RU2732703C2 - Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома Download PDFInfo
- Publication number
- RU2732703C2 RU2732703C2 RU2016124562A RU2016124562A RU2732703C2 RU 2732703 C2 RU2732703 C2 RU 2732703C2 RU 2016124562 A RU2016124562 A RU 2016124562A RU 2016124562 A RU2016124562 A RU 2016124562A RU 2732703 C2 RU2732703 C2 RU 2732703C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fgf
- glp
- insulin
- diabetes
- use according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 title description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 title description 3
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 37
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 37
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 25
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 21
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims description 19
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- -1 exenatide-LAR Proteins 0.000 claims description 14
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6,7-dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(S(C)(=O)=O)C(NC(C)(C)C)=NC2=C1 GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 8
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 claims description 5
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 5
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 5
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims description 5
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 5
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 4
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims description 4
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 3
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 3
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 40
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 101000846529 Homo sapiens Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 11
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 11
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 11
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 9
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MYGCFWRBKKQKCG-GBWOLBBFSA-N (z,2r,3s,4r)-hex-5-ene-1,2,3,4,6-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C/O MYGCFWRBKKQKCG-GBWOLBBFSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 3
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102220577754 Calcipressin-1_S163E_mutation Human genes 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 2
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 2
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102220537623 Aurora kinase C_N121A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 240000000724 Berberis vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102220577743 Calcipressin-1_S167A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220577744 Calcipressin-1_S167E_mutation Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102220546571 Coiled-coil domain-containing protein 27_Q54E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 244000247747 Coptis groenlandica Species 0.000 description 1
- 235000002991 Coptis groenlandica Nutrition 0.000 description 1
- 102220516961 Core-binding factor subunit beta_N121E_mutation Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 1
- 101500028772 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000735432 Hydrastis canadensis Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102220543785 Leucine-rich repeat-containing protein 2_A145E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 101100390675 Mus musculus Fgf15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001116436 Mus musculus Xaa-Pro dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102220584872 Protein PEAK3_L146E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220516970 Pyruvate dehydrogenase phosphatase regulatory subunit, mitochondrial_S167D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005679 goldenseal Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000056713 human FGF21 Human genes 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220260539 rs1554097779 Human genes 0.000 description 1
- 102200002518 rs1801474 Human genes 0.000 description 1
- 102200079623 rs267606820 Human genes 0.000 description 1
- 102220401008 rs397514353 Human genes 0.000 description 1
- 102220275855 rs764016359 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается применения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение FGF-21 (фактор роста фибробластов 21) и по меньшей мере один агонист GLP-1R (рецептор глюкагон-подобного пептида-1), скомбинированные в одной препаративной форме для приготовления лекарственного средства для лечения диабета 2-го типа у пациента. Изобретение обеспечивает синергетический эффект на пероральную толерантность к глюкозе и уровни глюкозы в плазме. 9 з.п. ф-лы, 2 пр., 6 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение FGF-21 (фактора роста фибробластов 21), по меньшей мере, один агонист GLP-1R (рецептора глюкагон-подобного пептида-1) и, необязательно, по меньшей мере, одно противодиабетическое лекарственное средство и/или, по меньшей мере, один ингибитор DPP-4 (дипептил-пептидазы-4) для лечения, по меньшей мере, одного метаболического синдрома и/или атеросклероза, в частности, диабета, дислипидемии, ожирения и/или избыточной массы тела.
Сахарный диабет характеризуется его клиническими проявлениями, а именно, инсулиннезависимая или начинающаяся в зрелом возрасте форма, также известная как диабет 2 типа, и инсулинозависимая или ювенильная форма, также известная как диабет 1 типа. Проявления клинических симптомов диабета 2 типа и лежащее в его основе ожирение обычно появляются в возрасте более 40 лет. Напротив, диабет 1-го типа обычно проявляет быстрое начало заболевания часто в возрасте до 30 лет. Заболевание представляет собой метаболическое расстройство у людей с распространенностью приблизительно 1% в общей популяции, причем одна четвертая часть из них относится к 1-му типу и три четверти из них относятся к диабету 2-го типа. Диабет 2-го типа представляет собой заболевание, характеризуемое высоким уровнем глюкозы, инсулина и кортикостероидов в циркулирующей крови.
В настоящее время, существуют различные фармакологические подходы к лечению диабета 2-го типа, которые могут использоваться индивидуально или в комбинации, и которые действуют через различные типы действии:
1) сульфонилмочевина стимулирует секрецию инсулина;
2) бигуаниды (метформин) действуют путем стимуляции утилизации глюкозы, снижения продукции глюкозы печенью и уменьшения кишечного выброса глюкозы;
3) ингибиторы oc-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) замедляют переваривание углеводородов и, следовательно, всасывание из желудочно-кишечного тракта и снижают гипергликемию после приема пищи;
4) тиазолидиндионы (троглитазон) усиливают действие инсулина, таким образом, содействуя утилизации глюкозы в периферических тканях; и
5) инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в тканях и ингибирует выброс глюкозы из печени.
Однако большинство лекарственных средств имеют ограниченную эффективность и не решают наиболее важные проблемы, снижающуюся функцию β-клеток и связанное с ней ожирение.
Ожирение представляет собой хроническое заболевание, которое очень распространено в современном обществе и связано с многочисленными медицинскими проблемами, включая сахарный диабет, резистентность к инсулину, гипертонию, гиперхолестеринемию и коронарную болезнь сердца. Кроме того, имеется высокая корреляция между ожирением и диабетом и резистентностью к инсулину, последняя из которых в целом сопровождается гиперинсулинемией или гипергликемией или ими обоими. Кроме того, диабет 2-го типа связан с риском заболевания коронарных артерий от двукратного до четырехкратного.
Для диабета 1-го типа характерно проявление в виде очень низкого или не измеряемого уровня инсулина в плазме при повышенном уровне глюкагона. Иммунный ответ, специфически направленный против β-клеток, приводит к диабету 1-го типа, потому что β-клетки секретируют инсулин. Современные терапевтические схемы по поводу диабета 1-го типа направлены на попытки минимизации гипергликемии, возникающей в результате отсутствия натурального инсулина.
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) представляет собой новый метаболический регулятор, продуцируемый в первую очередь печенью, которая оказывает мощные противодиабетические и снижающие уровень липидов эффекты на экспериментальных моделях ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Этот гормон вносит вклад в регуляцию массы тела и участвует в реакции на дефицит питания и кетогенное состояние у мышей. Основными участками видов метаболического действия FGF21 являются жировая ткань, печень и поджелудочная железа. Экспериментальные исследования показали улучшения компенсации диабета и дислипидемии после введения FGF21 у мышей и приматов с диабетом (Dostalova et al. 2009). Было показано, что FGF21 стимулирует захват глюкозы в мышиных адипоцитах 3T3-L1 в присутствии и в отсутствие инсулина и снижает уровни глюкозы, триглицеридов и глюкагона в крови после еды и натощак у мышей ob/ob и db/db и 8-недельных крыс ZDF дозозависимым образом, таким образом, обеспечивая основу для применения FGF-21 в качестве средства для лечения диабета и ожирения (см., например, Международную патентную публикацию WO 03/011213).
Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой полипептиды, широко экспрессированные в развивающихся и взрослых тканях. Семейство FGF в настоящее время состоит из 22 членов, с FGF-1 по FGF-23. Члены семейства FGF высоко сохранны и по генной структуре, и по аминокислотной последовательности между видами позвоночных. Существуют 18 факторов роста фибробластов млекопитающих (FGF1-FGF10 и FGF16-FGF23), которые группируются в 6 подсемейств на основании различий гомологии последовательностей и филогенеза. Пронумерованные FGF, которые не отнесены к подсемействам - гомологичные факторы FGF (ранее известные как FGF11-FGF14) - имеют высокую идентичность последовательностей с семейством FGF, но не активируют рецепторы FGF (FGFR) и поэтому в целом не считаются членами семейства FGF.
Хотя большинство FGF действуют в качестве местных регуляторов роста и дифференциации клеток, недавно проведенные исследования указывают на то, что члены подсемейства FGF19, включая FGF15/19, FGF21 и FGF23 оказывают важные метаболические эффекты эндокринным видом. Члены подсемейства FGF19 регулируют разнообразные физиологические процессы, на которые не воздействуют классические FGF. Широкое разнообразие видов метаболической активности этих эндокринных факторов включает регуляцию метаболизма желчных кислот, углеводородов и липидов, а также гомеостаза фосфатов, кальция и витамина D (Tomlinson et al. 2002, Holt et al. 2003, Shimada et al. 2004, Kharitonenkov et al. 2005, Inagaki et al. 2005, Lundasen et al. 2006).
FGF21 был первоначально выделен из мышиных эмбрионов. мРНК FGF21 была наиболее обильно экспрессирована в печени и в меньшей степени в тимусе (Nishimura et al. 2000). Человеческий FGF21 высоко идентичен (аминокислотная идентичность приблизительно 75%) мышиному FGF21. Среди членов семейства человеческих FGF, FGF21 наиболее подобен (аминокислотная идентичность приблизительно 35%) FGF19 (Nishimura et al. 2000). FGF21 не оказывает пролиферативные и канцерогенные эффекты (Kharitonenkov et al. 2005, Huang et al. 2006, Wente et al. 2006), которые типичны для большинства членов семейства FGF (Ornitz and Itoh 2001 , Nicholes et al. 2002, Eswarakumar et al. 2005).
Введение FGF21 страдающим ожирением мышам ob/ob с дефицитом лептина и мышам ob/ob с дефицитом рецепторов лептина и страдающим ожирением крысам ZDF значительно снижало содержание глюкозы и триглицеридов в крови, уменьшало уровни инсулина натощак и улучшало выведение глюкозы во время перорального теста на переносимость глюкозы. FGF21 не воздействовал на потребление пищи или массу/композицию тела страдающих диабетом или худых мышей и крыс в течение курса 2-недельного введения. Важно, что FGF21 не вызывал митогенность, гипогликемию или прибавку веса при любой тестированной дозе у страдающих диабетом или здоровых животных или при избыточной экспрессии у трансгенных мышей (Kharitonenkov et al. 2005). Трансгенные мыши с избыточной экспрессией FGF21 были устойчивы к вызванному рационом ожирению.
Введение FGF21 страдающим диабетом макакам резус в течение 6 недель снижало уровни глюкозы, фруктозамина, триглицеридов, инсулина и глюкагона плазмы натощак. Важно, что гипогликемия не наблюдалась во время исследования, несмотря на значительные эффекты снижения уровня глюкозы. Введение FGF21 также значительно снижало содержание LDL-холестерина (холестерина липопротеина низкой плотности) и увеличивало содержание HDL-холестерина (холестерина липопротеина высокой плотности) и, в отличие от мышей (Kharitonenkov et al. 2005), немного, но значимо уменьшало массу тела (Kharitonenkov et al. 2007).
Дополнительную информацию можно получить из следующих ссылок:
1. DOSTALOVA I. et al.: Fibroblast Growth Factor 21: A Novel Metabolic Regulator With Potential Therapeutic Properties in Obesity/Type 2 Diabetes Mellitus. Physiol Res 58: 1-7, 2009.
2. ESWARAKUMAR V.P. et al.: Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors. Cytokine Growth Factor Rev 16: 139-149, 2005.
3. HOLT J.A. et al.: Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis. Genes Dev 17: 1581 -1591, 2003.
4. HUANG X. et al.: Forced expression of hepatocytespecific fibroblast growth factor 21 delays initiation of chemically induced hepatocarcinogenesis. Mol Carcinog 45: 934-942, 2006.
5. INAGAKI T. et al.: Endocrine regulation of the fasting response by PPARa-mediated induction of fibroblast growth factor 21 . Cell Metab 5: 415-425, 2007.
6. KHARITONENKOV A. et al.: FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest 1 15: 1627-1635, 2005.
7. KHARITONENKOV A. et al.: The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21. Endocrinology 148: 774-781, 2007.
8. LUNDASEN T. et al.: Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med 260: 530-536, 2006.
9. NICHOLES K. et al.: A mouse model of hepatocellular carcinoma: ectopic expression of fibroblast growth factor 19 in skeletal muscle of transgenic mice. Am J Pathol 160: 2295-2307, 2002.
10. NISHIMURA T. et al.: Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta 1492: 203-206, 2000.
11. ORNITZ D.M. et al.: Fibroblast growth factors. Genome Biol 2: REVIEWS3005, 2001.
12. SHIMADA T. et al.: FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 19: 429-435, 2004.
13. TOMLINSON E. et al.: Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology 143: 1741 -1747, 2002.
14. WENTE W. et al.: Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic beta-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways. Diabetes 55: 2470-2478, 2006.
Кишечный пептид, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой гормон с инкретиновой активностью и секретируется зависимым от питательных веществ образом. Он стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина. GLP-1 также содействует пролиферации β-клеток и регулирует гликемию посредством дополнительных действий на сенсоры глюкозы, ингибирования опорожнения желудка, потребление пищи и секрецию глюкагонов. Кроме того, GLP-1 стимулирует секрецию инсулина и снижает уровень глюкозы в крови у людей с диабетом 2-го типа. Экзогенное введение биологически активного GLP-1, GLP-1 (7-27) или GLP-1 (7-36 амида) в дозах, повышающих концентрации в плазме приблизительно в 3-4 раза относительно физиологических уровней после приема пищи, полностью нормализует гипергликемию натощак у пациентов с диабетом 2-го типа (Nauck, M.A. et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes, 105, 187-197). Человеческий рецептор GLP-1 (GLP-1R) представляет собой состоящий из 463 аминокислот гептаспиральный связанный с белком G рецептор, широко экспрессированный в островках поджелудочной железы, почках, легких, сердце и множественных областях периферической и центральной нервной системы. Внутри островков, GLP-1R преимущественно локализуется в островковых β-клетках. Активация передачи сигналов GLP-1R инициирует программу дифференциации в направлении фенотипа, более подобного эндокринному, в частности, дифференциацию предшественников, происходящих из человеческих островков, в функционирующие β-клетки (Drucker, D.J. (2006) Cell Metabolism, 3, 153-165).
К сожалению, и FGF-21, и биоактивный GLP-1, а также дрруе известные лекарственные средства сами по себе имеют ограниченную эффективность в отношении сложных и многофакторных метаболических дисфункций, которые могут наблюдаться при диабете 2-го типа или других метаболических расстройствах. Это также относится к эффективности при снижении уровней глюкозы крови самими указанными соединениями.
