RU2732405C2 - Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases - Google Patents

Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases Download PDF

Info

Publication number
RU2732405C2
RU2732405C2 RU2018103907A RU2018103907A RU2732405C2 RU 2732405 C2 RU2732405 C2 RU 2732405C2 RU 2018103907 A RU2018103907 A RU 2018103907A RU 2018103907 A RU2018103907 A RU 2018103907A RU 2732405 C2 RU2732405 C2 RU 2732405C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
nhs
nhc
calkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2018103907A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2018103907A3 (en
RU2018103907A (en
Inventor
Цзинжун Дж. ЦУЙ
Ишань ЛИ
Эван В. РОДЖЕРС
Даюн ЧЖАЙ
Вэй ДЭН
Джейн УНГ
Original Assignee
Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. filed Critical Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2018103907A publication Critical patent/RU2018103907A/en
Publication of RU2018103907A3 publication Critical patent/RU2018103907A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2732405C2 publication Critical patent/RU2732405C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.SUBSTANCE: invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where M is CRor N; Mrepresents CRor N; Xis N (R); Xrepresents O; Rdenotes H or C-Calkyl; wherein each hydrogen atom in C-Calkyl optionally independently substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC-Calkyl, -NH, -NH(C-Calkyl), -N(C-Calkyl), -NHC(O)C-Calkyl, -N(C-Calkyl)C(O)C-Calkyl, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-Calkyl, -N(C-Calkyl)C(O)NH, -N(C-Calkyl)C(O)NHC-Calkyl, -NHC(O)N(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)C(O)N(C-Calkyl), -NHC(O)OC-Calkyl, -N(C-Calkyl)C(O)OC-Calkyl, -NHS(O)(C-Calkyl), -NHS(O)(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)(C-Calkyl), -NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-Calkyl)S(O)NH, -N(C-Calkyl)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-Calkyl), -NHS(O)NH(C-Calkyl), -NHS(O)N(C-Calkyl), -NHS(O)N(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)NH(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)NH(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)N(C-Calkyl), -N(C-Calkyl)S(O)N(C-Calkyl), -COH, -C(O)OC-Calkyl, -C(O)NH, -C(O)NH(C-Calkyl), or -C(O)N(C-Calkyl), -SC-Calkyl, -S(O)C-Calkyl, -S(O)C-Calkyl, -S(O)NH(C-Calkyl), -S(O)NH(C-Calkyl), -S(O)N(C-Calkyl), -S(O)N(C-Calkyl), -P(C-Calkyl), -P(O)(C-Calkyl), C-Ccycloalkyl or 3–7-member heterocycloalkyl; Rand R, together with the carbon atoms to which they are bonded, form C-Ccycloalkyl or 5–7-member heterocycloalkyl; or Rand Rtogether with atoms to which they are attached, form 5–7-member heterocycloalkyl, and Ris H; each of R, Rand Rindependently represents H, fluor, chlorine or bromine; Ris H, or together with Rand atoms to which they are bonded, forms 5–7-membered heterocycloalkyl; each Ris H; each Z, Zand Zare N; Z, Zand Zare CH; Zis -C-; n is equal to 1 or 2. Invention also relates to a method of treating and inhibiting protein- or tyrosine kinases based on said compound.I.EFFECT: obtaining novel compounds which can be used in medicine for treating cancer.17 cl

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related claims

[001] В настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/188043, поданной 2 июля 2015 г., и предварительной заявки на патент США № 62/353728, поданной 23 июня 2016 г., полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.[001] This application claims priority on the basis of US Provisional Application No. 62/188043, filed July 2, 2015, and US Provisional Application No. 62/353728, filed June 23, 2016, the entire contents of which are incorporated in the present description by reference.

Область техникиTechnology area

[002] Настоящее описание относится к некоторым хиральным диарильным макроциклическим производным, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспаления.[002] The present disclosure relates to certain chiral diaryl macrocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them for the treatment of cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, and inflammation.

Уровень техникиState of the art

[003] Протеинкиназы являются основными регуляторами роста, пролиферации и выживания клеток. В раковых клетках накапливаются генетические и эпигенетические изменения, приводя к нарушению активации путей сигнальной трансдукции, что в свою очередь запускает злокачественные процессы. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. Фармакологическое ингибирование этих сигнальных путей представляется перспективной возможностью вмешательства для нацеленной терапии рака. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.[003] Protein kinases are major regulators of cell growth, proliferation and survival. Cancer cells accumulate genetic and epigenetic changes, leading to impaired activation of signal transduction pathways, which in turn triggers malignant processes. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. Pharmacological inhibition of these signaling pathways appears to be a promising intervention for targeted cancer therapy. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.

[004] Киназа анапластической лимфомы (ALK) совместно с тирозинкиназой лейкоцитов (LTK) относятся к группе надсемейства рецепторов инсулина (РИ) рецепторных тирозинкиназ. ALK в основном экспрессирована в центральной и периферической нервной системе, что позволяет предположить ее потенциальную роль в нормальном развитии и функционировании нервной системы. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK была впервые открыта в виде гибридного белка NPM (нуклеофозмин)-ALK, кодируемого гибридным геном, получаемым при хромосомной транслокации t(2;5)(p23;q35) в линии клеток анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. Было открыто более двадцати различных транслокационных партнеров ALK в раковых новообразованиях различных видов, включая ALCL (60-90% случаев), воспалительные миофибробластические опухоли (IMT, 50-60%), немелкоклеточные карциномы легких (НМКЛ, 3-7%), виды колоректального рака (CRC, 0-2,4%), виды рака молочной железы (0-2,4%) и другие карциномы. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. Содержащие ALK гибридные белки находятся в цитоплазме, и указанные партнеры гибридизации с ALK участвуют в димеризации или олигомеризации гибридных белков посредством взаимодействий с образованием двойной спирали, обеспечивая конститутивную активацию киназной функции ALK. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, который содержит части гена ассоциированного с микротрубочками протеиноподобного белка 4 иглокожих (EML4) и гена ALK, впервые обнаруженного в НМКЛ, является чрезвычайно онкогенным, и, как было показано, вызывает аденокарциному легких у трансгенных мышей. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Онкогенные точечные мутации ALK встречаются как в случае наследственной, так и в случае спонтанной нейробластомы. Mossé, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK представляет собой привлекательную молекулярную мишень для терапевтического вмешательства в рак ввиду ее важной роли в гемопоэтических, солидных и мезенхимальных опухолях. Grande, см. выше.[004] Anaplastic lymphoma kinase (ALK) together with leukocyte tyrosine kinase (LTK) belong to the group of the insulin receptor (RI) superfamily of receptor tyrosine kinases. ALK is mainly expressed in the central and peripheral nervous system, suggesting its potential role in the normal development and functioning of the nervous system. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK was first discovered as an NPM (nucleophosmin) -ALK fusion protein, encoded by a fusion gene obtained by chromosomal translocation t (2; 5) (p23; q35) in an anaplastic large cell lymphoma (ALCL) cell line. Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. More than twenty different ALK translocation partners have been discovered in cancers of various types, including ALCL (60-90% of cases), inflammatory myofibroblastic tumors (IMT, 50-60%), non-small cell lung carcinomas (NSCL, 3-7%), types of colorectal cancer (CRC, 0-2.4%), types of breast cancer (0-2.4%) and other carcinomas. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. ALK-containing fusion proteins are located in the cytoplasm, and these partners of hybridization with ALK are involved in dimerization or oligomerization of fusion proteins through double helix interactions, providing constitutive activation of ALK kinase function. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol. 1997,17,2312-2325. EML4-ALK, which contains portions of the echinoderm microtubule-associated protein-like protein 4 (EML4) gene and the ALK gene, first discovered in NSCL, is extremely oncogenic and has been shown to cause lung adenocarcinoma in transgenic mice. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Oncogenic ALK point mutations occur in both hereditary and spontaneous neuroblastoma. Mossé, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK is an attractive molecular target for therapeutic intervention in cancer because of its important role in hematopoietic, solid and mesenchymal tumors. Grande, see above.

[005] Связанные с тропомиозином рецепторные тирозинкиназы (Trks) представляют собой высокоаффинные рецепторы фактора роста нервов (NGF), белка семейства нейротрофинов (NT). Представители семейства Trk экспрессированы на высоком уровне в клетках нервного происхождения. Активация Trks (TrkA, TrkB и TrkC) их предпочтительными нейротрофинами (NGF для TrkA, нейротрофической фактор из тканей головного мозга [англ.: brain-derived neurotrophic factor, BDNF] и NT4/5 для TrkB и NT3 для TrkC) способствует выживанию и дифференцировке нейронов в процессе их развития. Сигнальный путь NT/Trk функционирует как эндогенная система, которая защищает нейроны после биохимических повреждений, преходящей ишемии или механического повреждения. Thiele, C. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Однако Trk изначально была клонирована как онкоген, гибридизованный с геном тропомиозина во внеклеточном домене. Активирующие мутации, вызванные хромосомными перегруппировками или мутациями в NTRK1 (TrkA) были идентифицированы в случае папиллярной и медуллярной карциномы щитовидной железы и недавно в случае немелкоклеточного рака легкого. Pierotti, M. A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Поскольку Trks играют важную роль в ощущении боли, а также росте опухолевых клеток и связанном с выживанием сигналинге, ингибиторы рецепторных киназ Trk могут обеспечить преимущества в качестве лечения от боли и рака.[005] Tropomyosin-associated receptor tyrosine kinases (Trks) are high affinity receptors for nerve growth factor (NGF), a protein of the neurotrophin family (NT). Members of the Trk family are highly expressed in cells of nerve origin. Activation of Trks (TrkA, TrkB and TrkC) by their preferred neurotrophins (NGF for TrkA, a brain-derived neurotrophic factor, BDNF] and NT4 / 5 for TrkB and NT3 for TrkC) promotes survival and differentiation neurons in the process of their development. The NT / Trk signaling pathway functions as an endogenous system that protects neurons after biochemical damage, transient ischemia, or mechanical damage. Thiele, C. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. However, Trk was originally cloned as an oncogene hybridized to the tropomyosin gene in the extracellular domain. Activating mutations caused by chromosomal rearrangements or mutations in NTRK1 (TrkA) have been identified in the case of papillary and medullary thyroid carcinoma and more recently in the case of non-small cell lung cancer. Pierotti, M. A. et al. Cancer Lett. 2006,232,90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Because Trks play an important role in pain sensation as well as tumor cell growth and survival-related signaling, Trk receptor kinase inhibitors may provide benefits as a treatment for pain and cancer.

[006] Семейство Янус-киназ (JAKs) включает JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, и эти киназы представляют собой тирозинкиназы цитоплазмы, необходимые для физиологического сигналинга цитокинов и факторов роста. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329. JAKs активируются лигандиндуцированной олигомеризацией, что приводит к активации следующего по каскаду транскрипционного сигнального пути, называемого STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Фосфорилированные STATs димеризуются и транслоцируются в ядре, запуская экспрессию специфических генов, задействованных в пролиферации, апоптозе, дифференцировке, которые необходимы для гемопоэза, при воспалении и для обеспечения иммунного ответа. Murray, см. выше.[006] The Janus kinase family (JAKs) includes JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2, and these kinases are cytoplasmic tyrosine kinases required for physiological signaling of cytokines and growth factors. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10 (2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P. J., J. Immunol. 2007, 178 (5), 2623-2329. JAKs are activated by ligand-induced oligomerization, which leads to the activation of the next upstream transcriptional signaling pathway called STAT (signal transducers and activators of transcription). Phosphorylated STATs dimerize and translocate in the nucleus, triggering the expression of specific genes involved in proliferation, apoptosis, differentiation, which are necessary for hematopoiesis, inflammation, and for the immune response. Murray, see above.

[007] Исследования на нокаутных мышах позволили связать основные роли сигналинга JAK-STAT с некоторыми перекрываниями между ними. JAK1 играет решающую роль в сигналинге различных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Muller, M. et al., Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 функционирует для сигналинга гемопоэтических факторов роста, такого как сигналинг Epo, ИЛ-3, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), гормона роста тромбопоэтина и опосредованный пролактином сигналинг. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 участвует в опосредовании иммунных ответов, а TYK2 ассоциируется с JAK2 или JAK3 для преобразования сигнала цитокинов, таких как ИЛ-12. Nosaka, T. et al., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19(4), 385-393.[007] Studies in knockout mice have linked the main roles of JAK-STAT signaling with some overlap between them. JAK1 plays a critical role in signaling various proinflammatory cytokines such as interleukins IL-1, IL-4, IL-6 and tumor necrosis factor alpha (TNFα). Muller, M. et al., Nature 1993, 366 (6451), 129-135. JAK2 functions to signal hematopoietic growth factors such as Epo signaling, IL-3, IL-5, granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), thrombopoietin growth hormone, and prolactin-mediated signaling. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93 (3), 397-409. JAK3 is involved in mediating immune responses, and TYK2 associates with JAK2 or JAK3 to signal cytokines such as IL-12. Nosaka, T. et al., Science 1995, 270 (5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19 (4), 385-393.

[008] Нарушенная регуляция путей JAK/STAT имеет место при множестве патологических заболеваний человека, включая рак (JAK2) и ревматоидный артрит (JAK1, JAK3). Было обнаружено, что у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями (МПН) очень часто имела место мутация JAK2 с приобретением функции (JAK2V617F). Levine, R.L. et al., Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. Мутация в псевдокиназном домене JH2 JAK2 обеспечивает конститутивную киназную активность. Клетки, содержащие мутацию JAK2V617F, приобретают способность к независимому от цитокинов росту и часто становятся опухолевыми, что является весомым поводом для разработки ингибиторов JAK в качестве средства нацеленной терапии.[008] Dysregulated JAK / STAT pathways occur in a variety of human pathological diseases, including cancer (JAK2) and rheumatoid arthritis (JAK1, JAK3). It was found that in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN), the JAK2 mutation with gain of function (JAK2V617F) was very common. Levine, R.L. et al., Cancer Cell 2005,7 (4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005,253 (17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434 (7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365 (9464), 1054-1061. A mutation in the JH2 pseudokinase domain of JAK2 provides constitutive kinase activity. Cells containing the JAK2V617F mutation acquire the ability to grow independently of cytokines and often become neoplastic, which is a good reason for the development of JAK inhibitors as a targeted therapy.

[009] В клинических испытаниях значительное преимущество при спленомегалии и связанных с заболеванием системных симптомах у пациентов с миелофиброзом продемонстрировали множество ингибиторов JAK, включая первый одобренный Федеральным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) ингибитор JAK2 руксолитиниб в 2011 г. Quintas-Cardama, см. выше; Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. Недавно полученные клинические данные, относящиеся к лечению руксолитинибом, показали, что ингибиторы JAK работают как в случае JAK2 дикого типа, так и в случаях мутированной JAK2. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 3109-3117. Обнаружение ингибиторов, селективно ингибирующих JAK2 относительно JAK1/3 остается нерешенной задачей. Кроме того, гиперактивация JAK2/сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции 3 (JAK2/STAT3) отвечает за аномальную дифференцировку дендритных клеток, и она приводит к нарушению дифференцировки дендритных клеток и накоплению иммуносупрессивных миелоидных клетках при раке (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). В стареющих опухолях без Pten (гомолога фосфатазы и тензина) активация пути Jak2/Stat3 создает иммуносупрессивное микроокружение опухоли, которое способствует росту опухоли и ее химиорезистентности (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Таким образом, фармакологическое ингибирование пути JAK2/STAT3 может быть важной новой терапевтической стратегией для усиления противоопухолевой активности посредством регуляции противоопухолевого иммунитета.[009] Many JAK inhibitors have shown significant benefit in splenomegaly and disease-related systemic symptoms in patients with myelofibrosis in clinical trials, including the first FDA-approved JAK2 inhibitor ruxolitinib in 2011 by Quintas -Cardama, see above; Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4 (1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33 (11), 574-582. Recent clinical data related to treatment with ruxolitinib have shown that JAK inhibitors work in both wild-type JAK2 and mutated JAK2. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012,366 (9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115 (15), 3109-3117. Finding inhibitors that selectively inhibit JAK2 over JAK1 / 3 remains an unresolved problem. In addition, hyperactivation of JAK2 / signal transducers and transcriptional activators 3 (JAK2 / STAT3) is responsible for abnormal differentiation of dendritic cells, and it leads to impaired dendritic cell differentiation and accumulation of immunosuppressive myeloid cells in cancer (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65 (20): 9525-35). In aging tumors without Pten (a homologue of phosphatase and tensin), activation of the Jak2 / Stat3 pathway creates an immunosuppressive tumor microenvironment that promotes tumor growth and its chemoresistance (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Thus, pharmacological inhibition of the JAK2 / STAT3 pathway may be an important new therapeutic strategy for enhancing antitumor activity through the regulation of antitumor immunity.

