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (140 mg, 22%) as a resin, and isomer 2 of Example 2-38 ( 1,1- 2 H 2 ) -ethyl-2- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (129 mg, 20%) as resin.
Данные для изомера 2 примера 2-38 приведены в табл. 3.Data for isomer 2 of example 2-38 are given in table. 3.
Путь ePath e
Типовая процедура получения пиперидинов, в которой смесь более двух изомеров разделяется использованием обращенно-фазовой хроматографии с последующей хиральной хроматографией на примере получения примера 2-63, этил-2-(4-{1-[ацетил(этил)амино]пропил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаA typical procedure for the preparation of piperidines, in which a mixture of more than two isomers is separated using reverse phase chromatography, followed by chiral chromatography, using the example of preparation of example 2-63, ethyl 2- (4- {1- [acetyl (ethyl) amino] propyl} piperidine- 1-yl) -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate
Во флакон помещали промежуточное соединение 138, трифторацетат N-этил-N-[1-(пиперидин-4-ил)пропил]ацетамид (250 мг, 1,18 ммоль), промежуточное соединение 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (232 мг, 1,18 ммоль), Et3N (0,821 мл, 5,89 ммоль), ZnCl2 (0,3 мл) и MeOH (5 мл). Полученную смесь нагревали при 60 °C в течение 4 ч, затем охлаждали до 0 °C. Добавляли при 0 °C NaBH3CN (222 мг, 3,53 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределяли между H2O (50 мл) и EtOAc (50 мл). Проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 50 мл), высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и удаляли растворитель под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (X-BRIDGE, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент 48 % (в течение 60 мин), 100 % (в течение 2 мин), затем 48 % (в течение 3 мин), (A) 10 мМ бикарбонат аммония в воде + 0,1 % аммиак в воде, (B) 50:50 (MeCN:MeOH)] с получением двух изомеров – изомера 1 и изомера 2.The vial was filled with intermediate 138, N-ethyl-N- [1- (piperidin-4-yl) propyl] acetamide trifluoroacetate (250 mg, 1.18 mmol), intermediate 4, ethyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (232 mg, 1.18 mmol), Et 3 N (0.821 ml, 5.89 mmol), ZnCl 2 (0.3 ml) and MeOH (5 ml). The resulting mixture was heated at 60 ° C for 4 h, then cooled to 0 ° C. NaBH 3 CN (222 mg, 3.53 mmol) was added at 0 ° C and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between H 2 O (50 ml) and EtOAc ( 50 ml). Additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 x 50 mL) was carried out, the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give the crude product, which was purified by preparative HPLC [reverse phase HPLC (X-BRIDGE, 250 x 19 mm, 5 μm, 15 ml / min, gradient 48% (within 60 min), 100% (within 2 min), then 48% (within 3 min), (A) 10 mM ammonium bicarbonate in water + 0 , 1% ammonia in water, (B) 50:50 (MeCN: MeOH)] to give two isomers, isomer 1 and isomer 2.
В свою очередь эти два изомера дополнительно очищали хиральной препаративной ВЭЖХ [CHIRALCEL OX-H 250 x 4,6 мм, 5 мкм {0,3 % DEA в IPA:MeOH (50:50)} с получением изомера 1a примера 2-63, этил-2-{4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (13 мг, 3 %) в виде смолы, изомера 1b примера 2-63, этил-2-{4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (10 мг, 2 %) в виде смолы, изомера 2a примера 2-63, этил-2-{4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (11 мг, 2 %) в виде смолы и изомера 2b примера 2-63, этил-2-{4-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (10 мг, 2 %) в виде смолы. In turn, these two isomers were further purified by chiral preparative HPLC [CHIRALCEL OX-H 250 x 4.6 mm, 5 μm {0.3% DEA in IPA: MeOH (50:50)} to give isomer 1a of Example 2-63, ethyl 2- {4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (13 mg, 3%) as resin, isomer 1b of example 2-63, ethyl 2- {4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (10 mg, 2%) as resin , isomer 2a of example 2-63, ethyl 2- {4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (11 mg, 2% ) as resin and isomer 2b of Example 2-63, ethyl 2- {4 - [(2-hydroxyethyl) (phenyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (10 mg, 2%) as a resin.