В соответствии с настоящим изобретением, к удивлению было обнаружено, что комбинация FGF-21 и агониста GLP-1R значительно снижала уровни глюкозы в крови синергическим образом до нормогликемических уровней.
Поэтому, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение FGF-21 (фактора роста фибробластов 21) и, по меньшей мере, один агонист GLP-1R (рецептора глюкагон-подобного пептида-1).
«Соединение FGF-21» определяется как соединение, проявляющее активность FGF-21, в частности, содержащее (i) нативный FGF-21, особенно, человеческий FGF-21, в частности, человеческий FGF-21, как показано в SEQ ID NO:1, или (ii) миметик FGF-21 с активностью FGF-21.
«Активность FGF-21» обычно измеряется в анализе активности FGF-21, в целом известном специалисту в данной области. Анализ активности FGF-21 представляет собой, например, «анализ захвата глюкозы», как описано в публикации Kharitonenkov, A. et al. (2005), 1 15; 1627, No. 6. В качестве примера анализа захвата глюкозы, адипоциты, хранившиеся в течение 3 часов в DMEM (модифицированной по Дульбекко среде Игла)/0,1% BSA (бычьем сывороточном альбумине), стимулировали FGF-21 в течение 24 часов и дважды промывали буфером KRP (15 мМ HEPES, pH 7,4, 118 мМ NaCl, 4,8 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO4, 1,3 мМ CaCl2, 1,2 мМ KH2PO4, 0,1% BSA) и 100 мкл буфера KRP, содержащего 2-деокси-D-[14C]глюкозу (2-DOG) (0,1 мкКи, 100 мкМ), добавляется в каждую лунку. Контрольные лунки содержат 100 мкл буфера KRP с 2-DOG (0,1 мкКи, 10 мМ) для мониторинга неспецифичности. Реакция захвата проводится в течение 1 часа при 37°C, прекращается добавлением цитохалазина B (20 мкМ), и измеряется счетчиком излучения Wallac 1450 MicroBeta (PerkinElmer, USA).
Примерами миметиков FGF-21 являются (a) белки, имеющие, по меньшей мере, 96%, в частности, аминокислотную идентичность 99% аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, и имеющие активность FGF-21, (b) слитый белок FGF-21 или (c) конъюгат FGF-21, например, мутеин FGF-21, слитый белок FGF-21-Fc, слитый белок FGF-21-HSA или пэгилированный FGF-21.
Примеры мутеинов FGF-21 описаны, например, в Международных патентных публикациях WO 2005/061712, WO 2006/028595, WO 2006/028714, WO 2006/065582 или WO 2008/121563. Иллюстративными мутеинами являются мутеины, которые имеют сниженную способность O-гликозилирования при экспрессировании, например, в дрожжах, по сравнению, с человеческим FGF-21 дикого типа, например, человеческий FGF-21 с замещением в положении 167 (серин), например, человеческий n FGF-21 с одним из следующих замещений: Ser167Ala, Ser167Glu, Ser167Asp, Ser167Asn, Ser167Gln, Ser167Gly, Ser167Val, Ser167His, Ser167Lys или Ser167Tyr. Другим примером является мутеин, который проявляет сниженное деамидирование, по сравнению с человеческим FGF-21 дикого типа, например, мутеин с замещением в положении 121 (аспарагин) человеческого FGF-21, например, Asn121Ala, Asn121Val, Asn121Ser, Asn121Asp или Asn121Glu. Альтернативным мутеином является человеческий FGF-21, имеющий одну или более не натурально кодированных аминокислот, например, как описано общей формулой в п.29 формулы изобретения Международной патентной публикации WO2008/121563. Другие мутеины включают замещение заряженных (например, аспартата, глутамата) или полярных, но незаряженных аминокислот (например, серина, треонина, аспарагина, глутамина) например, полярные, но незаряженные или заряженные аминокислоты, соответственно. Примерами являются Leu139Glu, Ala145Glu, Leu146Glu, lle152Glu, Gln156Glu, Ser163Glu, lle152Glu, Ser163Glu или Gln54Glu. Другим мутеином является мутеин, проявляющий сниженную восприимчивость к протеолитическому разрушению пи экспрессии, например, в дрожжах, по сравнению с человеческим FGF-21, в частности, человеческим FGF-21 с замещением Leu153 аминокислотой, выбранной из Gly, Ala, Val, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Asn, Asp, Gin, Glu, Cys или Met. Предпочтительным мутеином FGF-21 является мутированный FGF-21 в соответствии с SEQ ID NO:2, которая несет делецию аминокислот 1-28 человеческого FGF-21 (SEQ ID NO:1) и содержит дополнительный глицин на N конце.
Примеры слитых белков FGF-21 описаны, например, в Международных патентных публикациях WO 2004/110472 или WO 2005/113606, например, слитый белок FGF-21-Fc или слитый белок FGF-21-HSA. «Fc» означает часть Fc иммуноглобулина, например, часть Fc lgG4. «HSA» означает человеческий сывороточный альбумин.
Примеры конъюгатов FGF-21 описаны, например, в Международных патентных публикациях WO 2005/091944, WO 2006/050247 или WO 2009/089396, например, связанные с гликолем соединения FGF-21. Такие связанные с гликолем соединения FGF21 обычно несут полиэтиленгликоль (PEG), например, у аминокислотного остатка цистеина или лизина или у введенного N-связанного или O-связанного участка гликозилирования (именуемого в настоящем описании «пэгилированный FGF-21»). Такие пэгилированные соединения FGF-21 в целом проявляют продолжительное время действия, по сравнению с человеческим FGF-21. Подходящие ПЭГ имеют молекулярную массу примерно от 20000 до 40000 дальтон.
«Агонист GLP-1R» определяется как соединение, которое связывается с рецептором GLP-1 и активирует его, подобно GLP-1 (глюкагон-подобному пептиду 1). Физиологические действия GLP-1 и/или агониста GLP-1R описаны, например, в публикации Nauck, M.A. et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 187-195. Эти физиологические действия у здоровых индивидов, в частности людей, включают, например, глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, стимуляцию биосинтеза (про)инсулина, снижение потребления пищи, замедление желудочного опорожнения и/или однозначную чувствительность к инсулину.
Подходящие анализы для выявления аонистов GLP-1R описаны, например, в публикациях Thorkildsen, Chr. et al. (2003), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307, 490-496; Knudsen, L.B. et al. (2007), PNAS, 104, 937-942, No. 3; Chen, D. et al. (2007), PNAS, 104, 943-948, No. 3; или в заявке на патент США US 2006/0003417 A1 (см., например, пример 8). Вкратце, в «анализе связывания с рецептором» очищенная мембранная фракция эукариотических клеток, содержащих, например, человеческий рекомбинантный рецептор GLP-1, например, клеток CHO, BHK или HEK293, инкубируют с тестируемым соединении или соединениями в присутствии, например, человеческого GLP-1, например, амида GLP-1 (7-36), который продается, например, с 125I (например, 80 кБк/пкмоль). Обычно используют различные концентрации тестируемого соединения или соединений, и величины IC50 определяют как концентрации, уменьшающиеся специфическое связывание человеческого GLP-1. В «функциональном анализе рецепторов» получали изолированные плазматические мембраны из эукариотических клеток, как, например, описано выше, экспрессирующих, например, человеческий рецептор GLP-1, и инкубировали с тестируемым соединением. Функциональный анализ проводят измерением цАМФ как реакцию на стимуляцию тестируемым соединением. В «анализе репортерного гена» эукариотические клетки, такие как, например, описаны выше, экспрессирующие, например, человеческий рецептор GLP-1 и содержащие, например, запускаемую элементом множественной реакции/элементом реакции цАМФ репортерную плазмиду, экспрессирующую ген люциферазы, культивируют в присутствии тестируемого соединения. Активности запускаемой элементом реакции цАМФ репортерной плазмиды, экспрессирующей ген люциферазы, измеряют как реакцию на стимуляцию тестируемым соединением.
