RU2733406C2 - МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) - Google Patents

МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) Download PDF

Info

Publication number
RU2733406C2
RU2733406C2 RU2017145928A RU2017145928A RU2733406C2 RU 2733406 C2 RU2733406 C2 RU 2733406C2 RU 2017145928 A RU2017145928 A RU 2017145928A RU 2017145928 A RU2017145928 A RU 2017145928A RU 2733406 C2 RU2733406 C2 RU 2733406C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
acetamide
phenyl
pyridyl
cyclopropylmethylsulfonyl
Prior art date
Application number
RU2017145928A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017145928A3 (ru
RU2017145928A (ru
Inventor
Йосеф Мария Герардус Барбара Калс
Давид Машник
Сандер Бернардус Набююрс
Жан-Франсуа Сабюко
Лоран Шио
Original Assignee
Лид Фарма Холдинг Б.В.
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лид Фарма Холдинг Б.В., Санофи filed Critical Лид Фарма Холдинг Б.В.
Publication of RU2017145928A publication Critical patent/RU2017145928A/ru
Publication of RU2017145928A3 publication Critical patent/RU2017145928A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2733406C2 publication Critical patent/RU2733406C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и рассеянный склероз. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 39 пр.(формула)

Description

Данное изобретение относится к модуляторам RORγ, к фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению указанных соединений для лечения RORγ-медиированных заболеваний или состояний, в частности, аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Связанный с рецептором ретиноевой кислоты рецептор-сирота γt (RORγt) действует как главный регулятор развития клеток TH17, а также как критический компонент в не-TH17 клетках, производящих ИЛ-17, таких как, например, γδ T-клетки. Семейство генов ROR является частью суперсемейства ядерного гормонального рецептора и состоит из трех членов (RORα, RORβ и RORγ). Каждый ген экспрессируется в различных изоформах, различаясь, прежде всего, последовательностью N-окончания. Были идентифицированы две изоформы RORγ: RORγ1 и RORγ2 (также известная как RORγt). Термин RORγ в данном описании относится к обоим RORγ1 и/или RORγ2.
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000001
(Формула I)
Мета или пара
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A в A11-A14 одновременно могут быть N;
- A6, A7, A8, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR8, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A8, A9, A10 является N;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H, F, метилом, этилом, гидрокси, метокси, или R2 и R3 вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является H или C(1-6)алкилом;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена одним из R7, R8 или R9;
оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, амино, C(1-3)алкокси, (ди)C(1-3)алкиламино или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано.
Термин C(1-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(2-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(2-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, т.е. этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-3)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил или изопропил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-2)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-2 атома углерода, т.е. метил или этил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6-10)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, например, фенил или нафтил. Предпочтительной ароматической углеводородной группой является фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6-10)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6-10)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин C(6)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6 атомов углерода, т.е. фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин гетероатом в данном описании относится к атому азота, серы или кислорода.
Термин C(1-9)гетероарил в данном описании означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, пиразолил, изоксазолил, тетразолил и хинолил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(1-9)гетероарил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(1-9)гетероарильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин C(3-6)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-6 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-5)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-5 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил или циклопентил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-4)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-4 атома углерода, т.е. циклопропил или циклобутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-6)циклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(3-6)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше. Примером является циклопропилметил.
Термин C(3-5)циклоалкилC(1-3)алкил в данном описании означает C(3-5)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин циклопропилметил в данном описании означает метильную группу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(2-5)гетероциклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают пиперазинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил и пирролидинил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(2-5)гетероциклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин амино в данном описании означает NH2 группу.
Термин (ди)C(1-6)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-6)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Должно быть понятно, что в (ди)C(1-6)алкиламиногруппе, содержащей две C(1-6)алкильные группы, одна из C(1-6)алкильных групп может быть замещена C(3-6)циклоалкильной группой, как определено выше.
Термин (ди)C(1-3)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-3)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Термин (ди)C(1-2)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-2)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является диметиламино.
Термин (ди)C(3-6)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является циклопропиламино.
Термин (ди)C(3-4)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-4)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Термин циклопропиламино означает аминогруппу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода могут быть необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильной группой, такой, как описана выше.
Должно быть понятно, что в (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)аминогруппах, содержащих две C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных группы, одна из C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных групп может быть замещена C(1-6)алкильной или C(3-6)циклоалкильной группой, обе которые такие, как определены выше.
Термин C(1-3)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, где алкильная часть разветвлена или не разветвлена. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.
Термин C(1-2)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-2 атома углерода. Предпочтительным является метокси. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.
Термин галоген в данном описании означает Br, Cl или F.
В представленных выше определениях с многофункциональными группами, место присоединения находится на последней группе.
Если, в определении заместителя, указано, что ʺвсе алкильные группыʺ указанного заместителя необязательно замещены, они также включают алкильную часть алкоксигруппы.
Термин ʺзамещенныйʺ означает, что один или более атомов водорода указанного атома/атомов замещены выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанных атомов в существующих условиях не превышена, и что замещение дает стабильное соединение. Сочетания заместителей и/или переменных возможно, только если такие сочетания дают стабильные соединения. ʺСтабильное соединениеʺ или ʺстабильная структураʺ определены как соединение или структура, которые достаточно устойчивы для того, чтобы вынести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективный терапевтический агент.
Термин ʺнеобязательно замещенныйʺ означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или частями.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соразмерны разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Они могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений в соответствии с данным изобретением или отдельно, взаимодействием функциональной группы свободного основания с подходящей минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Функциональная группа кислоты может взаимодействовать с органическим или минеральным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются такие соединения формулы I, в которых:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A одновременно могут быть N;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; и
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11-A14 соответственно являются CR11, CR12, CR13, CR14;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; и
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение А является CR11 или CR14;
- A12 и A13 соответственно являются CR12 и CR13;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; и
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11-A14 являются, соответственно, CR11, CR12, CR13, CR14;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, все атомы углерода циклоалкильной группы необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом;
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или C(6-10)арилом, все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11-A14 являются, соответственно CR11, CR12, CR13, CR14;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является циклопропилметилом, где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, метилом, изопропилом или оксетанилметилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, Cl, F, метокси, метилом или гидроксиметилом;
- R15 является CF3 или циклопропилом;
- и R16 является метилом, этилом, CF3, пропилом, изобутилом, 3-метилбутилом, циклопропилом, циклопентилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом или фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение А является CR11 или CR14;
- A12 и A13 являются, соответственно CR12 и CR13;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 являются H;
- R15 является C(1-6)алкилом, все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение А является CR11 или CR14;
- A12 и A13 являются, соответственно CR12 и CR13;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является циклопропилметилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 являются H;
- R15 является CF3;
- и R16 является метилом или CF3.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является циклопропилметилом, (метилциклопропил)метилом, (дифторциклопропил)метилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является циклопропилметилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R2 и R3 независимо являются H.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R4 является H.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом.
В другом варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, метилом, изопропилом или оксетанилметилом.
В другом варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H или C(1-6)алкилом.
В другом варианте, R5 в формуле I является H.
В другом варианте, R5 в формуле I является метилом или изопропилом.
В другом варианте, R5 в формуле I является гидроксиэтилом.
В другом варианте, R5 в формуле I является метоксиэтилом.
В другом варианте, R5 в формуле I является оксетанилметилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где одной из групп R7, R8, R9 является сульфонильная группа с R1, присоединенным к ней, и другие, включая R6 и R10, независимо являются H или C(1-6)алкилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где одной из групп R8 является сульфонильная группа с R1 присоединенным к ней, и R6, R7, R9 и R10 независимо являются H или C(1-6)алкилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где одной из групп R8 является сульфонильная группа с R1 присоединенным к ней, и R6, R7, R9 и R10 независимо являются H или метилом.
В другом варианте сульфонильная группа представлена R8, т.е. сульфонильная группа присоединена в пара положении арильного кольца.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются H, Cl, F, метокси или метилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются H.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются Cl.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются метокси.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются метилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A11-A14 являются атомами углерода.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A11 или A14 является азотом, оставшееся положение А является углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A7 или A9 является N, оставшееся положение А является углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A6 или A10 является N, оставшееся положение А является углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A6 и A10 является N, оставшееся положение А является углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A7 и A9 является N, оставшееся положение А является углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A6 и A9 или A7 и A10 является N, оставшиеся положения A являются углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A6 и A7 или A9 и A10 является N, оставшиеся положения А являются углеродом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A11 или A14 и A7 или A9 является N, оставшиеся положения А являются углеродом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F;
и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или C(6-10)арилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 или циклопропилом;
и R16 является метилом, CF3, этилом, пропилом, изобутилом, 3-метилбутилом, циклопропилом, циклопентилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом или фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 и R16 оба являются CF3.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 или R16 является CF3.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или C(6-10)арилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является метилом, CF3, этилом, пропилом, изобутилом, 3-метилбутилом, циклопропилом, циклопентилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом или фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является метилом, CF3, этилом, пропилом, изобутилом или 3-метилбутилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является циклопропилом или циклопентилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является циклопентилметилом или циклогексилметилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(6-10)арилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является фенилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или C(6-10)арилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является метилом, CF3, этилом, пропилом, изобутилом, 3-метилбутилом, циклопропилом, циклопентилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом или фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является метилом, CF3, этилом, изобутилом, пропилом или 3-метилбутилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является циклопентилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является циклопентилметилом или циклогексилметилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(6-10)арилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является циклопропилом и R16 является циклопропилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является метилом или изопропилом, R15 является CF3 и R16 является CF3.