[010] Киназа ROS1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу с неизвестным лигандом. Нормальные функции киназы ROS1 еще полностью не поняты. Однако сообщалось, что при различных раковых заболеваниях человека, включая глиобластому, немелкоклеточный рак легкого (НМКЛ), холангиокарциному, рак яичников, аденокарциному желудка, колоректальный рак, воспалительную миофибробластическую опухоль, ангиосаркому и эпителиоидную гемангиоэндотелиому, киназа ROS1 подвергается генетическим перегруппировкам с получением конститутивно активных гибридных белков (Davies, K. D. et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Нацеленное воздействие на гибридные белки ROS1 посредством кризотиниба продемонстрировало его перспективную клиническую эффективность для пациентов с НМКЛ, опухоли которых содержали генетические аномалии ROS1 (Shaw, A. T. et al., N Engl J Med. 2014, 371(21):1963-1971). У пациентов при лечении кризотинибом наблюдались приобретенные устойчивые мутации (Awad, M. M. et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). Существует крайняя необходимость в разработке ингибиторов ROS1 второго поколения для преодоления устойчивости ROS1 к кризотинибу.[010] ROS1 kinase is a receptor tyrosine kinase with an unknown ligand. The normal functions of ROS1 kinase are not yet fully understood. However, it has been reported that in various human cancers, including glioblastoma, non-small cell lung cancer (NSCL), cholangiocarcinoma, ovarian cancer, gastric adenocarcinoma, colorectal cancer, inflammatory myofibroblastic tumor, angiosarcoma and epithelioid constitutive hemangioendothelium 1, kinase R proteins (Davies, KD et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Targeting ROS1 fusion proteins with crizotinib has demonstrated its promising clinical efficacy in patients with NSCL whose tumors harbor ROS1 genetic abnormalities (Shaw, A. T. et al., N Engl J Med. 2014, 371 (21): 1963-1971). Acquired resistant mutations have been observed in patients treated with crizotinib (Awad, M. M. et al., N Engl J Med. 2013, 368 (25): 2396-2401). There is an urgent need for the development of second generation ROS1 inhibitors to overcome ROS1 resistance to crizotinib.

[011] Кризотиниб (PF-02341066) представляет собой лекарственное средство против тирозинкиназ, нацеленно действующее на MET/ALK/ROS1/RON с умеренной активностью против TRKs и AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. Он был одобрен для лечения некоторых пациентов с поздней стадией (местно распространенной или метастатической) НМКЛ, при которой экспрессируется ген аномальной гибридной ALK, идентифицируемый посредством сопутствующего диагностического теста (набора Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Аналогично иматинибу и другим лекарственным средствам, представляющим собой ингибиторы киназ, после лечения кризотинибом в течение некоторого времени всегда развивается устойчивость к нему. Механизмы формирования устойчивости включают амплификацию гена ALK, вторичные мутации ALK и нарушенную активацию других киназ, включая KIT и EGFR. Katayama, R. et al., Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17. С учетом клинических успехов, достигнутых благодаря ингибиторам ABL второго поколения в отношении лечения устойчивости к иматинибу у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), ингибиторы ALK второго поколения являются перспективными. Эти лекарственные средства нацелены на лечение пациентов с рефрактерной или устойчивой к кризотинибу НМКЛ путем более сильного ингибирования как дикого, таки мутантного белков ALK. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.[011] Crisotinib (PF-02341066) is an anti-tyrosine kinase drug targeting MET / ALK / ROS1 / RON with moderate activity against TRKs and AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. It has been approved for the treatment of some patients with advanced (locally advanced or metastatic) NSCL in which the abnormal hybrid ALK gene is expressed, as identified by a companion diagnostic test (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Similarly to imatinib and other kinase inhibitor drugs, resistance to it always develops after treatment with crizotinib for some time. Mechanisms of resistance formation include ALK gene amplification, secondary ALK mutations, and impaired activation of other kinases, including KIT and EGFR. Katayama, R. et al. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17. Given the clinical advances achieved with second generation ABL inhibitors for the treatment of imatinib resistance in patients with chronic myeloid leukemia (CML), second generation ALK inhibitors are promising. These drugs target patients with refractory or crizotinib-resistant NSCL by more potent inhibition of both wild and mutant ALK proteins. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.

[012] Сохраняется потребность в малых молекулах-ингибиторах этих мишеней, представляющих собой несколько протеин- или тирозинкиназ, с желаемыми фармацевтическими свойствами. В контексте настоящего описания было обнаружено, что некоторые хиральные диарильные макроциклические соединения имеют такой предпочтительный профиль активности.[012] There remains a need for small molecule inhibitors of these targets, which are multiple protein or tyrosine kinases, with desirable pharmaceutical properties. In the context of the present disclosure, certain chiral diaryl macrocyclic compounds have been found to have such a preferred activity profile.

Краткое описаниеShort description

[013] В одном из аспектов настоящее описание относится к соединению формулы I:[013] In one aspect, the present disclosure relates to a compound of Formula I:

Figure 00000001
,
Figure 00000001
,

II

[014] где[014] where

[015] M представляет собой CR4a или N;[015] M is CR 4a or N;

[016] M1 представляет собой CR5 или N;[016] M 1 is CR 5 or N;

[017] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[017] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[018] R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3- 7-членным гетероциклоалкилом;[018] R 1 is H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN , -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 C 6 alkyl) C ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl) , NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N ( C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[019] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомов углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[019] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[020] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[020] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[021] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[021] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[022] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[022] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[023] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[023] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[024] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3,[024] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 ,

[025] n равен 1 или 2; и[025] n is 1 or 2; and

[026] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH; и при этом по меньшей мере один R1, R2 или R3 не представляет собой H;[026] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH; and wherein at least one R 1 , R 2 or R 3 is not H;

[027] или его фармацевтически приемлемой соли.[027] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[028] В одном аспекте настоящее описание относится к соединению формулы I-1[028] In one aspect, the present disclosure relates to a compound of formula I-1

Figure 00000002
,
Figure 00000002
,

I-1I-1

[029] где[029] where

[030] M представляет собой CR4a или N;[030] M is CR 4a or N;

[031] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[031] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[032] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[032] R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, - OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S ( O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[033] каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1ǙC6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[033] each of R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1ǙC6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[034] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[034] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[035] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[035] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[036] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[036] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[037] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[037] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[038] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3, и[038] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 and

[039] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[039] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[040] или его фармацевтически приемлемой соли.[040] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[041] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ia:[041] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula Ia:

Figure 00000003
,
Figure 00000003
,

IaIa

[042] где[042] where

[043] M представляет собой CR4a или N;[043] M is CR 4a or N;

[044] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[044] X 1 and X 2 are independently S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[045] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[045] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[046] каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[046] each of R 2 and R 3 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N ( C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O ) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 C 6 alkyl) S (O ) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl ), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), - S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P ( C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[047] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[047] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[048] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[048] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[049] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[049] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[050] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[050] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[051] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3, и[051] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 and

[052] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[052] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[053] или его фармацевтически приемлемой соли.[053] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[054] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ib:[054] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula Ib:

Figure 00000004
,
Figure 00000004
,

IbIb

[055] где[055] where

[056] M представляет собой CR4a или N;[056] M is CR 4a or N;

[057] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[057] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[058] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1­C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[058] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[059] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[059] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[060] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[060] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[061] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[061] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[062] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[062] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[063] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[063] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[064] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или CF3,[064] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or CF 3 ,

[065] n равен 1 или 2; и[065] n is 1 or 2; and

[066] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[066] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[067] или его фармацевтически приемлемой соли.[067] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[068] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ic:[068] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula Ic:

Figure 00000005
,
Figure 00000005
,

IcIc

[069] где[069] where

[070] M представляет собой CR4a или N;[070] M is CR 4a or N;

[071] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[071] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[072] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[072] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[073] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[073] each of R 4 , R 4a and R 5 independently represents H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[074] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членный гетероциклоалкилом;[074] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[075] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[075] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[076] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[076] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[077] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -O- C1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3,[077] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -O- C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or - CF 3 ,

[078] n равен 1 или 2; и[078] n is 1 or 2; and

[079] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[079] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[080] или его фармацевтически приемлемая соль.[080] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[081] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы II:[081] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula II:

Figure 00000006
,
Figure 00000006
,

IIII

[082] где[082] where

[083] M представляет собой CH или N;[083] M is CH or N;

[084] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[084] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[085] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2,­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[085] each of R1 and R2 independently represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[086] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1­C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[086] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[087] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[087] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[088] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[088] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[089] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[089] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[090] или его фармацевтически приемлемой соли.[090] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[091] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы III:[091] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula III:

Figure 00000007
,
Figure 00000007
,

IIIIII

[092] где[092] where

[093] M представляет собой CH или N;[093] M is CH or N;

[094] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[094] X 1 and X 2 are independently S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[095] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[095] each of R 1 and R 2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C ( O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) 2 , - NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , NHC (O) NHC 1 C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 - C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 C 6 alkyl) S (O) NH 2 , - N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[096] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[096] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[097] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[097] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[098] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[098] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[099] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[099] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0100] или его фармацевтически приемлемой соли.[0100] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0101] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы IV:[0101] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula IV:

Figure 00000008
,
Figure 00000008
,

IVIV

[0102] где[0102] where

[0103] M представляет собой CH или N;[0103] M is CH or N;

[0104] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0104] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0105] каждый из R1 и R3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0105] each of R1 and R3 independently represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0106] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0106] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0107] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0107] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0108] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0108] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0109] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0109] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0110] или его фармацевтически приемлемой соли.[0110] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0111] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы V:[0111] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula V:

Figure 00000009
,
Figure 00000009
,

VV

[0112] где[0112] where

[0113] M представляет собой CH или N;[0113] M is CH or N;

[0114] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0114] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0115] каждый из R1 и R3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0115] each of R1 and R3 independently represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0116] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0116] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0117] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0117] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0118] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0118] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0119] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0119] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0120] или его фармацевтически приемлемой соли.[0120] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0121] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы VI:[0121] In another aspect, the present disclosure relates to a compound of formula VI:

Figure 00000010
,
Figure 00000010
,

VIVI

[0122] где[0122] where

[0123] M представляет собой CH или N;[0123] M is CH or N;

[0124] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0124] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0125] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, ­P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0125] R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, - OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) ( C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H , -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P ( C 1 -C 6 alkyl) 2 , P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0126] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0126] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0127] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0127] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0128] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0128] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0129] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0129] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0130] или его фармацевтически приемлемой соли.[0130] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0131] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:[0131] In another aspect, the present disclosure relates to a compound selected from the group consisting of:

Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
and
Figure 00000014
,

[0132] где[0132] where

[0133] M представляет собой CH или N;[0133] M is CH or N;

[0134] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0134] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0135] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0135] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0136] R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил;[0136] R 2 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form C 5 -C 7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0137] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0137] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0138] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0138] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0139] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0139] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0140] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0140] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0141] или его фармацевтически приемлемой соли.[0141] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0142] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению, выбранное из группы, состоящей из:[0142] In another aspect, the present disclosure relates to a compound selected from the group consisting of:

Figure 00000015
,
Figure 00000015
,

Figure 00000016
или
Figure 00000017
,
Figure 00000016
or
Figure 00000017
,

[0143] где[0143] where

[0144] M представляет собой CH или N;[0144] M is CH or N;

[0145] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0145] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0146] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкил, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0146] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0147] R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;[0147] R 2 and R 6, together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0148] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0148] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0149] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0149] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0150] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0150] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0151] или его фармацевтически приемлемой соли.[0151] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0152] В другом аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащий соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.[0152] In another aspect, the present disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally at least one diluent, carrier or excipient.

[0153] В другом аспекте настоящее описание относится к способу лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, I­1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли.[0153] In another aspect, the present disclosure relates to a method of treating cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, or inflammation, comprising administering to a subject in need of such treatment an effective amount of at least one compound of formula I, I1, Ia, Ib, Ic , II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0154] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.[0154] In another aspect, the present disclosure relates to the use of a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases or inflammation.

[0155] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.[0155] In another aspect, the present disclosure relates to the use of a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt for the treatment of cancer, pain, neurological disease, autoimmune disease, or inflammation.

[0156] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения таких заболеваний и медицинских состояний и применению таких соединений и солей для лечения таких заболеваний и медицинских состояний.[0156] In another aspect, the present disclosure relates to the use of a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt for the preparation of a medicament for the treatment of such diseases and medical conditions; and the use of such compounds and salts for the treatment of such diseases and medical conditions.

[0157] В еще одном аспекте настоящее описание относится к способу ингибирования протеин- или тирозинкиназ, включая одну или более из MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs и JAKs, включающему приведение клетки, содержащей одну или более таких киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией согласно настоящему описанию, причем указанное приведение в контакт осуществляют in vitro, ex vivo или in vivo.[0157] In another aspect, the present disclosure relates to a method of inhibiting protein or tyrosine kinases, including one or more of MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, and JAKs, comprising bringing a cell containing one or more such kinases into contact with an effective an amount of at least one compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or with at least one pharmaceutical composition according to the present description, said contacting being carried out in vitro, ex vivo or in vivo.

Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящего описания будут очевидны из следующего подробного описания и в процессе реализации настоящего изобретения на практике. Соединения согласно настоящему описанию могут быть описаны в качестве вариантов реализации в любом из следующих пронумерованных пунктов. Следует понимать, что любые варианты реализации, описанные в настоящем описании, могут быть применены в сочетании с любыми другими описанными в настоящем описании вариантами реализации, в той степени, в которой эти варианты реализации не противоречат друг другу.Additional options for implementation, features and advantages of the present description will become apparent from the following detailed description and during the implementation of the present invention in practice. Connections according to the present description can be described as options for implementation in any of the following numbered paragraphs. It should be understood that any of the embodiments described herein may be used in conjunction with any other embodiments described herein, to the extent that these embodiments are consistent with each other.

[0158] 1. Соединение формулы I:[0158] 1. Compound of formula I:

Figure 00000018
,
Figure 00000018
,

II

[0159] где[0159] where

[0160] M представляет собой CR4a или N;[0160] M is CR 4a or N;

[0161] M1 представляет собой CR5 или N;[0161] M 1 is CR 5 or N;

[0162] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0162] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0163] R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0163] R1 represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0164] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[0164] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0165] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0165] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0166] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0166] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0167] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[0167] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[0168] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0168] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0169] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3,[0169] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 ,

[0170] n равен 1 или 2; и[0170] n is 1 or 2; and

[0171] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH; и при этом по меньшей мере один R1, R2 или R3 не представляет собой H;[0171] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH; and wherein at least one R 1 , R 2 or R 3 is not H;

[0172] или его фармацевтически приемлемая соль.[0172] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0173] 1a. Соединение формулы I-1:[0173] 1a. Compound of formula I-1:

Figure 00000002
,
Figure 00000002
,

I-1I-1

[0174] где[0174] where

[0175] M представляет собой CR4a или N;[0175] M is CR 4a or N;

[0176] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0176] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0177] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0177] R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, - OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S ( O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0178] каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0178] each of R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0179] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0179] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0180] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0180] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0181] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[0181] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[0182] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0182] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0183] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3, и[0183] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 and

[0184] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[0184] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[0185] или его фармацевтически приемлемая соль.[0185] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0186] 2. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ia:[0186] 2. A compound according to claim 1 or 1a having the formula Ia:

Figure 00000003
,
Figure 00000003
,

IaIa

[0187] где[0187] where

[0188] M представляет собой CR4a или N;[0188] M is CR 4a or N;

[0189] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0189] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0190] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­-N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1­C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0190] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0191] каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0191] each of R 2 and R 3 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N ( C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O ) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 C 6 alkyl) S (O ) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl ), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0192] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0192] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0193] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0193] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0194] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[0194] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[0195] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0195] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0196] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3, и[0196] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 and

[0197] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[0197] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[0198] или его фармацевтически приемлемая соль.[0198] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0199] 2a. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ib:[0199] 2a. A compound according to claim 1 or 1a having formula Ib:

Figure 00000004
,
Figure 00000004
,

IbIb

[0200] где[0200] where

[0201] M представляет собой CR4a или N;[0201] M is CR 4a or N;

[0202] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0202] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0203] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1­C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0203] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0204] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[0204] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0205] каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0205] each of R 4 , R 4a and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0206] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0206] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0207] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[0207] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[0208] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0208] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0209] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -OC1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3,[0209] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or -CF 3 ,

[0210] n равен 1 или 2; и[0210] n is 1 or 2; and

[0211] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[0211] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[0212] или его фармацевтически приемлемая соль.[0212] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0213] 2b. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ic:[0213] 2b. A compound according to item 1 or 1a having the formula Ic:

Figure 00000005
,
Figure 00000005
,

IcIc

[0214] где[0214] where

[0215] M представляет собой CR4a или N;[0215] M is CR 4a or N;

[0216] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0216] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0217] каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7­членный гетероциклоалкил;[0217] each R2 and R3 independently represents H, deuterium, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form Cfive-C7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R2 and R6 together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0218] R4, R4a и R5 каждый независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0218] R 4 , R 4a and R 5 are each independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl , —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0219] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0219] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0220] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;[0220] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl;

[0221] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0221] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0222] каждый Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 независимо представляет собой N, NH или C(R10), где каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, -O- C1-C6 алкил, -OH, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF3,[0222] each Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is independently N, NH or C (R 10 ), where each R 10 is independently H, deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -O- C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), -NH (phenyl), -NH (heteroaryl), -CN or - CF 3 ,

[0223] n равен 1 или 2; и[0223] n is 1 or 2; and

[0224] при этом по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 или Z7 представляет собой N или NH;[0224] wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 is N or NH;

[0225] или его фармацевтически приемлемая соль.[0225] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0226] 3. Соединение по пункту 1, 1a, 2, 2a или 2b или его фармацевтически приемлемая соль, где Z1, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3, Z5 и Z6 представляют собой CH.[0226] 3. The compound according to claim 1, 1a, 2, 2a or 2b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z 1 , Z 4 and Z 7 are N and Z 2 , Z 3 , Z 5 and Z 6 are CH.

[0227] 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой N(R9).[0227] 4. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X 1 is N (R 9 ).

[0228] 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой H.[0228] 5. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 9 is H.

[0229] 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где X2 представляет собой O.[0229] 6. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X 2 is O.

[0230] 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2,[0230] 7. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN , -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S ( O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,

[0231] C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил и R3 представляет собой H.[0231] C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl and R 3 is H.

[0232] 8. Соединение по любому из пунктов 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой H, и R3 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.[0232] 8. A compound according to any one of items 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is H and R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 C 6 alkyl) C ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) ( C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H , -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P ( C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0233] 9. Соединение по любому из пунктов 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 представляют собой H.[0233] 9. A compound according to any one of items 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 and R 3 are H.