Данные для изомера 2b примера 2-63 приведены в табл. 3.Data for isomer 2b of example 2-63 are shown in table. 3.
Путь fPath f
Типовая процедура получения пиперидинов, в которой смесь более двух изомеров разделяется использованием обращенно-фазовой хроматографии с последующей хиральной хроматографией на примере получения примера 2-65, этил-2-{4-[1-1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилатаTypical procedure for the preparation of piperidines in which a mixture of more than two isomers is separated using reverse phase chromatography followed by chiral chromatography using the preparation of Example 2-65, ethyl 2- {4- [1-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidine -1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 144, трифторуксусную соль 4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидина (430 мг, 2,40 ммоль), и Et3N (1,6 мл, 12,0 ммоль) в метаноле (10 мл). Добавляли промежуточное соединение 4, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (473 мг, 2,40 ммоль), добавляли ZnCl2 (0,12 мл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C, добавляли NaBH3CN (452 мг, 7,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x 10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [X-BRIDGE, (250 x 19 мм), 5 мкм, 12 мл в мин, градиент от 30 % до 100 % (в течение 120 мин), затем 100 % (5 мин), [5 мМ бикарбонат аммония в воде / MeCN:MeOH (50:50)] с получением двух изомеров – изомера 1 и изомера 2.Dissolve intermediate 144, 4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidine trifluoroacetic salt (430 mg, 2.40 mmol), and Et 3 N (1.6 ml, 12.0 mmol) in methanol (10 ml). Intermediate 4, ethyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (473 mg, 2.40 mmol) was added, ZnCl 2 (0.12 ml, 0.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 5 h. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, NaBH 3 CN (452 mg, 7.21 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water (30 ml) and was extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC [X-BRIDGE, (250 x 19 mm), 5 μm, 12 ml / min, gradient from 30% to 100% (within 120 min), then 100% (5 min), [5 mM ammonium bicarbonate in water / MeCN: MeOH (50:50)] to give two isomers, isomer 1 and isomer 2.
Изомер 1 дополнительно очищали хиральной СФХ [Chiral CEL OX-H (250 x 4,6 мм) 5 мкм, сорастворитель: 15 % из 0,3 % DEA в IPA:MeOH (50 : 50) с получением изомера 1a пример 2-65, этил-2-{4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (17 мг, 28 %), и изомера 1b пример 2-65, этил-2-{4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (25 мг, 42 %).Isomer 1 was further purified by chiral SFC [Chiral CEL OX-H (250 x 4.6 mm) 5 μm, co-solvent: 15% from 0.3% DEA in IPA: MeOH (50: 50) to give isomer 1a example 2-65 , ethyl 2- {4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (17 mg, 28%), and the isomer 1b example 2-65, ethyl 2- {4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (25 mg, 42 %).
Данные для изомера 1a примера 2-65 приведены в табл. 3.Data for isomer 1a of example 2-65 are given in table. 3.
Изомер 2 дополнительно очищали хиральной СФХ [Chiral PAK ADH (250 x 4,6 мм) 5 мкм, сорастворитель: 35 % из 0,3 % DEA в MeOH с получением изомера 2a примера 2-65, этил-2-{4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (19 мг, 32 %), и изомера 2b примера 2-65, этил-2-{4-[1-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (21 мг, 35 %).Isomer 2 was further purified by chiral SFC [Chiral PAK ADH (250 x 4.6 mm) 5 μm, co-solvent: 35% from 0.3% DEA in MeOH to give isomer 2a of Example 2-65, ethyl 2- {4- [ 1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (19 mg, 32%), and isomer 2b of example 2-65, ethyl-2 - {4- [1- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (21 mg, 35%).
Данные для изомера 2a примера 2-65 приведены в табл. 3.The data for isomer 2a of example 2-65 are given in table. 3.