Изобретение также относится к тем соединениям, в которых все конкретные определения для A6-A10, A11-A14, R1-R16 и всех замещающих групп в различных аспектах изобретения, определенных выше, существуют в любых сочетаниях в рамках определения соединения формулы I.
В другом аспекте соединение относится к соединениям формулы I, которые имеют pIC50 5 или выше. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 6. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 7.
В еще одном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным как описано в примерах 1-39.
Среди соединений в соответствии с данным изобретением особенно отмечены соединения, представленные ниже:
№ Структура Наименование IUPAC
1
Figure 00000002
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
2
Figure 00000003
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
3
Figure 00000004
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
4
Figure 00000005
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
5
Figure 00000006
 N-[3-хлор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид
6
Figure 00000007
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
7
Figure 00000008
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
8
Figure 00000009
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
9
Figure 00000010
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
10
Figure 00000011
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]-2-пиридил]ацетамид
11
Figure 00000012
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид
12
Figure 00000013
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид
13
Figure 00000014
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-4-метил-1-(трифторметил)пентил]фенил]ацетамид
14
Figure 00000015
 N-[4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид
15
Figure 00000016
 N-[4-[1-(циклопентилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид
16
Figure 00000017
 N-[4-[1-(циклогексилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид
17
Figure 00000018
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридил]ацетамид
18
Figure 00000019
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид
19
Figure 00000020
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)фенил]ацетамид
20(-)-20(+)-20
Figure 00000021
 20: 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамид (рацемат)
(-)-20: (-)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (левовращающий изомер)
(+)-20: (+)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (правовращающий изомер)
21
Figure 00000022
 2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
22(+)-22(-)-22
Figure 00000023
 22: 2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (рацемат)
(+)-22: (+)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (правовращающий энантиомер)
(-)-22: (-)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (левовращающий энантиомер)
23
Figure 00000024
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-4-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
24
Figure 00000025
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-2-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
25
Figure 00000026
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-5-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
26
Figure 00000027
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-илметокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
27
Figure 00000028
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
28
Figure 00000029
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
29
Figure 00000030
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
30
Figure 00000031
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
31
Figure 00000032
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
32
Figure 00000033
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
33
Figure 00000034
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид
34
Figure 00000035
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
35
Figure 00000036
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
36
Figure 00000037
 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиразин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
37
Figure 00000038
 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)пиридазин-3-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
38
Figure 00000039
 2-[2-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-5-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид
Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данного изобретения. Ссылка на соединение формулы I здесь включает ссылку на его соли, если не указано иначе.
Соединения формулы I могут содержать асимметрические или хиральные центры и, поэтому, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений формулы I, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий, способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральной добавкой, такой как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, гидролизом) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной ВЭЖХ колонки.
Специалисты в данной области техники понимают, что желаемые значения IC50 зависят от тестируемого соединения. Например, соединение со значением IC50 менее 10-5 M обычно считается кандидатом для отбора по чувствительности к лекарственному препарату. Предпочтительно, это значение ниже 10-6 M. Однако соединение, которое имеет более высокое значение IC50, но является селективным к конкретному рецептору, может быть даже лучшим кандидатом.
Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность RORγ. Модулирование активности RORγ может быть измерена с применением, например, исследований замещения биофизического (природного) лиганда, биохимическими анализами AlphaScreen или FRET, клеточными анализами гена-репортера GAL4, клеточным анализом промотора-репортера ИЛ-17 или функциональными ELISA анализами ИЛ-17 с применением, например, мышиных спленоцитов или мононуклеарных клеток периферической крови человека (МКПК), культивированных в TH17 поляризующих условиях.
В таких анализах взаимодействие лиганда с RORγ может быть определено измерением, например, лиганд-модулированного взаимодействия кофактор-производных пептидов со связывающим доменом лиганда RORγ или измерением генных продуктов лиганд-модулированной RORγ-медиированной транскрипции, с применением, например, исследований люциферазного репортера или ELISA исследований ИЛ-17.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их фармацевтически приемлемые соли, имеющих общую формулу I, в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и, необязательно, другие терапевтически активные агенты. Наполнители должны быть ʺприемлемымиʺ в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредящими реципиентам.
Изобретение также включает соединение формулы I в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами.
Композиции включают, например, композиции, подходящие для перорального, подъязычного, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения, и подобных, все которые имеют стандартную лекарственную форму для введения.
Для перорального введения активный ингредиент может присутствовать в виде отдельных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, грануляты, растворы, суспензии и подобные.
Для парентерального введения фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может присутствовать в однодозных или многодозных контейнерах, например, жидкие инъекции в определенных количествах, например, в герметично закрытых флаконах или ампулах, а также могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, перед применением.
При смешивании таких фармацевтически приемлемых добавок активный ингредиент может быть спрессован в твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или может быть переработан в капсулы или суппозитории. В виде фармацевтически приемлемых жидкостей активный ингредиент может быть нанесен в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии, или в виде спрея, например, назального спрея.
Для получения твердых лекарственных форм рассматривается применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие агенты и подобные. В общем, могут применяться любые фармацевтически приемлемые добавки, которые не взаимодействуют с функциональными группами активных соединений. Подходящие носители, с которыми может вводиться активный агент в соответствии с данным изобретением в виде твердых композиций, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и подобные, и их смеси, применяемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут применяться водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию, как описана выше, в сочетании с упаковкой, подходящей для указанной композиции, где указанная упаковка включает инструкции по применению композиции, для описанного выше применения.
Точная доза и режим введения активного ингредиента или его фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и возраста и состояния пациента, которому вводят лекарство.
В общем, парентеральное введение требует более низких доз, чем другие способы введения, которые больше зависят от абсорбции. Однако доза для человека предпочтительно включает 0,0001-100 мг на кг массы тела. Желаемая доза может быть представлена в виде однократной дозы или множества субдоз, вводимых с подходящим интервалом в течение суток.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в терапии.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемой соли для лечения RORγ-медиированных заболеваний или RORγ-медиированных состояний.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве лекарственного средства.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, таких заболеваний, в которых TH17 клетки и не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль. Оно включает, но не ограничено ими, лечение ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.
В другом аспекте, соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, респираторные заболевания, остеоартрит и астма. Также соединения или их фармацевтически приемлемая соль формулы I могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, слизистый лейшманиоз.
Соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль также могут применяться для лечения других заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, болезнь Кавасаки и тиреоидит Хашимото.
В еще одном аспекте изобретения представлено применение соединений общей формулы I для лечения рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в терапии для лечения или профилактики рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза и ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения или профилактики псориаза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Как изображено в примерах ниже, в определенных типовых вариантах соединения получают в соответствии со следующими общими методами. Должно быть понятно, что хотя в общих способах изображен синтез определенных соединений в соответствии с данным изобретением, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области техники, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Описанные здесь соединения, включая соединения общей формулы I, структурные элементы II, III, IV и V, могут быть легко получены согласно следующим реакционным схемам и примерам, или их модификациям, с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и обычных методов синтеза. Многие реакции также могут проводиться в микроволновых условиях или с применением обычного нагревания, или с применением других технологий, таких как твердофазные реагенты/акцепторы или поточная химия. Например, реакции гидрирования могут проводиться с применением аппарата поточной химии непрерывного действия, такого как H-Cube Pro® от ThalesNano Nanotechnology company в Budapest, Hungary. В этих реакциях также возможно применять варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но не описаны подробно. Например, если указаны конкретные кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., понятно, что могут применяться другие подходящие кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., которые включены в объем данного изобретения. Более того, другие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением очевидны специалисту в данной области техники с учетом следующих реакционных схем и примеров. В случае, когда промежуточные соединения синтеза и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например, амино, гидроксил, тиол и группы карбоновой кислоты, которые могут взаимодействовать с желаемой реакцией, может быть предпочтительно применять защищенные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Соединения, полученные с применением общих реакционных последовательностей, могут быть недостаточной чистоты. Соединения могут быть очищены с применением любого способа очистки органических соединений, например, кристаллизации или хроматографии на колонке с силикагелем или окисью алюминия, с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные стереоизомеры предусматриваются в объеме изобретения. В описании ниже переменные имеют значения, указанные выше, если не указано иначе.
Аббревиатуры, применяемые в этих экспериментах, перечислены ниже, и дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтетической химии.
