RU2737086C2

RU2737086C2 - Liquid dosage form for treating and preventing influenza and arvi

Info

Publication number: RU2737086C2
Application number: RU2018137368A
Authority: RU
Inventors: Антон Петрович Переверзев; Наталья Александровна Голубева
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date: 2018-10-23
Filing date: 2018-10-23
Publication date: 2020-11-24
Also published as: EA202191124A1; RU2018137368A; WO2020085952A1; RU2018137368A3

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions refers to chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new liquid dosage form for oral administration for treatment and prevention of influenza and ARVI. Liquid dosage form contains 2-(imidazol-4-yl)ethanamide of pentane dihydroxy-1,5 acid or its pharmaceutically acceptable salt, 1-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof in effective amounts and pharmaceutically acceptable excipients, wherein the pH of the liquid dosage form ranges from 3 to 8. Also disclosed is a method for treating and/or preventing influenza and ARVI and using a liquid dosage form for treating and/or preventing influenza and ARVI.

EFFECT: group of inventions provides a stable liquid form of 2-(imidazol-4-yl)ethanamide pentane-dioic-1,5 acid for treating and preventing influenza and ARVI.

17 cl, 33 tbl, 6 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в эффективном количестве и вспомогательные вещества.The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new liquid dosage form for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infections, containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid in an effective amount and excipients.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - группа инфекционных заболеваний вирусной этиологии, характеризующихся поражением респираторного тракта, преимущественно верхних отделов, и общностью клинических симптомов. Успехи, достигнутые медициной в области инфекционной патологии, способствовали развитию и совершенствованию методов профилактики и лечения заболеваний, но ОРВИ продолжают оставаться серьезной проблемой здравоохранения для большинства стран мира из-за чрезвычайно высокого уровня заболеваемости, обычно носящей характер сезонных эпидемий.Acute respiratory viral infections (ARVI) are a group of infectious diseases of viral etiology, characterized by damage to the respiratory tract, mainly in the upper sections, and by a common clinical symptoms. The advances achieved by medicine in the field of infectious pathology have contributed to the development and improvement of methods for the prevention and treatment of diseases, but ARVI continues to remain a serious public health problem for most countries of the world due to the extremely high incidence rate, usually of the nature of seasonal epidemics.

В России ежегодно регистрируется 30-40 млн случаев инфекционных заболеваний, в структуре которых 70% (в некоторые годы 90%) приходится на грипп и острые инфекции респираторного тракта вирусной и неуточненной этиологии [Селькова Е.П. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина. Пособие для врачей. М., 2004]. Причинами такой высокой заболеваемости считают скученность населения в больших городах, плохую экологию, большую мобильность населения, неполный охват вакцинацией, низкую гигиеническую культуру людей, неполноценное питание [Жаркова Н.Е. Симптоматическое лечение ОРВИ: будущее за комбинированными препаратами. Рус. мед. журн., 2007, 22: 1636].In Russia, 30-40 million cases of infectious diseases are annually recorded, in the structure of which 70% (in some years 90%) are influenza and acute infections of the respiratory tract of viral and unspecified etiology [Selkova E.P. Prevention and treatment of acute respiratory viral infections. The use of amiksin. A guide for doctors. M., 2004]. The reasons for such a high incidence are considered to be the overcrowding of the population in large cities, poor ecology, high mobility of the population, incomplete vaccination coverage, low hygienic culture of people, malnutrition [Zharkova N.Ye. Symptomatic treatment of ARVI: the future belongs to the combined drugs. Rus. honey. zhurn., 2007, 22: 1636].

ОРВИ занимают одно из лидирующих положений по обращаемости за врачебной помощью детского и взрослого населения, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств за период болезни. Высокая заболеваемость ОРВИ ассоциируется со значительными экономическими потерями, в первую очередь за счет косвенных издержек, связанных с потерей трудоспособности. В наибольшей степени сезонной заболеваемости подвержены дети, пожилые люди, лица с сопутствующими заболеваниями (различные иммунодефицитные состояния, заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, сахарный диабет и пр.).ARVI occupies one of the leading positions in terms of the appealability of medical help for children and adults, temporary disability, the amount of drugs consumed during the period of illness. The high incidence of ARVI is associated with significant economic losses, primarily due to the indirect costs associated with disability. Children, the elderly, persons with concomitant diseases (various immunodeficiency states, diseases of the lungs, cardiovascular system, liver, kidneys, diabetes mellitus, etc.) are most susceptible to seasonal morbidity.

ОРВИ - полиэтиологичные заболевания. В настоящее время известно более 200 возбудителей, однако преимущественное значение имеют риновирусы (30-50%) и вирусы гриппа (5-15%), обусловливающие высокую вспышечную заболеваемость в осенне-зимний период, значительно реже заболевания вызывают аденовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус [Селькова Е.П. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина. Пособие для врачей. М., 2004].ARVI - polyetiologic diseases. Currently, more than 200 pathogens are known, however, rhinoviruses (30-50%) and influenza viruses (5-15%) are predominant, causing a high outbreak in the autumn-winter period, much less often diseases are caused by adenoviruses, parainfluenza viruses, respiratory syncytial virus [Selkova E.P. Prevention and treatment of acute respiratory viral infections. The use of amiksin. A guide for doctors. M., 2004].

Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А и В, вызывающие ежегодные эпидемии, экономический ущерб от которых исчисляется миллиардами долларов США. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа оценивается экспертами в сумму, достигающую 40 миллиардов руб. В мире каждый год от гриппа погибают 250-500 тысяч человек. В многочисленных исследованиях показана последовательная связь между гриппом и острым инфарктом миокарда [Кузнецова О.Ю., Плешанова Ж.В. Место современных комбинированных препаратов в лечении острых респираторновирусных инфекций в амбулаторной практике. Consilium medicum, 2012, 3: 74-83].Influenza A and B viruses are of the greatest epidemic importance, causing annual epidemics, the economic losses from which amount to billions of US dollars. In Russia, the annual total economic damage from influenza is estimated by experts at 40 billion rubles. Every year around the world 250-500 thousand people die from influenza. Numerous studies have shown a consistent relationship between influenza and acute myocardial infarction [Kuznetsova O.Yu., Pleshanova Zh.V. The place of modern combined drugs in the treatment of acute respiratory viral infections in outpatient practice. Consilium medicum, 2012, 3: 74-83].

Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом заболевание характеризуется, как правило, острым началом и тяжелым течением: высокой (40°C и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации - головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингеальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений - это молниеносная форма, т.е. быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007 - V.11. - N7. - С.710-721].The mortality rate from some forms of influenza, even with high-tech treatments, is over 50%. In this case, the disease is characterized, as a rule, by an acute onset and severe course: high (40 ° C and more) temperature and prolonged fever with symptoms of intoxication - headache, insomnia, pain in muscles and joints, meningeal symptoms. One of the unfavorable currents is the lightning-fast form, i.e. rapid development of hemorrhagic toxic pulmonary edema and death from respiratory and cardiovascular failure [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007 - V.11. - N7. - P.710-721].

В ряде случаев вирусная инфекция предрасполагает к развитию осложнений, наиболее частыми из которых являются отит (чаще всего у детей), синусит (у взрослых), обострение хронического бронхита/ХОБЛ или бронхиальной астмы.In some cases, viral infection predisposes to the development of complications, the most frequent of which are otitis media (most often in children), sinusitis (in adults), exacerbation of chronic bronchitis / COPD or bronchial asthma.

ОРВИ негриппозной этиологии чаще характеризуются более легким непродолжительным течением. Это связано с тем, что риновирусы поражают преимущественно эпителий верхних дыхательных путей, в то время как вирусы гриппа обладают тропностью к эпителию нижних отделов респираторного тракта и могут вызывать развитие острого трахеобронхита, бронхиолита. Пневмония является редким осложнением риновирусной инфекции, но развивается у 5-30% пациентов с гриппом А и у 10% пациентов с гриппом В [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23):1525].ARVI of non-influenza etiology is more often characterized by a lighter short course. This is due to the fact that rhinoviruses mainly affect the epithelium of the upper respiratory tract, while influenza viruses have a tropism for the epithelium of the lower respiratory tract and can cause the development of acute tracheobronchitis and bronchiolitis. Pneumonia is a rare complication of rhinovirus infection, but it develops in 5-30% of patients with influenza A and 10% of patients with influenza B [Zaitsev A.A. Areas of pharmacotherapy and prevention of acute respiratory viral infections. Rus. Honey. zhurn, 2009, 17 (23): 1525].