Подходящие агонисты GLP-1R выбираются из биоактивного GLP-1, аналога GLP-1 или заместителя GLP-1, как, например, описано в публикациях Drucker, D.J. (2006) Cell Metabolism, 3, 153-165; Thorkildsen, Chr. (2003; см. выше); Chen, D. et al. (2007; см. выше); Knudsen, L.B. et al. (2007; см. выше); Liu, J. et al. (2007) Neurochem Int., 51 , 361 -369, No. 6-7; Christensen, M. et al. (2009), Drugs, 12, 503-513; Maida, A. et al. (2008) Endocrinology, 149, 5670-5678, No. 11 и в заявке на патент США US 2006/0003417. Иллюстративные соединения представляют собой GLP-1 (7-37), GLP-1(7-36)амид, экстендин-4, лираглутид, CJC-1131, албугон, албиглутид, эксенатид, эксенатид-LAR, оксинтомодулин, ликсисенатид, генипрозид, AVE-0010, короткий пептид с агонистической активностью в отношении GLP-1R и/или низкомолекулярное органическое соединение с агонистической активностью в отношении GLP-1R.
Подробнее, человеческий GLP-1 (7-37) имеет аминокислотную последовательностью SEQ ID NO:3. Амид человеческого GLP-1 (7-36) имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4. Экстендин-4 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5. Эксенатид имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6 и оксинтомодулин - аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7. Аминокислотная последовательность ликсизенатида показана в SEQ ID NO:8. Структура ликсизенатида основана на эксендине-4(1-39), модифицированном на C-конце шестью дополнительными остатками лизина для противодействия немедленному физиологическому разрушению DPP-4 (дипептидил-пептидазой-4). Аминокислотная последовательность AVE0010 показана в SEQ ID NO:9.
Химическая структура лираглутида показана на фиг.1. Лирагутид получают замещением Liraglutide Lys 34 GLP-1 (7-37) на Arg, и добавлением C16 жирной кислоты в положении 26 с использованием спейсера в виде γ-глутаминовой кислоты. Химическим названием является [N-эпсилон(гамма-L-глутамоил(N-альфа-гексадеканоил)-Lys26,Arg34-GLP-1 (7-37)].
Химическая структура CJC-1131 показана на фиг.2. Альбумин прикреплен к C-концу GLP-1 с замещением d-аланина в положении 8. CJC-1131 проявляет очень хорошую комбинацию устойчивости и биологической активности.
Другие пептиды с агонистической активностью в отношении GLP-1R раскрыты, например, в заявке на патент США US 2006/0003417, а низкомолекулярные органические соединения с агонистической активностью в отношении GLP-1R раскрыты, например, в публикациях Chen et al. 2007, PNAS, 104, 943-948, No. 3 или Knudsen et al., 2007, PNAS, 104, 937-942.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, одно противодиабетическое лекарственное средство и, по меньшей мере, один ингибитор DPP-4.
Иллюстративными противодиабетическими лекарственными средствами являются
a) инсулин,
b) тиазолидиндион, например, росиглитизон или пиоглитазон (см., например, Международную патентную публикацию, WO 2005/072769), метформин (N,N-диметилимидодикарбонимидовый диамид), или
c) сульфонилмочевина, такая как хлорпропамид (4-хлор-N-(пропилкарбамоил)бензолсульфонамид), толазамид (N-[(азепан-1-иламино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид), гликлазид (N-(гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид) или глимепирид (3-этил-4-метил-N-(4-[N-((1r,4r)-4-метилциклогексилкарбамоил)-сульфамоил]фенэтил)-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксамид).
В соответствии с настоящим изобретением, «инсулин» означает естественно встречающийся инсулин, модифицированный инсулин или аналог инсулина, включая их соли и комбинации, например, комбинации модифицированного инсулина и аналога инсулина, например, инсулины, которые имеют аминокислотные обмены/делеции/добавления, а также другие модификации, такие как ацилирование или другая химическая модификация. Одним примером данного типа соединения является инсулин детемир, т.е., LysB29-тетрадеканоил/дес(B30) человеческий инсулин. Другим примером могут быть инсулины, в которые были включены ненатуральные аминокислоты или аминокислоты, которые являются в норме не кодирующими в эукариотах, такие как D-аминокислоты (Geiger, R. et al., Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. (1976) 357, 1267-1270; Geiger, R. et al., Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. (1975) 356, 1635-1649, No. 10; Krail, G. et al., Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. (1971) 352, 1595-1598, No. 1 1). Еще одними примерами являются аналоги инсулина, в которых C-концевая карбоновая кислота или A-цепи, или B-цепи, или обеих цепей замещены амидом.
«Модифицированный инсулин» предпочтительно выбран из ацилированного инсулина с инсулиновой активностью, в частности, в котором одна или более аминокислот в A и/или B цепи инсулина ацилированы, предпочтительно, человеческий инсулин, ацилированный в положении B29 (Tsai, Y.J. et al. (1997) Journal of Pharmaceutical Sciences, 86, 1264-1268, No. 11). Другие ацилированные инсулины представляют собой человеческий инсулин desB30 или бычий инсулин B01 (Tsai, Y.J. et al., см. выше). Другими примерами ацилированного инсулина являются, например, те, которые раскрыты в патентах США №№ 5750497 и 6011007. Обзор связей структуры и активности для модифицированных инсулинов представлен в публикации Mayer, J.P. et al. (2007) Biopolymers, 88, 687-713, No. 5. Модифицированные инсулины обычно получают химической и/или ферментной манипуляцией с инсулином или подходящим предшественником инсулина, таким как препроинсулин, проинсулин или их усеченные аналоги.