Применяемые аббревиатуры: ГАТУ: гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; ДМФ: диметилформамид; ДИПЭА: диизопропилэтиламин; ДМАП: 4-(диметиламино)пиридин; CH 2 Cl 2 , ДХМ: дихлорметан; ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид; мХПБК: 3-хлорпероксибензойная кислота; ТФК: трифторуксусная кислота; ТФУА: трифторуксусный ангидрид; ТГФ: тетрагидрофуран; ДМСО: диметилсульфоксид; ПТСК: п-толуолсульфоновая кислота; PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; EtOH: этанол; ДИАД: диизопропилазодикарбоксилат; ТСХ: тонкослойная хроматография; Pd(dba) 2 : бис(дибензилиденацетон)палладий(0); PPh 3 : трифенилфосфин; NMP: N-метил-2-пирролидинон; ЭДКИ: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; n-BuLi: н-бутиллитий; ФТБА: фторид тетра-n-бутиламмония; ТМС: триметилсилил; NBS: N-бромсукцинимид; AIBN: 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил); ДХЭ: дихлорэтан; ЦНТМС: цианид триметилсилила; EtOAc: этилацетат; АЦН, CH 3 CN: ацетонитрил; КТ: комнатная температура; MeOH: метанол; Et 3 N, ТЭА: триэтиламин, NaIO 4 : периодат натрия; K 2 CO 3 : карбонат калия, MgSO 4 : сульфат магния; NaBH 3 CN: цианоборгидрид натрия; NaCl: хлорид натрия; NaHCO 3 : бикарбонат натрия; Na 2 CO 3 : карбонат натрия; Na 2 SO 4 : сульфат натрия; Na 2 SO 3 : сульфит натрия; NH 4 Cl: хлорид аммония; NH 4 OAc: ацетат аммония; TMSCF 3 : трифторметилтриметилсилан; CsF: фторид цезия; H 2 O: вода; HCl: хлористоводородная кислота; CuOSO 2 CF 3 : трифторметансульфонат меди(I); Cu 2 O: оксид меди(I); NaOMe: метоксид натрия; NaOH: гидроксид натрия, NH 4 OH: гидроксид аммония; SOCl 2 : тионилхлорид; Et 2 O: диэтиловый эфир; DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин; KH 2 PO 4 : дигидрофосфат калия; ТЭС: триэтилсилил; AlMe 3 : триметилалюман; Pd(PtBu 3 ) 2 : бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0); ZnF 2 : дифторцинк; ТЭС: триэтилсилил.
Химическими наименованиями являются предпочтительные IUPAC наименования, полученные с применением Accelrys Draw 4.1.
Если химическое соединение описано с помощью химической структуры и химического наименования, и между структурой и наименованием имеется неясность, преимущественной является структура.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ
Схема 1:
Figure 00000040
Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, ДХМ.
Схема 1 демонстрирует два альтернативных пути получения производных формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10 A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Соединения в соответствии с данным изобретением, например, могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным фенилуксусной кислоты структурного элемента II (X1=OH) и анилиновым производным структурного элемента III, с применением сочетающего агента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобного, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре, но она может быть нагрета в определенных случаях до 60°C при микроволновом облучении.
Альтернативно, производное фенилуксусной кислоты структурного элемента II (X1=OH) может быть превращено в производное ацилхлорида структурного элемента II (X1=Cl) с применением, например, SOCl2 или оксалилхлорида. Полученное производное ацилхлорида структурного элемента II (X1=Cl) может сочетаться с анилиновым производным структурного элемента III в присутствии подходящего основания, такого как Et3N или подобные.
Альтернативно, если R5=CH2CH2OH, структурный элемент III, в котором гидроксильная группа в R5 защищена в виде ацеталя, такого как тетрагидропиран-2-ильная группа, может быть конденсирован со структурным элементом II, как описано выше, с последующим снятием защиты в кислых условиях с получением производных формулы I.
Схема 2:
Figure 00000041
Условия: i) CuOSO2CF3, 1,2-диаминоциклогексан, ДМСО, 125°C; ii) R1SH, NaOMe, MeOH, 85°C, герметично закрытая пробирка; iii) мХПБК, ДХМ, 0°C→КТ.
Схема 2 демонстрирует два альтернативных способа получения производных формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10 A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены, например, сочетанием производного гетероарилгалогенида (X2=I, Br или Cl) структурного элемента IV и производного соли сульфиновой кислоты структурного элемента V, такого как сульфинат натрия, с применением катализатора на основе меди(I), такого как комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом, йодид меди(I) или подобные, в присутствии подходящего лиганда, такого как транс-1,2-диаминоциклогексан, фенантролин, диметилимидазолидинон или подобные. Реакцию проводят нагреванием смеси в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или подобные при температуре от 80 до 140°C с применением микроволнового или обычного нагревания.
Альтернативно, определенные производные гетероарилхлорида (X2=Cl) структурного элемента IV могут быть обработаны тиолом R1SH, где R1 имеет описанное выше значение, в присутствии основания, такого как метоксид натрия или подобные, с получением соответствующего тиоэфирного производного 1, которое при окислении с применением мХПБК или подобной может давать производные в соответствии с данным изобретением формулы I.
Альтернативно, если R5=H, гидроксильная группа структурного элемента IV может быть защищена в виде силильного эфира, такого как ТЭС или подобные. Последующее снятие защиты, например, обработкой источником фторида, таким как ФТБА, дает производные формулы I, где R5=H.
Схема 3:
Figure 00000042
Условия (R2, R3=H): i) алкилгалогенид, K2CO3, CH3CN; ii) мХПБК, ДХМ, 0°C→КТ; iii) NBS, AIBN, ДХЭ, 70°C; iv) ЦНТМС, ФТБА, CH3CN, кипение с обратным холодильником; v) NaOH, кипение с обратным холодильником.
На схеме 3 показан общий способ получения структурного элемента II, где R2=R3=H и R1, A6, A7, A8, A9, A10 такие, как определены для соединений формулы I.
Производные тиола 2 могут быть алкилированы в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и окислены с применением мХПБК, например, с получением соответствующих сульфоновых производных 3, которые, при радикальном бромировании с NBS в присутствии радикального инициатора, такого как AIBN, дают бромидные производные 4. Эти бромидные производные могут быть превращены в соответствующие нитрильные производные 5 обработкой их источником цианида, таким как ЦНТМС или цианид калия или подобные. Если применяют ЦНТМС, необходимо добавлять источник фторида, такой как ФТБА или подобный, к цианидному нуклеофилу in situ. Гидролиз нитрильных производных 5 дает соответствующие производные карбоновой кислоты структурного элемента II, где R2 и R3 являются H.
Некоторые из структурных элементов II коммерчески доступны, известны или их получают способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 4:
Figure 00000043
Условия: i) (R15, R16=CF3, R5=H), гидрат гексафторацетона; ii) н-BuLi, кетон; iii) ДИАД, PPh3, ДМАП, R5OH; iv) снятие защиты.
На схеме 4 показаны общие способы получения производных (4-аминофенил)метанола структурного элемента III, где R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Если R15 и R16 оба являются CF3, то нагревание анилиновых производных 6 в гидрате 1,1,1,3,3,3-гексафторацетона в качестве растворителя в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи, дает в одну стадию производные 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (R5=H) структурного элемента III.
Альтернативно, часть 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола может быть введена обработкой подходящих (N-защищенных)броманилиновых производных 7 n-бутиллитием с получением соответствующего литиированного промежуточного соединения, которое затем может быть превращено обработкой газообразным 1,1,1,3,3,3-гексафторацетона с последующим снятием защиты аминовой части с получением желаемых производных 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана-2-ола (R5=H) структурного элемента III. Этот способ также может применяться для введения других третичных спиртов с применением, например, сухого дициклопропилметанона, сухого 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанона или подобных, в качестве соответствующего кетона.
Спиртовые производные структурного элемента III (R5=H), например, могут быть превращены в условиях Мицунобу с применением, например, ДИАД, PPh3, ДМАП и подходящего спирта, в соответствующие простые эфирные производные структурного элемента III (R5=алкил, циклоалкил, например).
Схема 5
Figure 00000044
Условия: i) TMSCF3, CsF, толуол/ДХМ; ii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80°C, микроволны; iii) ДИАД, PPh3, ДМАП, R5OH.
На схеме 5 показан альтернативный общий способ получения производных 1-(4-аминофенил)-2,2,2-трифторэтанола структурного элемента III, где R5, R16, A11, A12, A13 и A14 имеют описанные выше значения и R15 является CF3.
Производные арил- или гетероарилгалогенида 8 (X=I, Br или Cl) могут быть превращены катализируемым фторидом цезия или ФТБА трифторметилированием в соответствующие ТМС-защищенные производные 1-(4-аминофенил)-2,2,2-трифторэтанола 9, которые могут быть превращены в соответствующие производные 1-(4-аминофенил)-2,2,2-трифторэтанола III (R5=H) катализируемым медью аминированием с применением Cu2O, например, в присутствии аммиака. Эти спиртовые производные структурного элемента III, например, могут быть превращены в условиях Мицунобу, с применением, например, ДИАД, PPh3, ДМАП и подходящего спирта, в соответствующие простые эфирные производные структурного элемента III (R5=алкил, циклоалкил, например).