[0234] 10. Соединение по любому из пунктов 1-7, имеющее формулу II:[0234] 10. A compound according to any one of claims 1-7 having formula II:

Figure 00000006
,
Figure 00000006
,

IIII

[0235] где[0235] where

[0236] M представляет собой CH или N;[0236] M is CH or N;

[0237] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0237] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0238] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2,­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0238] each of R1 and R2 independently represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0239] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, ­OC1­C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0239] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -CN, OC 1 C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or —CF 3 ;

[0240] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0240] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0241] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0241] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0242] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0242] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0243] или его фармацевтически приемлемая соль.[0243] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0244] 11. Соединение по любому из пунктов 1-7, имеющее формулу III:[0244] 11. A compound according to any one of items 1-7, having the formula III:

Figure 00000007
,
Figure 00000007
,

IIIIII

[0245] где[0245] where

[0246] M представляет собой CH или N;[0246] M is CH or N;

[0247] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0247] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0248] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0248] each of R 1 and R 2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C ( O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) 2 , - NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , NHC (O) NHC 1 C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 C 6 alkyl) S (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N ( C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H , -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O ) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 - C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0249] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0249] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0250] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0250] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0251] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0251] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0252] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0252] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0253] или его фармацевтически приемлемая соль.[0253] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0254] 12. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 8, имеющее формулу IV:[0254] 12. A compound according to any one of items 1-6 or 8 having formula IV:

Figure 00000008
,
Figure 00000008
,

IVIV

[0255] где[0255] where

[0256] M представляет собой CH или N;[0256] M is CH or N;

[0257] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0257] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0258] каждый из R1 и R3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0258] each of R 1 and R 3 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C ( O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) 2 , - NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , NHC (O) NHC 1 C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 - C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 C 6 alkyl) S (O) NH 2 , - N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0259] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0259] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0260] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0260] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0261] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0261] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0262] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0262] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0263] или его фармацевтически приемлемая соль.[0263] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0264] 13. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 8, имеющее формулу V:[0264] 13. A compound according to any one of items 1-6 or 8 having the formula V:

Figure 00000009
,
Figure 00000009
,

VV

[0265] где[0265] where

[0266] M представляет собой CH или N;[0266] M is CH or N;

[0267] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0267] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0268] каждый из R1 и R3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом;[0268] each of R1 and R3 independently represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0269] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0269] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0270] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0270] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0271] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0271] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0272] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0272] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0273] или его фармацевтически приемлемая соль.[0273] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0274] 14. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 9, имеющее формулу VI:[0274] 14. A compound according to any one of items 1-6 or 9 having formula VI:

Figure 00000010
,
Figure 00000010
,

VIVI

[0275] где[0275] where

[0276] M представляет собой CH или N;[0276] M is CH or N;

[0277] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0277] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0278] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, ­P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0278] R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 C 6 alkynyl, C 3 C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, - OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) ( C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H , -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P ( C 1 -C 6 alkyl) 2 , P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0279] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0279] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0280] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0280] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0281] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0281] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0282] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0282] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0283] или его фармацевтически приемлемая соль.[0283] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0284] 14a. Соединение по любому из пунктов 1, 1a, 2 или 2a, имеющее формулу выбранную из группы, состоящей из:[0284] 14a. A compound according to any one of claims 1, 1a, 2 or 2a having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
and
Figure 00000014
,

[0285] где[0285] where

[0286] M представляет собой CH или N;[0286] M is CH or N;

[0287] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0287] X 1 and X 2 independently represent S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0288] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0288] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0289] R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил;[0289] R 2 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached optionally form C 5 -C 7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0290] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0290] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0291] R6 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;[0291] R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl, where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl is independently optionally substituted with halogen, —OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, C (O) OC 1 C 6 alkyl, - C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or monocyclic 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0292] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0292] R 7 and R 8 are each independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0293] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0293] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0294] или его фармацевтически приемлемая соль.[0294] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0295] 14b. Соединение по любому из пунктов 1, 1a, 2 или 2a, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0295] 14b. A compound according to any one of claims 1, 1a, 2 or 2a, having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000015
,
Figure 00000016
или
Figure 00000017
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
or
Figure 00000017
,

[0296] где[0296] where

[0297] M представляет собой CH или N;[0297] M is CH or N;

[0298] X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R9);[0298] X 1 and X 2 are independently S, S (O), S (O) 2 , O, or N (R 9 );

[0299] R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3­C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3­C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;[0299] R1 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-Ctenaryl, C (O) OR7 or C (O) NR7R8; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, C3C6 cycloalkyl and C6-Ctenaryle is independently optionally substituted with deuterium, halogen, OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl;

[0300] R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;[0300] R 2 and R 6, together with the atoms to which they are attached, optionally form a 5-7 membered heterocycloalkyl;

[0301] каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)2 или -CF3;[0301] each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl, —OH, —CN, —OC 1 -C 6 alkyl, —NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or -CF 3 ;

[0302] каждый R7 и R8 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и[0302] each R 7 and R 8 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl , C 6 -C 10 aryl or heteroaryl; and

[0303] каждый R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом или -OR7;[0303] each R 9 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or —OR 7 ;

[0304] или его фармацевтически приемлемая соль.[0304] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0305] 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой -H.[0305] 15. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is —H.

[0306] 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой -F.[0306] 16. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is —F.

[0307] 17. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, и каждый атом водорода в C1­C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1­C6 алкилом, ­NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1­C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, ­S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.[0307] 17. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11, 15, or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 if present is C1-C6 alkyl, and each hydrogen atom in C1C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1C6 alkyl, NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, N (C1C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1C6 alkyl)2, CO2H, C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0308] 18. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, -NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2.[0308] 18. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11, or 15-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more moieties selected from a group consisting of —F, —OH, —OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , —NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0309] 19. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой метил.[0309] 19. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is methyl.

[0310] 20. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой этил.[0310] 20. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is ethyl.

[0311] 21. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой гидроксиметил.[0311] 21. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is hydroxymethyl.

[0312] 22. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой фторметил.[0312] 22. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is fluoromethyl.

[0313] 23. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой метоксиметил.[0313] 23. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is methoxymethyl.

[0314] 24. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой дифторметил.[0314] 24. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is difluoromethyl.

[0315] 25. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой трифторметил.[0315] 25. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is trifluoromethyl.

[0316] 26. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, замещенный посредством NH2, ­NH(C1­C6 алкил) или N(C1-C6 алкил)2.[0316] 26. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 2 , if present, is C 1 -C 6 alkyl substituted with NH 2 , NH (C 1 C 6 alkyl) or N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0317] 27. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством NH2, -NH(C1-C6 алкил) или N(C1-C6 алкил)2.[0317] 27. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is methyl substituted with NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) or N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0318] 28. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством -N(CH3)2.[0318] 28. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11 or 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is methyl substituted with —N (CH 3 ) 2 .

[0319] 29. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 в случае наличия представляет собой -C(O)NR7R8.[0319] 29. A compound according to any one of items 1-7, 10, 11, 15 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , if present, is —C (O) NR 7 R 8 .

[0320] 30. Соединение по пункту 29 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R8 представляют собой H.[0320] 30. A compound according to claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 and R 8 are H.

[0321] 31. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, и каждый атом водорода в C1­C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1­C6 алкилом, ­NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1­C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, ­S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1­C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.[0321] 31. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 if present is C1-C6 alkyl, and each hydrogen atom in C1C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1C6 alkyl, NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, N (C1C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1C6 alkyl)2, CO2H, C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, S (O) NH (C1C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), S (O) N (C1C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0322] 32. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16 или 31 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, ­NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2.[0322] 32. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16 or 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more moieties selected from the group consisting of —F, —OH, —OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0323] 33. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой метил.[0323] 33. A compound according to any one of items 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is methyl.

[0324] 34. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой этил.[0324] 34. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is ethyl.

[0325] 35. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой гидроксиметил.[0325] 35. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is hydroxymethyl.

[0326] 36. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой фторметил.[0326] 36. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is fluoromethyl.

[0327] 37. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой метоксиметил.[0327] 37. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is methoxymethyl.

[0328] 38. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой дифторметил.[0328] 38. A compound according to any one of items 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is difluoromethyl.

[0329] 39. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой трифторметил.[0329] 39. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is trifluoromethyl.

[0330] 40. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, замещенный посредством NH2, -NH(C1-C6 алкил) или N(C1-C6 алкил)2.[0330] 40. A compound according to any one of items 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is C 1 -C 6 alkyl substituted by NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) or N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0331] 41. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой метил, замещенный NH2, -NH(C1-C6 алкил) или N(C1-C6 алкил)2.[0331] 41. A compound according to any one of items 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is methyl substituted with NH 2 , -NH ( C 1 -C 6 alkyl) or N (C 1 -C 6 alkyl) 2 .

[0332] 42. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством N(CH3)2.[0332] 42. A compound according to any one of items 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is methyl substituted with N (CH 3 ) 2 .

[0333] 43. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 в случае наличия представляет собой -C(O)NR7R8.[0333] 43. A compound according to any one of claims 1-6, 8, 12, 13, 15, or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , if present, is —C (O) NR 7 R 8 .

[0334] 44. Соединение по пункту 43 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R8 представляют собой H.[0334] 44. A compound according to claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 and R 8 are H.

[0335] 45. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, и каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, ­NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1­C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.[0335] 45. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is C 1 -C 6 alkyl, and each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), - N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S ( O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl ), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 a lkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl , -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0336] 46. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним или более -F или -OH.[0336] 46. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more —F or —OH.

[0337] 47. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой C1-C6 алкил.[0337] 47. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is C 1 -C 6 alkyl.

[0338] 48. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой метил.[0338] 48. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is methyl.

[0339] 49. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой этил.[0339] 49. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is ethyl.

[0340] 50. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой 2-гидроксиэтил.[0340] 50. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is 2-hydroxyethyl.

[0341] 51. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой 2-фторэтил.[0341] 51. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is 2-fluoroethyl.

[0342] 52. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 в случае наличия представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.[0342] 52. A compound according to any one of items 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , if present, is 2-hydroxy-2-propyl.

[0343] 53. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой CR4a.[0343] 53. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein M is CR 4a .

[0344] 54. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой CR4a, и R4a представляет собой H.[0344] 54. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein M is CR 4a and R 4a is H.

[0345] 55. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0345] 55. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
и
Figure 00000043
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
and
Figure 00000043
,

[0346] или его фармацевтически приемлемая соль.[0346] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0347] 56. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0347] 56. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000019
,
Figure 00000021
,
Figure 00000023
,
Figure 00000025
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000030
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000036
,
Figure 00000038
и
Figure 00000043
,
Figure 00000019
,
Figure 00000021
,
Figure 00000023
,
Figure 00000025
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000030
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000036
,
Figure 00000038
and
Figure 00000043
,

[0348] или его фармацевтически приемлемая соль.[0348] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0349] 57. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0349] 57. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
и
Figure 00000080
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
and
Figure 00000080
,

[0350] или его фармацевтически приемлемая соль.[0350] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0351] 58. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0351] 58. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000020
,
Figure 00000022
,
Figure 00000024
,
Figure 00000026
,
Figure 00000029
,
Figure 00000031
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
и
Figure 00000039
,
Figure 00000020
,
Figure 00000022
,
Figure 00000024
,
Figure 00000026
,
Figure 00000029
,
Figure 00000031
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
and
Figure 00000039
,

[0352] или его фармацевтически приемлемая соль.[0352] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0353] 59. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0353] 59. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000037
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
и
Figure 00000042
,
Figure 00000037
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
and
Figure 00000042
,

[0354] или его фармацевтически приемлемая соль.[0354] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0355] 60. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:[0355] 60. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of:

Figure 00000076
,
Figure 00000077
и
Figure 00000078
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
and
Figure 00000078
,

[0356] или его фармацевтически приемлемая соль.[0356] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0357] 61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.[0357] 61. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally at least one diluent, carrier or excipient.

[0358] 62. Способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли.[0358] 62. A method of treating cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, or inflammation, comprising administering to a subject in need of such treatment an effective amount of at least one compound according to any one of claims 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0359] 63. Применение соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.[0359] 63. The use of a compound according to any one of claims 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, or inflammation.

[0360] 64. Применение соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.[0360] 64. The use of a compound according to any one of claims 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, or inflammation.

[0361] 65. Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназ, включая одну или более из MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, и JAKs, включающий приведение клетки, содержащей одну или более таких киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-60, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или по меньшей мере одной фармацевтической композицией согласно настоящему описанию, причем указанное приведение в контакт осуществляют in vitro, ex vivo или in vivo.[0361] 65. A method of inhibiting protein or tyrosine kinases, including one or more of MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, and JAKs, comprising bringing a cell containing one or more such kinases into contact with an effective amount of at least one a compound according to any one of items 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or at least one pharmaceutical composition according to the present description, and the specified contacting is carried out in vitro, ex vivo or in vivo.

[0362] 66. Соединение по любому из пунктов 1-60 для применения для лечения рака у пациента.[0362] 66. A compound according to any one of claims 1-60 for use in the treatment of cancer in a patient.

[0363] 67. Соединение по любому из пунктов 1-60 для применения для лечения воспаления у пациента.[0363] 67. A compound according to any one of claims 1-60, for use in the treatment of inflammation in a patient.

Подробное описаниеDetailed description

[0364] Перед дополнительным раскрытием настоящего описания следует понимать, что настоящее описание не ограничено конкретными описанными вариантами реализации, поскольку они, естественно, могут быть различными. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена для цели описания исключительно конкретных вариантов реализации и не предполагается, что она является ограничивающей, поскольку объем настоящего описания будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.[0364] Before further disclosing the present description, it should be understood that the present description is not limited to the specific described options for implementation, as they, of course, may be different. It should also be understood that the terminology used herein is intended for the purpose of describing specific embodiments only and is not intended to be limiting since the scope of the present description will be limited only by the appended claims.

[0365] Если не указано иное, все технические и конкретные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно предполагается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее описание. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. Если определение, приведенное в данном разделе, противоречит или иным образом не соответствует определению, приведенному в патенте, заявке или другой публикации, включенных в настоящее описание посредством ссылки, определение, приведенное в данном разделе, имеет преимущественное значение по отношению к определению, включенному в настоящее описание посредством ссылки.[0365] Unless otherwise indicated, all technical and specific terms used herein have the same meaning as commonly assumed by one of ordinary skill in the art to which this description belongs. All patents, applications, published applications and other publications mentioned in this description are fully incorporated into this description by reference. If a definition in this section conflicts with or otherwise does not match the definition in a patent, application, or other publication incorporated by reference herein, the definition in this section takes precedence over the definition included in this section. description by reference.

[0366] В контексте настоящего описания и в приложенной формуле изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекстом явным образом не продиктовано иное. Следует дополнительно отметить, что формула изобретения может быть составлена с исключением любого необязательного элемента. Само по себе это утверждение предназначено для того, чтобы служить исходным основанием для применения таких исключающих терминов, как «исключительно», «только» и тому подобное, в сочетании с перечислением заявляемых элементов или применения «отрицательного» ограничения.[0366] In the context of the present description and in the appended claims, indefinite and definite singular forms, the singular, include the plural, unless the context clearly dictates otherwise. It should be further noted that the claims may be drafted with the exception of any optional element. By itself, this statement is intended to serve as an initial basis for the use of such exclusionary terms as "exclusively", "only" and the like, in conjunction with the enumeration of the claimed elements or the application of a "negative" limitation.

[0367] В контексте настоящего описания термины «включающий», «имеющий в своем составе» и «содержащий» используются в их открытом неограничивающем смысле.[0367] In the context of the present description, the terms "including", "comprising" and "comprising" are used in their open, non-limiting sense.

[0368] Для более лаконичного описания некоторые количественные выражения, используемые в настоящем описании, не предваряются термином «примерно». Понятно, что, вне зависимости от того, используется ли термин «примерно» явно или нет, каждое количество, приведенное в настоящем описании, как предполагается, относится к фактически представленному значению, а также, как предполагается, относится к приближенному значению представленного значения, которое на разумных основаниях получается на основании знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, получаемые для такого представленного значения ввиду соответствующих условий проведения эксперимента и/или измерений. Если выход представлен в процентах, такой выход относится к массе соединения, для которого этот выход представлен, по отношению к максимальному количеству этого соединения, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.[0368] For a more concise description, some quantitative expressions used in the present description are not preceded by the term "about". It is understood that, regardless of whether the term "about" is used explicitly or not, each amount recited herein is intended to refer to the actual value presented, and is also intended to refer to an approximate value of the value represented, which reasonably obtained based on the knowledge of one of ordinary skill in the art, including equivalents and approximations obtained for such reported value in view of the respective experimental and / or measurement conditions. If the yield is presented as a percentage, such yield refers to the weight of the compound for which the yield is presented, in relation to the maximum amount of this compound that can be obtained under specific stoichiometric conditions. Concentrations given as percentages refer to weight ratios unless otherwise indicated.

[0369] За исключением случаев, когда указано иное, способы и методики согласно вариантам реализации настоящего описания, как правило, осуществляют в соответствии с традиционными методами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных источниках, которые указаны и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.[0369] Unless otherwise indicated, the methods and techniques according to the embodiments of the present disclosure are generally carried out in accordance with conventional techniques well known in the art and described in various general and more specific references that are indicated and discussed. in the present description. See, for example, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361,1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

[0370] Химические названия соединений, описанных в настоящем описании, как правило, получены с помощью коммерчески доступных программ ACD/Name 2014 (ACD/Labs) или ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).[0370] The chemical names of the compounds described herein are typically obtained using the commercially available programs ACD / Name 2014 (ACD / Labs) or ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).