«Аналог инсулина» предпочтительно выбран из инсулина с инсулиновой активностью, имеющего одну или более мутаций, замещений, делеций и/или добавлений, в частности, инсулин с C- и/или N-концевым усечением в A и/или B цепи, предпочтительно, инсулин des(B30), инсулин PheB1, инсулин B1-4, человеческий инсулин AspB28 (инсулин аспарт), человеческий инсулин LysB28/ProB29 (инсулин лизпро), человеческий инсулин LysB03/GluB29 (инсулин глулизин) или человеческий инсулин GlyA21/ArgB31/ArgB32 (инсулин гларгин). Единственным условием аналога инсулина является то, что они имеет достаточную инсулиновую активность. Обзор связи структуры-активности для аналогов инсулина с обсуждением того, какие аминокислотные обмены, делеции и/или добавления допустимы, представлен в публикации Mayer, J.P. et al. (2007; см. выше). Аналоги инсулина представляют собой предпочтительно такие, где один или более из естественно встречающихся аминокислотных остатков, предпочтительно, один, два или три из них, были замещены другим аминокислотным остатком. Другими примерами аналогов инсулина являются C-концевые усеченные производные, такие как человеческий инсулин des(B30); аналгии инсулина с N-концевым усечением B-цепи, такие как инсулин des PheB1 или инсулин des B1-4; аналоги инсулина, в которых A-цепь и/или B-цепь имеет N-концевое удлинение, включая так называемые «преинсулины», где B-цепь имеет N-концевое удлинение; и аналоги инсулина, в которых A-цепь и/или B-цепь имеет C-концевое удлинение. Например, один или два Arg могут быть добавлены в положение B1. Примеры аналогов инсулина описаны в следующих патентах и их эквивалентах: в патенте США № 5618913, Европейских патентах EP 0254516A2 и EP 0280534A2. Обзор аналогов инсулина в клиническом применении представлен в публикации Mayer J.P. et al. (2007, см. выше). Аналоги инсулина или их предшественников обычно получают с использованием методик генной технологии, хорошо известных специалистам в данной области, обычно в бактериях или дрожжах, при необходимости, с последующей ферментной или синтетической манипуляцией. Альтернативно, аналоги инсулина могут быть получены химически (Cao, Q.P. et al. (1986) Biol. Chem. Hoppe Seyler, 367, 135-140, No. 2). Примерами определенных аналогов инсулина являются аспарт (т.е., человеческий инсулин AspB28); инсулин лизпро (т.е., человеческий инсулин LysB28, ProB29); инсулин глулизин (т.е., человеческий инсулин LysB03, GluB29); и инсулин гларгин (т.е., человеческий инсулин GlyA21, ArgB31, ArgB32).
Иллюстративными ингибиторами DPP-4 являются
ситаглиптин: (R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазол[4,3-a]-пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин,
вилдаглиптин: (S)-1-[N-(3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил,
саксаглиптин: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил,
линаглиптин: 8-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-7-(бут-2-ин-1-ил)-3-метил-1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион),
адоглиптин: (2-({6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил}метил)бензонитрил и
берберин, которой представляет собой соль четвертичного аммония из группы изохинолиновых алкалоидов, обнаруживаемых в корнях, корневищах, стволах и коре растений, таких как барбарис, желтокорник канадский (Hydrastis canadensis) и китайский коптис.
Отдельные соединения фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут комбинироваться в одной препаративной форме или содержаться в нескольких препаративных формах, например, для одновременного или последующего, т.е., последовательного введения, или их комбинаций.
В соответствии с настоящим изобретением, комбинация, по меньшей мере, одного соединения FGF-21 и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1R к удивлению привела к синергическому эффекту в снижении уровней глюкозы в плазме, как показано экспериментальными моделями в разделе «Примеры». Экспериментальными моделями являются мыши ob/ob или мыши с ожирением и мыши db/db. Мышь ob/ob представляет собой мутантную мышь, которая не может продуцировать гормон лептин, который регулирует аппетит. Следовательно, мышь ob/ob избыточно поедает пищу и становится очень тучной. Это стандартная экспериментальная модель гипергликемии, резистентности к инсулину и ожирения. Другой стандартной моделью диабета является мышь db/db, имеющая недостаточную активность рецепторов лептина. Эта мышь также характеризуется ожирением, гипергликемией и резистентностью к инсулину.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит терапевтически эффективные количества отдельных соединений и в целом фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, например, стерильную воду, физиологический солевой раствор, бактериостатический солевой раствор, т.е., солевой раствор, содержащий примерно 0,9% мг/мл бензилового спирта, забуференный фосфатом солевой раствор, раствор Хэнкса, лактат Рингера, лактозу, дектрозу, сахарозу, трегалозу, сорбит, маннит и тому подобные. Композиция представляет собой в целом раствор или суспензию. Она может вводиться перорально, подкожно, внутримышечно, внутрилегочно, путем ингаляции и/или посредством введений длительного высвобождения. Предпочтительно, композиция вводится подкожно.
Термин «терапевтически эффективное количество» в целом означает количество соединения, которое приводит к желательному терапевтическому и/или профилактическому эффекту, не вызывая неприемлемых побочных эффектов. Типичный диапазон дозировки составляет от примерно 0,01 мг в день до примерно 1000 мг в день. Предпочтительный диапазон дозировки для каждого терапевтически эффективного соединения составляет от примерно 0,1 мг в день до примерно 100 мг в день, а наиболее предпочтительный диапазон дозировки составляет от примерно 1,0 мг/день до примерно 10 мг/день, в частности, примерно 1-5 мг/день.
В случае последовательного введения (введений), отдельные соединения фармацевтической композиции вводятся в течение периода времени, когда синергический эффект соединения FGF-21 и агониста GLP-1R еще можно измерить, например, в «тесте на переносимости глюкозы», как, например, показано в разделе «Примеры». Тест на переносимость глюкозы представляет собой тест для определения того, как быстро глюкоза выводится из крови после введения глюкозы. Глюкоза чаще всего вводится перорально («пероральный тест на переносимость глюкозы» или «OGTT»). Период времени для последовательного введения отдельных соединений, в частности, соединения FGF-21 и агониста GLP-1R, обычно составляет в пределах одного часа, предпочтительно, в пределах получаса, наиболее предпочтительно, в пределах 15 минут, в частности, в пределах 5 минут.
В целом, фармацевтическая композиция вводится пациенту один или несколько раз в день или один или несколько раз в неделю, или даже при необходимости в течение более длительных периодов времени. Наиболее предпочтительным видом применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению является подкожное введение от одного до трех раз в день в комбинированной дозе.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению снижает уровни глюкозы в крови до нормогликемических уровней и увеличивает расход энергии путем более быстрой и более эффективной утилизации глюкозы и, таким образом, может применяться для лечения, по меньшей мере, одного метаболического синдрома и/или атеросклероза, в частности, диабета 1-го типа или 2-го типа, дислипидемии, ожирения и/или избыточной массы тела, в частности, диабета 2-го типа.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к применению описанной фармацевтической композиции (композиций) для получения лекарственного препарата для лечения, по меньшей мере, одного из указанных выше заболеваний или расстройств и к способу лечения, по меньшей мере, одного из указанных выше заболеваний у пациента. Пациент, в частности, выбран из пациента с диабетом 1-го типа; пациента с диабетом 2-го типа, в частности, пациента с диабетом 2-го типа, получающего диетологическое лечение; пациента с диабетом 2-го типа, получающего лечение сульфонилмочевиной; пациента с диабетом 2-го типа в далеко запущенной стадии и/или пациента с диабетом 2-го типа, получающего длительное лечение инсулином. Лекарственный препарат может быть получен способами, известными специалисту в данной области, например, смешиванием фармацевтически эффективных количеств соединения или соединений с приемлемым фармацевтическим носителем, разбавителем или эксципиентом, как описано выше.
Следующие чертежи и примеры представлены только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Чертежи
На фиг.1 показана химическая структура лираглутида.
На фиг.2 показана химическая структура CJC-1131 .
На фиг.3 показаны результаты перорального теста переносимости глюкозы (OGTT) после 10 дней подкожной инъекции FGF-21 вместе с AVE0010 у мышей ob/ob.
На фиг.4 показаны уровни глюкозы в плазме в течение времени после подкожной инъекции FGF-21 вместе с AVE0010 у мышей ob/ob.