Альтернативно, если в структурном элементе III R5 содержит гидроксильную группу, эта группа может быть защищена в виде ацеталя, например, в виде тетрагидропиран-2-ильной группы.
Некоторые структурные элементы III коммерчески доступны, известны или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.
Схема 6:
Figure 00000045
Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, ДХМ.
На схеме 6 показаны два общих способа получения производных структурного элемента IV, где X2 является Cl, Br или I и R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Структурные элементы IV могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным карбоновой кислоты 10 (X1=OH) и производным анилина структурного элемента III, с применением сочетающего агента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобные, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП.
Альтернативно, производное карбоновой кислоты 10 (X1=OH) может быть превращено в производное ацилхлорида 10 (X1=Cl) с применением, например, SOCl2 или оксалилхлорида. Полученное производное ацилхлорида 10 (X1=Cl) может сочетаться с анилиновым производным структурного элемента III, таким, как определено для соединений формулы I, в присутствии подходящего основания, такого как Et3N или подобные.
Альтернативно, сложное эфирное производное 10 (X1=OMe) может быть конденсировано с анилиновым производным структурного элемента III в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как AlMe3 или подобные, с получением структурных элементов IV.
Альтернативно, если R5=H, структурный элемент III может быть защищен в виде силильного эфира, такого как ТЭС или подобные. Следовательно, полученные структурные элементы IV также могут быть защищены.
Схема 7:
Figure 00000046
Условия: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50°C.
На схеме 7 показана общая схема реакции получения структурных элементов V, где R1 имеет описанное выше значение.
Производные сульфонилхлорида 11 могут быть превращены в производные сульфината натрия структурного элемента V обработкой сульфитом натрия в воде в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия.
Некоторые из структурных элементов V коммерчески доступны, известны или их получают способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 8:
Figure 00000047
Условия (R2, R3=H): i) алкилгалогенид, K2CO3, CH3CN, ДМФ; ii) (CH3)3CSi(CH3)2OC(OCH3)=CH2, Pd(PtBu3)2, ZnF2, ДМФ, 100°C, микроволны; iii) мХПБК, ДХМ, 0°C→КТ; iv) NaOH, ТГФ, MeOH.
Тиольные производные 12 могут быть алкилированы в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соответствующих тиоэфирных производных 13, замещенных галогеном X3=I, Br, Cl. Эти галогенидные производные могут быть превращены в соответствующие производные карбоновой кислоты структурного элемента II, где R2 и R3 являются H сочетанием Хека с трет-бутил(1-метоксивинилокси)диметилсиланом, катализированным, например, Pd(PtBu3)2 и ZnF2, с последующим окислением тиоэфира в сульфон и гидролизом сложного эфира.
Некоторые из структурных элементов II коммерчески доступны, известны или их получают способами, известными специалистам в данной области техники.
Структурный элемент II-1
II-1 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000048
i) К суспензии 5-метилпиридин-2-тиола (3 г) и K2CO3 (6,59 г) в АЦН (30 мл) добавляют (бромметил)циклопропан (2,48 мл). После перемешивания в течение ночи при КТ, реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в ДХМ, промывают водой, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении с получением 4,35 г 2-(циклопропилметилсульфанил)-5-метилпиридин. МС(ЭР+) m/z 180,0 [M+H]+.
ii) К охлажденному (0°C) раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (3,3 г) в ДХМ (50 мл) порциями добавляют мХПБК (9,94 г). После перемешивания в течение ночи при КТ, добавляют ДХМ, затем насыщенный водный раствор K2CO3. Смесь перемешивают в течение 1 часа, органический слой отделяют, дважды промывают водой и концентрируют при пониженном давлении с получением 3,85 г 2-(циклопропилметилсульфонил)-5-метилпиридина. МС(ЭР+) m/z 212,0 [M+H]+.
iii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (610 мг) в ДХЭ (10 мл), добавляют AIBN (50 мг), затем NBS (514 мг). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 7 часов и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют ДХМ. Экстракт фильтруют на водоотталкивающем фильтре, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 210 мг 5-(бромметил)-2-(циклопропилметилсульфонил)пиридина. МС(ЭР+) m/z 289,9 [M+H]+.
iv) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (200 мг) в АЦН (10 мл) добавляют ЦНТМС (102 мг) и 1N раствор ФТБА в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 минут, выливают в разбавленный водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 90 мг 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетонитрила. МС(ЭР+) m/z 237,0 [M+H]+.
v) К продукту, полученному на предыдущей стадии (90 мг) добавляют водный 15% масс./масс. раствор NaOH (2,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения до КТ добавляют воду и водный раствор 2N HCl (3 мл) и три раза экстрагируют простым эфиром, затем дважды EtOAc. Экстракты концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении с получением 70 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 256,0 [M+H]+.
Структурный элемент II-2
II-2 : 2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000049
i) К суспензии 5-бромпиридин-2-тиола (600 мг) и K2CO3 (881 мг) в АЦН (10 мл) по каплям добавляют 1-(бромметил)-2-метилциклопропан (545 мг) и ДМФ (2 мл). После перемешивания 2 часа при КТ, к реакционной смеси добавляют Et2O (100 мл) и органический слой промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 790 мг 5-бром-2-[(2-метилциклопропил)метилсульфанил]пиридина. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС(ЭР+) m/z 258,1, 260,1 [M+H]+.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (790 мг) в безводном ДМФ (5 мл), помещенного в микроволновую пробирку, добавляют трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилан (1,19 г) и дифторцинк (160 мг). Реакционную смесь дегазируют и добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (156 мг). Пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C при микроволновом облучении в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в EtOAc (50 мл), и органический слой промывают водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-30% EtOAc в циклогексане в качестве элюента с получением 520 мг метил 2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфанил]-3-пиридил]ацетата. МС(ЭР+) m/z 252.2 [M+H]+.
iii) К охлажденному (0°C) раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (520 мг) в ДХМ (10 мл) добавляют порциями мХПБК (1,02 г). После перемешивания в течение ночи при КТ, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют ДХМ (80 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0-60% EtOAc в циклогексане в качестве элюента с получением 430 мг метил 2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]ацетата. МС(ЭР+) m/z 284,0 [M+H]+.
iv) 1N водный раствор NaOH (1,5 мл) добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (430 мг) в ТГФ (8 мл) и MeOH (2 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду (20 мл) и ДХМ (50 мл), и органический слой отбрасывают. Водный слой подкисляют с применением HCl 1N и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 350 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 270,1 [M+H]+.
По методике, аналогичной описанной для соединения II-2 , получают следующие соединения.
II-3 : 2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000050
МС(ЭР+) m/z 292,1 [M+H]+.
II-4 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-4-метил-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000051
МС(ЭР+) m/z 270,1 [M+H]+.
II-5 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-2-метил-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000052
МС(ЭР+) m/z 270,1 [M+H]+.
II-6 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-5-метил-3-пиридил]уксусная кислота.
Figure 00000053
МС(ЭР+) m/z 270,1 [M+H]+.
Структурные элементы III-1 - III-8
III-1 : 2-(4-аминофенил)-1,1,1-трифторпентан-2-ол.
Figure 00000054
i) К раствору 1-(4-бромфенил)бутан-1-она (1,0 г) в смеси толуола и ДХМ (2 мл, 9:10) добавляют ТМСCF3 (0,65 мл). К этой суспензии добавляют CsF (67 мг). Через несколько минут начинается экзотермическая реакция, и реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 минут до завершения. Реакционную смесь гасят добавлением воды. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-40% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 1,5 г [1-(4-бромфенил)-1-(трифторметил)бутокси]триметилсилана.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (1,5 г) в NMP (4 мл) добавляют Cu2O (30 мг) и водный раствор NH4OH (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 80°C в микроволнах. Голубую реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют EtOAc. Органический экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения. Неочищенный продукт применяют без дальнейшей очистки. МС(ЭР+) m/z 234,1 [M+H]+.
По методике, аналогичной описанной для примера III-1 , получают следующие соединения.
III-2 : 2-(4-аминофенил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-ол.
Figure 00000055
МС(ЭР+) m/z 262,3 [M+H]+.
III-3 : 2-(4-аминофенил)-1,1,1-трифтор-5-метилгексан-2-ол.
Figure 00000056
МС(ЭР+) m/z 248,1 [M+H]+.
III-4 : 2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-1,1,1-трифторпропан-2-ол.
Figure 00000057
МС(ЭР+) m/z 274,1 [M+H]+.
III-5 : 2-(4-аминофенил)-3-циклогексил-1,1,1-трифторпропан-2-ол.
Figure 00000058
МС(ЭР+) m/z 288,1 [M+H]+.