Самым эффективным способом контроля за сезонной заболеваемостью гриппом до настоящего времени остается вакцинация. Вакцины, эффективной против риновирусной инфекции, не существует. Вакцины против гриппа в зависимости от технологии изготовления делятся на два класса: живые и инактивированные. Живые вакцины вводятся интраназально, традиционный путь введения инактивированных вакцин - подкожно или внутримышечно. Несмотря на перспективный неинвазивный путь введения и низкую стоимость живых вакцин, их применение ограничено из-за высокой реактогенности (развитие симптомов инфекции - головная боль, повышение температуры тела, недомогание), аллергенности и целого ряда противопоказаний (возраст старше 50 лет, острые заболевания, заболевания внутренних органов, иммуносупрессия и другие). В этой связи, для массовой профилактики гриппа рекомендованы инактивированные вакцины. Самым важным требованием к применяемым вакцинам является соответствие антигенного состава штаммам вируса гриппа, актуальным в данном эпидемиологическом сезоне [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23):1525].Vaccination remains the most effective way to control seasonal influenza morbidity so far. There is no vaccine effective against rhinovirus infection. Influenza vaccines, depending on the manufacturing technology, are divided into two classes: live and inactivated. Live vaccines are administered intranasally, the traditional route of administration for inactivated vaccines is subcutaneous or intramuscular injection. Despite the promising non-invasive route of administration and the low cost of live vaccines, their use is limited due to their high reactogenicity (the development of symptoms of infection - headache, fever, malaise), allergenicity, and a number of contraindications (age over 50 years, acute diseases, diseases internal organs, immunosuppression and others). In this regard, inactivated vaccines are recommended for mass prevention of influenza. The most important requirement for the vaccines used is the compliance of the antigenic composition with the influenza virus strains, relevant in this epidemiological season [Zaitsev A.A. Areas of pharmacotherapy and prevention of acute respiratory viral infections. Rus. Honey. zhurn, 2009, 17 (23): 1525].

Главный недостаток вакцинации и специфической противовирусной профилактики состоит в том, что их действие ограничено только вирусами гриппа, защита против других возбудителей ОРВИ отсутствует. Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. При этом для отечественного здравоохранения характерно нередкое использование препаратов с ограниченной доказательной базой [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23):1525]. Препараты эхинацеи обладают слабым интерфероногенным действием, а серьезные исследования различных адаптогенов (женьшень, элеутерококк, аралия и пр.) для профилактики респираторных инфекций не проводились [Melchart D, Linde K, Fischer P, Kaesmayr J. Echinacea for the prevention and treatment of the common cold. Cochrane Review, latest version 16 November 1998, In: The Cochrane Library, Oxford].The main disadvantage of vaccination and specific antiviral prophylaxis is that their action is limited only by influenza viruses, there is no protection against other pathogens of ARVI. A promising direction of prevention is the use of funds to activate the nonspecific resistance of the organism. At the same time, domestic health care is characterized by the frequent use of drugs with a limited evidence base [Zaitsev A.A. Areas of pharmacotherapy and prevention of acute respiratory viral infections. Rus. Honey. zhurn, 2009, 17 (23): 1525]. Echinacea preparations have a weak interferonogenic effect, and serious studies of various adaptogens (ginseng, Siberian ginseng, aralia, etc.) for the prevention of respiratory infections have not been carried out [Melchart D, Linde K, Fischer P, Kaesmayr J. Echinacea for the prevention and treatment of the common cold. Cochrane Review, latest version 16 November 1998, In: The Cochrane Library, Oxford].

Лечение и профилактика противовирусными препаратами показана в следующих случаях [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23):1525]: 1) как дополнение к поздней вакцинации у лиц из групп риска в первые 2 недели после вакцинации (на период выработки антител); 2) для детей, которые вакцинируются впервые: прием препаратов показан в течение 6 недель после первой вакцинации (окончательная выработка антител заканчивается к 2 неделям после второй вакцинации); 3) для лиц с иммунодефицитом, которые на вакцинацию могут дать недостаточный иммунный ответ; 4) для лиц, которым вакцинация противопоказана (например, при аллергических реакциях на куриный белок); 5) у пожилых лиц, для которых эффективность вакцинации снижается и достигает 50-70%, как дополнение к вакцинации; 6) для невакцинированных лиц, находящихся в контакте с заболевшими родственниками и соседями; 7) когда имеется угроза пандемии; 8) при несоответствии антигенного состава используемой вакцины эпидемической ситуации.Treatment and prevention with antiviral drugs is indicated in the following cases [Zaitsev A.A. Areas of pharmacotherapy and prevention of acute respiratory viral infections. Rus. Honey. zhurn, 2009, 17 (23): 1525]: 1) as an adjunct to late vaccination in risk groups in the first 2 weeks after vaccination (for the period of antibody production); 2) for children who are vaccinated for the first time: taking drugs is indicated within 6 weeks after the first vaccination (the final production of antibodies ends by 2 weeks after the second vaccination); 3) for persons with immunodeficiency who may give an insufficient immune response to vaccination; 4) for persons for whom vaccination is contraindicated (for example, in case of allergic reactions to chicken protein); 5) in the elderly, for whom the effectiveness of vaccination decreases and reaches 50-70%, as an addition to vaccination; 6) for unvaccinated persons in contact with sick relatives and neighbors; 7) when there is a threat of a pandemic; 8) if the antigenic composition of the vaccine used does not match the epidemic situation.

Учитывая, что невозможно предсказать антигенную структуру будущего эпидемического (пандемического) вируса гриппа A, заблаговременное конструирование эффективных гриппозных вакцин затруднительно, поэтому важно иметь в арсенале химиотерапевтические средства профилактики и лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными штаммами вирусов.Considering that it is impossible to predict the antigenic structure of the future epidemic (pandemic) influenza A virus, the early design of effective influenza vaccines is difficult; therefore, it is important to have in the arsenal of chemotherapeutic agents for the prevention and treatment of diseases caused by highly pathogenic strains of viruses.

Средства, обладающие прямым действием на вирус гриппа (блокаторы М2-каналов амантадин и римантадин, и ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир) применяют для экстренного лечения и профилактики гриппа.Drugs with a direct effect on the influenza virus (blockers of M2-channels amantadine and rimantadine, and neuraminidase inhibitors oseltamivir and zanamivir) are used for emergency treatment and prevention of influenza.

Блокаторы М2-каналов активны в отношении вируса гриппа А. В терапии гриппа широко использовались и до сих пор используются препараты амантадин и римантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа [Am. J. Med. - 1997. - V.102(ЗA) - N17. - P.55-60], [Watts J. «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V.363 - N9406. - P.373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат римантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A. Его профилактическая эффективность в периоды сезонных вспышек гриппа достигает 70-90% [Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук А.Л. Исследование клинической эффективности и переносимости препарата Антигриппин-Максимум при лечении ОРВИ (гриппа). Справочник поликлинического врача, 2010, 1: 3-7]. Кроме того, по данным исследований, применение римантадина также характеризуется снижением случаев гриппоподобных инфекций на 25% [Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet, 2006, 367(9507): 303-13].M2 channel blockers are active against the influenza A virus. In influenza therapy, amantadine and rimantadine, which are antiviral against influenza strains [Am. J. Med. - 1997. - V.102 (ЗA) - N17. - P.55-60], [Watts J. "Asian nations step up action to curb spread of avian influenza" // Lancet. - 2004. - V.363 - N9406. - P.373]. The antiviral drug rimantadine has become widespread in the Russian Federation. It is used for the treatment and prevention of infection caused by influenza A viruses. Its preventive effectiveness during seasonal outbreaks of influenza reaches 70-90% [Kuzin VB, Lovtsova LV, Barsuk AL. Study of the clinical efficacy and tolerability of Antigrippin-Maximum in the treatment of ARVI (influenza). Outpatient Doctor's Handbook, 2010, 1: 3-7]. In addition, according to studies, the use of rimantadine is also characterized by a 25% reduction in the incidence of influenza-like infections [Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet, 2006,367 (9507): 303-13].

Выраженный терапевтический эффект римантадин показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного М2-белка. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р.10-15]. Однако, у римантадина как представителя группы адамантанов имеются ограничения в применении. При высоких дозах возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности, препарат может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.Rimantadine showed a pronounced therapeutic effect against the influenza virus of the H3N2 subtype. The mechanism of action on the virus is associated with blocking the function of the viral M2 protein. Inhibition of viral activity occurs at the stages of receptor-mediated endocytosis, decapsidation in the phagolysosome, as well as the assembly and budding of viral particles [Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences // 1993. - N 3. - P.10-15]. However, rimantadine as a representative of the adamantane group has limitations in its use. At high doses, side effects from the central nervous system occur, in particular, the drug can cause seizures. It also has an adverse effect on the liver and kidneys, which makes it unlikely to be used in people with diseases of these organs.

Недостатком препаратов данной группы является быстро развивающаяся резистентность вируса к ним и ряд возможных нежелательных явлений (тошнота, снижение аппетита, головокружение, бессонница; в числе противопоказаний - острые заболевания печени, почек). В связи с этим применение римантадина не должно быть длительным (для профилактики его рекомендуют применять по 50 мг 1 раз в сутки в течение 10-15 дней). Важно, что на фоне остальных противовирусных средств римантадин наиболее выгоден экономически.The disadvantage of drugs in this group is the rapidly developing resistance of the virus to them and a number of possible adverse events (nausea, decreased appetite, dizziness, insomnia; among the contraindications - acute liver and kidney disease). In this regard, the use of rimantadine should not be long-term (for prevention, it is recommended to use 50 mg 1 time per day for 10-15 days). It is important that, against the background of other antiviral agents, rimantadine is the most profitable economically.