На фиг.5 показаны результаты OGTT после 21 дня подкожной инъекции FGF-21 вместе с AVE0010 у мышей db/db.
На фиг.6 показаны уровни глюкозы в плазме в течение времени после подкожной инъекции FGF-21 вместе с AVE0010 у мышей db/db.
Примеры
1. Лечение мышей ob/ob
Самок мышей ob/ob (B6.V-LEP OB/J, в возрасте 6 недель) получали в компании Charles Rivers Laboratories (Sulzfeld, Germany). Мышей методом случайной выборки включали в группы, получавшие лечение тестируемым соединением или носителем, и рандомизацию стратифицировали по массе тела и уровням глюкозы в крови после приема пищи. Животных содержали группами по 6 мышей при 23ºC и при 12-часовом цикле света-темноты. Все экспериментальные процедуры проводили в соответствии с Законом Германии о защите животных.
Мышей ob/ob лечили носителем (PBS, солевым раствором, забуференным фосфатом), 0,05 мг/кг/день AVE0010 (SEQ ID NO:9), 0,75 мг/кг/день рекомбинантного человеческого FGF-21 (SEQ ID NO:2) или комбинированной дозой FGF-21 (SEQ ID NO:2) и AVE0010 (SEQ ID NO:9), (0,75+0,05 мг/кг/день) подкожно, один раз в день. Мыши имели неограниченный доступ к стандартному сухому корму для грызунов в течение периодов медикаментозного лечения. Массу тела регистрировали через день, и потребление пищи измеряли один раз в неделю в течение всего исследования. За один день до первого лечения и через 10 дней исследования измеряли уровень глюкозы в крови кровопусканием из кончика хвоста в условиях сытости. Как показано на фиг.4, уровни глюкозы в крови получавших лечение мышей стали нормальными (нормогликемическими). На 8-ой день исследования, выполняли тест на переносимость глюкозы (OGTT). У мышей натощак проводили пероральную провокационную пробу введением глюкозы в количестве 2 г/кг. Содержание глюкозы в крови измеряли в указанные точки времени кровопусканием из кончика хвоста без анестезии. Результаты OGTT показаны на фиг.3. По сравнению с введением только FGF-21 или только AVE0010, устойчивость к глюкозе была заметно сильнее улучшена лечением комбинацией. Страдающие ожирением животные, получавшие лечение комбинацией, были даже более устойчивы к глюкозе, чем худые контрольные животные.
2. Лечение мышей db/db
Самок мышей db/db (BKS.Cg-m +/+ Leprdb /J, возраст 6 недель) лечили носителем (PBS); 0,05 мг/кг/день AVE0010, 0,75 мг/кг/день рекомбинантного человеческого FGF-21 (SEQ ID NO:2) или комбинированной дозой FGF-21 (SEQ ID NO:2) и AVE0010 (SEQ ID NO:9), (0,75+0,05 мг/кг/день) подкожно один раз в день. Мыши имели неограниченный доступ к корму. Перед первым лечением, через одну неделю и через 4 недели содержание в крови глюкозы и HbA1c измеряли в условиях сытости. После 21 дней лечения, начинали тест на переносимость глюкозы (OGTT). У мышей натощак проводили пероральную провокационную пробу введением раствора глюкозы в количестве 2 г/кг, и содержание глюкозы в крови измеряли в указанные точки времени. Результаты показаны на фиг.5 и 6. Введение комбинации FGF-21 плюс AVE0010 приводит к нормализации содержания глюкозы в крови и резко улучшало устойчивость к глюкозе, по сравнению с контрольными животными с ожирением, получавшими носитель. С другой стороны, по сравнению с лечением комбинацией, лечение отдельно FGF21 или AVE0010 ведет только к ингибированию увеличения содержания глюкозы в крови и небольшому улучшению устойчивости к глюкозе.
Последовательности
Человеческий FGF-21 (SEQ ID NO:1):
Мутированный FGF-21 (G+FGF21 H29-S209; SEQ ID NO:2):
Человеческий GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:3):
Человеческий GLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO:4):
Экстендин-4 (SEQ ID NO:5):
Эксенатид (SEQ ID NO:6):
Оксинтомодулин (SEQ ID NO:7):
Ликсисенатид (SEQ ID NO:8)
AVE0010 (SEQ ID NO:9):
Claims (10)
1. Применение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мереодно соединение FGF-21 (фактор роста фибробластов 21) и по меньшей мере один агонист GLP-1R (рецептор глюкагон-подобного пептида-1) скомбинированные в одной препаративной форме для приготовления лекарственного средства для лечения диабета 2-го типа у пациента.
2. Применение по п.1, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно противодиабетическое лекарственное средство и/или по меньшей мере один ингибитор DPP-4 (дипептидил-пептидазы-4).
3. Применение по п.1, где соединение FGF-21 выбрано из FGF-21 или миметика FGF-21.
4. Применение по п.3, где миметик FGF-21 выбран из белка, имеющего идентичность аминокислотной последовательности по меньшей мере 96% относительно аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, и имеющего активность FGF-21, слитого белка FGF-21 и/или конъюгата FGF-21.
5. Применение по п.4, где миметик FGF-21 выбран из мутеина FGF-21, слитого белка FGF-21-Fc, слитого белка FGF-21-HSA и/или ПЭГилированного FGF-21.
6. Применение по п.1, где агонист GLP-1R выбран из биологически активного GLP-1, аналога GLP-1 или заменителя GLP-1.
7. Применение по п.6, где агонист GLP-1R выбран из GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)амида, эксендина-4, лираглутида, CJC-1131, албугона, албиглутида, эксенатида, эксенатида-LAR, оксинтомодулина, ликсисенатида, генипрозида, короткого пептида с агонистической активностью в отношении GLP-1R и/или низкомолекулярного органического соединения с агонистической активностью в отношении GLP-1R.
8. Применение по п.2, где противодиабетическое лекарственное средство выбрано из метформина, тиазолидиндиона, сульфонилмочевины и/или инсулина.
9. Применение по п.2, где ингибитор DPP-4 выбран из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, алоглиптина и/или берберина.