III-6 : 1-(4-аминофенил)-1-циклопентил-2,2,2-трифторэтанол.
Figure 00000059
МС(ЭР+) m/z 260,1 [M+H]+.
III-7 : 2-(6-амино-3-пиридил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол.
Figure 00000060
МС(ЭР+) m/z 207,1 [M+H]+.
III-8 : 2-(4-аминофенил)-1,1,1-трифторбутан-2-ол.
Figure 00000061
МС(ЭР+) m/z 220,1[M+H]+.
Структурные элементы III-9 - III-11
III-9 : 4-[2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-илметокси)-1-(трифторметил)этил]анилин.
Figure 00000062
К раствору 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (500 мг) и оксетан-3-илметанола (177 мг) в ТГФ (5 мл), охлажденному при -10°C, последовательно добавляют PPh3 (1,01 г) и по каплям ДИАД (0,760 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 20%-40% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 389 мг 4-[2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-илметокси)-1-(трифторметил)этил]анилина. МС(ЭР+) m/z 330,1 [M+H]+.
По методике, аналогичной описанной для соединения III-9 , получают следующие соединения.
III-10 : 4-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]анилин.
Figure 00000063
МС(ЭР+) m/z 318,1 [M+H]+.
III-11 : 4-[2,2,2-трифтор-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]анилин.
Figure 00000064
МС(ЭР+) m/z 388,2 [M+H]+; 410,1 [M+Na]+.
Структурный элемент III-12
III-12 : (4-аминофенил)дициклопропилметанол.
Figure 00000065
i) К раствору трет-бутил N-(4-бромфенил)карбамата (20,1 г) в сухом ТГФ (400 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляют по каплям н-BuLi (59,1 мл, 2,5 M в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, по каплям добавляют дициклопропилметанон (9,28 мл), и реакционную смесь медленно нагревают до КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (200 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением ДХМ в качестве элюента с получением 16,5 г трет-бутил N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]карбамата.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (16,5 г) в сухом ТГФ (200 мл) в атмосфере азота, добавляют при КТ 1 M раствор ФТБА в ТГФ (82 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. На следующий день добавляют 1 M раствор ФТБА в ТГФ (103 мл), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. На следующий день реакционную смесь концентрируют до половины объема, добавляют 1 M раствор ФТБА в ТГФ (120 мл) и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. После охлаждения до КТ, реакционную смесь гасят смесью воды (900 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 5%-40% EtOAc в н-гептане в качестве элюента с получением 7,8 г ожидаемого соединения.
МС(ЭР+) m/z 186,1 [(M-18)+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,40-7,34 (м, 2H), 6,67-6,62 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 1,39 (с, 1H), 1,26-1,11 (м, 2H), 0,57-0,45 (м, 4H), 0,39-0,32 (м, 4H).
Структурный элемент III-13
III-13 : гидрохлорид 1-(4-аминофенил)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола.
Figure 00000066
i) К раствору трет-бутил N-(4-бромфенил)карбамата (1,0 г) в сухом ТГФ (20 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляют по каплям н-BuLi (3,7 мл, 2,5 M в гексане). После перемешивания в течение 2 часов при -78°C, добавляют по каплям 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанон (0,7 г), и реакционную смесь медленно нагревают до КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (200 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 384 мг трет-бутил N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)фенил]карбамата.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (379 мг) в ДХМ (10 мл) в атмосфере азота добавляют хлористоводородную кислоту (1,29 мл, 4N в диоксане). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. На следующий день добавляют хлористоводородную кислоту (1,29 мл, 4N в диоксане), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 дней. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, и твердое вещество суспендируют в ДХМ и снова концентрируют при пониженном давлении с получением 293 мг ожидаемого соединения.
МС(ЭР+) m/z 268,0 [M+H]+.
Структурные элементы IV-1 - IV-9
IV-1 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000067
i) К раствору 2-(5-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты (500 мг) в ДХМ (4 мл) добавляют 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (625 мг), ЭДКИ (476 мг) и ДМАП (57 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа, выливают в воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают с простым эфиром/пентаном с получением 820 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 456,9 [M+H]+.
По методике, аналогичной описанной для соединения IV-1 , с применением подходящих структурных элементов III или любых других, коммерчески доступных, получают следующие соединения.
IV-2 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000068
МС(ЭР+) m/z 499,0 [M+H]+.
IV-3 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000069
МС(ЭР+) m/z 471,0 [M+H]+.
IV-4 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000070
МС(ЭР+) m/z 475,2 [M+H]+.
IV-5 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид.
Figure 00000071
МС(ЭР+) m/z 401,1 [M+H]+.
IV-6 : 2-(5-бром-2-пиридил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000072
МС(ЭР+) m/z 471,2 [M+H]+.
IV-7 : 2-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000073
МС(ЭР+) m/z 414,0 [M+H]+.
IV-8 : 2-(5-бромпиримидин-2-ил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000074
МС(ЭР+) m/z 458,0, 460,0 [M+H]+.
IV-9 : 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-триэтилсилилокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000075
i) К раствору 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (2 г) в ДМФ (50 мл) по каплям добавляют хлор(триэтил)силан (1,74 г), и ДБУ (1,84 г). После перемешивания при КТ в течение 2 часов, реакционную смесь гасят добавлением воды и Et2O. Слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют Et2O. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, и остаток помещают в ДХМ, промывают водой, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 5% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 1,9 г 4-[2,2,2-трифтор-1-триэтилсилилокси-1-(трифторметил)этил]анилина. МС(ЭР+) m/z 374,1 [M+H]+.
ii) Триметилалюман (2,49 мл, 2M в толуоле) добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (1,86 г) в толуоле (50 мл), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут, затем добавляют этил 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)ацетат (500 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Ее гасят выливанием в смесь воды и EtOAc и добавляют насыщенный водный раствор KH2PO4. Органический слой восстанавливают, промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, и остаток помещают в ДХМ, промывают водой, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 375 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 528,1 [M+H]+.
Структурный элемент V-1
V-1 : Циклопропилметансульфонат натрия.
Figure 00000076
i) Раствор Na2SO3 (414 мг) в воде (1,3 мл) перемешивают в течение 10 минут при КТ. К полученной смеси добавляют NaHCO3 (547 мг). После перемешивания в течение 1 часа при 50°C, добавляют по каплям циклопропилметансульфонилхлорид (430 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Воду выпаривают промыванием аргоном. Остаток сушат в высоком вакууме. Остаток помещают в MeOH (1,3 мл), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 380 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 120,9 [M+H]+.
Примеры 1-27 :
1 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000077
i) К раствору кислоты II-1 (55 мг) в ДХМ (4 мл) добавляют 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (59 мг), ЭДКИ (44 мг) и ДМАП (5 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Добавляют ДХМ и воду, и смесь фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10%-50% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают с простым эфиром/пентаном с получением 45 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 497,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,50 (с, 1 H) 8,73 (д, J=1,25 Гц, 1 H) 8,59 (шс, 1 H) 8,04-8,11 (м, 2 H) 7,68-7,73 (м, 2 H) 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 3,92 (с, 2 H) 3,35-3,43 (м, 2 H), 0,82-0,92 (м, 1 H) 0,40-0,46 (м, 2 H) 0,12-0,17 (м, 2 H).
По методике, аналогичной описанной для примера 1 , с применением подходящих структурных элементов II и III или любых других, коммерчески доступных или известных, получают следующие соединения.
2 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000078
МС(ЭР+) m/z 511,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,58 (с, 1 H) 8,73 (д, J=1,25 Гц, 1 H) 8,02-8,13 (м, 2 H) 7,79 (д, J=8,04 Гц, 2 H) 7,51 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 3,93 (с, 2 H) 3,34-3,45 (м, 5 H) 0,82-0,96 (м, 1 H) 0,39-0,47 (м, 2 H) 0,10-0,19 (м, 2 H).
3 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000079
МС(ЭР+) m/z 511,2 [M+H]+.
4 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000080
МС(ЭР+) m/z 515,1 [M+H]+.
5 : N-[3-хлор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид.
Figure 00000081
МС(ЭР+) m/z 531,1 [M+H]+.
6 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000082
МС(ЭР+) m/z 527,1 [M+H]+.
7 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000083
МС(ЭР+) m/z 511,2 [M+H]+.
8 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000084
МС(ЭР+) m/z 515,1 [M+H]+.
9 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000085
МС(ЭР+) m/z 527,1 [M+H]+.
10 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]-2-пиридил]ацетамид.
Figure 00000086
МС(ЭР+) m/z 498,1 [M+H]+.
11 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид.
Figure 00000087
МС(ЭР+) m/z 471,2 [M+H]+.
12 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид.
Figure 00000088
МС(ЭР+) m/z 485,2 [M+H]+.
13 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-4-метил-1-(трифторметил)пентил]фенил]ацетамид.
Figure 00000089
МС(ЭР+) m/z 499,2 [M+H]+.
14 : N-[4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид.