Путь gPath g
Типовая процедура получения пиперидинов, содержащих систему колец 2-азаспиро[3.4]октана, при которой смесь двух изомеров разделяется использованием обращенно-фазовой хроматографии с последующей хиральной хроматографией на примере получения примера 3-2, метил-6-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилатаA typical procedure for the preparation of piperidines containing a ring system of 2-azaspiro [3.4] octane, in which a mixture of two isomers is separated using reverse phase chromatography followed by chiral chromatography using the example of preparation of example 3-2, methyl-6- {4- [acetyl (ethyl ) amino] piperidin-1-yl} -2-azaspiro [3.4] octane-2-carboxylate
Растворяли промежуточное соединение 2, гидрохлорид N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида (150 мг, 0,818 ммоль), промежуточное соединение 152, метил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (139 мг, 0,818 ммоль), триэтиламин (0,342 мл, 2,45 ммоль) и ZnCl2 (1,0 M раствор в диэтиловом эфире, 0,2 мл, 0,2 ммоль) в MeOH (100 мл) и смесь перемешивали при 60 °C в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до 0 – 5 °C и порциями добавляли NaBH3CN (154 мг, 2,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 ч, затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (100 мл) и проводили дополнительную экстракцию водного слоя EtOAc (2 × 50 мл). Высушивали объединенные органические слои (Na2SO4) и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [обращенная фаза (PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм, 14 мл в мин, градиент от 35 % (в течение 9 мин), 100 % (в течение 2 мин), затем 35 % (в течение 2 мин), A: 0,1 % аммиак в воде, B: 100 % MeCN] с получением метил-6-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (65 мг, 22 %) в виде смолы. Ее дополнительно очищали хиральной препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 мм, 5 мкм, сорастворитель 0,3 % диэтиламин в MeOH с получением изомера 1 примера 3-2, метил-6-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (27 мг, 9 %) в виде смолы, и изомера 2 примера 3-2, метил-6-{4-[ацетил(этил)амино]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (31 мг, 11 %) в виде смолы.Intermediate 2, N-ethyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide hydrochloride (150 mg, 0.818 mmol), intermediate 152, methyl 6-oxo-2-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate ( 139 mg, 0.818 mmol), triethylamine (0.342 ml, 2.45 mmol) and ZnCl 2 (1.0 M solution in diethyl ether, 0.2 ml, 0.2 mmol) in MeOH (100 ml) and the mixture was stirred at 60 ° C for 8 h. Then the mixture was cooled to 0-5 ° C and NaBH 3 CN (154 mg, 2.45 mmol) was added in portions. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C for 17 h, then the solvents were removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (100 ml) and EtOAc (100 ml) and additional extraction of the aqueous layer with EtOAc (2 × 50 ml) was performed. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC [reverse phase (PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm, 14 ml / min, gradient from 35% (within 9 min), 100% (within 2 min), then 35% (within 2 min), A: 0.1% ammonia in water, B: 100% MeCN] to give methyl-6- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -2-azaspiro [3.4] octane -2-carboxylate (65 mg, 22%) as a gum, which was further purified by chiral preparative HPLC (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm, co-solvent 0.3% diethylamine in MeOH to give isomer 1 of Example 3 -2, methyl 6- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (27 mg, 9%) as a resin, and isomer 2 of Example 3-2, methyl 6- {4- [acetyl (ethyl) amino] piperidin-1-yl} -6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (31 mg, 11%) as a gum.
Данные для изомера 2 примера 3-2 приведены в табл. 3.Data for isomer 2 of example 3-2 are shown in table. 3.