В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа A и B - осельтамивир фосфат (оseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокируют способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.Currently, the neuraminidase inhibitors of influenza A and B viruses are widely used - oseltamivir phosphate (oseltamivir) and zanamivir (zanamivir), which, by connecting with the hydrophobic site of the active site of influenza virus neuraminidase, block the ability of the latter to cleave sialic acid residues from the surface of the infected cell, thereby suppressing the exit from it of new formed virions.

Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) действуют на вирусы гриппа А и В. Осельтамивир доступен в виде капсул. Профилактический прием разрешен с 12-летнего возраста: по 75 мг ежедневно 1 раз в сутки в течение не менее 10 дней. Препарат обладает приемлемым для рецептурного отпуска профилем безопасности, наблюдаемые нежелательные явления (головные боли, тошнота, диарея и прочие) чаще всего не требуют его отмены. Занамивир доступен только в ингаляционной форме, поэтому для профилактики не применяется.Neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir) act on influenza A and B viruses. Oseltamivir is available in capsule form. Prophylactic intake is allowed from the age of 12: 75 mg daily 1 time per day for at least 10 days. The drug has a safety profile acceptable for prescription dispensing; the observed undesirable effects (headaches, nausea, diarrhea, etc.) most often do not require its withdrawal. Zanamivir is available only in inhalation form, therefore it is not used for prophylaxis.

Широкое использование ингибиторов нейраминидазы ограничивает их высокая стоимость. Кроме того, в различных регионах мира сообщается о растущей резистентности вирусов гриппа к этим препаратам [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23):1525].The widespread use of neuraminidase inhibitors is limited by their high cost. In addition, in various regions of the world, the growing resistance of influenza viruses to these drugs has been reported [Zaitsev A.A. Areas of pharmacotherapy and prevention of acute respiratory viral infections. Rus. Honey. zhurn, 2009, 17 (23): 1525].

В настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к осельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185-192]. Это связано с мутациями в гене нейраминидазы, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - V.430, N6996. - P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P.12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. - 2005. - Vol. 437. - P.1108]. Мутации, по некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Ингибиторы нейраминидазы обладают также выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС.Currently, there have been cases of resistance to oseltamivir and zanamivir [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N353. - P.2667-2572], [Smee D. F., Wong M. H., Bailey K. W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185-192]. This is due to mutations in the neuraminidase gene that make the virus resistant to this class of compounds [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - V.430, N6996. - P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N. A., Salomon R. et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A / Vietnam / 1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P.12418-12426; Le Q. M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. - 2005. - Vol. 437. - P.1108]. Mutations, according to some reports, occur in about 30% of cases. Neuraminidase inhibitors also have significant CNS side effects.

В последнее время большое количество штаммов вируса гриппа A подтипа H5N1 приобрели устойчивость к осельтамивиру за счет замены одной аминокислоты в нейраминидазе (H274Y и N294S) (Hui-Ling Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // Nature. - 2005. - Vol. 437. - P. 1108).Recently, a large number of influenza A virus subtype H5N1 strains have acquired resistance to oseltamivir by replacing one amino acid in neuraminidase (H274Y and N294S) (Hui-Ling Y., Ilyshina NA, Salomon R. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A / Vietnam / 1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 12418-12426; Le QM, Kiso M., Someya K . et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // Nature. - 2005. - Vol. 437. - P. 1108).

Препараты, обычно используемые против штаммов ″сезонного″ гриппа, могут оказаться неэффективными в отношении высокопатогенных штаммов.The drugs commonly used against strains of “seasonal” influenza may not work against highly pathogenic strains.

В настоящее время широко обсуждается возможность использования для лечения и профилактики вирусных инфекций препаратов интерферонов (ИФН). Известно, что система ИФН является естественной защитной системой организма, основная роль которой - ингибирование репликации вирусов. Выделяют три основных типа интерферонов - интерфероны I типа, к которым относятся ИФН-α, ИФН-β, ИФН-τ и ИФН-ω, интерфероны II типа, к которым относится ИФН-γ, и интерфероны III типа, к которым относится ИФН-λ. Каждый из них в той или иной степени обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами, но наиболее выраженное противовирусное действие оказывает ИФН-α [Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005]. Ранее была широко распространена практика профилактического интраназального использования человеческого лейкоцитарного интерферона-α (ИФН). Однако высокая частота нежелательных явлений (кровянистых выделений из носа, гриппоподобных симптомов, сонливости, аллергических реакций и др.) снижала ценность данного метода. Сейчас в арсенале врача появились рекомбинантные формы ИФН, характеризующиеся хорошим профилем безопасности. Профилактическая эффективность интраназального применения ИФН доказана в целом ряде исследований и подтверждена результатами метаанализа [Jefferson TO, Tyrrell D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 3]. К недостаткам данного подхода можно отнести побочные эффекты интерферонов.At present, the possibility of using interferon preparations (IFN) for the treatment and prevention of viral infections is widely discussed. It is known that the IFN system is a natural defense system of the body, the main role of which is the inhibition of viral replication. There are three main types of interferons - type I interferons, which include IFN-α, IFN-β, IFN-τ and IFN-ω, type II interferons, which include IFN-γ, and type III interferons, which include IFN- λ. Each of them to one degree or another has antiviral, immunomodulatory, antitumor and antiproliferative effects, but the most pronounced antiviral effect is IFN-α [Ershov FI, Kiselev OI. Interferons and their inducers (from molecules to drugs). M .: GEOTAR-Media, 2005]. Previously, the practice of prophylactic intranasal use of human leukocyte interferon-α (IFN) was widespread. However, the high incidence of adverse events (bloody nasal discharge, flu-like symptoms, drowsiness, allergic reactions, etc.) reduced the value of this method. Now in the arsenal of the doctor there are recombinant forms of IFN, characterized by a good safety profile. The prophylactic efficacy of intranasal IFN has been proven in a number of studies and confirmed by the results of meta-analysis [Jefferson TO, Tyrrell D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 3]. The disadvantages of this approach include the side effects of interferons.

Следовательно, существует потребность в разработке новых средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.Therefore, there is a need to develop new agents and available therapeutic forms for the treatment and prevention of influenza and ARVI.

Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты (глутарилгистамина), который обладает выраженной противовирусной активностью против широкого спектра вирусных возбудителей, в том числе вируса гриппа [Патент РФ № 2141483, 20.11.1999 г.].Known use of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid (glutaryl histamine), which has a pronounced antiviral activity against a wide range of viral pathogens, including influenza virus [RF Patent No. 2141483, 20.11.1999, ].

2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid

Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики таких высокопатогенных инфекционных заболеваний как высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими индекс патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа [EA020283, 30.10.2014 г.].It is known to use pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide or its pharmaceutically acceptable salt for the treatment and / or prevention of highly pathogenic infectious diseases such as highly pathogenic influenza A caused by viruses having a pathogenicity index of more than 1.2 , and severe acute respiratory syndrome (SARS) due to type IV coronavirus [EA020283, 10/30/2014].

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C. Данное средство может также вводиться в комбинации с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C, обладающая выраженным противовирусным действием и эффективная в лечении вирусного гепатита C, позволяющая существенно снизить частоту побочных эффектов противовирусной терапии [Патент РФ № 2496512, 27.10.2013 г.].It is also known to use pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide for the treatment of viral hepatitis C. This agent can also be administered in combination with pegylated interferon and ribavirin. There is also known a pharmaceutical composition of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 for the treatment of viral hepatitis C, which has a pronounced antiviral effect and is effective in the treatment of viral hepatitis C, which can significantly reduce the frequency of side effects of antiviral therapy [RF Patent No. 2496512, 27.10.2013].

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов или роду флавивирусов, [WO2014035297, 29.08.2013 г.].It is also known to use pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide or its pharmaceutically acceptable salts for the prevention or treatment of diseases caused by (+) RNA-containing viruses belonging to the enterovirus genus or the flavivirus genus, [WO2014035297 , 29.08.2013].

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, за счет восстановления или увеличения плотности интерфероновых рецепторов для преодоления резистентности к терапии интерферонами [Патент РФ № 2595862, 27.08.2016 г., Патент РФ № 2668538, 01.10.2018 г.].It is also known to use pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide or its pharmaceutically acceptable salt as an agent for the prevention and / or treatment of diseases associated with a decreased density of interferon receptors by restoring or increasing the density of interferon receptors to overcome resistance to interferon therapy [RF Patent No. 2595862, August 27, 2016, RF Patent No. 2668538, October 1, 2018].