[0371] Очевидно, что некоторые признаки настоящего описания, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные признаки настоящего описания, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть представлены раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов реализации, относящихся к химическим группам, представленным переменными, конкретно охвачены настоящим описанием и раскрыты в настоящем описании, как если бы каждая и любая комбинация была бы раскрыта отдельно и явно, если такие комбинации образуют соединения, которые являются стабильными (то есть соединения, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы на их биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах реализации, описывающих такие переменные, также конкретно охвачены настоящим описанием и раскрыты в настоящем описании, как если бы каждая и любая такая подкомбинация химических групп была бы отдельно и явно раскрыта в настоящем описании.[0371] Obviously, some of the features of the present disclosure, which for clarity are described in the context of separate embodiments, may also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which for brevity are described in the context of one embodiment, may also be presented separately or in any suitable subcombination. All combinations of embodiments relating to chemical groups represented by variables are specifically encompassed by the present description and disclosed herein, as if each and every combination were separately and explicitly disclosed if such combinations form compounds that are stable (i.e., compounds which can be isolated, characterized and tested for their biological activity). In addition, all subcombinations of chemical groups listed in embodiments describing such variables are also specifically encompassed herein and disclosed herein, as if each and every such subcombination of chemical groups were separately and explicitly disclosed herein.

ОпределенияDefinitions

[0372] В контексте настоящего описания термин «алкил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 1 до 20 атомов углерода. Следует дополнительно понимать, что в некоторых вариантах реализации алкил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, и C1-C4. В качестве иллюстрации такие алкильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C1-C8, C1-C7, C1-C6, и C1-C4, и тому подобное, могут называться «низшими алкилами». Иллюстративные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н­бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Типичные замещающие группы включают циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклические группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, оксо, (=O), тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, O­тиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, нитро и амино или группы, описанные в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Следует понимать, что «алкил» может быть объединен с другими группами, такими как представлено выше, с получением функционализированного алкила. В качестве примера комбинация «алкильной» группы, описанной в настоящем описании, с группой «карбокси» может быть названа как «карбоксиалкильная» группа. Другие неограничивающие примеры включают гидроксиалкил, аминоалкил и тому подобное.[0372] As used herein, the term "alkyl" includes a chain of carbon atoms that is optionally branched and contains from 1 to 20 carbon atoms. It should be further understood that in some embodiments, the alkyl may preferably be of limited length, including C1-C12, C1-Cten, C1-Cnine, C1-C8, C1-C7, C1-C6, and C1-C4... By way of illustration, such alkyl groups of particularly limited length including C1-C8, C1-C7, C1-C6, and C1-C4, and the like, may be referred to as "lower alkyls". Illustrative alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, and the like. Alkyl can be substituted or unsubstituted. Typical substituent groups include cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic groups, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, carbonyl, oxo, (= O), thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, Othiocarbamyl N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, C-carboxy, O-carboxy, nitro, and amino, or groups described in the various embodiments described herein. It should be understood that "alkyl" can be combined with other groups such as those presented above to provide a functionalized alkyl. By way of example, the combination of an "alkyl" group described herein with a "carboxy" group may be referred to as a "carboxyalkyl" group. Other non-limiting examples include hydroxyalkyl, aminoalkyl, and the like.

[0373] В контексте настоящего описания термин «алкенил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод (то есть C=C). Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации алкенил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4. В качестве иллюстрации такие алкенильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4, могут называться «низшими алкенилами». Алкенил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3­бутенил и тому подобное.[0373] As used herein, the term "alkenyl" includes a chain of carbon atoms that is optionally branched and contains from 2 to 20 carbon atoms, and also includes at least one carbon-carbon double bond (ie, C = C). It should be understood that in some embodiments, alkenyl may preferably be of limited length, including C 2 -C 12 , C 2 -C 9 , C 2 -C 8 , C 2 -C 7 , C 2 -C 6, and C 2 -C 4 . By way of illustration, such particularly limited length alkenyl groups, including C 2 -C 8 , C 2 -C 7 , C 2 -C 6, and C 2 -C 4, may be referred to as "lower alkenyl". Alkenyl can be unsubstituted or substituted as described for alkyl or as described in various embodiments presented herein. Illustrative alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, and the like.

[0374] В контексте настоящего описания термин «алкинил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод (то есть C≡C). Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации каждый алкинил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4. В качестве иллюстрации такие алкинильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4, могут называться «низшими алкинилами». Алкенил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3­бутинил и тому подобное.[0374] As used herein, the term "alkynyl" includes a chain of carbon atoms that is optionally branched and contains from 2 to 20 carbon atoms, and also includes at least one carbon-carbon triple bond (ie, C≡C). It should be understood that in some embodiments, each alkynyl may preferably be of limited length, including C 2 -C 12 , C 2 -C 9 , C 2 -C 8 , C 2 -C 7 , C 2 -C 6, and C 2 - C 4 . By way of illustration, such particularly limited length alkynyl groups, including C 2 -C 8 , C 2 -C 7 , C 2 -C 6, and C 2 -C 4 , may be referred to as "lower alkynyl". Alkenyl can be unsubstituted or substituted as described for alkyl or as described in various embodiments presented herein. Illustrative alkenyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like.

[0375] В контексте настоящего описания термин «арил» относится к моноциклическим кольцевым группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами, содержащим в кольцах только атомы углерода, причем указанные группы содержат от 6 до 12 атомов углерода и имеют полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации арил может предпочтительно иметь ограниченный размер, примером является C6-C10 арил. Иллюстративные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтиленил и антраценил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании.[0375] As used herein, the term "aryl" refers to monocyclic ring groups or fused-ring polycyclic groups containing only carbon atoms in the rings, said groups containing from 6 to 12 carbon atoms and having a fully conjugated pi-electron system. It should be understood that in some embodiments, the aryl may preferably have a limited size, an example is C6-Cten aryl. Illustrative aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthylenyl, and anthracenyl. An aryl group can be unsubstituted or substituted as described for alkyl or as described in various embodiments described herein.

[0376] В контексте настоящего описания термин «циклоалкил» относится к 3-15 членному моноциклическому кольцу, содержащему только атомы углерода, включая 5-членное/6-членное или 6-членное/6-членное, содержащее только атомы углерода, конденсированное бициклическое кольцо, или мультициклическое конденсированное кольцо (термин система «конденсированных» колец означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом системы), где одно или более колец может содержать одну или более двойных связей, но циклоалкил не включает полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации циклоалкил может предпочтительно иметь ограниченную длину, такую как C3-C13, C3-C9, C3-C6 и C4-C6. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, адамантил, норборнил, норборненил, 9H-флуорен-9-ил и тому подобное. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп, представленные графически, включают следующие группы в форме соответствующим образом соединенных фрагментов:[0376] In the context of the present description, the term "cycloalkyl" refers to a 3-15 membered monocyclic ring containing only carbon atoms, including a 5-membered / 6-membered or 6-membered / 6-membered, containing only carbon atoms, fused bicyclic ring , or a multicyclic fused ring (the term “fused” ring system means that each ring in the system has a common pair of adjacent carbon atoms with another ring in the system), where one or more rings may contain one or more double bonds, but cycloalkyl does not include fully conjugated system of pi electrons. It should be understood that in some embodiments, the cycloalkyl may preferably have a limited length, such as C 3 -C 13 , C 3 -C 9 , C 3 -C 6, and C 4 -C 6 . Cycloalkyl can be unsubstituted or substituted as described for alkyl or as described in various embodiments presented herein. Illustrative cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl, norbornenyl, 9H-fluoren-9-yl, and the like. Illustrative examples of cycloalkyl groups shown graphically include the following groups in the form of suitably linked moieties:

Figure 00000081
Figure 00000081

[0380] В контексте настоящего описания «алкокси» относится как к группе -O-(алкил), так и к группе -O-(незамещенный циклоалкил). Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.[0380] As used herein, "alkoxy" refers to both an —O— (alkyl) group and an —O— (unsubstituted cycloalkyl) group. Illustrative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.

[0381] В контексте настоящего описания «арилокси» относится к группе -O-арил или -O-гетероарил. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и тому подобное.[0381] As used herein, "aryloxy" refers to an —O-aryl or —O-heteroaryl group. Illustrative examples include, but are not limited to, phenoxy, pyridinyloxy, furanyloxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, and the like.

[0382] В контексте настоящего описания «меркапто» относится к группе -SH.[0382] As used herein, "mercapto" refers to a —SH group.

[0383] В контексте настоящего описания «алкилтио» относится к группе -S-(алкил) или S-(незамещенный циклоалкил). Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и тому подобное.[0383] As used herein, "alkylthio" refers to the group —S— (alkyl) or S— (unsubstituted cycloalkyl). Illustrative examples include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like.

[0384] В контексте настоящего описания «арилтио» относится к группе -S-арил или -S-гетероарил. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и тому подобное.[0384] As used herein, "arylthio" refers to an —S-aryl or —S-heteroaryl group. Illustrative examples include, but are not limited to, phenylthio, pyridinylthio, furanylthio, thienylthio, pyrimidinylthio, and the like.

[0385] В контексте настоящего описания «гало» или ʺгалогенʺ относится к фтору, хлору, брому или йоду.[0385] As used herein, "halo" or "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

[0386] В контексте настоящего описания «циано» относится к группе -CN.[0386] As used herein, "cyano" refers to the -CN group.

[0387] Термин «оксо» представляет собой карбонильный кислород. Например, циклопентил, замещенный посредством оксо, представляет собой циклопентанон.[0387] The term "oxo" represents carbonyl oxygen. For example, cyclopentyl substituted with oxo is cyclopentanone.

[0388] В контексте настоящего описания термин «связь» относится к ковалентной связи.[0388] As used herein, the term "bond" refers to a covalent bond.

[0389] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместителей. Если термин «замещенный» используется для описания структурной системы, подразумевается, что замещение существует в любом положении системы, в котором это допускается валентностью. В некоторых вариантах реализации термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один, два или три заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или два заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один заместитель.[0389] The term "substituted" means that the specified group or moiety contains one or more substituents. The term "unsubstituted" means that the specified group is not substituted. When the term "substituted" is used to describe a structural system, it is understood that the substitution exists at any position in the system in which it is allowed by the valence. In some embodiments, the term "substituted" means that said group or moiety contains one, two, or three substituents. In other embodiments, “substituted” means that said group or moiety bears one or two substituents. In other embodiments, “substituted” means that the specified group or moiety contains one substituent.

[0390] В контексте настоящего описания «необязательный» или «необязательно» означает, что далее описанное событие или обстоятельство может, но не должно иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда не имеет. Например, фраза «где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен C1-C6 алкилом» означает, что алкил может, но не обязательно должен присутствовать при любом из C1­C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C6-C10 арила или моно- или бициклического гетероарила путем замены атома водорода на каждую из алкильных групп, и описание включает случаи, когда C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил замещен алкильной группой, и случаи, когда C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил не замещен алкильной группой.[0390] In the context of the present description, "optional" or "optional" means that the event or circumstance described below may but should not occur, and that the description includes cases when the specified event or circumstance occurs and cases when it does not. ... For example, the phrase “where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or mono- or bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl "means that alkyl may, but need not be present on any of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, or mono- or bicyclic heteroaryl by replacing a hydrogen atom with each of the alkyl groups, and the description includes cases where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, or mono- or bicyclic heteroaryl is substituted with an alkyl group, and cases where C 1 - C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, or mono- or bicyclic heteroaryl is not substituted with an alkyl group.

[0391] В контексте настоящего описания термин «независимо» означает, что далее описанное событие или обстоятельство следует понимать как самостоятельное, вне зависимости от других подобных событий или обстоятельств. Например, в случае, когда различные эквивалентные водородные группы необязательно заменены другими группами, описанными для данного случая, применение термина «независимо необязательно», что в каждом случае атом водорода в группе может быть замещен другой группой, при этом группы, заменяющие каждый из атомов водорода, могут быть одинаковыми или различными. Или, например, если существует несколько групп, все из которых могут быть выбраны из набора возможных вариантов, применение термина «независимо» означает, что каждая из групп может быть выбрана из набора возможных вариантов отдельно от любой другой группы, и группы, выбранные для данного случая, могут быть одинаковыми или различными.[0391] In the context of the present description, the term "independently" means that the following event or circumstance is to be understood as independent, regardless of other similar events or circumstances. For example, in the case where different equivalent hydrogen groups are optionally replaced by other groups described for this case, the use of the term "independently optionally" that in each case the hydrogen atom in the group may be replaced by another group, while the groups replacing each of the hydrogen atoms can be the same or different. Or, for example, if there are several groups, all of which can be selected from a set of options, the use of the term "independently" means that each of the groups can be selected from a set of options separately from any other group, and the groups selected for this cases can be the same or different.

[0392] В контексте настоящего описания термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям с противоионами, которые могут быть применены в фармацевтической области. См. в общем S.M. Berge, et al., ʺPharmaceutical Salts,ʺ J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходят для контакта с тканями субъектов без излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение, описанное в настоящем описании, может содержать достаточно кислотную группу, достаточно основную группу, оба типа функциональных групп или более одной группы каждого типа и соответствующим образом реагировать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемой соли. Такие соли включают:[0392] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts with counterions that can be used in the pharmaceutical field. See generally S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977,66 1-19. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts that are pharmacologically effective and suitable for contact with tissues of subjects without undue toxicity, irritation or allergic reaction. The compound described herein can contain a sufficiently acidic group, a sufficiently basic group, both types of functional groups, or more than one group of each type, and suitably react with a variety of inorganic or organic bases and inorganic and organic acids to form a pharmaceutically acceptable salt. Such salts include:

[0393] (1) кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены путем реакции исходного соединения в форме свободного основания с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлорная кислота и тому подобное, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и тому подобное; или[0393] (1) acid addition salts, which can be obtained by reacting the parent compound in the free base form with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, perchloric acid and the like, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, (D) - or (L)-malic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid and the like; or

[0394] (2) соли, образованные таким образом, что кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметамин, N­метилглюкамин и тому подобное.[0394] (2) salts formed such that the acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, such as an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion, or coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trimethamine, Nmethylglucamine and the like.

[0395] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники, и любая такая фармацевтически приемлемая соль может быть рассмотрена в связи с вариантами реализации, описанными в настоящем описании. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пироoсульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин­1,6­диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин­2­сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и манделаты. Перечни других подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.[0395] Pharmaceutically acceptable salts are well known to those of skill in the art, and any such pharmaceutically acceptable salt may be contemplated in connection with the embodiments described herein. Examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyroosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, propionates, isobutyrates, caproates, caproates, , oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyn-1,4-dioates, hexin1,6 dioates, benzoates, chlorobenzoates, methyl benzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, methylbenzoates, phthalates, sulfonates, methyl xylene sulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene 2 sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolate, tartrates and mandelates. Lists of other suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

[0396] Для соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, которое содержит основный азот, фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислоту, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислоту или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, или этансульфоновая кислота, или любой совместимой смесью кислот, таких как приведено в качестве примеров в настоящем описании, и любой другой кислотой или их смесью, которые считаются эквивалентами или подходящими заместителями в свете знаний среднего специалиста в данной области техники.[0396] For a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, or XIII, which contains a basic nitrogen, a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by any suitable method available in the art, for example, by treating the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid, boric acid, phosphoric acid, and the like, or an organic an acid such as acetic acid, phenylacetic acid, propionic acid, stearic acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymalic acid, isethionic acid, succinic acid, valeric acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid acid, salicylic acid, oleic acid, palmitic acid, lauric acid, pyranosidyl acid such as glucuronic acid or galacturonic acid, alpha hydroxy acid such as mandelic acid, citric acid or tartaric acid, amino acid such as aspartic acid or glutamic acid, aromatic acid such as benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, naphthoic acid or cinnamic acid, sulfonic acid such as lauryl sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, or ethanesulfonic acid, or any compatible mixture of acids such as exemplified herein, and any other acid or mixture thereof considered to be equivalents or suitable substituents in light of the knowledge of the average specialist in the art.

[0397] Настоящее описание также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, и способам лечения с применением таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту превращается в указанное соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство, помещенное в условия с физиологическим значением pH превращается в соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII). «Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в источнике ʺDesign of Prodrugsʺ, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.[0397] This disclosure also relates to pharmaceutically acceptable prodrugs of compounds of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, and methods of treatment using such pharmaceutically acceptable prodrugs. The term "prodrug" means a precursor of said compound which, upon administration to a subject, is converted to said compound in vivo by a chemical or physiological process such as solvolysis or enzymatic cleavage, or under physiological conditions (for example, a prodrug placed under physiological pH conditions is converted to compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII). A "pharmaceutically acceptable prodrug" is a prodrug that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject. Illustrative techniques for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0398] Настоящее описание также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII и применению таких метаболитов в способах согласно настоящему описанию. Термин «фармацевтически активный метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с применением обычных методик, известных или доступных в данной области техники. См., например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).[0398] This disclosure also relates to pharmaceutically active metabolites of compounds of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII and the use such metabolites in the methods according to the present description. The term "pharmaceutically active metabolite" means a pharmacologically active metabolic product of a compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII or XIII, or salt in the body. Prodrugs and active metabolites of a compound can be determined using routine techniques known or available in the art. See, for example, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995,34,220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984,13,255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0399] Любая формула, изображенная в настоящем описании, предназначена для отображения соединения указанной структурной формулы, а также некоторых вариаций или форм. Например, формула, приведенная в настоящем описании, предназначена для включения рацемической формы или одного или более энантиомерных, диастереомерных или геометрических изомеров или их смеси. Кроме того, любая формула, приведенная в настоящем описании, предназначена для обозначения также и гидрата, сольвата или полиморфа такого соединения или их смеси. Например, будет очевидно, что соединения, изображенные структурной формулой, содержащей символ «

Figure 00000082
», включают как стереоизомеры по атому углерода, к которому присоединен символ «
Figure 00000082
», в частности значение «
Figure 00000082
» охватывает стероизомеры со связями «
Figure 00000083
» и «
Figure 00000084
». Например, в некоторых отдельных вариантах реализации некоторые предложенные в настоящем описании соединения могут быть описаны формулой[0399] Any formula depicted in the present description is intended to represent the compound of the specified structural formula, as well as some variations or forms. For example, the formula provided herein is intended to include the racemic form or one or more enantiomeric, diastereomeric, or geometric isomers, or mixtures thereof. In addition, any formula given in the present description is intended to mean also a hydrate, solvate or polymorph of such a compound or a mixture thereof. For example, it will be obvious that the compounds depicted by a structural formula containing the symbol "
Figure 00000082
"Include as stereoisomers at the carbon atom to which the symbol"
Figure 00000082
", In particular the meaning"
Figure 00000082
"Covers steroisomers with bonds"
Figure 00000083
"And"
Figure 00000084
". For example, in some specific embodiments, some of the compounds provided herein may be described by the formula

Figure 00000085
,
Figure 00000085
,

[0400] которая, как будет понятно, охватывает соединения, имеющие обе стереохимические конфигурации по релевантному атому углерода, в частности в данном примере:[0400] which, as will be understood, encompasses compounds having both stereochemical configurations at the relevant carbon atom, in particular in this example:

Figure 00000086
и
Figure 00000087
.
Figure 00000086
and
Figure 00000087
...