Таблица 2table 2
Данные характеристик и коммерческие источники для исходных материалов и промежуточных соединенийPerformance data and commercial sources for starting materials and intermediates
CAS: 79099-07-3Commercially available,
CAS: 79099-07-3
CAS: 203661-71-6Commercially available,
CAS: 203661-71-6
CAS: 541-41-3Commercially available,
CAS: 541-41-3
CAS: 19099-93-5Commercially available,
CAS: 19099-93-5
CAS: 765-30-0Commercially available,
CAS: 765-30-0
CAS: 2516-34-9Commercially available,
CAS: 2516-34-9
CAS: 96-32-2Commercially available,
CAS: 96-32-2
CAS: 57684-71-6Commercially available,
CAS: 57684-71-6
CAS: 1181816-12-5Commercially available,
CAS: 1181816-12-5
CAS: 753-90-2Commercially available,
CAS: 753-90-2
CAS: 75-07-0Commercially available,
CAS: 75-07-0
CAS: 6482-24-2Commercially available,
CAS: 6482-24-2
CAS: 74-89-5Commercially available,
CAS: 74-89-5
CAS: 75-31-0Commercially available,
CAS: 75-31-0
CAS:79-03-8Commercially available,
CAS: 79-03-8
CAS: 1363382-39-1Commercially available,
CAS: 1363382-39-1
CAS: 407-25-0Commercially available,
CAS: 407-25-0
CAS: 137076-22-3Commercially available,
CAS: 137076-22-3
CAS: 206989-61-9Commercially available,
CAS: 206989-61-9
CAS: 79-22-1Commercially available,
CAS: 79-22-1
и промежуточное соединение 52Path 10
and intermediate 52
CAS: 75-04-7Commercially available,
CAS: 75-04-7
CAS:107-10-8Commercially available,
CAS: 107-10-8
CAS: 78-81-9Commercially available,
CAS: 78-81-9
CAS: 2516-47-4Commercially available,
CAS: 2516-47-4
CAS: 1245647-53-3Commercially available,
CAS: 1245647-53-3
CAS: 159874-38-1Commercially available,
CAS: 159874-38-1
CAS: 174886-05-6Commercially available,
CAS: 174886-05-6
CAS: 177-11-7Commercially available,
CAS: 177-11-7
CAS: 153209-97-3Commercially available,
CAS: 153209-97-3
CAS: 430-67-1Commercially available,
CAS: 430-67-1
CAS: 753-90-2Commercially available,
CAS: 753-90-2
CAS: 879121-42-3Commercially available,
CAS: 879121-42-3
CAS: 421-00-1Commercially available,
CAS: 421-00-1
CAS: 791061-00-2Commercially available,
CAS: 791061-00-2
CAS: 89282-70-2Commercially available,
CAS: 89282-70-2
CAS: 1443980-50-4Commercially available,
CAS: 1443980-50-4
CAS: 180205-28-1Commercially available,
CAS: 180205-28-1
CAS: 67-62-9Commercially available,
CAS: 67-62-9
CAS: 62-53-3Commercially available,
CAS: 62-53-3
CAS: 504-29-0Commercially available,
CAS: 504-29-0
CAS: 100-46-9Commercially available,
CAS: 100-46-9
CAS: 4530-20-5Commercially available,
CAS: 4530-20-5
CAS: 6638-79-5Commercially available,
CAS: 6638-79-5
CAS: 25952-53-8Commercially available,
CAS: 25952-53-8
CAS: 123333-53-9Commercially available,
CAS: 123333-53-9
CAS: 16853-85-3Commercially available,
CAS: 16853-85-3
CAS: 36635-61-7Commercially available,
CAS: 36635-61-7
CAS: 87120-72-7Commercially available,
CAS: 87120-72-7
CAS: 65373-52-6Commercially available,
CAS: 65373-52-6
CAS: 79-44-7Commercially available,
CAS: 79-44-7
CAS: 460-08-2Commercially available,
CAS: 460-08-2
CAS: 430-67-1Commercially available,
CAS: 430-67-1
CAS: 21635-88-1Commercially available,
CAS: 21635-88-1
CAS: 872-50-4Commercially available,
CAS: 872-50-4
CAS: 6226-25-1Commercially available,
CAS: 6226-25-1
CAS: 540-51-2Commercially available,
CAS: 540-51-2
CAS: 139062-99-0Commercially available,
CAS: 139062-99-0
CAS: 7693-46-1Commercially available,
CAS: 7693-46-1
CAS: 1859-09-2Commercially available,
CAS: 1859-09-2
CAS: 109-85-3Commercially available,
CAS: 109-85-3
CAS: 151-18-8Commercially available,
CAS: 151-18-8
CAS: 49773-20-8Commercially available,
CAS: 49773-20-8
CAS: 75-03-6Commercially available,
CAS: 75-03-6
CAS: 105-36-2Commercially available,
CAS: 105-36-2
CAS: 95353-04-1Commercially available,
CAS: 95353-04-1
CAS: 419571-73-6Commercially available,
CAS: 419571-73-6
CAS: 530116-33-7Commercially available,
CAS: 530116-33-7
CAS: 183170-69-6Commercially available,
CAS: 183170-69-6