В связи с его выраженной противовирусной и противовоспалительной активностью, 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты нашел широкое применение в медицине в качестве средства для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) и был зарегистрирован в качестве лекарственного средства под торговым названием Ингавирин®. Известное лекарственное средство Ингавирин® представлено в виде капсул.Due to its pronounced antiviral and anti-inflammatory activity, 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid has found wide application in medicine as a means for the treatment and prevention of influenza A and B and other acute respiratory viral infections ( adenovirus infection, parainfluenza, respiratory syncytial infection) and was registered as a drug under the trade name Ingavirin®. The well-known drug Ingavirin® is presented in the form of capsules.

Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в твердой лекарственной форме в виде таблеток или капсул, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат [Патент РФ № 2546002, 20.01.2014 г., WO2015108440, 23.07.2015г.].There is also known a pharmaceutical composition of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid in solid dosage form in the form of tablets or capsules, which has viral sotropic and immunogenic activity, characterized in that it includes 2- ( imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid, as auxiliary substances of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide (Aerosil 300) and calcium stearate [RF Patent No. 2546002, 20.01.2014, WO2015108440, 23.07.2015].

Известен структурный аналог Ингавирина®, 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, а также его применение для лечения хронических заболеваний верхних дыхательных путей, в частности, риносинусита [Патент РФ № RU2562773], который представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции.Known structural analogue of Ingavirin®, 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione, as well as its use for the treatment of chronic diseases of the upper respiratory tract, in particular, rhinosinusitis [RF Patent No. RU2562773], which is a frequent complication of acute respiratory viral infection.

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione

Риносинусит (PC) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139). Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.Rhinosinusitis (PC) is an inflammation of the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses (SNP), the problem of which is currently one of the most relevant in otorhinolaryngology (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139). The cause of rhinosinusitis is almost always stagnation of secretions, a block of natural anastomosis of the SNP and a violation of their aeration, when the mechanism of mucociliary clearance suffers, which is an important primary innate mechanism that protects the respiratory tract from the damaging effects of inhaled pollutants, allergens and pathogens.

При этом из уровня техники не известны жидкие лекарственные формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диона, а также - их совместное применение в одной лекарственной форме для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.At the same time, liquid dosage forms of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid or 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6- dione, as well as - their combined use in one dosage form for the treatment and prevention of influenza and ARVI.

Жидкие лекарственные формы, в том числе сиропы, составляют значительную часть ассортимента аптек. Их широкое применение обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:Liquid dosage forms, including syrups, make up a significant part of the range of pharmacies. Their widespread use is due to a number of advantages over other dosage forms:

в их составе возможно снижение раздражающего действия некоторых лекарственных веществ;in their composition, it is possible to reduce the irritating effect of certain medicinal substances;

данная лекарственная форма проста и удобна для применения;this dosage form is simple and convenient to use;

c использованием жидких лекарственных форм возможна маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ, а также возможность точного дозирования в широком диапазоне доз, что особенно важно в детской практике.With the use of liquid dosage forms, it is possible to mask the unpleasant taste and odor of medicinal substances, as well as the possibility of accurate dosing in a wide range of doses, which is especially important in children's practice.

Но, вместе с тем, имеются и недостатки, основными из которых являются неустойчивость при хранении и подверженность микробиологическому загрязнению, а также то, что далеко не все биологически активные вещества эффективны в такой лекарственной форме.But, at the same time, there are drawbacks, the main of which are instability during storage and susceptibility to microbiological contamination, as well as the fact that not all biologically active substances are effective in such a dosage form.

Ранее авторами неоднократно предпринимались попытки создания жидкой лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты. Несмотря на то, что жидкая лекарственная форма 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты может иметь большое количество преимуществ, включая большее удобство приема для пациентов и легкость ее дозирования, задача ее создания является очень сложной, так как в растворе, в отличие от твердых лекарственных форм, происходят химические реакции действующего вещества с растворителем, и реакции действующего вещества и вспомогательных веществ происходят гораздо быстрее. Несмотря на все усилия, авторам долгое время не удавалось разработать достаточно стабильную жидкую лекарственную форму 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, приемлемую для фармацевтического применения, вследствие гидролиза действующего вещества по внутримолекулярной амидной связи и образования примесей в процессе хранения такой формы. Продуктами гидролиза являются гистамин и глутаровая кислота. Как известно из уровня техники, свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок; вызывает отек окружающих тканей и сгущение крови. Таким образом, присутствие этого продукта гидролиза в жидкой лекарственной форме является крайне нежелательным. Как показано ниже, авторам впервые удалось разработать стабильные жидкие лекарственные формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, подобрав условия, при которых в готовой лекарственной форме в ходе хранения уровень гистамина контролируется на очень низком, приемлемом для фармацевтического применения уровне.Previously, the authors have repeatedly attempted to create a liquid dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid. Despite the fact that a liquid dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid can have a large number of advantages, including greater convenience for patients and ease of dosage, the task of its creation is very difficult, since as in solution, in contrast to solid dosage forms, chemical reactions of the active substance with the solvent occur, and the reactions of the active substance and excipients occur much faster. Despite all efforts, the authors for a long time failed to develop a sufficiently stable liquid dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid, acceptable for pharmaceutical use, due to hydrolysis of the active substance at the intramolecular amide bond and the formation of impurities in the process of storing this form. The hydrolysis products are histamine and glutaric acid. As is known from the prior art, free histamine is highly active: it causes spasm of smooth muscles (including the muscles of the bronchi), expansion of capillaries and a decrease in blood pressure; stagnation of blood in the capillaries and an increase in the permeability of their walls; causes swelling of surrounding tissues and blood thickening. Thus, the presence of this hydrolysis product in a liquid dosage form is highly undesirable. As shown below, the authors for the first time managed to develop stable liquid dosage forms of pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide, choosing the conditions under which the histamine level in the finished dosage form during storage is controlled at a very low, acceptable for pharmaceutical level applications.

Авторы неожиданно обнаружили, что стабильность жидкой лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты и подавление образования нежелательных примесей в результате гидролиза можно обеспечить, контролируя pH жидкой лекарственной формы в определенном диапазоне. При этом при поддержании pH в данном диапазоне не только удается поддерживать уровень гистамина на очень низком уровне, но и не происходит образование иных примесей в количествах, превышающих нормативные ограничения на уровень примесей в готовых лекарственных формах.We have surprisingly found that the stability of the liquid dosage form of pentanedioic-1,5 acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide and the suppression of the formation of undesirable impurities as a result of hydrolysis can be achieved by controlling the pH of the liquid dosage form within a certain range. At the same time, while maintaining the pH in this range, it is not only possible to maintain the level of histamine at a very low level, but the formation of other impurities in quantities exceeding the regulatory limits on the level of impurities in finished dosage forms does not occur.

Также авторы неожиданно обнаружили, что уровень гистамина в жидкой лекарственной форме 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты можно контролировать на приемлемом очень низком уровне при наличии в жидкой лекарственной форме некоторых количеств 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диона.We also unexpectedly found that the level of histamine in the liquid dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide pentanedioic-1,5 acid can be controlled at an acceptably very low level when some amounts of 1- [2- ( 1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы предполагают, что 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион в растворе может реагировать с образующимся в ходе гидролиза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты гистамином с образованием нетоксичного фармацевтически приемлемого соединения формулы:Without wishing to be bound by any theory, the authors suggest that 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione in solution can react with the 2- (imidazole- 4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid with histamine to form a non-toxic pharmaceutically acceptable compound of the formula:

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новой стабильной и пригодной для применения в фармацевтике лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, обеспечивающей высокую противовирусную активность, оптимальную скорость наступления терапевтического эффекта и повышение удобства применения, а также расширение арсенала лекарственных средств, обладающих противовирусным действием.Thus, the object of the present invention is to create a new stable and suitable for pharmaceutical use dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid, providing high antiviral activity, optimal rate of onset of therapeutic effect and increased ease of use , as well as expanding the arsenal of drugs with antiviral action.

Поставленная задача решается, а результат достигается созданием стабильной жидкой лекарственной формы для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и вспомогательные вещества.The problem is solved, and the result is achieved by creating a stable liquid dosage form for oral administration for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infections, containing 2- (imidazol-4-yl) ethanamide of pentanedioic-1,5 acid or its pharmaceutically acceptable salt in an effective amount and auxiliary substances.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что pH жидкой лекарственной формы составляет 3-8, более предпочтительно, 4-8, еще более предпочтительно, 5-8, еще более предпочтительно, 5-7, еще более предпочтительно, 6-7, еще более предпочтительно, 6,3-6,7, наиболее предпочтительно, 6,5.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the pH of the liquid dosage form is 3-8, more preferably 4-8, even more preferably 5-8, even more preferably 5-7, even more preferably 6-7 even more preferably 6.3-6.7, most preferably 6.5.