[0401] Любая формула, приведенная в настоящем описании, также предназначена для отображения как немеченых форм, так и изотопно меченных форм соединений. Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I, соответственно. Такие изотопно меченные соединения являются подходящими для применения в метаболических исследованиях (предпочтительно с 14C), исследованиях кинетики реакций (например, с 2H или 3H), методиках детектирования или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая исследования распределения лекарств или субстратов в тканях, или в радиоактивном лечении пациентов. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2H) могут обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, получаемые в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo или сниженных требуемых дозировок. Изотопно меченные соединения согласно настоящему описанию и их пролекарства могут быть, как правило, получены путем осуществления методик, раскрытых на схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замены не меченных изотопами реагентов легко доступными изотопно меченными реагентами.[0401] Any formula provided herein is also intended to represent both the unlabeled and isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas described herein, except that one or more atoms are replaced by atoms having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N , 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and 125 I, respectively. Such isotopically labeled compounds are suitable for use in metabolic studies (preferably 14 C), reaction kinetics studies (e.g., 2 H or 3 H), detection or imaging techniques [such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography tomography (SPECT)], including studies of the distribution of drugs or substrates in tissues, or in the radioactive treatment of patients. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e. 2 H) may provide some therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosages required. Isotopically labeled compounds of the present disclosure and their prodrugs can generally be prepared by performing the procedures disclosed in the Schemes or in the Examples and Preparations described below by replacing unlabeled reagents with readily available isotopically labeled reagents.

[0402] Любой дизаместитель, относящийся к настоящему описанию, как предполагается, охватывает возможности различного присоединения, если разрешено более одной такой возможности. Например, указание на дизаместитель -A-B-, где A ≠ B, относится в настоящем описании к такому дизаместителю с A, присоединенным к первому замещенному члену, и B, присоединенным ко второму замещенному члену, и также относится к такому дизаместителю с A, присоединенным ко второму замещенному члену, и B, присоединенным к первому замещенному члену.[0402] Any displacer referred to herein is intended to encompass different interconnection capabilities if more than one such capability is permitted. For example, reference to a disubstituent -AB-, where A ≠ B, refers herein to such a disubstituent with A attached to a first substituted member and B attached to a second substituted member, and also refers to such a disubstituent with A attached to the second substituted member, and B attached to the first substituted member.

Иллюстративные варианты реализацииIllustrative implementations

[0403] В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы[0403] In some embodiments, the compounds described herein contain a moiety of formula

Figure 00000088
,
Figure 00000088
,

где Z1-Z7 определены, как описано в настоящем описании. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулыwhere Z 1 -Z 7 are defined as described herein. In other embodiments, the compounds described herein contain a moiety of formula

Figure 00000089
, или
Figure 00000090
, или
Figure 00000091
, или
Figure 00000092
,
Figure 00000089
, or
Figure 00000090
, or
Figure 00000091
, or
Figure 00000092
,

где Z1-Z7 далее определены, как описано в настоящем описании. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулыwhere Z 1 -Z 7 are further defined as described herein. In other embodiments, the compounds described herein contain a moiety of formula

Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
или
Figure 00000109
.
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
or
Figure 00000109
...

В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы

Figure 00000093
,
Figure 00000110
или
Figure 00000095
. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы
Figure 00000093
.In other embodiments, the compounds described herein contain a moiety of formula
Figure 00000093
,
Figure 00000110
or
Figure 00000095
... In other embodiments, the compounds described herein contain a moiety of formula
Figure 00000093
...

[0404] В некоторых вариантах реализации Z1, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1 и Z3 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z2, Z4, Z5 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1 и Z3 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z2, Z4, Z5 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z3 и Z6 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z2, Z4 и Z5 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z3 и Z6 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z2, Z4 и Z5 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z3 представляет собой N, Z7 представляет собой NH, и Z1, Z2, Z4, Z5 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z3 представляет собой N, Z7 представляет собой NH, и Z1, Z2, Z4, Z5 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z3 и Z6 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z1, Z2, Z4 и Z5 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z3 и Z6 представляют собой N, Z7 представляет собой NH, и Z1, Z2, Z4 и Z5 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z2, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z2, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z2, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z2, Z4 и Z7 представляют собой N, и Z3, Z5 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z2, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z2, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z3, Z5 и Z6 представляют собой N, и Z1, Z2, Z4 и Z7 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z3, Z5 и Z6 представляют собой N, и Z1, Z2, Z4 и Z7 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z5, Z6 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3 и Z4 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z5, Z6 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3 и Z4 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z2 и Z4 представляют собой N, и Z3, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z2 и Z4 представляют собой N, и Z3, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z1, Z3 и Z4 представляют собой N, и Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z1, Z3 и Z4 представляют собой N, и Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z3 и Z4 представляют собой N, и Z1, Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z3 и Z4 представляют собой N, и Z1, Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z2, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z2, Z5 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3, Z4 и Z6 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z3 и Z5 представляют собой N, и Z1, Z2, Z4, Z6 и Z7 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z3 и Z5 представляют собой N, и Z1, Z2, Z4, Z6 и Z7 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3 и Z4 представляют собой C(R10). В некоторых вариантах реализации Z2, Z5, Z6 и Z7 представляют собой N, и Z1, Z3 и Z4 представляют собой C(R10), где каждый R10 представляет собой H.[0404] In some embodiments, Z1, Z4 and Z7 represent N, and Z2, Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z4 and Z7 represent N, and Z2, Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1 and Z3 represent N, Z7 represents NH, and Z2, Z4, Zfive and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z1 and Z3 represent N, Z7 represents NH, and Z2, Z4, Zfive and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Z3 and Z6 represent N, Z7 represents NH, and Z2, Z4 and Zfive represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z3 and Z6 represent N, Z7 represents NH, and Z2, Z4 and Zfive represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z3 represents N, Z7 represents NH, and Z1, Z2, Z4, Zfive and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z3 represents N, Z7 represents NH, and Z1, Z2, Z4, Zfive and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z3 and Z6 represent N, Z7 represents NH, and Z1, Z2, Z4 and Zfive represent C (Rten). In some embodiments, Z3 and Z6 represent N, Z7 represents NH, and Z1, Z2, Z4 and Zfive represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z2, Z4 and Z7 represent N, and Z1, Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z2, Z4 and Z7 represent N, and Z1, Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Zfive and Z7 represent N, and Z2, Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Zfive and Z7 represent N, and Z2, Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Z2, Z4 and Z7 represent N, and Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z2, Z4 and Z7 represent N, and Z3, Zfive and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Z2, Zfive and Z7 represent N, and Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z2, Zfive and Z7 represent N, and Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z3, Zfive and Z6 represent N, and Z1, Z2, Z4 and Z7 represent C (Rten). In some embodiments, Z3, Zfive and Z6 represent N, and Z1, Z2, Z4 and Z7 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Zfive, Z6 and Z7 represent N, and Z2, Z3 and Z4 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Zfive, Z6 and Z7 represent N, and Z2, Z3 and Z4 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Z2 and Z4 represent N, and Z3, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z2 and Z4 represent N, and Z3, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z1, Z3 and Z4 represent N, and Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten). In some embodiments, Z1, Z3 and Z4 represent N, and Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z3 andZ4 represent N, and Z1, Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten). In some embodiments, Z3 and Z4 represent N, and Z1, Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z2, Zfive and Z7 represent N, and Z1, Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten). In some embodiments, Z2, Zfive and Z7 represent N, and Z1, Z3, Z4 and Z6 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z3 and Zfive represent N, and Z1, Z2, Z4, Z6 and Z7 represent C (Rten). In some embodiments, Z3 and Zfive represent N, and Z1, Z2, Z4, Z6 and Z7 represent C (Rten), where each Rten represents H. In some embodiments, Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent N, and Z1, Z3 and Z4represent C (Rten). In some embodiments, Z2, Zfive, Z6 and Z7 represent N, and Z1, Z3 and Z4represent C (Rten), where each Rten represents H.

[0405] В некоторых вариантах реализации X1 представляет собой -N(R9)-. В некоторых вариантах реализации X2 представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации X1 представляет собой -N(R9)-, и X2 представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации M is CH или N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации M1 представляет собой CH или N. В некоторых вариантах реализации M1 представляет собой N. В некоторых вариантах реализации M1 представляет собой CH.[0405] In some embodiments, X 1 is —N (R 9 ) -. In some embodiments, X 2 is —O—. In some embodiments, X 1 is —N (R 9 ) - and X 2 is —O—. In some embodiments, M is CH or N. In some embodiments, M is N. In some embodiments, M is CH. In some embodiments, M 1 is CH or N. In some embodiments, M 1 is N. In some embodiments, M 1 is CH.

[0406] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)OR7 или C(O)NR7R8; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1­C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, ­NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.[0406] In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C (O) OR 7 or C (O) NR 7 R 8 ; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, - CN, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), N (C 1 C 6 alkyl) 2 , NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , N (C 1 C 6 alkyl) C (O ) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, N (C 1 C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, NHS (O) (C 1 - C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , NHS (O) 2 NH 2 , N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , - N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS ( O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O ) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 - C 6 alkyl) 2 , —P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0407] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C1-C6 алкил, где каждый атом водорода независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, - NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкилом, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, ­S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7­членным гетероциклоалкилом.[0407] In some embodiments of R1 represents C1-C6 alkyl, where each hydrogen atom is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, NH2, -NH (C1-C6 alkyl), N (C1-C6 alkyl)2, - NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, NHC (O) OC1-C6 alkyl, N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0408] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метил, этил, изопропил, 2-гидрокси-2-пропил, 2­гидроксиэтил или 2-фторэтил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой этил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой изопропил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 2-гидроксиэтил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 2-фторэтил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой D3C-. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1­C6 алкил) или ­C(O)N(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой ­C(O)NHCH3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой ­C(O)N(CH3)2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой цианометил.[0408] In some embodiments, R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2-hydroxyethyl, or 2-fluoroethyl. In some embodiments, R 1 is methyl. In some embodiments, R 1 is ethyl. In some embodiments, R 1 is isopropyl. In some embodiments, R 1 is 2-hydroxy-2-propyl. In some embodiments, R 1 is 2-hydroxyethyl. In some embodiments, R 1 is 2-fluoroethyl. In some embodiments, R 1 is D 3 C-. In some embodiments, R 1 is —C (O) NH 2 , C (O) NH (C 1 C 6 alkyl), or C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) . In some embodiments, R 1 is C (O) NHCH 3. In some embodiments, R 1 is C (O) N (CH 3 ) 2 . In some embodiments, R 1 is cyanomethyl.

[0409] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой C1-C6 алкил или C(O)NR7R8, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, -NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой C1-C6 алкил или C(O)NR7R8, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, -NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2, и R3 представляет собой H.[0409] In some embodiments, R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C (O) NR 7 R 8 , where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with one or more moieties selected from the group, consisting of -F, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 . In some embodiments, R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C (O) NR 7 R 8 , where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of - F, —OH, —OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , —NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , and R 3 is H.

[0410] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C1-C6 алкил или C(O)NR7R8, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, -NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C1-C6 алкил или C(O)NR7R8, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC1-C6 алкила, NH2, -NH(C1-C6 алкил) и N(C1-C6 алкил)2, и R2 представляет собой H.[0410] In some embodiments, R 3 is C 1 -C 6 alkyl or C (O) NR 7 R 8 , where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with one or more moieties selected from the group, consisting of -F, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 . In some embodiments, R 3 is C 1 -C 6 alkyl or C (O) NR 7 R 8 , where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of - F, —OH, —OC 1 -C 6 alkyl, NH 2 , —NH (C 1 -C 6 alkyl) and N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , and R 2 is H.

[0411] В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием C3-C6 циклоалкила. В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием циклопентильного кольца. В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием циклогексильного кольца. В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием 3-7­членного гетероциклоалкила. В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием пирролидинильного кольца. В некоторых вариантах реализации R2 и R3 объединены с образованием пиперидинильного кольца. В некоторых вариантах реализации R2 и R6 объединены с образованием пирролидинового кольца. В некоторых вариантах реализации R2 и R6 объединены с образованием пиперидинильного кольца.[0411] In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form C 3 -C 6 cycloalkyl. In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form a cyclopentyl ring. In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form a cyclohexyl ring. In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form 3-7 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form a pyrrolidinyl ring. In some embodiments, R 2 and R 3 are combined to form a piperidinyl ring. In some embodiments, R 2 and R 6 are combined to form a pyrrolidine ring. In some embodiments, R 2 and R 6 are combined to form a piperidinyl ring.

[0412] В некоторых вариантах реализации каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, -OH, метокси, этокси, изопропокси, -CN или -CF3. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, -OH, метокси, этокси, изопропокси, -CN или -CF3, и R5 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой фтор, и R5 представляет собой H.[0412] In some embodiments, each of R 4 and R 5 is independently H, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, —OH, methoxy, ethoxy, isopropoxy, —CN, or —CF 3 . In some embodiments, R 4 is H, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, —OH, methoxy, ethoxy, isopropoxy, —CN, or —CF 3 , and R 5 is H. In some embodiments implementations R 4 is fluorine, and R 5 is H.

[0413] В других вариантах реализации соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII выбрано из группы, состоящей из (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этено-пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]-бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-11-фтор-6-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-11-фтор-13-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-11-фтор-13-(2-фторэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13S)-11-фтор-13-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(метоксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(2H3)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R)-7-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[2,3-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, 7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она, (13R)-11-фтор-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7,13,17-триметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, [(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрила, (7S,13R)-3-этил-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13S)-9-фтор-7,13-диметил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она, (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aS,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aR,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (4aS,10R,18aS)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (4aR,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (4aS,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (8R,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (8S,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (9R,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-она, (9S,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-она, (14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-5,8-этанo-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (7S,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(метиламино)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(пирролидин-1-ил)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13S)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида и (7S)-11-фтор-N,N,7-триметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида[0413] In other embodiments, the compound of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, or XIII is selected from the group consisting of (7R, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine -4 (5H) -one, (6R, 13R) -6-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-etheno-pyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15- ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) -6-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13, 14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -11-fluoro-7- (hydroxymethyl) - 13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) - 11-fluoro-6- (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H ) -one, (7S, 13R) -11-fluoro-7- (hydroxymethyl) -13-methyl-6, 7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] -benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6R, 13R) -11-fluoro-6 - (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, ( 7R, 13R) -11-fluoro-7- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -11-fluoro-7- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f ] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) -11-fluoro-6- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1 , 15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -7 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13- methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) -6- [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 ( 5H) -one, (7S, 13R) -7- (N-methylcarboxamide) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1, 15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -7- (N-methylcarboxamide) -11-fluoro-13-methyl- 6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6R, 13R) -6- (difluoromethyl ) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) -6- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -7- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (13R) -13-ethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4, 3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -7,13-diethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1, 15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (6S, 13R) -6,13-diethyl-11-fluoro-6,7,13, 14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (13R) -11 -fluoro-13- (2-hydroxyethyl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one , (13R) -11-fluoro-13- (2-fluoroethyl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine- 4 (5H) -one, (13S) -11-fluoro-13- (2-hydroxypropan-2-yl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -11-fluoro-7- (methoxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15 -ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-13- ( 2 H 3 ) methyl- 6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R) -7-ethyl-11- fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R) -11-fluoro- 7-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S) -11- fluoro-7-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - she, (6R) -11-fluoro-6-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H ) -one, (6S) -11-fluoro-6-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [2,3-l] [1 , 4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, 7-methyl-6,7,14,15-tetrahydro-2H-3,5- (asenometheno) pyrrolo [3,4-f] [1, 4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16 (13H) -one, (13R) -11-fluoro-13,17-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f ] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -11-fluoro-7,13,17-trimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15 -ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (13R) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (13R) -13,17-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, [(7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-4-oxo-4,5,6, 7,13,14 -hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-13-yl] acetonitrile, (7S, 13R) -3-ethyl-11-fluoro-7,13- dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13S) -9- fluoro-7,13-dimethyl-6,7,14,15-tetrahydro-2H-3,5- (asenometheno) pyrrolo [3,4-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16 (13H) -one, (3aR, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4 , 3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one, (3aS, 9R, 17aR) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17, 17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one, (3aR, 9R, 17aR) -7-fluoro-9 -methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine- 16-one, (4aS, 10R, 18aS) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10,11,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [ 4,3-f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one, (4aR, 10R, 18aR) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10, 1 1,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one, (3aS, 9R, 17aS ) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3-f] [1,4 , 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one, (4aS, 10R, 18aR) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10,11,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one, (3aR, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2 , 3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrrolo [3,4-b] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16- she, (3aS, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrrolo [3,4-b] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one, (8R, 14R) -12-fluoro-14-methyl-7,8,14,15-tetrahydro-4H, 6H -1,16-etheno-5,8-methanopyrazolo [4,3-g] [1,5,9,11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one, (8S, 14R) -12-fluoro-14-methyl-7, 8,14,15-tetrahydro-4H, 6H-1,16-etheno-5,8-methanopyrazolo [4,3-g] [1,5,9,11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one, (9R, 15R) -13-fluoro-15-methyl-6.7 , 8,9,15,16-hexahydro-4H-1,17-etheno-5,9-methanopyrazolo [4,3-h] [1,6,10,12] benzoxatriazacyclopentadecin-4-one, (9S, 15R ) -13-fluoro-15-methyl-6,7,8,9,15,16-hexahydro-4H-1,17-etheno-5,9-methanopyrazolo [4,3-h] [1,6,10 , 12] benzoxatriazacyclopentadecin-4-one, (14R) -12-fluoro-14-methyl-7,8,14,15-tetrahydro-4H, 6H-5,8-ethano-1,16-ethenopyrazolo [4,3 -g] [1,5,9,11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one, (7S, 13R) -7 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro -1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -11-fluoro-13-methyl-7 - [(methylamino ) methyl] -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) - 11-fluoro-13-methyl-7 - [(pyrrolidin-1-yl) methyl] -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8, 10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7R, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f ] pyrido [3,2-l] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13S) -11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14 -tetragide po-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2-l] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one, (7S, 13R) -11-fluoro- 7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2-l] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H ) -one, (7S) -11-fluoro-N, 7-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1 , 4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine-13-carboxamide and (7S) -11-fluoro-N, N, 7-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15 -ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-13-carboxamide

[0414] или их фармацевтически приемлемых солей.[0414] or their pharmaceutically acceptable salts.