CAS: 124-63-0Commercially available,
CAS: 124-63-0
CAS: 288-13-1Commercially available,
CAS: 288-13-1
CAS: 109384-19-2Commercially available,
CAS: 109384-19-2
CAS: 585-71-7Commercially available,
CAS: 585-71-7
CAS: 180695-79-8Commercially available,
CAS: 180695-79-8
CAS: 100-53-8Commercially available,
CAS: 100-53-8
CAS: 1363382-39-1Commercially available,
CAS: 1363382-39-1
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬBIOLOGICAL ACTIVITY
ПРИМЕР АEXAMPLE A
Анализы на фосфо-ERK1/2Phospho-ERK1 / 2 Assays
Функциональные анализы выполняли с использованием анализа на фосфо-ERK1/2 Alphascreen Surefire (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Фосфорилирование ERK1/2 представляет собой следующую последовательность активации рецепторов, связанных с белками Gq/11 и Gi/o, что делает ее более подходящей для оценки рецепторов M1, M3 (связанных с Gq/11) и M2, M4 (связанных с Gi/o), чем использование различных форматов анализов для других подтипов рецепторов. Клетки CHO, стабильно экспрессирующие мускариновые рецепторы M1, M2, M3 или M4 человека, высевали на 96-луночные планшеты для культивирования клеток (25K / лунку) в MEM-альфа + 10 % диализированной FBS. После прикрепления клетки голодали без сыворотки в течение ночи. Стимуляцию агонистами выполняли добавлением к клеткам 5 мкл агониста в течение 5 мин (37 °C). Среду удаляли и добавляли 50 мкл буферного раствора для лизиса. Через 15 мин переносили 4 мкл образца в 384-луночный планшет и добавляли 7 мкл смеси для выявления. Планшеты инкубировали в течение 2 ч с осторожным перемешиванием в темноте, а затем считывали на устройство считывания планшетов PHERAstar. По полученным данным рассчитывали значения pEC50 и Emax для каждого подтипа рецепторов.Functional analyzes were performed using the phospho-ERK1 / 2 Alphascreen Surefire assay (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Phosphorylation of ERK1 / 2 is the following sequence of activation of receptors associated with proteins Gq / 11 and Gi / o, which makes it more suitable for the assessment of receptors M 1 , M 3 (associated with Gq / 11) and M 2 , M 4 (associated with Gi / o) than using different assay formats for other receptor subtypes. CHO cells stably expressing the human muscarinic M 1 , M 2 , M 3 or M 4 receptors were seeded in 96-well cell culture plates (25K / well) in MEM-alpha + 10% dialyzed FBS. After attachment, the cells were starved without serum overnight. Agonist stimulation was performed by adding 5 μl of the agonist to the cells for 5 min (37 ° C). The medium was removed and 50 μl of lysis buffer was added. After 15 min, transfer 4 μl of sample to a 384 well plate and add 7 μl of detection mixture. Plates were incubated for 2 hours with gentle agitation in the dark and then read onto a PHERAstar plate reader. The data obtained were used to calculate the pEC 50 and E max values for each receptor subtype.
Результаты представлены ниже в таблице 4.The results are shown in Table 4 below.
Для каждого примера, содержащего систему колец 6-азаспиро[3.4]октана, существует два диастереоизомера, которые, если не указано иное, разделяли и на основании их времени удерживания при анализе ЖХМС обозначали (изомер 1, изомер 2). В большинстве примеров, изомер 1 не активен. Если существуют дополнительные (хиральные) изомеры, иногда их разделяли и обозначали (изомер 1a, изомер 1b) на основании их времени удерживания при хиральном разделении.For each example containing the ring system of 6-azaspiro [3.4] octane, there are two diastereoisomers, which, unless otherwise indicated, were separated and based on their retention time when analyzed by LCMS were designated (isomer 1, isomer 2). In most examples, isomer 1 is not active. If additional (chiral) isomers exist, they have sometimes been separated and designated (isomer 1a, isomer 1b) based on their retention time in chiral resolution.