Поставленная задача решается, а результат достигается также созданием новой жидкой лекарственной формы для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, а также 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и вспомогательные вещества.The task is being solved, and the result is also achieved by creating a new liquid dosage form for oral administration for the treatment and prevention of influenza and ARVI, containing 2- (imidazol-4-yl) ethanamide of pentanedioic-1,5 acid or its pharmaceutically acceptable salt in an effective amount, and also 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and auxiliary substances.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что массовое соотношение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли к 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диону или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10000:1 до 1:2, предпочтительно, от 10000:1 до 20:1, еще более предпочтительно, от 10000:1 до 200:1, еще более предпочтительно, от 10000:1 до 2000:1, еще более предпочтительно, от 10000:1 до 1000:1.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the mass ratio of pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl ] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from 10000: 1 to 1: 2, preferably from 10000: 1 to 20: 1, even more preferably from 10000: 1 to 200: 1, even more preferably , from 10000: 1 to 2000: 1, even more preferably from 10000: 1 to 1000: 1.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве не более 50 масс.% от содержания 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, предпочтительно, не более 10 масс.%, еще более предпочтительно, не более 5 масс.%, еще более предпочтительно, не более 1 масс.%, еще более предпочтительно, не более 0,2 масс.%, еще более предпочтительно, 0,1-0,01 масс.%.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in an amount of not more than 50 wt% of the content 2- (imidazol-4-yl) pentanedioic-1,5 acid ethanamide, preferably not more than 10 wt%, even more preferably not more than 5 wt%, even more preferably not more than 1 wt%, even more preferably not more than 0.2 wt%, even more preferably 0.1-0.01 wt%.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что дополнительно содержит кислоту.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that it additionally contains an acid.

Кислота может представлять собой органическую или неорганическую кислоту. Неорганическая кислота может быть выбрана из группы, включающей соляную, фосфорную и серную.The acid can be an organic or inorganic acid. The inorganic acid can be selected from the group consisting of hydrochloric, phosphoric and sulfuric.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что кислота представляет собой органическую кислоту.More preferred is a liquid dosage form wherein the acid is an organic acid.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the organic acid is selected from the group consisting of malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из стабилизатора, консерванта, загустителя, подсластителя, ароматизатора и воды.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the auxiliary substances are selected from a stabilizer, a preservative, a thickener, a sweetener, a flavoring agent and water.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что стабилизатор представляет собой камеди, хитозан, жирные кислоты и их соли, глицерин, пропиленгликоль и трагакант.More preferred is a liquid dosage form characterized in that the stabilizer is gums, chitosan, fatty acids and their salts, glycerin, propylene glycol and tragacanth.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the preservative is selected from the group consisting of benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the thickener is selected from the group consisting of gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomalt, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and their pharmaceutically acceptable salts.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, апельсиновый, ягодный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор как в сухом, так и в жидком виде.More preferred is a liquid dosage form wherein the flavor is a raspberry, strawberry, orange, berry, apricot, pear, melon, mango, lemonade, or plum flavor, both dry and liquid.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что концентрация 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты составляет от 1 до 50 мг/мл, предпочтительно, от 5 до 30 мг/мл, от 5 до 25 мг/мл, от 5 до 10 мг/мл, еще более предпочтительно, 6 мг/мл.More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid is from 1 to 50 mg / ml, preferably from 5 to 30 mg / ml, from 5 up to 25 mg / ml, 5 to 10 mg / ml, even more preferably 6 mg / ml.

Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества содержатся в количестве, г:More preferred is a liquid dosage form, characterized in that the excipients are contained in an amount, g:

мальтитол жидкий 20,0-50,0;maltitol liquid 20.0-50.0;

глицерин 0,0-40,0;glycerin 0.0-40.0;

кислота лимонная 0,01-1,0;citric acid 0.01-1.0;

ксантановая камедь 0,1-5,0;xanthan gum 0.1-5.0;

метилпарагидроксибензоат натрия 0,1-5,0;sodium methyl parahydroxybenzoate 0.1-5.0;

вода очищенная до 100 мл.purified water up to 100 ml.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения или профилактики гриппа и ОРВИ, согласно которому субъекту вводят жидкую лекарственную форму по настоящему изобретению перорально.The subject of the present invention is also a method for the treatment or prevention of influenza and ARVI, according to which the subject is administered a liquid dosage form according to the present invention orally.

Предметом настоящего изобретения также является применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в виде жидкой лекарственной формы для лечения или профилактики гриппа и ОРВИ.The subject of the present invention is also the use of pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide in the form of a liquid dosage form for the treatment or prevention of influenza and ARVI.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. "Medicinal product (preparation)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of finished forms intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception , cosmetology and other things.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа введения и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами загустителей являются глицерин, альгиновая кислота, гуммиарабик, глюкоза, сахароза, фруктоза, агар-агар, метилцеллюлоза и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли. Фармацевтическая композиция для перорального, местного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как пероральные растворы или суспензии, сиропы, сублингвальные, трансбуккальные и местные формы введения. "Pharmaceutical composition" means a composition comprising pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, the choice and ratio of which depends on nature and the route of administration and dosage. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of stabilizers are gums (eg xanthan, gellanic, konjacic), fatty acids and their salts, pectin, and tragacanth. Examples of preservatives are benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of thickening agents are glycerin, alginic acid, gum arabic, glucose, sucrose, fructose, agar-agar, methylcellulose, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of sweeteners include maltitol, isomalt, sucralose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of dispensing agents are starch, alginic acid and salts thereof. A pharmaceutical composition for oral, topical administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as oral solutions or suspensions, syrups, sublingual, buccal and topical forms of administration.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions can include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients is meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the active substance according to the present invention or its pharmaceutically acceptable salt may include other active substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями. Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, например, в пероральных формах используются дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса, антисептические агенты.If necessary, use the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with conventional pharmaceutical carriers. The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are those used in the pharmaceutical field to produce common forms, for example, in oral forms, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents, antiseptic agents are used.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., ʺPharmaceutical Saltsʺ J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. "Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases disclosed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation, or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesites malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates, and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which the salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation. The basic amino acids, lysine, ornithine and arginine, can be used as amino acids.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.The term "therapeutically effective amount" means an amount of an active substance that (1) treats or prevents a specific disease, condition or disorder, (2) reduces, improves or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.The term "pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition to which this term is applied must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients in the formulation and safe for the person being treated with this substance, or composition.

Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.The terms "containing", "contains" means that the specified combinations, compositions and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.

Термин «сироп» в настоящем изобретении подразумевает любую жидкую лекарственную форму, раствор или эликсир, предназначенные для приема внутрь, предпочтительно, но не обязательно, содержащую загуститель, включающую действующие и вспомогательные вещества. В зависимости от состава и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ, сироп может иметь опалесценцию или представлять собой гетерогенную дисперсную систему (чаще всего суспензию). Дополнительные жидкие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой растворы для распыления в полости рта.The term "syrup" in the present invention means any liquid dosage form, solution or elixir intended for oral administration, preferably, but not necessarily, containing a thickener, including active and auxiliary substances. Depending on the composition and physicochemical properties of the active and auxiliary substances, the syrup can have opalescence or be a heterogeneous dispersed system (most often a suspension). Additional liquid dosage forms for oral administration can be solutions for spraying in the mouth.

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.The following are examples of the invention, which illustrate, but do not cover all possible embodiments of the invention and do not limit the invention.

Пример 1. Получение сиропа, содержащего 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. Example 1. Obtaining a syrup containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid.

Порошки 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, а также твердых вспомогательных веществ (метилпарагидроксибензоат натрия, ксантановая камедь) просеивали через сито с размером ячеек 250 мкм. Просеянные порошки, а также жидкие вспомогательные вещества (глицерин, мальтитол жидкий), а также воду очищенную в соответствии с расчетом взвешивали на калиброванных поверенных весах в индивидуальные промаркированные емкости.Powders of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid, as well as solid auxiliary substances (sodium methyl parahydroxybenzoate, xanthan gum) were sieved through a sieve with a mesh size of 250 μm. Sifted powders, as well as liquid auxiliary substances (glycerin, liquid maltitol), as well as purified water in accordance with the calculation were weighed on a calibrated verified balance into individual marked containers.

Получение раствора лимонной кислотыPreparation of citric acid solution

Кислоту лимонную моногидрат просеивали через сито с размером ячеек 800 мкм. К просеянной лимонной кислоте добавляли воду очищенную для приготовления 20,0% водного раствора лимонной кислоты. Полученный раствор фильтровали через металлическое сито с размером отверстий 200 мкм в чистую индивидуальную промаркированную емкость.Citric acid monohydrate was sieved through a sieve with a mesh size of 800 μm. Purified water was added to sieved citric acid to prepare a 20.0% aqueous solution of citric acid. The resulting solution was filtered through a 200 μm metal sieve into a clean, individually labeled container.