10. Применение по п. 1, где пациент выбран из пациента с диабетом 2-го типа, получающего диетологическое лечение; пациента с диабетом 2-го типа, получающего лечение сульфонилмочевиной; пациента с диабетом 2-го типа в крайне запущенной стадии и/или пациента с диабетом 2-го типа, получающего длительное лечение инсулином.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10305070A EP2359843A1 (en) | 2010-01-21 | 2010-01-21 | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
EP10305070.4 | 2010-01-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012135686/15A Division RU2593960C2 (ru) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016124562A RU2016124562A (ru) | 2018-11-30 |
RU2016124562A3 RU2016124562A3 (ru) | 2019-09-20 |
RU2732703C2 true RU2732703C2 (ru) | 2020-09-21 |
Family
ID=41718306
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016124562A RU2732703C2 (ru) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома |
RU2012135686/15A RU2593960C2 (ru) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012135686/15A RU2593960C2 (ru) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20130203651A1 (ru) |
EP (7) | EP2359843A1 (ru) |
JP (3) | JP5925130B2 (ru) |
KR (2) | KR20120123445A (ru) |
CN (1) | CN102753192B (ru) |
AR (1) | AR079939A1 (ru) |
AU (2) | AU2011208650B2 (ru) |
BR (1) | BR112012017949A2 (ru) |
CA (1) | CA2787131A1 (ru) |
CL (1) | CL2012002031A1 (ru) |
CO (1) | CO6592082A2 (ru) |
CY (2) | CY1116026T1 (ru) |
DK (2) | DK3216459T3 (ru) |
ES (3) | ES2930750T3 (ru) |
HK (2) | HK1173073A1 (ru) |
HR (2) | HRP20150029T1 (ru) |
HU (1) | HUE041442T2 (ru) |
IL (2) | IL220862A0 (ru) |
LT (1) | LT3216459T (ru) |
MA (1) | MA33931B1 (ru) |
MX (2) | MX361922B (ru) |
NZ (1) | NZ601306A (ru) |
PL (2) | PL3216459T3 (ru) |
PT (2) | PT3216459T (ru) |
RS (1) | RS53742B1 (ru) |
RU (2) | RU2732703C2 (ru) |
SG (2) | SG10201500465XA (ru) |
SI (2) | SI3216459T1 (ru) |
TR (1) | TR201820147T4 (ru) |
TW (2) | TWI623320B (ru) |
UY (1) | UY33194A (ru) |
WO (1) | WO2011089203A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201204996B (ru) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101820024B1 (ko) | 2008-10-17 | 2018-01-18 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 glp-1 효능제의 병용물 |
ES2534191T3 (es) | 2009-11-13 | 2015-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
HUE037735T2 (hu) | 2009-11-13 | 2018-09-28 | Sanofi Aventis Deutschland | DesPro36exendin-4(1-39)-Lys6-NH2-t és metionint tartalmazó gyógyszerkészítmény |
BR112013004756B1 (pt) | 2010-08-30 | 2020-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | uso de ave0010 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da diabetes melito tipo 2 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
KR102077721B1 (ko) | 2011-07-01 | 2020-02-14 | 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨. | 대사성 장애 및 질환의 치료를 위한 조성물, 용도 및 방법 |
EP2548570A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-23 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
TW201315742A (zh) | 2011-09-26 | 2013-04-16 | Novartis Ag | 治療代謝病症之雙功能蛋白質 |
KR20150043505A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-04-22 | 사노피 | 대사 증후군의 치료용 융합 단백질 |
WO2014085365A2 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of metabolic disorders and diseases |
US9290557B2 (en) | 2012-11-28 | 2016-03-22 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides |
US9273107B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-03-01 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
CN108888757A (zh) | 2012-12-27 | 2018-11-27 | 恩格姆生物制药公司 | 用于调节胆汁酸体内稳态及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法 |
WO2015065897A1 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Cancer models and associated methods |
RU2701434C2 (ru) | 2014-01-24 | 2019-09-26 | Нгм Биофармасьютикалс, Инк. | Связывающие белки и способы их применения |
EP3104873B1 (en) | 2014-02-13 | 2019-09-04 | Technische Universität München | Fgf-8 for use in treating diseases or disorders of energy homeostasis |
JP6712230B2 (ja) | 2014-03-11 | 2020-06-17 | ノバルティス アーゲー | リポジストロフィーおよびインスリン産生の欠損またはインスリンシグナル伝達の欠損と関連する代謝性障害を処置する方法 |
EP3139948B1 (en) * | 2014-05-07 | 2020-03-04 | Novo Nordisk A/S | Treatment of diabetes type 1 using glp-1 and anti-il-21 |
US10398758B2 (en) | 2014-05-28 | 2019-09-03 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising variants of FGF19 polypeptides and uses thereof for the treatment of hyperglycemic conditions |
WO2015195509A2 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
CN104383523A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-03-04 | 山西医科大学 | Cjc-1131降糖药物在治疗阿尔茨海默病的用途 |
EP3209681A4 (en) | 2014-10-23 | 2018-10-31 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising peptide variants and methods of use thereof |
WO2016073855A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders |
JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比処方 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
WO2017019957A2 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Binding proteins and methods of use thereof |
US10744185B2 (en) | 2015-11-09 | 2020-08-18 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of using variants of FGF19 polypeptides for the treatment of pruritus |
WO2018039557A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors |
RU2019122785A (ru) | 2016-12-22 | 2021-01-22 | Санофи | Комбинации соединения на основе fgf21/агониста glp-1r с оптимизированным соотношением активности |
JP2018110304A (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-12 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | 監視システム、監視方法、及びプログラム |
EP3596130A4 (en) * | 2017-03-14 | 2020-12-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | DOUBLE TARGET FUSION PROTEINS WITH FC PORTION OF AN IMMUNE LOBULIN |
SG11202006903WA (en) * | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Sanofi Sa | Modified lipidated relaxin b chain peptides and their therapeutic use |
CN116098989A (zh) | 2018-02-08 | 2023-05-12 | 广东东阳光药业有限公司 | Fgf21变体、融合蛋白及其应用 |
US20210275643A1 (en) * | 2018-06-21 | 2021-09-09 | Sanofi | Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio |
CN115322794A (zh) | 2020-01-11 | 2022-11-11 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物 |
KR20210149366A (ko) * | 2020-06-02 | 2021-12-09 | 주식회사 고바이오랩 | Icam-2에 결합하는 물질을 유효성분으로 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US20220010021A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-13 | Sanofi | FGFR1/KLB Targeting Agonistic Antigen-Binding Proteins and Conjugates Thereof with GLP-1R Agonistic Peptides |
TWI817307B (zh) * | 2021-01-04 | 2023-10-01 | 大陸商華領醫藥技術(上海)有限公司 | 多扎格列艾汀(dorzagliatin)和胰高血糖素樣肽-1類似物的藥物組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080255045A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Ambrx, Inc. | Modified FGF-21 Polypeptides and Their Uses |
WO2009020802A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Eli Lilly And Company | Treatment for obesity |
US20090209469A1 (en) * | 2006-08-04 | 2009-08-20 | Dennis Kim | Use of Exendins and GLP-1 Receptor Agonists for Altering Lipoprotein Particle Size and Subclass Composition |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
NZ223630A (en) | 1987-02-25 | 1989-11-28 | Novo Industri As | Insulin derivative and pharmaceutical compositions |
US6011007A (en) | 1993-09-17 | 2000-01-04 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
WO1995007931A1 (en) | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
UA65549C2 (ru) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
JP2002112772A (ja) * | 2000-07-10 | 2002-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規ポリペプチドおよびそのdna |
US6689385B2 (en) * | 2000-11-03 | 2004-02-10 | Chronorx Llc | Formulations for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus |
US20040259780A1 (en) | 2001-07-30 | 2004-12-23 | Glasebrook Andrew Lawrence | Method for treating diabetes and obesity |