Figure 00000090
МС(ЭР+) m/z 497,2 [M+H]+.
15 : N-[4-[1-(циклопентилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид.
Figure 00000091
МС(ЭР+) m/z 511,2 [M+H]+.
16 : N-[4-[1-(циклогексилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид.
Figure 00000092
МС(ЭР+) m/z 525,3 [M+H]+.
17 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридил]ацетамид.
Figure 00000093
МС(ЭР+) m/z 444,1 [M+H]+.
18 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид.
Figure 00000094
МС(ЭР+) m/z 423,2 [M-OH]+.
19 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)фенил]ацетамид.
Figure 00000095
МС(ЭР+) m/z 505,2 [M+H]+.
20 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамид.
Figure 00000096
МС(ЭР+) m/z 457,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,34 (с, 1 H) 8,72 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 H) 8,10 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1 H) 8,05 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1 H) 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,46 (шд, J=9,0 Гц, 2 H) 6,28 (шс, 1 H) 3,89 (с, 2 H) 3,39 (д, J=7,3 Гц, 2 H) 2,13 (м, 1 H) 1,97 (м, 1 H) 0,88 (м, 1 H) 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3 H) 0,42 (м, 2 H) 0,14 (м, 2 H).
2 энантиомера примера 20 разделяют хиральной хроматографией с применением колонки Chiralpak AD 20 мкм, 76,5×350 мм и подвижной фазой, EtOH:MeOH:ТЭА 60:40:0,1, 300 мл/мин, с УФ определение при 254 нм.
Начиная с 225 мг рацемата, после концентрации, получают 104 мг (-)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамида (первый элюируемый изомер) и 116 мг (+)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамида.
(-)-20 : (-)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамид.
Оптическое вращение: [α]D 20=-7,31° (c=0,2152, ДМСО).
(+)-20 : (+)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамид.
Оптическое вращение: [α]D 20=+13,56° (c=0,2644, ДМСО).
21: 2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000097
МС(ЭР+) m/z 511,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,50 (с, 1 H) 8,73 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1 H) 8,59 (шс, 1 H) 8,10 (дд, J= 8,2, 2,3 Гц, 1 H) 8,05 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=9,2 Гц, 2 H) 7,61 (шд, J=9,2 Гц, 2 H) 3,42 (дд, J=14,7, 6,6 Гц, 1 H) 3,38-3,28 (м, 1H) 0,92-0,80 (м, 1 H) 0,79 (д, J=6,0 Гц, 2 H) 0,65-0,40 (м, 4 H) 0,30 (м, 1 H) 0,20 (м, 1 H).
22: 2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000098
МС(ЭР+) m/z 533,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,52 (с, 1 H) 8,76 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 H) 8,61 (шс, 1 H) 8,11 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1 H) 8,08 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=9,1 Гц, 2 H) 7,61 (шд, J=9,1 Гц, 2 H) 3,92 (с, 2 H) 3,65 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 2 H) 1,92 (м, 1 H) 1,70 (м, 1 H) 1,31 (м, 1 H).
2 энантиомера примера 22 разделяют хиральной хроматографией с применением колонки Chiralpak AD 10 мкм, 30×250 мм и подвижной фазы, CO2:EtOH:ТЭА 75:25:0,1, 120 мл/мин, с УФ определением при 254 нм и температурой колонки 35°C.
Начиная с 340 мг рацемата, получают 116,5 мг (+)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (первый элюируемый изомер) и 119,5 мг (-)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
(+)-22 : (+)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Оптическое вращение: [α]D 20=+19,34° (c=0,3872, ДМСО).
(-)-22 : (-)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Оптическое вращение: [α]D 20=-10,14° (c=0,4406, ДМСО).
23: 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-4-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000099
МС(ЭР+) m/z 511,1 [M+H]+.
24: 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-2-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000100
МС(ЭР+) m/z 511,1 [M+H]+.
25: 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-5-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000101
МС(ЭР+) m/z 511,0 [M+H]+.
26 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-илметокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000102
МС(ЭР+) m/z 567,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,60 (с, 1 H) 8,73 (д, J=2,3 Гц, 1 H) 8,10 (дд, J= 8,1, 2,3 Гц, 1 H) 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1 H) 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,51 (шд, J=9,0 Гц, 2 H) 4,67 (дд, J=8,0, 6,2 Гц, 1 H) 4,35 (т, J=6,2 Гц, 2 H) 3,92 (с, 2 H) 3,78 (д, J=6,9 Гц, 2 H) 3,39 (д, J=7,3 Гц, 2 H) 3,30 (м, 1 H) 0,88 (м, 1 H) 0,43 (м, 2 H) 0,14 (м, 2 H).
27 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000103
МС(ЭР+) m/z 555,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,59 (с, 1 H) 8,72 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1 H) 8,10 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1 H) 8,06 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1 H) 7,78 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,58 (шд, J=9,0 Гц, 2 H) 3,92 (с, 2 H) 3,68-3,48 (м, 4 H) 3,40 (д, J=7,2 Гц, 2 H) 3,30 (с, 3 H) 0,88 (м, 1 H) 0,42 (м, 2 H) 0,14 (м, 2 H).
Пример 28 :
28 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000104
i) По методике, аналогичной описанной для примера 1, с применением подходящих структурных элементов II-1 (65 мг) и III-11 (99 мг), неочищенный продукт растирают последовательно с EtOAc и диизопропиловым эфиром с получением 65 мг 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамида. МС(ЭР+) m/z 647,4 [M+Na]+.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (55 мг) в метаноле (3 мл) добавляют ПТСК (18 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 60%-80% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 40 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 541,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,58 (с, 1 H) 8,73 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 H) 8,10 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1 H) 8,06 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1 H) 7,77 (д, J=9,1 Гц, 2 H) 7,61 (шд, J=9,1 Гц, 2 H) 4,92 (т, J=5,6 Гц, 1 H) 3,92 (с, 2 H) 3,65 (кв, J=5,6 Гц, 2 H) 3,54 (т, J=5,6 Гц, 2 H) 3,39 (д, J=7,3 Гц, 2 H) 0,88 (м, 1 H) 0,42 (м, 2 H) 0,14 (м, 2 H).
Примеры 29-35 :
29 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000105
i) К раствору структурного элемента IV-1 (250 мг) в ДМСО (3 мл) добавляют циклопропилметансульфинат натрия V-1 (113 мг), (±)-транс-1,2-диаминоциклогексан (26 мкл) и комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом (46 мг). Полученную смесь нагревают до 125°C при микроволновом облучении в герметично закрытой пробирке в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в воду/простой эфир и экстрагируют простым эфиром. Экстракт концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ/воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 5%-100% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают с простым эфиром/пентаном с получением 95 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 497,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,51 (с, 1 H) 8,95 (д, J=2,01 Гц, 1 H) 8,58 (с, 1 H) 8,26 (дд, J=8,16, 2,38 Гц, 1 H) 7,68-7,76 (м, 3 H) 7,61 (шд, J=8,78 Гц, 2 H) 4,05 (с, 2 H) 3,32-3,41 (м, 2 H) 0,83-0,92 (м, 1 H) 0,44-0,50 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
По методике, аналогичной описанной для примера 29 , с применением подходящих структурных элементов IV и V-1 , получают следующие соединения.
30 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000106
МС(ЭР+) m/z 539,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,60 (с, 1 H) 8,95 (с, 1 H) 8,26 (дд, J=8,28, 2,51 Гц, 1 H) 7,78 (д, J=8,11 Гц, 2 H) 7,70 (д, J=8,78 Гц, 1 H) 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 4,05 (с, 2 H) 3,93 (дт, J=12,11, 5,87 Гц, 1 H) 3,34-3,39 (м, 2 H) 1,21 (д, J=6,02 Гц, 6 H) 0,83-0,92 (м, 1 H) 0,44-0,49 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).
31 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000107
МС(ЭР+) m/z 511,4 [M+H]+.
32 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000108
МС(ЭР+) m/z 515,1 [M+H]+.
33 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид.
Figure 00000109
МС(ЭР+) m/z 441,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,22 (с, 1 H) 8,95 (д, J=1,76 Гц, 1 H) 8,25 (дд, J=8,16, 2,38 Гц, 1 H) 7,69 (д, J=8,28 Гц, 1 H) 7,41-7,54 (м, 4 H) 4,30 (с, 1 H) 4,00 (с, 2 H) 3,33-3,40 (м, 2 H) 1,09-1,20 (м, 2 H) 0,81-0,96 (м, 1 H) 0,44-0,55 (м, 4 H) 0,23-0,41 (м, 4 H) 0,08-0,22 (м, 4 H).
34 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000110
МС(ЭР+) m/z 511,2 [M+H]+.
35 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000111
МС(ЭР+) m/z 498,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,53 (с, 1 H) 9,20 (с, 2 H) 8,59 (с, 1 H) 7,72 (д, J=9,1 Гц, 2 H) 7,61 (шд, J=9,1 Гц, 2 H) 4,20 (с, 2 H) 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2 H) 0,94 (м, 1 H) 0,51 (м, 2 H)0,13 (м, 2 H).