Для каждого примера, содержащего систему колец 2-азаспиро[3.4]октана, существует два диастереоизомера, которые, если не указано иное, разделяли и на основании их времени удерживания при хиральном разделении обозначали (изомер 1, изомер 2).For each example containing the 2-azaspiro [3.4] octane ring system, there are two diastereoisomers, which, unless otherwise indicated, were separated and, based on their chiral separation retention times, designated (isomer 1, isomer 2).
Данные анализа для активных изомеров представлены в табл. 3. Данные для нескольких слабо активных соединений включены в табл. 4 для выделения преимущества абсолютной стереохимической формы.Analysis data for active isomers are presented in table. 3. Data for several weakly active compounds are included in table. 4 to highlight the advantages of the absolute stereochemical form.
(% Emax cf. ACh)pEC 50 M1
(% Emax cf. ACh)
(% Emax cf. ACh)pEC 50 M2
(% Emax cf. ACh)
(% Emax cf. ACh)pEC 50 M3
(% Emax cf. ACh)
(% Emax cf. ACh)pEC 50 M4
(% Emax cf. ACh)
ПРИМЕР BEXAMPLE B
Влияние нового исследуемого соединения и ксаномелина на индуцированную d-амфетамином гиперактивность у крыс Effects of new test compound and xanomeline on d-amphetamine-induced hyperactivity in rats
Цель исследования заключается в проверке влияния нового исследуемого соединения на индуцированную d-амфетамином гиперактивность у крыс. Шизофрения представляет собой сложное многофакторное заболевание, которое не может быть полностью представленным одной экспериментальной процедурой. У крыс оценивали антипсихотически подобное поведение путем ингибирования гиперактивности (или гиперлокомоции), вызванной d-амфетамином. Эта процедура чувствительна к клинически значимым антагонистам рецепторов дофамина и поэтому считается подходящей для сравнения мускариновых антагонистов, которые воздействуют на передачу дофаминэргических сигналов. Дозу ксаномелина, для которой раннее наблюдали значимое уменьшение индуцированной d-амфетамином гиперактивности, применяли в качестве положительного контроля. Статистический анализ, как правило, включал трехфакторный ковариационный анализ или устойчивую регрессию, связанную с лечением, сутками и стойкой, как факторами, и активностью в течение 30 минут перед лечением в качестве ковариаты с последующими соответствующими тестами множественного сравнения. Статистически значимым считали P-значение <0,05 и обозначали его соответственно на всех последующих фигурах.The aim of the study is to test the effect of a new test compound on d-amphetamine-induced hyperactivity in rats. Schizophrenia is a complex multifactorial disease that cannot be fully represented by a single experimental procedure. In rats, antipsychotic-like behavior was evaluated by inhibiting the hyperactivity (or hyperlocomotion) induced by d-amphetamine. This procedure is sensitive to clinically relevant dopamine receptor antagonists and is therefore considered suitable for comparing muscarinic antagonists that interfere with dopaminergic signaling. A dose of xanomeline for which a significant reduction in d-amphetamine-induced hyperactivity was previously observed was used as a positive control. Statistical analyzes typically included three-way analysis of covariance or robust regression associated with treatment, days and persistence as factors, and activity for 30 minutes before treatment as covariates followed by appropriate multiple comparison tests. A P-value <0.05 was considered statistically significant and was designated accordingly in all subsequent figures.
Данные для изомера 2 примера 2-1 показаны на фигуре 1.Data for Isomer 2 of Example 2-1 is shown in Figure 1.
ПРИМЕР CEXAMPLE C
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
(i) Состав таблетки(i) Tablet composition
Таблетированную композицию, содержащую соединение формулы (1) или формулы (1a), готовили путем смешения 50 мг соединения с 197 мг лактозы (BP), в качестве разбавителя, и 3 мг стеарата магния, в качестве смазывающего вещества, и прессования в форму таблетки известным путем.A tabletted composition containing a compound of formula (1) or formula (1a) was prepared by mixing 50 mg of the compound with 197 mg of lactose (BP) as a diluent and 3 mg of magnesium stearate as a lubricant, and pressing into a tablet form by known by way.