Получение раствора ксантановой камедиPreparation of xanthan gum solution

Глицерин помещали в производственную емкость. С помощью верхнеприводной мешалки без нагрева при перемешивании к глицерину порциями добавляли просеянную ксантановую камедь. Перемешивание продолжали с повышением оборотов мешалки при комнатной температуре от 20 до 45 минут.Glycerin was placed in a production vessel. Sifted xanthan gum was added portionwise to the glycerin using an overhead stirrer without heating while stirring. Stirring was continued with increasing stirrer revolutions at room temperature for 20 to 45 minutes.

Затем в подготовленный реактор с мешалкой загружали воду очищенную, включали перемешивающее устройство и порционно вносили просеянный метилпарагидроксибензоат натрия, визуально контролируя его растворение.Then, purified water was loaded into the prepared reactor with a stirrer, the stirring device was turned on, and sieved sodium methyl parahydroxybenzoate was added in portions, visually monitoring its dissolution.

По окончании растворения метилпарагидроксибензоата натрия из технологической емкости в реактор порционно вносили просеянный 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, визуально контролируя растворение.After the end of the dissolution of sodium methyl parahydroxybenzoate from the process vessel, sieved 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid was introduced in portions into the reactor, visually monitoring the dissolution.

По окончании растворения 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в реактор порционно вносили отвешенный мальтитол.After the dissolution of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid was completed, weighed maltitol was added in portions to the reactor.

По окончании растворения мальтитола в реактор порционно вносили раствор ксантановой камеди.After the dissolution of maltitol was complete, a solution of xanthan gum was added in portions to the reactor.

Затем в реактор вносили отфильтрованный 20% водный раствор лимонной кислоты. Затем в реактор порционно вносили ароматизатор.Then, a filtered 20% aqueous solution of citric acid was introduced into the reactor. Then, a flavoring agent was added in portions to the reactor.

После внесения всех компонентов обороты мешалки снижали и давали раствору выстоять от 1 до 3 часов, за это время происходила гидратация ксантановой камеди в сиропе. pH сиропа доводили до 6,4 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной.After adding all the components, the stirrer speed was reduced and the solution was allowed to stand for 1 to 3 hours, during which time the xanthan gum in the syrup was hydrated. The pH of the syrup was adjusted to 6.4 by adding 20% aqueous citric acid solution.

По окончании времени выдержки нефильтрованного раствора полупродукт передавали на стадию получения фильтрованного раствора с помощью фильтра с размером пор не более 1,2 мкм в герметичную производственную емкость.At the end of the holding time of the unfiltered solution, the intermediate product was transferred to the stage of obtaining a filtered solution using a filter with a pore size of not more than 1.2 μm into a sealed production container.

Наполнение проводили во флаконы. Препарат дозировали по объему. Объем дозы наполнения контролировали по массе на соответствие требованиям ГФ XIII (ОФС.1.4.2.0007.15). Для этого использовали весы. Флаконы с препаратом укупоривали.Filling was carried out into vials. The drug was dosed by volume. The filling dose volume was monitored by weight for compliance with the requirements of the State Pharmacopoeia XIII (OFS.1.4.2.0007.15). A balance was used for this. The vials with the drug were sealed.

Согласно указанной методике получали составы, приведенные в Таблице 1.According to this technique, the compositions shown in Table 1 were obtained.

Таблица 1. Получение сиропов, содержащих в качестве активного вещества 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислотыTable 1. Obtaining syrups containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1,5 acid as an active substance

НаименованиеName Состав на 100 мл фильтрованного сиропаComposition for 100 ml of filtered syrup Состав 1Composition 1 Состав 2Composition 2 Состав 3Composition 3 г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 0,100.10 0,6000.600 5,05.0 ГлицеринGlycerol 39,6039,60 20,61020,610 12,6012.60 Ксантановая камедьXanthan gum 4,9504.950 0,2520.252 0,1550.155 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 0,1050.105 0,1770.177 4,7754.775 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 21,5021.50 34,35034,350 49,5049.50 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,9550.955 0,0370.037 0,0100.010 АроматизаторFlavoring -- 0,1150.115 -- Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml

Пример 2. Исследование влияния pH сиропа на стабильность готовой лекарственной формы при хранении. Example 2. Study of the effect of the pH of the syrup on the stability of the finished dosage form during storage.

Аналогично Примеру 1 дополнительно получали сиропы следующего состава, г:Similarly to Example 1, syrups of the following composition were additionally obtained, g:

2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 0,62- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 0.6

мальтитол жидкий 34,35;maltitol liquid 34.35;

глицерин 20,61;glycerol 20.61;

ксантановая камедь 0,252;xanthan gum 0.252;

метилпарагидроксибензоат натрия 0,177;sodium methyl parahydroxybenzoate 0.177;

вода очищенная до 100 мл.purified water up to 100 ml.

pH сиропа доводили до pH=3, 5, 8 и 9 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной или 1 М водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.The pH of the syrup was adjusted to pH = 3, 5, 8 and 9 by adding a 20% aqueous citric acid solution or 1 M aqueous sodium hydroxide solution with stirring.

Стабильность сиропа оценивали по содержанию действующего вещества 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты при 4-х различных значениях pH методом ускоренного старения.The stability of the syrup was assessed by the content of the active substance 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide pentanedioic-1,5 acid at 4 different pH values by the accelerated aging method.

Все образцы хранили в стеклянных или пластиковых флаконах в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass or plastic vials in a climatic chamber under accelerated test conditions. The active substance content was determined by HPLC using standards.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.The "accelerated aging" method consists in keeping the tested medicinal product at temperatures and humidity higher than the temperature and humidity of its storage during circulation. At elevated temperatures, as a rule, physical and chemical processes occurring in drugs are accelerated, leading over time to undesirable changes in quality. Thus, at an elevated temperature, the period of time during which the controlled quality parameters of the medicinal product remain within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at the storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish an expiration date.

По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.According to the results obtained in the process of "accelerated aging" of the drug, it is also possible to solve the inverse problem, i.e. set the storage temperature to a specified shelf life.

Срок годности (С) при температуре хранения (t _хр) связан с экспериментальным сроком годности (С _Э) при повышенной температуре экспериментального хранения (t _э) следующей зависимостью:The shelf life ( C) at storage temperature ( t _xp ) is associated with the experimental shelf life ( C _E ) at an elevated experimental storage temperature ( t _e ) by the following relationship:

,

где коэффициент соответствия

.where the match factor

...

Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.The temperature coefficient of the rate of chemical reaction ( A) is assumed to be 2.5. The given dependence is based on the Van't Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10 ° C.

В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (t _э-t _хр), равного 30°С, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.In accordance with OFS.1.1.0009.15, the value of the conformity coefficient ( K ), depending on the selected temperature range ( t _e - t _xp ), equal to 30 ° C, is 15.6. The experimental storage period for a selected shelf life of 3 years is 71 days.

Статистическую обработку результатов исследования проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.Statistical processing of the research results is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0.

Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новой жидкая лекарственная форма в виде сиропа по настоящему изобретению остается стабильной и химически чистой при значениях pH до 8,0. При повышении pH сироп остается химически чистым в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества значительно уменьшается и увеличивается содержание примесей, что обуславливает выбор значений pH нового сиропа по настоящему изобретению для достижения более высокой стабильности при хранении (см. Таблицу 2).It was found that after 71 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the new liquid dosage form in the form of a syrup according to the present invention remains stable and chemically pure at pH values up to 8.0. With an increase in pH, the syrup remains chemically pure for less than 10 days, then the content of the active substance decreases significantly and the content of impurities increases, which determines the choice of the pH values of the new syrup according to the present invention to achieve higher stability during storage (see Table 2).

Таблица 2. Оценка стабильности полученных лекарственных форм методом ускоренного старения.Table 2. Assessment of the stability of the obtained dosage forms by the accelerated aging method.

время хранения при (t _э-t _хр)=30°С, суткиstorage time at ( t _e - t _xp ) = 30 ° С, day Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания в сиропе при различных значениях pHThe amount of active substance found by HPLC data in% of the theoretical content in the syrup at different pH values 3,03.0 5,05.0 6,4 *6.4 * 8,08.0 9,09.0 00 100100 100100 100100 100100 100100 10ten 99,599.5 99,999.9 100100 99,599.5 91,991.9 2020 99,499.4 99,599.5 99,799.7 99,399.3 86,586.5 30thirty 99,299.2 99,299.2 99,499.4 99,099.0 81,181.1 4040 98,598.5 98,798.7 99,099.0 98,498.4 77,877.8 5050 98,098.0 98,298.2 98,798.7 97,997.9 71,271.2 6060 97,597.5 97,897.8 98,398.3 97,397.3 65,765.7 7171 96,496.4 97,097.0 97,997.9 96,596.5 60,060.0

*состав 1 из Примера 1* composition 1 from Example 1

Пример 3. Получение сиропов с различными рН и концентрациями активного вещества.Example 3. Obtaining syrups with different pH and active substance concentrations.

В соответствии с методикой, приведенной в Примере 1, аналогичным образом получали сиропы с различными составами вспомогательных веществ, имеющие различный pH и дозировку активного вещества.In accordance with the procedure described in Example 1, syrups with different compositions of excipients, having different pH and dosage of the active substance, were obtained in a similar way.