Пример 36 :
36 : 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиразин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000112
i) К MeOH (5 мл) добавляют натрий (17 мг). Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют циклопропилметантиол (64 мг). После перемешивания в течение 10 минут добавляют структурный элемент IV-7 (300 мг). Полученную смесь нагревают до 85°C в герметично закрытой пробирке в течение 1 часа, затем выливают в воду/насыщенный раствор соли и дважды экстрагируют простым эфиром. Экстракт концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ/воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении с получением 330 мг 2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиразин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамида. МС(ЭР+) m/z 466,0 [M+H]+.
ii) К охлажденному (0°C) раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (330 мг) в ДХМ (20 мл) добавляют порциями мХПБК (245 мг). После перемешивания в течение ночи при КТ добавляют еще мХПБК (172 мг). Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 5%-100% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 160 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 498,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,56 (с, 1 H) 9,14 (с, 1 H) 9,05 (с, 1 H) 8,59 (с, 1 H) 7,67-7,72 (м, 2 H) 7,62 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 4,15 (с, 2 H) 3,37-3,44 (м, 2 H) 0,84-0,94 (м, 1 H) 0,35-0,41 (м, 2 H) 0,05-0,10 (м, 2 H).
Пример 37 :
37 : 2-[6-(циклопропилметилсульфонил)пиридазин-3-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000113
i) К MeOH (5 мл) добавляют натрий (16 мг). Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют циклопропилметантиол (62 мг). После перемешивания в течение 10 минут добавляют структурный элемент IV-9 (300 мг). Полученную смесь нагревают до 85°C в герметично закрытой пробирке в течение 2 часов, затем выливают в воду/насыщенный раствор соли и дважды экстрагируют простым эфиром. Экстракт концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ/воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 30%-40% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 130 мг 2-[6-(циклопропилметилсульфанил)пиридазин-3-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид. МС(ЭР+) m/z 466,1 [M+H]+.
ii) К охлажденному (0°C) раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (130 мг), в ДХМ (13 мл) добавляют порциями мХПБК (138 мг). После перемешивания при 0°C в течение 35 минут в ДХМ/воде добавляют насыщенный раствор соли. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 15 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 498,1 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,62 (с, 1 H) 8,60 (с, 1 H) 8,32 (д, J=8,7 Гц, 1 H) 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1 H) 7,72 (д, J=9,2 Гц, 2 H) 7,62 (шд, J=9,2 Гц, 2 H) 4,30 (с, 2 H) 3,59 (д, J=7,3 Гц, 2 H) 0,94 (м, 1 H) 0,48 (м, 2 H) 0,18 (м, 2 H).
Пример 38 :
38: 2-[2-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-5-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
Figure 00000114
i) K2CO3 (723 мг), бромметилциклопропан (297 мг) и 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (56 мг) добавляют к раствору 5-бром-1H-пиримидин-2-тиона (400 мг) в толуоле (30 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в ДХМ, промывают водой, фильтруют на водоотталкивающем фильтре, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 470 мг 5-бром-2-(циклопропилметилсульфанил)пиримидина. МС(ЭР+) m/z 244,9 [M+H]+.
ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (470 мг) в безводном ДМФ (4 мл), помещенному в микроволновую пробирку, добавляют трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилан (722 мг) и ZnF2 (99 мг). Реакционную смесь дегазируют и добавляют Pd(PtBu3)2 (98 мг). Пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C при микроволновом облучении в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в воду, и водный слой экстрагируют изопропиловым эфиром. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, и остаток помещают в ДХМ, промывают водой, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 5%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 170 мг метила 2-[2-(циклопропилметилсульфанил)пиримидин-5-ил]ацетата. МС(ЭР+) m/z 239,1 [M+H]+.
iii) NaOH 2N (533 мкл) добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (127 мг) в ТГФ (4 мл) и MeOH (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут при КТ. Добавляют воду и ДХМ, органический слой экстрагируют водой, затем отбрасывают. Водный слой подкисляют с применением HCl 2N (0,6 мл), экстрагируют ДХМ, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении с получением 115 мг 2-[2-(циклопропилметилсульфанил)пиримидин-5-ил]уксусной кислоты. МС(ЭР+) m/z 225,1 [M+H]+.
iv) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (98 мг) в ДХМ (30 мл) добавляют 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (113 мг), ЭДКИ (85 мг) и ДМАП (11 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа, выливают в смесь воды и ДХМ, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 160 мг 2-[2-(циклопропилметилсульфанил)пиримидин-5-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамида. МС(ЭР+) m/z 466,1 [M+H]+.
v) К охлажденному (0°C) раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (156 мг), в ДХМ (30 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют порциями мХПБК (165 мг). После перемешивания в течение 30 минут, ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают еще 1 ч 30 мин. Добавляют мХПБК (40 мг), и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. Органический слой отделяют, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 20% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают в простом эфире/пентанe с получением 135 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 498,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,54 (с, 1 H) 9,02 (с, 2 H) 8,60 (шс, 1 H) 7,71 (д, J=9,1 Гц, 2 H) 7,62 (шд, J=9,1 Гц, 2 H) 3,97 (с, 2 H) 3,55 (д, J=7,3 Гц, 2 H) 1,00 (м, 1 H) 0,50 (м, 2 H) 0,28 (м, 2 H).
Пример 39
Анализ гена-репортера RORγ GAL4
Ингибиторы из примеров 1-38 тестируют на способность ингибировать активность RORγ в анализе гена-репортера RORγ GAL4. Методика анализа и результаты описаны ниже.
Описание анализа гена-репортера RORγ GAL4
GAL4 одногибридная система репортера, применяющая люциферазное считывание разработана для определения ингибирования RORγ в клетках 293FT. Лиганд-связывающий RORγ домен (ЛСД) конденсируют с ДНК-связывающим доменом дрожжей GAL4 (ДСД) и помещают под контроль немедленно-раннего промотора цитомегаловируса человека (ЦМВ) с применением вектора экспрессии pFN26A (Promega) и стандартных методов клонирования рекомбинантной ДНК. В качестве контроля в анализе создают подобный вектор, в котором GAL4-ДСД конденсирован с белком 16 вируса простого герпеса (VP16), конститутивным транскрипционным активатором.
Для отслеживания ингибирующего действия соединений на RORγ применяют конструкцию транскрипционного репортера. Вектор pGL4,35 (Promega) содержит девять копий GAL4 активирующей последовательность (UAS). Эта последовательность управляет транскрипцией гена-репортера люциферазы luc2P в ответ на связывание слитого белка, содержащего GAL4 ДНК связывающий домен, такой как, например, экспрессируемый векторами экспрессии GAL4-RORγ-ЛСД и GAL4-VP16, описанными выше. Для того чтобы GAL4 слитый белок управлял экспрессией репортера люциферазы, вектор экспрессии pGL4,35 и подходящий вектор экспрессии GAL4 слитого белка массово трансфицируют в клетки 293FT с применением стандартных методов трансфекции.
Через день после трансфекции клетки помещают 96-луночные планшеты, добавляют тестируемое соединение и планшеты инкубируют в течение ночи. Затем активность люциферазы светляков количественно оценивают с применением реагента для определения люциферазы и считывания люминесцентности.
Подробное описание анализа
Клетки 293FT (Invitrogen) трансфицируют вектором экспрессии GAL4 слитого белка (как описано выше) и конструкцией транскрипционного репортера (pGL4,35, Promega). 60 мкл реагента трансфекции TransIT-293 (Mirus Bio) добавляют по каплям в 1500 мкл Opti-MEM I восстановленной сывороточной среды (Invitrogen) и инкубируют при комнатной температуре (КТ) в течение от 5 до 20 минут. 1500 мкл этого реагента добавляют к 5 мкг вектора экспрессии GAL4 слитого белка и 5 мкг конструкции транскрипционного репортера, и инкубируют при КТ в течение 20 минут.
Для сбора клеток 293FT из колбы T75, сначала культуральную среду убирают от клеток. Затем клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ) (Lonza), затем ФРФБ удаляют. Для разъединения клеток 1 мл TrypLE Express (Invitrogen) добавляют в колбу, затем инкубируют при КТ до тех пор, пока клетки не начнут визуально разъединяться. Клетки собирают в 5 мл аналитической среды (культуральная среда DMEM (Lonza), 10% диализированного ФРФБ (Invitrogen) и Pen/Strep (Lonza)) для получения суспензии отдельных клеток. 10×106 клеток центрифугируют и ресуспендируют в 10 мл аналитической среды. Затем суспензию клеток добавляют в пробирку с трансфекционной смесью, и затем переносят как единое целое в колбу T75 (Greiner), затем инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO2.
Для скрининга соединения клетки собирают (как описано выше) и считают. 13×106 клетки центрифугируют, надосадочную жидкость отсасывают и клетки ресуспендируют в 17,3 мл аналитической среды с получением суспензии клеток 0,75×106 клеток/мл. 80 мкл суспензии клеток (60000 клеток) помещают на лунку в белые плоскодонные обработанные культурой тканей 96-луночные планшеты для скрининга (Greiner).