[0415] Далее представлены иллюстративные варианты реализации соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и XIII:[0415] The following are illustrative embodiments of compounds of formula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII and XIII:

Соедине-ниеCompound СтруктураStructure НазваниеName 11

Figure 00000019
Figure 00000019
(7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine -4 (5H) -one 22
Figure 00000020
Figure 00000020
 (6R,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6R, 13R) -6-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine -4 (5H) -one 33
Figure 00000021
Figure 00000021
 (7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine -4 (5H) -one 44
Figure 00000022
Figure 00000022
 (6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -6-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin -4 (5H) -one 5five
Figure 00000023
Figure 00000023
 (7R,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -11-fluoro-7- (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 66
Figure 00000024
Figure 00000024
 (6S,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -11-fluoro-6- (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 77
Figure 00000025
Figure 00000025
 (7S,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7- (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 88
Figure 00000026
Figure 00000026
 (6R,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6R, 13R) -11-fluoro-6- (hydroxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 9nine
Figure 00000027
Figure 00000027
 (7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -11-fluoro-7- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 10ten
Figure 00000028
Figure 00000028
 (7S,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 11eleven
Figure 00000029
Figure 00000029
 (6S,13R)-11-фтор-6-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -11-fluoro-6- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 1212
Figure 00000030
Figure 00000030
 (7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -7 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 1313
Figure 00000031
Figure 00000031
 (6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -6 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 14fourteen
Figure 00000032
Figure 00000032
 (7S,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -7- (N-methylcarboxamide) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8 , 10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 1515
Figure 00000033
Figure 00000033
 (7R,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -7- (N-methylcarboxamide) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8 , 10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 16sixteen
Figure 00000035
Figure 00000035
 (6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6R, 13R) -6- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 1717
Figure 00000034
Figure 00000034
 (6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -6- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 1818
Figure 00000036
Figure 00000036
 (7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -7- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 19nineteen
Figure 00000037
Figure 00000037
 (13R)-13-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -13-ethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 2020
Figure 00000038
Figure 00000038
 (7S,13R)-7,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -7,13-diethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2121
Figure 00000039
Figure 00000039
 (6S,13R)-6,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S, 13R) -6,13-diethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2222
Figure 00000040
Figure 00000040
 (13R)-11-фтор-13-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -11-fluoro-13- (2-hydroxyethyl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2323
Figure 00000041
Figure 00000041
 (13R)-11-фтор-13-(2-фторэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -11-fluoro-13- (2-fluoroethyl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2424
Figure 00000042
Figure 00000042
 (13S)-11-фтор-13-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13S) -11-fluoro-13- (2-hydroxypropan-2-yl) -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2525
Figure 00000043
Figure 00000043
 (7S,13R)-11-фтор-7-(метоксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7- (methoxymethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2626
Figure 00000044
Figure 00000044
 (7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(2H3)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-13- ( 2 H 3 ) methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 2727
Figure 00000045
Figure 00000045
 (7R)-7-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R) -7-ethyl-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 2828
Figure 00000046
Figure 00000046
 (7R)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R) -11-fluoro-7-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 2929
Figure 00000047
Figure 00000047
 (7S)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S) -11-fluoro-7-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 30thirty
Figure 00000048
Figure 00000048
 (6R)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6R) -11-fluoro-6-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 3131
Figure 00000049
Figure 00000049
 (6S)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(6S) -11-fluoro-6-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) - he 3232
Figure 00000111
Figure 00000111
 (7S,13R)-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[2,3-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [2,3-l] [1,4,8,10 ] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 3333
Figure 00000112
Figure 00000112
 7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-он7-methyl-6,7,14,15-tetrahydro-2H-3,5- (asenometheno) pyrrolo [3,4-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16 (13H) -one 3434
Figure 00000052
Figure 00000052
 (13R)-11-фтор-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -11-fluoro-13,17-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H )-he 3535
Figure 00000053
Figure 00000053
 (7S,13R)-11-фтор-7,13,17-триметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7,13,17-trimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine -4 (5H) -one 3636
Figure 00000054
Figure 00000054
 (13R)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 3737
Figure 00000055
Figure 00000055
 (13R)-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(13R) -13,17-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 3838
Figure 00000056
Figure 00000056
 [(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрил[(7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-13-yl] acetonitrile 3939
Figure 00000057
Figure 00000057
 (7S,13R)-3-этил-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -3-ethyl-11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 4040
Figure 00000058
Figure 00000058
 (7R,13S)-9-фтор-7,13-диметил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-он(7R, 13S) -9-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,14,15-tetrahydro-2H-3,5- (asenometheno) pyrrolo [3,4-f] [1,4,8, 10] benzoxatriazacyclotridecin-16 (13H) -one 4141
Figure 00000059
Figure 00000059
 (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aR, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 4242
Figure 00000060
Figure 00000060
 (3aS,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aS, 9R, 17aR) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 4343
Figure 00000061
Figure 00000061
 (3aR,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aR, 9R, 17aR) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 4444
Figure 00000063
Figure 00000063
 (4aS,10R,18aS)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он(4aS, 10R, 18aS) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10,11,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one 4545
Figure 00000064
Figure 00000064
 (4aR,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он(4aR, 10R, 18aR) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10,11,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one 4646
Figure 00000062
Figure 00000062
 (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aS, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 4747
Figure 00000065
Figure 00000065
 (4aS,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он(4aS, 10R, 18aR) -8-fluoro-10-methyl-2,3,4,4a, 10,11,18,18a-octahydro-12,14-ethenodibenzo [b, l] pyrazolo [4,3- f] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-17 (1H) -one 4848
Figure 00000066
Figure 00000066
 (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aR, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrrolo [ 3,4-b] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 4949
Figure 00000067
Figure 00000067
 (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он(3aS, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrrolo [ 3,4-b] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one 5050
Figure 00000068
Figure 00000068
 (8R,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он(8R, 14R) -12-fluoro-14-methyl-7,8,14,15-tetrahydro-4H, 6H-1,16-etheno-5,8-methanopyrazolo [4,3-g] [1,5 , 9,11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one 5151
Figure 00000069
Figure 00000069
 (8S,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он(8S, 14R) -12-fluoro-14-methyl-7,8,14,15-tetrahydro-4H, 6H-1,16-etheno-5,8-methanopyrazolo [4,3-g] [1,5 , 9,11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one 5252
Figure 00000070
Figure 00000070
 (9R,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-он(9R, 15R) -13-fluoro-15-methyl-6,7,8,9,15,16-hexahydro-4H-1,17-etheno-5,9-methanopyrazolo [4,3-h] [1 , 6,10,12] benzoxatriazacyclopentadecin-4-one 5353
Figure 00000071
Figure 00000071
 (9S,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-он(9S, 15R) -13-fluoro-15-methyl-6,7,8,9,15,16-hexahydro-4H-1,17-etheno-5,9-methanopyrazolo [4,3-h] [1 , 6,10,12] benzoxatriazacyclopentadecin-4-one 5454
Figure 00000072
Figure 00000072
 (14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-5,8-этанo-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он(14R) -12-fluoro-14-methyl-7,8,14,15-tetrahydro-4H, 6H-5,8-ethano-1,16-ethenopyrazolo [4,3-g] [1,5,9 , 11] benzoxatriazacyclotetradecin-4-one 5555
Figure 00000073
Figure 00000073
 (7S,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -7 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 5656
Figure 00000074
Figure 00000074
 (7R,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(метиламино)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -11-fluoro-13-methyl-7 - [(methylamino) methyl] -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4, 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 5757
Figure 00000075
Figure 00000075
 (7S,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(пирролидин-1-ил)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-13-methyl-7 - [(pyrrolidin-1-yl) methyl] -6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 5858
Figure 00000076
Figure 00000076
 (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7R, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2-l] [1 , 4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 5959
Figure 00000078
Figure 00000078
 (7S,13S)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13S) -11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2-l] [1,4 , 8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 6060
Figure 00000077
Figure 00000077
 (7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он(7S, 13R) -11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2-l] [1,4 , 8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one 6161
Figure 00000113
Figure 00000113
 (7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамид(7S) -11-fluoro-N, 7-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8 , 10] benzoxatriazacyclotridecin-13-carboxamide 6262
Figure 00000114
Figure 00000114
 (7S)-11-фтор-N,N,7-триметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамид(7S) -11-fluoro-N, N, 7-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4 , 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-13-carboxamide

[0416] Специалистам в данной области техники будет понятно, что перечень соединений, указанных или проиллюстрированных в настоящем описании, не является исчерпывающим, и что в рамках объема определенных терминов также могут быть выбраны и дополнительные соединения.[0416] Those of skill in the art will understand that the list of compounds mentioned or illustrated herein is not exhaustive, and that additional compounds may also be selected within the scope of certain terms.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

[0417] Для целей лечения фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем описании, могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой вещество, которое является нетоксичным и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Такие вспомогательные вещества способствуют введению соединений, описанных в настоящем описании, и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают стабилизаторы, смазывающие агенты, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связующие агенты, окрашивающие агенты, агенты для увеличения объема, эмульгаторы или агенты, модифицирующие вкус. В предпочтительных вариантах реализации фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой стерильные композиции. Фармацевтические композиции могут быть получены с применением методик получения композиций, которые известны или становятся доступными специалистам в данной области техники.[0417] For the purpose of treatment, pharmaceutical compositions containing the compounds described herein may additionally contain one or more pharmaceutically acceptable excipients. A pharmaceutically acceptable excipient is one that is non-toxic and otherwise biologically suitable for administration to a subject. Such adjuvants facilitate the administration of the compounds described herein and are compatible with the active ingredient. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include stabilizers, lubricants, surfactants, diluents, antioxidants, binders, coloring agents, bulking agents, emulsifiers, or flavor modifying agents. In preferred embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are sterile compositions. Pharmaceutical compositions can be prepared using composition techniques that are known or become available to those skilled in the art.

[0418] Стерильные композиции также охвачены настоящим изобретением, в том числе охвачены композиции, которые соответствуют национальным или местным нормативным документам, регламентирующим такие композиции.[0418] Sterile compositions are also encompassed by the present invention, including compositions that comply with national or local regulations governing such compositions.

[0419] Фармацевтические композиции и соединения, описанные в настоящем описании, могут быть приготовлены в виде растворов, эмульсий, суспензий или дисперсий в подходящих фармацевтических растворителях или носителях или в виде пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания (lozenges), суппозиториев, саше, драже, гранул, порошков, порошков для восстановления или капсул с твердыми носителями в соответствии с традиционными способами, известными в данной области техники для получения различных лекарственных форм. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены с помощью подходящего пути доставки, такого как пероральный, парентеральный, ректальный, назальный, местный пути, через глаза или путем ингаляции. Предпочтительно композиции приготовлены для внутривенного или перорального введения.[0419] The pharmaceutical compositions and compounds described herein can be prepared as solutions, emulsions, suspensions or dispersions in suitable pharmaceutical solvents or carriers, or as pills, tablets, lozenges, suppositories, sachets, dragees , granules, powders, reconstitution powders or capsules with solid carriers in accordance with conventional methods known in the art for preparing various dosage forms. The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered by a suitable delivery route such as oral, parenteral, rectal, nasal, topical, ocular, or inhalation. Preferably, the compositions are formulated for intravenous or oral administration.

[0420] Для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме твердого вещества, такого как таблетка или капсула, или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения композиций для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с получением дозировки, например, примерно от 0,1 мг до 1 г ежесуточно, или примерно от 1 мг до 50 мг ежесуточно, или примерно от 50 до 250 мг ежесуточно, или примерно от 250 мг до 1 г ежесуточно. Перорально вводимые таблетки могут включать активный (-е) ингредиент (-ы), смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как разбавители, разрыхляющие агенты, связующие агенты, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты и консервирующие агенты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и тому подобное. Иллюстративные жидкие вспомогательные вещества для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и тому подобное. Крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), натрия крахмалгликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются иллюстративными разрыхляющими агентами. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающий агент в случае наличия может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки всасывания в желудочно-кишечном тракте или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.[0420] For oral administration, the compounds of the present invention may be presented in the form of a solid, such as a tablet or capsule, or as a solution, emulsion or suspension. For the preparation of compositions for oral administration, the compounds of the present invention can be formulated in a dosage form of, for example, about 0.1 mg to 1 g daily, or about 1 mg to 50 mg daily, or about 50 to 250 mg daily, or about 250 mg to 1 g daily. Orally administered tablets may include the active ingredient (s) mixed with compatible pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, disintegrating agents, binding agents, lubricants, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, and preservatives. Suitable excipients include sodium and calcium carbonate, sodium and calcium phosphate, lactose, starch, sugar, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, mannitol, sorbitol, and the like. Illustrative liquid excipients for oral administration include ethanol, glycerin, water, and the like. Starch, polyvinyl pyrrolidone (PVP), sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, and alginic acid are illustrative disintegrating agents. Binding agents can include starch and gelatin. The lubricating agent, if present, can be magnesium stearate, stearic acid or talc. If necessary, the tablets may be coated with a material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate to delay absorption in the gastrointestinal tract, or may be enteric coated.

[0421] Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный (-е) ингредиент (-ы) могут быть смешаны с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.[0421] Capsules for oral administration include hard and soft gelatin capsules. The active ingredient (s) can be mixed with a solid, semi-solid or liquid diluent to prepare hard gelatine capsules. Soft gelatin capsules can be prepared by mixing the active ingredient with water, an oil such as peanut oil or olive oil, liquid paraffin, a mixture of short chain fatty acid mono- and diglycerides, polyethylene glycol 400, or propylene glycol.

[0422] Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и тому подобное); неводные среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, если необходимо, ароматизирующие или окрашивающие агенты.[0422] Oral fluids can be presented in the form of suspensions, solutions, emulsions or syrups, or can be lyophilized or presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid compositions may optionally contain pharmaceutically acceptable excipients such as suspending agents (eg, sorbitol, methylcellulose, sodium alginate, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, and the like); non-aqueous media such as oil (eg almond oil or fractionated coconut oil), propylene glycol, ethyl alcohol, or water; preservatives (eg methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid); wetting agents such as lecithin; and, if necessary, flavoring or coloring agents.

[0423] Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный или подкожный пути введения, агенты согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, в которых посредством буферов обеспечены соответствующие pH и изотоничность, или в виде масла, приемлемого для парентерального введения. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы могут быть представлены в виде формы с единичной дозой, такой как ампулы или инъекционные устройства разового применения, в формах со множеством доз, таких как флаконы, из которых подходящая доза может быть извлечена, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, которые могут быть применены для получения составов для инъекций. Иллюстративные дозы для инфузий составляют примерно от 1 до 1000 мкг/кг/минуту агента, смешанного с фармацевтическим носителем, при введении в течение периода от нескольких минут до нескольких дней.[0423] For parenteral use, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal or subcutaneous routes of administration, the agents of the present invention can be presented as sterile aqueous solutions or suspensions in which the appropriate pH and isotonicity are provided by means of buffers, or as an oil, acceptable for parenteral administration. Suitable aqueous vehicles include Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. Such forms can be presented as a unit dose form such as ampoules or single-use injection devices, in multiple dose forms, such as vials, from which a suitable dose can be derived, or in solid form or in the form of a primary concentrate. which can be used to prepare injectable formulations. Illustrative dosages for infusions are from about 1 to 1000 μg / kg / minute of agent mixed with a pharmaceutical carrier when administered over a period of several minutes to several days.

[0424] Для назального, ингаляционного или перорального введения фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены с применением, например, состава в виде спрея, также содержащего подходящий носитель. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для ректального введения в форме суппозитория.[0424] For nasal, inhalation, or oral administration, the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered using, for example, a spray formulation also containing a suitable carrier. The compositions of the present invention can be formulated for rectal administration in the form of a suppository.