Примеры составов сиропов, полученных по настоящему изобретению, приведены в Таблицах 3-30.Examples of syrup formulations prepared according to the present invention are shown in Tables 3-30.

Таблица 3. Получение сиропа с рН 4,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 3. Obtaining a syrup with a pH of 4.0 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 282,40282.40 24,00024,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 412,20412.20 36,00036,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 3,003.00 0,2570.257 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 4. Получение сиропа с рН 3,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 4. Obtaining a syrup with a pH of 3.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid 1.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 282,40282.40 24,00024,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 412,20412.20 36,00036,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,221.22 0,2100.210 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 5. Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 5. Obtaining a syrup with a pH of 5.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid 1.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 282,40282.40 24,00024,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 412,20412.20 36,00036,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,1760.176 0,0300.030 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 6. Получение сиропа с рН 7,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 6. Obtaining a syrup with a pH of 7.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 282,40282.40 24,00024,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 412,20412.20 36,00036,000 Гидроксида натрия 1 М растворSodium hydroxide 1 M solution 0,0770.077 0,0070.007 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 7. Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 7. Obtaining a syrup with a pH of 5.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 282,40282.40 24,00024,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 412,20412.20 36,00036,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 1,201.20 0,1030.103 Ароматизатор клубникаStrawberry flavor 1,541.54 0,1320.132 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 8. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 8. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор абрикосApricot flavor 0,920.92 0,0790.079 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 9. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 9. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор дыняMelon flavor 0,580.58 0,0500.050 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 10. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 10. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 11. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 11. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 12. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 12. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор грушаPear flavor 1,161.16 0,0990.099 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 13. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 13. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid 1.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор лимонадFlavor lemonade 0,120.12 0,0100.010 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 14. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 14. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 15. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл.Table 15. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 3.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 3,503.50 0,3000.300 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор мангоMango flavor 0,300.30 0,0260.026 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 16. Получение сиропа с рН 5,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 16. Obtaining a syrup with a pH of 5.0 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,601.60 0,1370.137 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 17. Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 17. Obtaining a syrup with a pH of 5.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 18. Получение сиропа с рН 6,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 18. Obtaining a syrup with a pH of 6.0 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,001.00 0,0860.086 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 19. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 19. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор абрикосApricot flavor 0,940.94 0,0810.081 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 20. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 20. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор клубникаStrawberry flavor 0,580.58 0,0500.050 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 21. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 21. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 22. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 22. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 23. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 23. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор грушаPear flavor 1,161.16 0,1000.100 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 24. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 24. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор лимонадFlavor lemonade 0,240.24 0,0210.021 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 25. Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл.Table 25. Obtaining a syrup with a pH of 5.8 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid of 17.5 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 17,5017.50 1,5001,500 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1030.103 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор малинаRaspberry flavor 0,240.24 0,0210.021 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 26. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл.Table 26. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 7.0 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 7,007.00 0,6000.600 ГлицеринGlycerol 326,20326.20 28,00028,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 286,25286.25 25,00025,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1050.105 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 27. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл.Table 27. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 7.0 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 7,007.00 0,6000.600 ГлицеринGlycerol 209,70209.70 18,00018,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1050.105 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,562.56 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 28. Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл.Table 28. Obtaining a syrup with a pH of 6.5 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1.5 acid 7.0 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 7,007.00 0,6000.600 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 458,00458,00 40,00040,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 1,201.20 0,1050.105 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1530.153 Ксантановая камедьXanthan gum 2,562.56 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,640.64 0,0550.055 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 29. Получение сиропа с рН 6,4 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 6,0 мг/мл.Table 29. Obtaining a syrup with a pH of 6.4 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid 6.0 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 6,006.00 0,5240.524 ГлицеринGlycerol 206,10206.10 18,00018,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,3740.374 0,0330.033 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1550.155 Ксантановая камедьXanthan gum 2,522.52 0,2200.220 Ароматизатор малинаRaspberry flavor 1,1451.145 0,1000.100 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Таблица 30. Получение сиропа с рН 6,4 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 6,0 мг/мл.Table 30. Obtaining a syrup with a pH of 6.4 and a concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic acid-1.5 acid 6.0 mg / ml.

НаименованиеName Содержание,
мг/млContent,
mg / ml Содержание,
% (масс.)Content,
% (mass.) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 6,006.00 0,5240.524 ГлицеринGlycerol 206,10206.10 18,00018,000 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 343,50343.50 30,00030,000 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,3740.374 0,0330.033 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 1,781.78 0,1550.155 Ксантановая камедьXanthan gum 2,562.56 0,2200.220 Ароматизатор сливаPlum flavor 0,760.76 0,0600.060 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100%up to 100%

Все полученные составы сиропов тестируют на стабильность методом ВЭЖХ. Составы показывают высокую стабильность.All syrup formulations obtained were tested for stability by HPLC. The formulations show high stability.

Пример 4. Получение сиропов различного состава.Example 4. Obtaining syrups of various compositions.

В соответствии с методикой, приведенной в Примере 1, аналогичным образом получали сиропы с различными составами вспомогательных веществ, имеющие pH в диапазоне 3-8.In accordance with the procedure described in Example 1, syrups with various compositions of auxiliary substances having a pH in the range of 3-8 were obtained in a similar way.

Примеры составов сиропов, полученных по настоящему изобретению, приведены в Таблице 31.Examples of syrup formulations prepared according to the present invention are shown in Table 31.

Таблица 31. Получение сиропов с различным составом вспомогательных веществ.Table 31. Obtaining syrups with different composition of auxiliary substances.

НаименованиеName Состав на 100 мл фильтрованного сиропаComposition for 100 ml of filtered syrup г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 0,6000.600 0,6000.600 0,6000.600 ГлицеринGlycerol -- 20,6520.65 -- ГлюкозаGlucose -- -- 22,7522.75 Агар-агарAgar agar 0,3050.305 -- -- Геллановая камедьGellan gum -- 0,2950.295 -- Стеариновая кислотаStearic acid 0,4850.485 -- -- ТрагакантTragacanth -- -- 0,3740.374 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate -- 0,1800.180 -- Бензиловый спирBenzyl alcohol -- -- 0,1920.192 Бензойная кислотаBenzoic acid 0,1250.125 -- -- Мальтитол Maltitol 35,7235.72 34,3534.35 -- ЛактитолLactitol -- -- 31,5431.54 Кислота лимоннаяCitric acid -- -- 0,0420.042 Кислота яблочнаяMalic acid 0,0550.055 -- -- Кислота уксуснаяAcetic acid -- 0,0310.031 -- Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml Итого:Total: 114,5114.5 114,5114.5 114,5114.5

pH каждого сиропа доводили до pH=3, 5, 8 титрованием растворами гидроксида натрия и соответствующей кислотой при перемешивании.The pH of each syrup was brought to pH = 3, 5, 8 by titration with sodium hydroxide solutions and the corresponding acid with stirring.

Все полученные составы сиропов тестировали на стабильность методом ВЭЖХ. Составы показывают высокую стабильность, что свидетельствует о том, что стабильность жидкой лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты обусловлена, главным образом, значением pH, а не составом конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали по химической природе для составов, приведенных в Таблице 3.All obtained syrup compositions were tested for stability by HPLC. The formulations show high stability, which indicates that the stability of the liquid dosage form of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide pentanedioic-1,5 acid is mainly due to the pH value, and not to the composition of specific excipients, which varied greatly by chemical nature for the compositions shown in Table 3.

Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая стабильность 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в жидкой лекарственной форме достигается при доведении pH жидкой лекарственной формы до значений 3-8.Thus, it was unexpectedly found that the greatest stability of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid in a liquid dosage form is achieved when the pH of the liquid dosage form is adjusted to values of 3-8.

Пример 5. Получение сиропа, содержащего 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион.Example 5. Obtaining a syrup containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid and 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione.

Составы сиропов, содержащих совместно 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион получали аналогично методике из Примера 1, с тем отличием, что после стадии растворения 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в реактор порционно вносили рассчитанное количество просеянного 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диона, визуально контролируя растворение последнего (см. Таблицу 32).Compositions of syrups containing together 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid and 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione were obtained in a similar manner from Example 1, with the difference that after the stage of dissolution of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid, the calculated amount of sifted 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl ] piperidine-2,6-dione, visually monitoring the dissolution of the latter (see Table 32).

Таблица 32. Составы сиропов, содержащих 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион.Table 32. Compositions of syrups containing pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide and 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione.