Тестируемые соединения разводят, начиная с 10 мМ исходного раствора диметилсульфоксида (ДМСО), до серийных разбавлений в ДМСО при 500× конечной тестируемой концентрации. Затем эти растворы разводят до 5× конечной тестируемой концентрации в две стадии с 10-кратным разведением в аналитической среде. Конечная концентрация ДМСО 5× раствора тестируемого соединения составляет 1%. 20 мкл 5× тестируемого соединения добавляют в каждую тестируемую лунку 96-луночного планшета, предварительно покрытого 80 мкл клеточной суспензии, с получением конечной тестируемой концентрации с 0,2% ДМСО.
Планшеты инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO2.
Для считывания люциферазы, люциферазный реагент (Britelite Plus, Perkin Elmer) доводят до КТ. В каждую тестируемую лунку планшетов для скрининга добавляют 100 мкл 2,5-кратно разведенного реагента Britelite Plus, затем инкубируют при КТ в течение 10 минут. Сигнал люциферазной люминесценции измеряют с применением микропланшетного ридера Wallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer).
Значения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC50) для тестируемых соединений рассчитывают из сигнала люциферазы с применением программы GraphPad Prism (GraphPad Software).
Ожидается, что все представленные соединения формулы I (примеры 1-39) имеют средние значения pIC50 около или выше 5.
Было найдено, что примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, (-)-20, (+)-20, (-)-22 , 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 37 и 38 имеют средние значения pIC50 выше или равные 6.
Было найдено, что примеры 1, 2, 3, 4, 5, 8, 12, 19, 27, 29, 30 и 34 имеют средние значения pIC50 выше или равные 7.

Claims (107)

1. Соединение формулы I
Figure 00000115
(Формула I)
Пара
где:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A в A11-A14 одновременно могут быть N;
- A6, A7, A8, A9,A10 являются N или CR6, CR7, CR8, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более двух из пяти положений A в A6, A7, A8, A9, A10 является N;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H или C(1-6)алкилом;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R10 являются C(1-6)алкилом;
R11-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси, или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; и
- R15 является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано и где, кроме того,
i) термин C(1-9)гетероарил означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если это возможно, или атом углерода, и в которой все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом;
ii) термин C(2-5)гетероциклоалкил означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если это возможно, или атом углерода, и в котором все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом; и
iii) термин гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
2. Соединение по п. 1, где:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A в A11-A14 одновременно могут быть N;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более из четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R10 являются H или C(1-6)алкилом;
R11-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; и
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкокси или циано;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано.
3. Соединение по п. 1 или 2, где:
- A11-A14 являются, соответственно, CR11, CR12, CR13, CR14;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более из четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R10 являются H или C(1-6)алкилом;
R11-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом;
- R15 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или C(6-10)арилом, все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
4. Соединение по п. 1 или 2, где:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение А является CR11 или CR14;
- A12 и A13 являются, соответственно, CR12 и CR13;
- A6, A7, A9, A10 являются N или CR6, CR7, CR9, CR10, соответственно, при условии, что, по крайней мере, одно, но не более из четырех положений A в A6, A7, A9, A10 является N;
- A8 является CR8;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H;
- R15 является C(1-6)алкилом, все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F.
5. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы:
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
N-[3-хлор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[3-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[2-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]-2-пиридил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-4-метил-1-(трифторметил)пентил]фенил]ацетамид;
N-[4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид;
N-[4-[1-(циклопентилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид;
N-[4-[1-(циклогексилметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил]-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]фенил]ацетамид (рацемат);
(-)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (левовращающий энантиомер);
(+)-2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (правовращающий энантиомер);
2-[6-[(2-метилциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (рацемат);
(+)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (правовращающий энантиомер);
(-)-2-[6-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфонил]-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид (левовращающий энантиомер);
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-4-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-2-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-5-метил-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-илметокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)-3-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[3-фтор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[дициклопропил(гидрокси)метил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)-2-пиридил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[5-(циклопропилметилсульфонил)пиразин-2-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид;
2-[6-(циклопропилметилсульфонил)пиридазин-3-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид; и
2-[2-(циклопропилметилсульфонил)пиримидин-5-ил]-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]ацетамид.
6. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний.
7. Фармацевтическая композиция для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний, которая содержит соединение формулы I по любому одному из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве из расчета от 0,0001 до 100 мг на кг массы тела пациента и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
8. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.
9. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из остеоартрита или астмы.
10. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованного заболевания, представляющего собой слизистый лейшманиоз.
11. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из болезни Кавасаки или тиреоидита Хашимото.
12. Соединение по любому одному из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованного рака, RORγ-опосредованных аутоиммунных заболеваний, RORγ-опосредованных воспалительных заболеваний или RORγ-опосредованных инфекционных заболеваний.
RU2017145928A 2015-06-05 2016-06-03 МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) RU2733406C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170768.4A EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2015-06-05 Ror gamma (rory) modulators
EP15170768.4 2015-06-05
PCT/EP2016/062708 WO2016193468A1 (en) 2015-06-05 2016-06-03 Ror gamma (rory) modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017145928A RU2017145928A (ru) 2019-07-10
RU2017145928A3 RU2017145928A3 (ru) 2019-10-15
RU2733406C2 true RU2733406C2 (ru) 2020-10-01

Family

ID=53284144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017145928A RU2733406C2 (ru) 2015-06-05 2016-06-03 МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)

Country Status (16)

Country Link
US (2) US10118895B2 (ru)
EP (2) EP3101005A1 (ru)
JP (1) JP6824198B2 (ru)
KR (1) KR102591910B1 (ru)
CN (1) CN107922337B (ru)
AR (1) AR104881A1 (ru)
AU (1) AU2016273360B2 (ru)
BR (1) BR112017026229B1 (ru)
CA (1) CA2988009C (ru)
ES (1) ES2789449T3 (ru)
IL (1) IL256039B (ru)
MX (1) MX2017015743A (ru)
PL (1) PL3319942T3 (ru)
PT (1) PT3319942T (ru)
RU (1) RU2733406C2 (ru)
WO (1) WO2016193468A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
ES2927631T3 (es) 2015-12-15 2022-11-08 Astrazeneca Ab Compuestos de isoindol
TW201815388A (zh) 2016-07-14 2018-05-01 印度商卡迪拉保健有限公司 作為ＲＯＲγ調節劑之新穎化合物
BR112019000603A2 (pt) 2016-07-14 2019-04-30 Cadila Healthcare Limited composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças e uso do composto
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
RU2519123C2 (ru) * 2009-07-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1169312T1 (en) * 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
US7385063B2 (en) * 2001-01-26 2008-06-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing imidazole derivatives
GT200300283A (es) * 2002-12-12 2004-07-14 Activadores de glucoquinasa heteroaromaticos de seis miembros 5-sustituidos
WO2011115892A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
MY179106A (en) 2013-12-05 2020-10-28 Lead Pharma Holding Bv Ror gamma (rory) modulators
CA2942871A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519123C2 (ru) * 2009-07-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL256039B (en) 2021-02-28
EP3319942B1 (en) 2020-03-11
US20180141909A1 (en) 2018-05-24
PL3319942T3 (pl) 2021-01-11
PT3319942T (pt) 2020-05-12
CA2988009C (en) 2023-10-31
CN107922337B (zh) 2021-07-02
KR102591910B1 (ko) 2023-10-23
CN107922337A (zh) 2018-04-17
IL256039A (en) 2018-01-31
KR20180040560A (ko) 2018-04-20
BR112017026229B1 (pt) 2023-10-31
RU2017145928A3 (ru) 2019-10-15
EP3101005A1 (en) 2016-12-07
CA2988009A1 (en) 2016-12-08
JP2018516938A (ja) 2018-06-28
ES2789449T3 (es) 2020-10-26
US20190040012A1 (en) 2019-02-07
MX2017015743A (es) 2018-04-24
BR112017026229A2 (pt) 2018-09-11
US10118895B2 (en) 2018-11-06
AU2016273360A1 (en) 2018-01-04
JP6824198B2 (ja) 2021-02-03
RU2017145928A (ru) 2019-07-10
AU2016273360B2 (en) 2020-07-02
WO2016193468A1 (en) 2016-12-08
EP3319942A1 (en) 2018-05-16
AR104881A1 (es) 2017-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2733406C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
RU2735546C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
DE60126997T2 (de) Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
EP3303291B1 (en) Ror-gamma modulators
RU2730454C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
US11066392B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
NZ714821A (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
CN104203950A (zh) 肝x受体调节剂
AU2012279091A1 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
TWI392676B (zh) 抗病毒化合物、其製備方法及用途
KR102004721B1 (ko) N-벤조산기로 치환된 벤조피롤린-2-온 유도체 및 이의 용도