[0425] Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно готовят в форме кремов или мазей или с аналогичным носителем, подходящим для местного применения. Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1% до примерно 10% лекарственного средства по отношению к носителю. В другом способе введения агентов согласно настоящему изобретению может применяться состав в виде пластыря для осуществления трансдермальной доставки.[0425] For topical administration, the compounds of the present invention are preferably formulated as creams or ointments or with a similar carrier suitable for topical administration. For topical administration, the compounds of the present invention can be admixed with a pharmaceutical carrier at a concentration of from about 0.1% to about 10% drug, relative to the carrier. In another method of administering the agents of the present invention, a patch formulation may be employed to effect transdermal delivery.

[0426] В контексте настоящего описания термины «лечить» или «лечение» включают как «предотвращающее», так и «лечебное» действие. «Предотвращающее» лечение действие, как предполагается, означает задержку развития заболевания, симптома заболевания или медицинского состояния, подавление симптомов, которые могут возникать, или снижение риска развития или повторного возникновения заболевания или симптома. «Лечебное» действие включает уменьшение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает улучшение или предотвращение ухудшения симптомов существующего заболевания, предотвращение появления дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение обуславливающих системных причин симптомов, подавление расстройства или заболевания, например приостановку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, обуславливание обратного развития расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызываемого заболеванием или расстройством или купирование симптомов заболевания или расстройства.[0426] As used herein, the terms "treat" or "treatment" include both "preventing" and "curative" action. "Preventing" treatment action is intended to mean delaying the development of a disease, symptom of a disease or medical condition, suppressing symptoms that may occur, or reducing the risk of developing or re-occurring a disease or symptom. A “curative” action includes reducing the severity or suppressing the worsening of an existing disease, symptom or condition. Thus, treatment includes improving or preventing the worsening of symptoms of an existing disease, preventing the onset of additional symptoms, improving or preventing the underlying systemic causes of symptoms, suppressing the disorder or disease, for example, arresting the development of the disorder or disease, alleviating the disorder or disease, causing the disorder or disease to reverse. relieving a condition caused by a disease or disorder, or relieving symptoms of a disease or disorder.

[0427] Термин «субъект» относится к пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, такому как человек.[0427] The term "subject" refers to a mammalian patient in need of such treatment, such as a human.

[0428] Иллюстративные заболевания включают рак, боль, неврологические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспаление. Рак включает, например, рак легкого, рак толстой кишки, рак груди, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному, почечноклеточную карциному, рак желудка и рак желудка и пищевода, глиобластому, рак головы и шеи, воспалительные миофибробластические опухоли и анапластическую крупноклеточную лимфому. Боль включает, например, боль от любого источника или любой этиологии, включая боль при раке, боль от химиотерапевтического лечения, боль нервного происхождения, боль от повреждения или от других источников. Аутоиммунные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, диабет I типа и волчанку. Иллюстративные неврологические заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона. Иллюстративные воспалительные заболевания включают атеросклероз, аллергию и воспаление в результате инфекции или повреждения.[0428] Exemplary diseases include cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, and inflammation. Cancers include, for example, lung cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, renal cell carcinoma, gastric and gastric and esophageal cancer, glioblastoma, head and neck cancer, inflammatory myofibroblastic tumors, and anaplastic large cell lymphoma. Pain includes, for example, pain from any source or any etiology, including cancer pain, pain from chemotherapy treatments, pain of nerve origin, pain from injury or other sources. Autoimmune diseases include, for example, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, type I diabetes, and lupus. Illustrative neurological diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Huntington's disease. Illustrative inflammatory diseases include atherosclerosis, allergies, and inflammation from infection or injury.

[0429] В одном аспекте соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению специфично нацелены на рецепторные тирозинкиназы, в частности MET, ALK, AXL, TRKs и JAKs. Таким образом, эти соединения и фармацевтические композиции могут быть применены для предотвращения, обеспечения обратного развития, замедления или подавления активности одной или более указанных киназ. В предпочтительных вариантах реализации способы лечения нацелены на рак. В других вариантах реализации способы предназначены для лечения рака легкого или немелкоклеточного рака легкого.[0429] In one aspect, the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention specifically target receptor tyrosine kinases, in particular MET, ALK, AXL, TRKs and JAKs. Thus, these compounds and pharmaceutical compositions can be used to prevent, regress, slow down or suppress the activity of one or more of these kinases. In preferred embodiments, the methods of treatment target cancer. In other embodiments, the methods are for treating lung cancer or non-small cell lung cancer.

[0430] В ингибирующих (подавляющих) способах согласно настоящему изобретению, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для ингибирования целевого белка. Определение такого целевого модулирования может быть осуществлено рутинными аналитическими методами, такими как описано ниже. Такое модулирование является подходящим для применения при различных случаях, включая исследования in vitro. В таких способах, клетка предпочтительно представляет собой раковую клетку с аномальным сигналингом, обусловленным повышающей регуляцией MET, ALK, AXL, TRKs и/или JAKs.[0430] In inhibitory (suppressive) methods according to the present invention, the term "effective amount" means an amount sufficient to inhibit the target protein. Determination of such target modulation can be accomplished by routine analytical techniques such as described below. This modulation is suitable for a variety of applications, including in vitro studies. In such methods, the cell is preferably a cancer cell with abnormal signaling due to upregulation of MET, ALK, AXL, TRKs and / or JAKs.

[0431] В способах лечения согласно настоящему изобретению термин «эффективное количество» означает количество или дозу, достаточную для обеспечения в целом желаемого терапевтического преимущества в отношении субъектов, нуждающихся в таком лечении. Эффективные количества или дозы соединений согласно настоящему изобретению могут быть установлены рутинными способами, такими как моделирование, увеличение доз или клинические исследования, принимая во внимание обычные факторы, например вид или путь введения или доставки лекарства, фармакокинетику агента, тяжесть и течение инфекции, состояние здоровья, состояние и вес субъекта, а также мнение лечащего врача. Иллюстративная доза находится в диапазоне примерно от 0,1 мг до 1 г в ежесуточно, или примерно от 1 мг до 50 мг ежесуточно, или примерно от 50 до 250 мг ежесуточно, или примерно от 250 мг до 1 г ежесуточно. Общая доза может быть предоставлена в одной или разделенных дозировочных единицах (например, два раза в сутки (BID), три раза в сутки (TID), четыре раза в сутки (QID)).[0431] In the methods of treatment of the present invention, the term "effective amount" means an amount or dose sufficient to provide the overall desired therapeutic benefit to subjects in need of such treatment. Effective amounts or doses of the compounds of the present invention can be determined by routine methods such as simulation, dose escalation, or clinical studies, taking into account conventional factors, for example, the type or route of administration or delivery of the drug, the pharmacokinetics of the agent, the severity and course of the infection, the state of health, the condition and weight of the subject, as well as the opinion of the attending physician. An illustrative dose ranges from about 0.1 mg to 1 g daily, or from about 1 mg to 50 mg daily, or from about 50 to 250 mg daily, or from about 250 mg to 1 g daily. The total dose can be given in one or divided dosage units (eg, twice a day (BID), three times a day (TID), four times a day (QID)).

[0432] После возникновения улучшения в отношении заболевания пациента доза может быть откорректирована для обеспечения предотвращающего или поддерживающего действия. Например, доза или частота введения, или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется желаемый терапевтический или профилактический эффект. Несомненно, если симптомы были снижены до подходящего уровня, лечение можно прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе при любом повторном возникновении симптомов. Пациентам также может потребоваться хроническое лечение на долгосрочной основе.[0432] Once there is an improvement in the patient's disease, the dose can be adjusted to provide a preventive or supportive effect. For example, the dose or frequency of administration, or both, can be reduced, depending on the symptoms, to a level that maintains the desired therapeutic or prophylactic effect. Of course, if symptoms have been reduced to a suitable level, treatment can be discontinued. However, patients may require periodic treatment on a long-term basis for any recurrence of symptoms. Patients may also require long-term chronic treatment.

Комбинация лекарственных средствCombination of medicines

[0433] Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящем описании, могут быть применены в фармацевтических композициях или способах в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами при лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем описании. Другие дополнительные активные ингредиенты включают другие терапевтические средства или агенты, которые смягчают побочные эффекты терапии в отношении предполагаемых мишеней заболевания. Такие комбинации могут служить для повышения эффективности, уменьшения других симптомов заболевания, снижения одного или более побочных эффектов или уменьшения требуемой дозы соединения согласно настоящему изобретению. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены с соединением согласно настоящему изобретению в отдельных фармацевтических композициях или могут быть включены в состав единой с соединением согласно настоящему изобретению фармацевтической композиции. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены одновременно, до или после введения соединения согласно настоящему изобретению.[0433] The compounds of the present invention described herein can be used in pharmaceutical compositions or methods in combination with one or more additional active ingredients in the treatment of diseases and disorders described herein. Other additional active ingredients include other therapeutic agents or agents that mitigate the side effects of therapy with respect to the intended targets of the disease. Such combinations may serve to increase efficacy, reduce other disease symptoms, reduce one or more side effects, or reduce the required dose of a compound of the present invention. Additional active ingredients can be administered with a compound of the present invention in separate pharmaceutical compositions, or can be formulated into a single pharmaceutical composition with a compound of the present invention. Additional active ingredients can be administered concurrently with, before or after administration of a compound of the present invention.

[0434] Агенты для комбинаций включают дополнительные активные ингредиенты, для которых известна или обнаружена эффективность при лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем описании, в том числе активные в отношении другой мишени, связанной с заболеванием. Например, композиции и составы согласно настоящему изобретению, а также способы лечения могут дополнительно включать другие лекарственные средства или фармацевтические агенты, например другие активные агенты, подходящие для применения для лечения или временного ослабления целевых заболеваний или связанных симптомов или состояний. Для показаний, относящихся к раку, такие дополнительные агенты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы киназ, такие как ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, эрлотиниб, гефитиниб), ингибиторы Raf (например, вемурафениб), ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например, сунитиниб), ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK) (например, кризотиниб), стандартные химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, содержащие платину лекарственные средства, ингибиторы митоза, антитела, средства гормональной терапии или кортикостероиды. Для показаний, относящихся к боли, подходящие агенты для комбинаций включают противовоспалительные агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более таких активных агентов, и способы лечения могут дополнительно включать введение эффективного количества одного или более таких активных агентов.[0434] Agents for combinations include additional active ingredients that are known or found to be effective in the treatment of diseases and disorders described herein, including those active against another target associated with the disease. For example, compositions and formulations of the present invention, as well as methods of treatment, may further comprise other drugs or pharmaceutical agents, eg, other active agents, suitable for use in the treatment or temporary amelioration of targeted diseases or related symptoms or conditions. For indications related to cancer, such additional agents include, but are not limited to, kinase inhibitors such as epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors (eg erlotinib, gefitinib), Raf inhibitors (eg vemurafenib), growth factor receptor inhibitors vascular endothelium (VEGFR) (for example, sunitinib), anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors (for example, crizotinib), standard chemotherapeutic agents such as alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, topoisomerase inhibitors, platinum-containing mitosis, antibodies , hormone therapy, or corticosteroids. For indications related to pain, suitable agents for combinations include anti-inflammatory agents such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The pharmaceutical compositions of the present invention may further comprise one or more such active agents, and the methods of treatment may further comprise administering an effective amount of one or more such active agents.

Химический синтезChemical synthesis

[0435] Иллюстративные химические соединения, подходящие для применения в способах согласно настоящему изобретению, будут далее описаны со ссылкой на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для общего получения указанных соединений и следующие конкретные примеры. Специалистам будет понятно, что для получения различных соединений согласно настоящему описанию исходные материалы могут быть подходящим образом выбраны так, чтобы в реакционной схеме участвовали желаемые заместители с защитой или без нее (по необходимости) с получением желаемого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно задействовать вместо конечного желаемого заместителя подходящую группу, которая может быть введена в реакционную схему заменена желаемым заместителем соответствующим образом. Кроме того, специалист в данной области техники сможет определить, что превращения, представленные на схемах, могут быть осуществлены в любом порядке, который совместим с функциональностью конкретных присутствующих групп.[0435] Illustrative chemical compounds suitable for use in the methods of the present invention will be further described with reference to the following illustrative synthetic schemes for the general preparation of said compounds and the following specific examples. Those of skill in the art will understand that for the preparation of the various compounds described herein, the starting materials may be suitably selected so that the desired substituents, with or without protection (as needed), participate in the reaction scheme to provide the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to employ a suitable group in place of the final desired substituent, which may be introduced into the reaction scheme and substituted with the desired substituent as appropriate. In addition, one skilled in the art will be able to determine that the transformations shown in the schemes can be carried out in any order that is compatible with the functionality of the particular groups present.

Сокращения: В примерах, описанных в настоящем описании, используются материалы, включая, но не ограничиваясь ими, описываемые следующими сокращениями, известными специалистам в данной области техники:Abbreviations: In the examples described herein, materials are used, including, but not limited to, those described by the following abbreviations known to those skilled in the art:

гr граммыgrams экв.eq. эквивалентыequivalents ммольmmol миллимолиmillimole млml миллилитрыmilliliters EtOAcEtOAc этилацетатethyl acetate МГцMHz мегагерцmegahertz ppmppm частей на миллионparts per million δδ химический сдвигchemical shift ss синглетsinglet dd дублетdoublet tt триплетtriplet qq квартетquartet quinquin квинтетquintet ушир.wide. уширениеbroadening mm мультиплетmultiplet ГцHz герцhertz ТГФTHF тетрагидрофуранtetrahydrofuran °C° C градусы Цельсияdegrees Celsius ПЭPE петролейный эфирpetroleum ether ЭАEA этилацетатethyl acetate Rf R f коэффициент удерживанияretention coefficient н.n. НормальныйNormal JJ константа связиcoupling constant ДМСО-d 6 DMSO-d 6 дейтерированный диметилсульфоксидdeuterated dimethyl sulfoxide n-BuOHn-BuOH н-бутанолn-butanol DIEADIEA N,N-диизопропилэтиламинN, N-diisopropylethylamine TMSClTMSCl триметилсилилхлоридtrimethylsilyl chloride минmin минутыminutes чh часыclock MeMe метилmethyl EtEt этилethyl i-Pri-Pr изопропилisopropyl ТСХTLC тонкослойная хроматографияthin layer chromatography MM молярныйmolar № соед.Conn. No. № соединенияConnection No. МСMC масс-спектрmass spectrum m/zm / z отношение массы к зарядуmass-to-charge ratio MsMs метансульфонилmethanesulfonyl FDDPFDDP пентафторфенилдифенилфосфинатpentafluorophenyl diphenyl phosphinate BocBoc трет-бутилоксикарбонилtert-butyloxycarbonyl ТФУTFA трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid TosTos толуолсульфонилtoluenesulfonyl DMAPDMAP 4-(диметиламино)пиридин4- (dimethylamino) pyridine мкМμM микромолярныйmicromolar АТФATF аденозинтрифосфатadenosine triphosphate IC50 IC 50 концентрация полумаксимального ингибированияhalf-maximal inhibition concentration Е/млU / ml единицы активности на миллилитрactivity units per milliliter HOBtHOBt гидроксибензотриазолhydroxybenzotriazole MOMMOM метоксиметилmethoxymethyl DIPEADIPEA диизопропилэтиламинdiisopropylethylamine Deoxo-FluorDeoxo-Fluor бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторидbis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride Основание ХюнигаFounding of Hünig диизопропилэтиламинdiisopropylethylamine DIADDIAD диизопропилазодикарбоксилатdiisopropyl azodicarboxylate ТФУTFA трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid SEMSEM триметилсилилэтилоксиметилtrimethylsilylethyloxymethyl ДМФАDMFA диметилформамидdimethylformamide ДХМDXM дихлорметанdichloromethane DEADDEAD диэтилазодикарбоксилатdiethyl azodicarboxylate MeТГФMeTHF 2-метилтетрагидрофуран2-methyltetrahydrofuran

[0436] Общий способ A[0436] General method A

[0437] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1)[0437] Preparation of ethyl (R) -5 - ((1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-1)

Figure 00000115
Figure 00000115

[0438] Стадия 1. Получение (R)-N-(5-фтор-2-гидроксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-1-3). К раствору (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (Sigma-Aldrich, 20,00 г, 165,02 ммоль, 1,00 экв.) и 5-фтор-2-гидроксибензальдегида (Sigma-Aldrich, 23,12 г, 165,02 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (200,00 мл) добавляли Cs2CO3 (161,30 г, 495,06 ммоль, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 0°C и затем подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл x 4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 20:1 до 1:1, получая A-1-3 (18,00 г, 73,98 ммоль, выход 44,83%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ ppm 8,66 (s, 1H), 7,19 (dt, J=2,4, 5,2 Гц, 2H), 7,03-6,96 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).[0438] Step 1. Obtaining (R) -N- (5-fluoro-2-hydroxybenzylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (A-1-3). To a solution of (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (Sigma-Aldrich, 20.00 g, 165.02 mmol, 1.00 eq.) And 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde (Sigma-Aldrich, 23.12 g, 165.02 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (200.00 ml) was added Cs 2 CO 3 (161.30 g, 495.06 mmol, 3.00 eq.). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (200 ml) at 0 ° C and then subjected to extraction with EtOAc (200 ml x 4). The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using a silica gel column eluting with a petroleum ether / ethyl acetate gradient from 20: 1 to 1: 1 to give A-1-3 (18.00 g, 73.98 mmol, 44.83% yield) as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 2.4, 5.2 Hz, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).