НаименованиеName Состав на 100 мл фильтрованного сиропаComposition for 100 ml of filtered syrup Состав 4Composition 4 Состав 5Composition 5 Состав 6Roster 6 Состав 7Roster 7 г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid 0,100.10 0,6000.600 5,05.0 0,6000.600 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione 0,200.20 0,0120.012 0,0050.005 0,000180.00018 ГлицеринGlycerol 39,4039.40 20,6120.61 12,6012.60 20,61020,610 Ксантановая камедьXanthan gum 4,9504.950 0,2520.252 0,1550.155 0,2520.252 Метилпарагидрокси-бензоат натрияSodium methyl parahydroxy benzoate 0,1050.105 0,1770.177 4,7754.775 0,1770.177 Мальтитол жидкийMaltitol liquid 21,5021.50 34,33834,338 49,49549,495 34,35034,350 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,9550.955 0,0370.037 0,0100.010 0,0370.037 АроматизаторFlavoring -- 0,1150.115 -- 0,1150.115 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml

Пример 6. Исследование влияния pH сиропа на стабильность готовой лекарственной формы, содержащей 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, при хранении.Example 6. Investigation of the effect of the pH of the syrup on the stability of the finished dosage form containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid and 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine- 2,6-dione, on storage.

Аналогично Примеру 5 дополнительно получали сиропы следующего состава, г:Similarly to Example 5, syrups of the following composition were additionally obtained, g:

2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 0,600;Pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) ethanamide 0.600;

1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион 0,012;1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione 0.012;

мальтитол жидкий 34,338;maltitol liquid 34.338;

глицерин 20,610;glycerin 20.610;

ксантановая камедь 0,252;xanthan gum 0.252;

вода очищенная до 100 мл.purified water up to 100 ml.

в которых pH сиропа доводили до pH=3; 5; 6; 8; и 9 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной или 1 М водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.in which the pH of the syrup was brought to pH = 3; five; 6; eight; and 9 by adding a 20% aqueous citric acid solution or a 1 M aqueous sodium hydroxide solution with stirring.

Стабильность сиропа оценивали по содержанию примести гистамина при 5-и различных значениях pH методом ускоренного старения согласно Примеру 2. Содержание гистамина определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартного раствора гистамина дигидрохлорида.The stability of the syrup was assessed by the content of histamine impurity at 5 different pH values by the accelerated aging method according to Example 2. The histamine content was determined by HPLC using a standard solution of histamine dihydrochloride.

Таблица 33. Оценка уровня продуктов гидролиза в полученных лекарственных формах в условиях ускоренного старения.Table 33. Evaluation of the level of hydrolysis products in the obtained dosage forms under conditions of accelerated aging.

время хранения при (t _э-t _хр)=30ºС, суткиstorage time at ( t _e - t _xp ) = 30 ° C, day Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество гистамина в молярных % от первоначального содержания глутарилгистамина при различных значениях pHFound by HPLC the amount of histamine in molar% of the initial content of glutaryl histamine at various pH values 3,03.0 5,05.0 6,06.0 8,08.0 9,09.0 00 00 00 00 00 00 10ten 00 00 00 00 00 2020 00 00 00 00 0,10.1 30thirty 00 00 00 0,10.1 0,20.2 4040 0,10.1 00 00 0,20.2 0,30.3 5050 0,20.2 0,10.1 00 0,30.3 0,60.6 6060 0,40,4 0,20.2 00 0,70.7 0,90.9 7171 0,50.5 0,30.3 0,10.1 0,90.9 1,01.0

Установлено, что при хранении в условиях ускоренного старения в жидкой лекарственной форме по настоящему изобретению, содержащей 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, уровень гистамина удается поддерживать на относительно низком допустимом уровне даже при щелочном pH.It was found that during storage under accelerated aging conditions in a liquid dosage form according to the present invention containing 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid and 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione, histamine levels can be maintained at a relatively low acceptable level even at alkaline pH.

Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии, химико-фармацевтической промышленности.The invention can be used in medicine, pharmacology, chemical and pharmaceutical industry.

Claims

1. Жидкая лекарственная форма для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащая 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, а также 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль в эффективных количествах и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет от 3 до 8.1. Liquid dosage form for oral administration for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infections, containing 2- (imidazol-4-yl) ethanamide of pentanedioic-1,5 acid or its pharmaceutically acceptable salt, as well as 1- [2- (1H-imidazole -4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof in effective amounts and pharmaceutically acceptable excipients, wherein the pH of the liquid dosage form ranges from 3 to 8.

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли к 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диону или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10000:1 до 1:2, предпочтительно от 10000:1 до 20:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 200:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 2000:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 1000:1.2. A dosage form according to claim 1, characterized in that the weight ratio of pentanedioic acid 2- (imidazol-4-yl) ethanamide or its pharmaceutically acceptable salt to 1- [2- (1H-imidazol-4-yl ) ethyl] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from 10,000: 1 to 1: 2, preferably from 10,000: 1 to 20: 1, even more preferably from 10,000: 1 to 200: 1, even more preferably from 10000: 1 to 2000: 1, even more preferably from 10000: 1 to 1000: 1.

3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве не более 50 мас.% от содержания 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, предпочтительно не более 10 мас.%, еще более предпочтительно не более 5 мас.%, еще более предпочтительно не более 1 мас.%, еще более предпочтительно не более 0,2 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-0,01 мас.%.3. A dosage form according to claim 1, characterized in that 1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in an amount of not more than 50 wt% from the content of 2- (imidazol-4-yl) ethanamide of pentanedioic-1,5 acid, preferably not more than 10 wt.%, even more preferably not more than 5 wt.%, even more preferably not more than 1 wt.%, even more preferably not more than 0.2 wt%, even more preferably 0.1-0.01 wt%.

4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту.4. A dosage form according to claim 1, characterized in that it additionally contains a pharmaceutically acceptable acid.

5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что кислота представляет собой фармацевтически приемлемую органическую кислоту.5. A dosage form according to claim 4, wherein the acid is a pharmaceutically acceptable organic acid.

6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.6. A dosage form according to claim 5, characterized in that the organic acid is selected from the group including malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids.

7. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, загуститель, подсластитель, ароматизатор и воду.7. A dosage form according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of a stabilizer, a preservative, a thickener, a sweetener, a flavoring agent and water.

8. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что стабилизатор выбран из группы, включающей камеди, хитозан, жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли, глицерин, пропиленгликоль и трагакант.8. A dosage form according to claim 7, characterized in that the stabilizer is selected from the group consisting of gums, chitosan, fatty acids and their pharmaceutically acceptable salts, glycerol, propylene glycol and tragacanth.

9. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.9. A dosage form according to claim 7, characterized in that the preservative is selected from the group consisting of benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, sorbic acid, parabens, alkyl pyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts.

10. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.10. A dosage form according to claim 7, wherein the thickener is selected from the group consisting of gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

11. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.11. A dosage form according to claim 7, characterized in that the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomalt, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and their pharmaceutically acceptable salts.

12. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, апельсиновый, ягодный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор.12. A dosage form according to claim 7, wherein the flavoring is raspberry, strawberry, orange, berry, apricot, pear, melon, mango, lemonade or plum flavor.

13. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты составляет от 1 до 50 мг/мл.13. A dosage form according to claim 1, characterized in that the concentration of 2- (imidazol-4-yl) -ethanamide of pentanedioic-1,5 acid is from 1 to 50 mg / ml.

14. Лекарственная форма по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержатся в количестве, г:14. A dosage form according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are contained in an amount, g:

мальтитол жидкийmaltitol liquid 20,0-50,020.0-50.0 глицеринglycerol 0,0-40,00.0-40.0 кислота лимоннаяcitric acid 0,01-1,00.01-1.0 ксантановая камедьxanthan gum 0,1-5,00.1-5.0 метилпарагидроксибензоат натрияsodium methyl parahydroxybenzoate 0,1-5,00.1-5.0 вода очищеннаяpurified water до 100 млup to 100 ml

15. Лекарственная форма по п. 14, отличающаяся тем, что содержит следующие вещества, г на 100 мл:15. A dosage form according to claim 14, characterized in that it contains the following substances, g per 100 ml:

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислотыPentanedioic acid imidazolylethanamide 0,6000.600 1-[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион1- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] piperidine-2,6-dione 0,000180.00018 ГлицеринGlycerol 20,61020,610 Ксантановая камедьXanthan gum 0,2520.252 МальтитолMaltitol 34,35034,350 Метилпарагидроксибензоат натрияSodium methyl parahydroxybenzoate 0,1770.177 Кислота лимонная моногидратCitric acid monohydrate 0,0370.037 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml

16. Способ лечения и/или профилактики гриппа и ОРВИ, согласно которому субъекту перорально вводят жидкую лекарственную форму по любому из пп. 1-15.16. A method of treating and / or preventing influenza and ARVI, according to which the subject is orally administered a liquid dosage form according to any one of claims. 1-15.

17. Применение жидкой лекарственной формы для перорального введения по любому из пп. 1-15 для лечения и/или профилактики гриппа и ОРВИ.17. The use of a liquid dosage form for oral administration according to any one of paragraphs. 1-15 for the treatment and / or prevention of influenza and SARS.