(ii) Состав капсулы(ii) Composition of the capsule
Капсульный состав готовили смешиванием 100 мг соединения формулы (1) или формулы (1a) со 100 мг лактозы и необязательно 1 % по массе стеарата магния и наполняли полученной смесью стандартные непрозрачные твердые желатиновые капсулы.A capsule formulation was prepared by mixing 100 mg of a compound of formula (1) or formula (1a) with 100 mg of lactose and optionally 1% by weight of magnesium stearate and filling the resulting mixture into standard opaque hard gelatin capsules.
ЭквивалентыEquivalents
Предыдущие примеры представлены с целью иллюстрации данного изобретения и не предназначены для какого-либо ограничения объема данного изобретения. Будет совершенно очевидно, что могут быть сделаны многочисленные модификации и изменения конкретных вариантов реализации изобретения, описанных выше и проиллюстрированных в примерах, без отступления от принципов, лежащих в основе данного изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охватываются этой заявкой.The preceding examples are presented for the purpose of illustrating the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way. It will be readily apparent that numerous modifications and variations can be made to the specific embodiments of the invention described above and illustrated in the examples, without departing from the principles underlying the invention. All such modifications and changes are intended to be covered by this application.
Claims (113)
A
A
B
B
C
C
D
D
E
E
F
F
H
H
I
I
K
K
N
N
Q
Q
R
R
S
S
T
T
U
U
W
W
X
X
Z
Z
CC
CC
FF
FF
GG
GG
HH
HH
II
II
LL
LL
MM
MM
OO
OO
PP
PP
RR
RR
SS
SS
WW
Ww
XX
XX
YY
YY
AAA
AAA
DDD
DDD
EEE
EEE
GGG
GGG
HHH
HHH
JJJ
JJJ
KKK
KKK
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1513742.5 | 2015-08-03 | ||
GBGB1513742.5A GB201513742D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-08-03 | Muscarinic agonists |
PCT/GB2016/052386 WO2017021730A1 (en) | 2015-08-03 | 2016-08-03 | Muscarinic agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018105020A3 RU2018105020A3 (en) | 2019-09-06 |
RU2018105020A RU2018105020A (en) | 2019-09-06 |
RU2737158C2 true RU2737158C2 (en) | 2020-11-25 |
Family
ID=54063148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018105020A RU2737158C2 (en) | 2015-08-03 | 2016-08-03 | Muscarinic receptor agonists |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9758506B2 (en) |
EP (2) | EP3822262B1 (en) |
JP (1) | JP6876675B2 (en) |
KR (1) | KR102664558B1 (en) |
CN (1) | CN107949558B (en) |
AR (1) | AR105593A1 (en) |
AU (1) | AU2016302048B2 (en) |
BR (1) | BR112018002279B1 (en) |
CA (1) | CA2993484C (en) |
CL (1) | CL2018000292A1 (en) |
CO (1) | CO2018002060A2 (en) |
DK (1) | DK3331869T3 (en) |
ES (1) | ES2850298T3 (en) |
GB (1) | GB201513742D0 (en) |
HK (1) | HK1250160A1 (en) |
IL (1) | IL257064A (en) |
MX (1) | MX2018001564A (en) |
MY (1) | MY195244A (en) |
PH (1) | PH12018500259A1 (en) |
RU (1) | RU2737158C2 (en) |
TW (1) | TWI723037B (en) |
UA (1) | UA123315C2 (en) |
WO (1) | WO2017021730A1 (en) |
ZA (1) | ZA201800715B (en) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013072705A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
GB201513742D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
MA43512A (en) | 2015-08-03 | 2018-11-07 | Bristol Myers Squibb Co | USEFUL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF ALPHA |
US9975887B2 (en) | 2015-08-03 | 2018-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Compounds as ROR gamma modulators |
WO2017107089A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
EP3394061B1 (en) | 2015-12-23 | 2020-03-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2018112842A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2019000236A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-(1h-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2019000237A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-(1h-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2019000238A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-(pyridin-3-yl)oxazole allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2019027860A1 (en) * | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Intermediate compounds and methdods |
JP2020537667A (en) | 2017-10-17 | 2020-12-24 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4 |