AR036711A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-09-29 | Bayer Corp | Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico |
WO2004022004A2 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use |
SI1641483T1 (sl) | 2003-06-12 | 2008-08-31 | Lilly Co Eli | Fuzijski proteini |
JP4477013B2 (ja) | 2003-12-10 | 2010-06-09 | イーライ リリー アンド カンパニー | 線維芽細胞成長因子21の突然変異タンパク質 |
WO2005072769A1 (en) | 2004-01-26 | 2005-08-11 | Eli Lilly And Company | Use of fgf-21 and thiazolidinedione for treating type 2 diabetes |
WO2005091944A2 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Glycol linked fgf-21 compounds |
DE602005016917D1 (de) | 2004-05-13 | 2009-11-12 | Lilly Co Eli | Fgf-21-fusionsproteine |
PT1789442E (pt) | 2004-09-02 | 2009-11-11 | Lilly Co Eli | Muteínas do factor de crescimento de fibroblasto 21 |
WO2006028714A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Eli Lilly And Company | Muteins of fibroblast growth factor 21 |
EP1814573B1 (en) | 2004-10-29 | 2016-03-09 | ratiopharm GmbH | Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf) |
US7655627B2 (en) | 2004-12-14 | 2010-02-02 | Eli Lilly And Company | Muteins of fibroblast growth factor 21 |
TW200843794A (en) * | 2006-12-21 | 2008-11-16 | Centocor Inc | Use of long-acting GLP-1 receptor agonists to improve insulin sensitivity and lipid profiles |
GB0716385D0 (en) * | 2007-08-22 | 2007-10-03 | Camurus Ab | Formulations |
CN102037004A (zh) | 2008-01-08 | 2011-04-27 | 生物种属学股份公司 | 使用寡糖基转移酶的多肽的糖缀合 |
WO2010006214A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Ambrx, Inc. | Fgf-21 neutralizing antibodies and their uses |
AU2010246038A1 (en) * | 2009-05-05 | 2011-12-01 | Amgen Inc. | FGF21 mutants and uses thereof |
US20120172298A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-07-05 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 and fgf21 combinations for treatment of diabetes type 2 |
EP2548570A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-23 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
-
2010
- 2010-01-21 EP EP10305070A patent/EP2359843A1/en not_active Withdrawn
- 2010-01-21 EP EP11174543A patent/EP2460527A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-19 UY UY0001033194A patent/UY33194A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-19 TW TW105119851A patent/TWI623320B/zh active
- 2011-01-19 AR ARP110100174A patent/AR079939A1/es unknown
- 2011-01-19 TW TW100101879A patent/TWI561241B/zh active
- 2011-01-21 PT PT16205881T patent/PT3216459T/pt unknown
- 2011-01-21 AU AU2011208650A patent/AU2011208650B2/en not_active Ceased
- 2011-01-21 EP EP20140163127 patent/EP2754449A1/en not_active Withdrawn
- 2011-01-21 RU RU2016124562A patent/RU2732703C2/ru active
- 2011-01-21 SI SI201131638T patent/SI3216459T1/sl unknown
- 2011-01-21 CN CN201180006759.5A patent/CN102753192B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-21 MA MA35075A patent/MA33931B1/fr unknown
- 2011-01-21 DK DK16205881.2T patent/DK3216459T3/en active
- 2011-01-21 MX MX2015007689A patent/MX361922B/es unknown
- 2011-01-21 TR TR2018/20147T patent/TR201820147T4/tr unknown
- 2011-01-21 EP EP18162214.3A patent/EP3357503B1/en active Active
- 2011-01-21 BR BR112012017949A patent/BR112012017949A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-21 SI SI201130355T patent/SI2525807T1/sl unknown
- 2011-01-21 EP EP16205881.2A patent/EP3216459B1/en active Active
- 2011-01-21 EP EP11700669.2A patent/EP2525807B1/en active Active
- 2011-01-21 JP JP2012549361A patent/JP5925130B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-21 SG SG10201500465XA patent/SG10201500465XA/en unknown
- 2011-01-21 KR KR1020127021708A patent/KR20120123445A/ko active Search and Examination
- 2011-01-21 RS RS20150004A patent/RS53742B1/en unknown
- 2011-01-21 ES ES19195239T patent/ES2930750T3/es active Active
- 2011-01-21 HU HUE16205881A patent/HUE041442T2/hu unknown
- 2011-01-21 PL PL16205881T patent/PL3216459T3/pl unknown
- 2011-01-21 ES ES11700669.2T patent/ES2529612T3/es active Active
- 2011-01-21 DK DK11700669.2T patent/DK2525807T3/en active
- 2011-01-21 NZ NZ601306A patent/NZ601306A/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-01-21 ES ES16205881T patent/ES2703581T3/es active Active
- 2011-01-21 EP EP19195239.9A patent/EP3607964B1/en active Active
- 2011-01-21 SG SG2012054045A patent/SG182652A1/en unknown
- 2011-01-21 PT PT117006692T patent/PT2525807E/pt unknown
- 2011-01-21 RU RU2012135686/15A patent/RU2593960C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-21 KR KR1020187012112A patent/KR20180049194A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-21 WO PCT/EP2011/050793 patent/WO2011089203A1/en active Application Filing
- 2011-01-21 LT LTEP16205881.2T patent/LT3216459T/lt unknown
- 2011-01-21 PL PL11700669T patent/PL2525807T3/pl unknown
- 2011-01-21 MX MX2012008092A patent/MX336751B/es unknown
- 2011-01-21 US US13/521,275 patent/US20130203651A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-21 CA CA2787131A patent/CA2787131A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-04 ZA ZA2012/04996A patent/ZA201204996B/en unknown
- 2012-07-10 IL IL220862A patent/IL220862A0/en unknown
- 2012-07-20 CL CL2012002031A patent/CL2012002031A1/es unknown
- 2012-08-15 CO CO12138126A patent/CO6592082A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-01-08 HK HK13100270.6A patent/HK1173073A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-12 HR HRP20150029AT patent/HRP20150029T1/hr unknown
- 2015-02-12 CY CY20151100146T patent/CY1116026T1/el unknown
- 2015-02-20 US US14/628,037 patent/US20150231210A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-29 JP JP2016015359A patent/JP6521880B2/ja active Active
- 2016-03-02 US US15/059,001 patent/US20160279199A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-11 AU AU2016244202A patent/AU2016244202B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-01-11 US US15/868,688 patent/US20180236033A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-09 JP JP2018021608A patent/JP2018095659A/ja active Pending
- 2018-03-09 HK HK19101914.0A patent/HK1259492A1/zh unknown
- 2018-12-19 HR HRP20182158TT patent/HRP20182158T1/hr unknown
- 2018-12-21 CY CY20181101387T patent/CY1121423T1/el unknown
-
2019
- 2019-07-10 IL IL267980A patent/IL267980B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090209469A1 (en) * | 2006-08-04 | 2009-08-20 | Dennis Kim | Use of Exendins and GLP-1 Receptor Agonists for Altering Lipoprotein Particle Size and Subclass Composition |
US20080255045A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Ambrx, Inc. | Modified FGF-21 Polypeptides and Their Uses |
WO2009020802A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Eli Lilly And Company | Treatment for obesity |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CARROLL S. et al. What is the relationship between exercise and metabolic abnormalities? A review of the metabolic syndrome. Sports Med. 2004;34(6):371-418. * |
CHRISTENSEN M. et al. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13. US 20090209469 A1, 20.08.2009 * |
MILLER S.A. et al. Sitagliptin as combination therapy in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes. 2009 May 13;2:23-30. * |
MILLER S.A. et al. Sitagliptin as combination therapy in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes. 2009 May 13;2:23-30. CHRISTENSEN M. et al. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2732703C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома | |
US20140142023A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Treating A Metabolic Syndrome | |
US20190085043A1 (en) | Fusion proteins for treating a metabolic syndrome | |
AU2008257448A1 (en) | Unacylated ghrelin as therapeutic agent in the treatment of metabolic disorders | |
Vallianou et al. | New and Promising Drugs for Obesity |