US11325896B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-05-10 | Vanderbilt University | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 |
FI3768669T3 (en) | 2018-03-23 | 2023-04-26 | Pfizer | Piperazine azaspiro derivaves |
GB201810245D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
TW202128703A (en) | 2019-10-09 | 2021-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists |
EP4041389A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-08-17 | Novartis AG | 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists |
WO2023114224A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Sage Therapeutics, Inc. | Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
RU2010135253A (en) * | 2008-02-28 | 2012-04-10 | Астразенека Аб (Se) | MUSCARINE RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT WITH THEIR APPLICATION AND METHODS OF THEIR OBTAINING 177 |
WO2013072705A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
WO2014045031A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130197027A1 (en) * | 2010-03-10 | 2013-08-01 | Craig Lindsley | Heterocyclyl-azabicyclo[3.2.1]octane analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same |
LT3102568T (en) * | 2014-02-06 | 2018-11-12 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists. |
MA43512A (en) | 2015-08-03 | 2018-11-07 | Bristol Myers Squibb Co | USEFUL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF ALPHA |
US9975887B2 (en) | 2015-08-03 | 2018-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Compounds as ROR gamma modulators |
AR105556A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-10-18 | Hoffmann La Roche | ETHYLENE DERIVATIVES |
GB201513742D0 (en) * | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
-
2015
- 2015-08-03 GB GBGB1513742.5A patent/GB201513742D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-08-03 TW TW105124670A patent/TWI723037B/en active
- 2016-08-03 EP EP20213929.1A patent/EP3822262B1/en active Active
- 2016-08-03 MX MX2018001564A patent/MX2018001564A/en unknown
- 2016-08-03 ES ES16750223T patent/ES2850298T3/en active Active
- 2016-08-03 DK DK16750223.6T patent/DK3331869T3/en active
- 2016-08-03 EP EP16750223.6A patent/EP3331869B1/en active Active
- 2016-08-03 WO PCT/GB2016/052386 patent/WO2017021730A1/en active Application Filing
- 2016-08-03 MY MYPI2018000148A patent/MY195244A/en unknown
- 2016-08-03 CN CN201680043661.XA patent/CN107949558B/en active Active
- 2016-08-03 RU RU2018105020A patent/RU2737158C2/en active
- 2016-08-03 BR BR112018002279-9A patent/BR112018002279B1/en active IP Right Grant
- 2016-08-03 US US15/227,325 patent/US9758506B2/en active Active
- 2016-08-03 AR ARP160102378A patent/AR105593A1/en unknown
- 2016-08-03 KR KR1020187006156A patent/KR102664558B1/en active IP Right Grant
- 2016-08-03 UA UAA201801267A patent/UA123315C2/en unknown
- 2016-08-03 JP JP2018504985A patent/JP6876675B2/en active Active
- 2016-08-03 AU AU2016302048A patent/AU2016302048B2/en active Active
- 2016-08-03 CA CA2993484A patent/CA2993484C/en active Active
-
2017
- 2017-09-08 US US15/699,674 patent/US10351545B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-21 IL IL257064A patent/IL257064A/en unknown
- 2018-02-01 US US15/886,057 patent/US10167272B2/en active Active
- 2018-02-01 CL CL2018000292A patent/CL2018000292A1/en unknown
- 2018-02-02 ZA ZA2018/00715A patent/ZA201800715B/en unknown
- 2018-02-02 PH PH12018500259A patent/PH12018500259A1/en unknown
- 2018-02-26 CO CONC2018/0002060A patent/CO2018002060A2/en unknown
- 2018-07-24 HK HK18109575.4A patent/HK1250160A1/en unknown
-
2019
- 2019-05-21 US US16/418,354 patent/US11091456B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
RU2010135253A (en) * | 2008-02-28 | 2012-04-10 | Астразенека Аб (Se) | MUSCARINE RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT WITH THEIR APPLICATION AND METHODS OF THEIR OBTAINING 177 |
WO2013072705A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
WO2014045031A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2737158C2 (en) | Muscarinic receptor agonists | |
US11793817B2 (en) | Muscarinic M1 receptor agonists | |
US11034704B2 (en) | Muscarinic receptor agonists | |
EP3406609B1 (en) | Bicyclic aza compounds as muscarinic receptor agonists | |
US10167284B2 (en) | Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor | |
AU2016302047B2 (en) | Muscarinic agonists | |
US11773090B2 (en) | Pharmaceutical compounds |