[0439] Стадия 2. Получение (R)-N-((R)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-1-4R). К раствору соединения A-1-3 (6,00 г, 24,66 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (50,00 мл) добавляли раствор MeMgBr в ТГФ (2M, 61,7 мл, 123,30 ммоль, 5,00 экв.) по каплям при -65°C в атмосфере N2. Затем полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) при 0°C, и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагеля при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 1:1, получая A-1-4R (Rf: 0,5, ПЭ:ЭА=1:1) (1,8 г, выход 28%) и A-1-4S (Rf: 0,4, ПЭ:ЭА=1:1). 1HЯМР A-1-4R (CDCl3, 400МГц) δ 9,34 (s, 1H), 6,76 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,54 (dt, J=2,9, 8,5 Гц, 1H), 6,38 (dd, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 5,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (quin, J=7,2 Гц, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (s, 9H). 1HЯМР A-1-4S (CDCl3, 400МГц) δ 8,81 (s, 1H), 6,88 (dd, J=2,6, 9,2 Гц, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,26 (d, J=4,5 Гц, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,27 (s, 9H).[0439] Step 2. Obtaining (R) -N - ((R) -1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (A-1-4R). To a solution of compound A-1-3 (6.00 g, 24.66 mmol, 1.00 eq.) In THF (50.00 ml) was added a solution of MeMgBr in THF (2M, 61.7 ml, 123.30 mmol , 5.00 eq.) Dropwise at -65 ° C in an atmosphere of N 2 . The resulting mixture was then warmed to ambient temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of water (20 ml) at 0 ° C, and the resulting mixture was subjected to extraction with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using silica gel eluting with petroleum ether / ethyl acetate gradient 50/1 to 1: 1 to give A-1-4R (Rf: 0.5, PE: EA = 1: 1) (1.8 g, yield 28%) and A-1-4S (Rf: 0.4, PE: EA = 1: 1). 1 HNMR A-1-4R (CDCl 3 , 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dt, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4 , 36 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H). 1 HNMR A-1-4S (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.26 (d, J = 4.5Hz, 1H), 1, 58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H).

[0440] Стадия 3. Получение (R)-2-(1-аминоэтил)-4-фторфенола (A-1-5). Раствор A-1-4R (1,80 г, 6,94 ммоль, 1,00 экв.) в HCl/EtOAc (20,00 мл, 4 н.) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем полученную смесь концентрировали, получая A-1-5 в виде твердого вещества белого цвета, представляющего собой соль HCl (1,10 г, 5,74 ммоль, выход 82,70%). 1HЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,24 (s, 1H), 8,48 (ушир. s., 3H), 7,31 (dd, J=2,9, 9,7 Гц, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 3H).[0440] Step 3. Obtaining (R) -2- (1-aminoethyl) -4-fluorophenol (A-1-5). A solution of A-1-4R (1.80 g, 6.94 mmol, 1.00 eq.) In HCl / EtOAc (20.00 ml, 4 N) was stirred at ambient temperature for 2 hours and then the resulting mixture concentrated to give A-1-5 as a white solid HCl salt (1.10 g, 5.74 mmol, 82.70% yield). 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.48 (br s, 3H), 7.31 (dd, J = 2.9, 9.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[0441] Стадия 4. Получение этил-5-оксо-4H-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-7). К смеси этил-5-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (150,00 г, 1,08 ммоль) и этил-(E)-3-этоксипроп-2-еноата (292,16 г, 2,03 моль) в ДМФА (3,2 л) добавляли Cs2CO3 (656,77 г, 2,02 моль) одной порцией при 20°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 6 ч. ТСХ (ПЭ: EtOAc=1: 1) показывала, что реакция была завершена. Смесь охлаждали до 20°C и фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали этилацетатом (3X30 мл). Фильтрат добавляли к H2O (2 л) и подкисляли посредством HOAc до pH=4. Полученный осадок фильтровали, получая A-1-7 (173,00 г, 834,98 ммоль, выход 86,36%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (d, J=7,91 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,13 (d, J=7,91 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,11 Гц, 2H), 1,28 (t, J=7,09 Гц, 3H).[0441] Step 4. Obtaining ethyl 5-oxo-4H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-1-7). To a mixture of ethyl 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate (150.00 g, 1.08 mmol) and ethyl (E) -3-ethoxyprop-2-enoate (292.16 g, 2.03 mol ) in DMF (3.2 L) was added Cs 2 CO 3 (656.77 g, 2.02 mol) in one portion at 20 ° C under N 2 . The resulting mixture was stirred at 110 ° C for 6 h. TLC (PE: EtOAc = 1: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was cooled to 20 ° C and filtered through a celite pad. The filter cake was washed with ethyl acetate (3X30 ml). The filtrate was added to H 2 O (2 L) and acidified with HOAc to pH = 4. The resulting precipitate was filtered to give A-1-7 (173.00 g, 834.98 mmol, 86.36% yield) as a white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.11 Hz , 2H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H).

[0442] Стадия 5: Получение 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-8). К смеси A-1-7 (158,00 г, 762,59 ммоль) в MeCN (1,6 л) добавляли POCl3 (584,64 г, 3,81 моль) при 20°C в атмосфере N2. Полученную Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. ТСХ (ПЭ:ЭА=1: 1) показывала, что реакция была завершена. Смесь охлаждали до 20°C и порциями вливали в ледяную воду (5000 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 мин. Осадок фильтровали и сушили, получая A-1-8 (110,00 г, 487,52 ммоль, выход 63,93%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,33 (d, J=7,28 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,15 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,15 Гц, 2H), 1,32 (t, J=7,09 Гц, 3H).[0442] Step 5: Obtaining 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-1-8). To a mixture of A-1-7 (158.00 g, 762.59 mmol) in MeCN (1.6 L) was added POCl 3 (584.64 g, 3.81 mol) at 20 ° C. under N 2 . The resulting mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. TLC (PE: EA = 1: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was cooled to 20 ° C and poured portionwise into ice water (5000 ml) at 0 ° C and stirred for 20 min. The precipitate was filtered and dried to give A-1-8 (110.00 g, 487.52 mmol, 63.93% yield) as a white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9, 33 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.09 Hz, 3H).

[0443] Стадия 6. Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1). К раствору соединения A-1-5 (1,10 г, 7,09 ммоль, 1,00 экв.) и A-1-8 (1,60 г, 7,09 ммоль, 1,00 экв.) в n-BuOH (30,00 мл) добавляли DIEA (5,50 г, 42,53 ммоль, 6,00 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) при температуре окружающей среды и подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:3), получая A-1 (1,15 г, 3,31 ммоль, выход 46,69%, чистота с э. и. >97%) в виде твердого вещества белого цвета.[0443] Step 6. Obtaining ethyl (R) -5 - ((1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-1) ... To a solution of compound A-1-5 (1.10 g, 7.09 mmol, 1.00 eq.) And A-1-8 (1.60 g, 7.09 mmol, 1.00 eq.) In n -BuOH (30.00 ml) was added DIEA (5.50 g, 42.53 mmol, 6.00 eq.). The mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml) at ambient temperature and subjected to extraction with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether / ethyl acetate = 10/1 to 1: 3) to give A-1 (1.15 g, 3.31 mmol, 46.69% yield, purity with e. and> 97%) as a white solid.

[0444] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)пропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-2). Для получения A-2 осуществляли Общий способ A с применением EtMgBr на стадии 2.[0444] Preparation of ethyl (R) -5 - ((1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) propyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-2). To obtain A-2, General Method A was performed using EtMgBr in step 2.

[0445] Получение (R)-N-((R)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидроксипропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-3-5)[0445] Preparation of (R) -N - ((R) -1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -3-hydroxypropyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (A-3-5)

Figure 00000116
Figure 00000116

[0446] Стадия 1. К суспензии Zn (6,72 г, 102,75 ммоль, 5,00 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) в сухом аппарате по каплям добавляли TMSCl (446,51 мг, 4,11 ммоль, 0,20 экв.) при 25 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим нагреванием в атмосфере азота до 40~50 °C. К смеси по каплям добавляли этил-2-бромацетат (10,30 г, 61,65 ммоль, 3,00 экв.) в безводном ТГФ (500 мл) в течение 20 мин, и затем реакционную смесь перемешивали при 40~50°C в течение 30 мин. Полученную смесь черного цвета охлаждали до 0°C и добавляли раствор соединения A-1-3 (5,00 г, 20,55 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, гасили насыщенным NH4Cl (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (300 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл x 2) и солевым раствором (300 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (100-200 меш) при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 10/1, получая A-3-4S (4,35 г, 13,13 ммоль, выход 63,87%) и A-3-4R (0,52 г, выход 16,35%) в виде твердых веществ белого цвета. 1HЯМР A-3-4S: (400МГц, хлороформ-d) δ 8,77 (s, 1H), 6,90 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 12H); 1HЯМР A-3-4R: (400МГц, хлороформ-d) δ 9,43 (s, 1H), 6,79 (dd, J=2,9, 8,7 Гц, 1H), 6,45 (dt, J=3,0, 8,5 Гц, 1H), 6,16 (dd, J=4,6, 8,9 Гц, 1H), 5,53 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,65 (dt, J=5,3, 9,8 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,01 (dd, J=9,7, 15,4 Гц, 1H), 2,63 (dd, J=5,1, 15,4 Гц, 1H), 1,29-1,24 (m, 12H).[0446] Stage 1. To a suspension of Zn (6.72 g, 102.75 mmol, 5.00 eq.) In anhydrous THF (50 ml) in a dry apparatus was added TMSCl (446.51 mg, 4.11 mmol , 0.20 equiv.) At 25 ° C. The resulting mixture was stirred for 10 min, followed by heating under nitrogen to 40 ~ 50 ° C. Ethyl 2-bromoacetate (10.30 g, 61.65 mmol, 3.00 eq.) In anhydrous THF (500 ml) was added dropwise to the mixture over 20 min, and then the reaction mixture was stirred at 40 ~ 50 ° C. within 30 minutes. The resulting black mixture was cooled to 0 ° C and a solution of compound A-1-3 (5.00 g, 20.55 mmol, 1.00 eq.) In THF (500 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours, quenched with saturated NH 4 Cl (100 ml) and subjected to extraction with EtOAc (300 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (300 ml x 2) and brine (300 ml x 2), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using a silica gel column (100-200 mesh) eluting with a petroleum ether / ethyl acetate gradient of 50/1 to 10/1 to give A-3-4S (4.35 g, 13.13 mmol, yield 63 , 87%) and A-3-4R (0.52 g, 16.35% yield) as white solids. 1 HNMR A-3-4S: (400 MHz, chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.86-6 , 80 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 12H ); 1 H NMR A-3-4R: (400 MHz, chloroform-d) δ 9.43 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 6.45 (dt , J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.65 (dt, J = 5.3, 9.8 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 9.7, 15.4 Hz , 1H), 2.63 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 1.29-1.24 (m, 12H).

[0447] Стадия 2. К раствору соединения A-3-4R (500,00 мг, 1,51 ммоль, 1,00 экв.) в безводном ТГФ (5,00 мл) порциями добавляли LiBH4 (131,44 мг, 6,04 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (50 мл) и затем разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая A-3-5 (360,00 мг, 1,24 ммоль, выход 82,39%) в виде твердого вещества белого цвета. 1HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 9,13 (ушир. s., 1H), 6,79 (dd, J=2,8, 8,7 Гц, 1H), 6,53 (dt, J=3,0, 8,5 Гц, 1H), 6,27 (dd, J=4,7, 8,7 Гц, 1H), 5,19 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,7 Гц, 1H), 3,71 (td, J=5,7, 10,8 Гц, 1H), 3,61-3,46 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,97 (dt, J=6,5, 13,0 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).[0447] Step 2. To a solution of compound A-3-4R (500.00 mg, 1.51 mmol, 1.00 eq.) In anhydrous THF (5.00 ml) was added LiBH 4 (131.44 mg, 6.04 mmol, 4.00 eq.) At 0 ° C. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (50 ml) and then diluted with EtOAc (100 ml) and subjected to extraction with EtOAc (100 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give A-3-5 (360.00 mg, 1.24 mmol, 82.39% yield) as a white solid colors. 1 HNMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.13 (br s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dt, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 4.7, 8.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4, 42 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 5.7, 10.8 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 2.27 -2.09 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).

[0448] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидроксипропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-3). Для получения A-3 осуществляли Общий способ A с применением A-3-5 на стадии 3.[0448] Preparation of ethyl (R) -5 - ((1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -3-hydroxypropyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-3) ... To obtain A-3, General Method A was performed using A-3-5 in step 3.

[0449] Получение (S)-2-(1-амино-2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторфенола (A-4-6)[0449] Obtaining (S) -2- (1-amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) -4-fluorophenol (A-4-6)

Figure 00000117
Figure 00000117

[0450] Стадия 1. К раствору 2-бром-4-фторфенола (Sigma-Aldrich, 13,00 г, 68,06 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (100,00 мл) добавляли NaH (2,72 г, 60% в масле, 68,06 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C в атмосфере N2 в течение 5 часов, затем добавляли MOMCl (3,02 г, 37,51 ммоль, 0,55 экв.). Полученную смесь перемешивали при 16°C в течение 10 часов, гасили водой (200 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая A-4-1 (9,00 г, 38,29 ммоль, выход 56,26%) в виде масла.[0450] Stage 1. To a solution of 2-bromo-4-fluorophenol (Sigma-Aldrich, 13.00 g, 68.06 mmol, 1.00 eq.) In THF (100.00 ml) was added NaH (2.72 g, 60% in oil, 68.06 mmol, 1.00 eq.) at 0 ° C under N 2 for 5 hours, then MOMCl (3.02 g, 37.51 mmol, 0.55 eq. ). The resulting mixture was stirred at 16 ° C for 10 hours, quenched with water (200 ml) and subjected to extraction with EtOAc (100 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give A-4-1 (9.00 g, 38.29 mmol, 56.26% yield) as an oil.

[0451] Стадия 2. К раствору соединения A-4-1 (14,00 г, 59,56 ммоль, 1,00 экв.) в безводном ТГФ (140,00 мл) по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl в ТГФ (1,3 M, 45,82 мл, 1,00 экв.) при -78°C в течение 30 мин в атмосфере N2. Смесь нагревали до 25°C в течение 1,5 ч и полученную смесь по каплям добавляли к диэтилоксалату (43,39 г, 296,90 ммоль, 5,00 экв.) в ТГФ (140 мл) при -30°C в течение 20 мин в атмосфере N2. Смесь нагревали до 25°C в течение 1,5 часа. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь медленно гасили путем добавления воды (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Отделяли органический слой и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (500 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 10/1, получая A-4-2 (5,70 г, 23,53 ммоль, выход 39,6%) в виде желтого масла. 1HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,56 (dd, J=3,2, 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).[0451] Stage 2. To a solution of compound A-4-1 (14.00 g, 59.56 mmol, 1.00 eq.) In anhydrous THF (140.00 ml) was added i-PrMgCl-LiCl in THF (1.3 M, 45.82 ml, 1.00 eq.) At -78 ° C for 30 min under N 2 . The mixture was heated to 25 ° C for 1.5 h and the resulting mixture was added dropwise to diethyl oxalate (43.39 g, 296.90 mmol, 5.00 eq.) In THF (140 mL) at -30 ° C over 20 min in an atmosphere of N 2 . The mixture was heated to 25 ° C for 1.5 hours. TLC showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was slowly quenched by the addition of water (200 ml) and stirred for 10 min. The organic layer was separated and the aqueous phase was subjected to extraction with ethyl acetate (500 ml x 3). The combined organic layers were washed with saturated brine (500 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether / ethyl acetate gradient 50/1 to 10/1 to give A-4-2 (5.70 g, 23.53 mmol, 39.6% yield) as yellow oil. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.56 (dd, J = 3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48-4.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[0452] Стадия 3. К смеси A-4-2 (5,70 г, 22,25 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,05 г, 33,38 ммоль, 1,50 экв.) в ТГФ (50,00 мл) одной порцией добавляли Ti(OEt)4 (7,61 г, 33,38 ммоль, 1,50 экв.) при температуре окружающей среды в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 12 часов. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме при 45 °C. Остаток вливали в воду (100 мл). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (300 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (высота колонки 250 мм, диаметр 100 мм, силикагель 100-200, петролейный эфир/этилацетат=20/1, 5/1), получая A-4-3 (3,20 г, 8,90 ммоль, выход 40,02%) в виде желтого масла. 1HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,56 (dd, J=3,2, 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).[0452] Step 3. To a mixture of A-4-2 (5.70 g, 22.25 mmol, 1.00 eq.) And (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (4.05 g, 33, Ti (OEt) 4 (7.61 g, 33.38 mmol, 1.50 eq.) In THF (50.00 ml) was added in one portion at ambient temperature under N 2 ... The resulting mixture was heated to 70 ° C and stirred for 12 hours. TLC showed that the starting material was completely consumed. The mixture was cooled to ambient temperature and concentrated in vacuo at 45 ° C. The residue was poured into water (100 ml). The aqueous phase was subjected to extraction with ethyl acetate (300 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (300 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (column height 250 mm, diameter 100 mm, silica gel 100-200, petroleum ether / ethyl acetate = 20/1, 5/1) to give A-4-3 (3.20 g, 8, 90 mmol, yield 40.02%) as a yellow oil. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.56 (dd, J = 3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48-4.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[0453] Стадия 4. К раствору соединения A-4-3 (3,00 г, 8,69 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (30,00 мл) порциями добавляли NaBH4 (361,44 мг, 9,56 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь медленно гасили ледяной водой (50 мл) и затем экстрагировали ДХМ (100 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=10/1-3:1), получая A-4-4S (1,20 г, 4,98 ммоль, выход 38%, первая фракция) и A-4-4R (600 мг, 19%, вторая фракция) в виде масла. 1HЯМР A-4-4S (400МГц, хлороформ-d) δ 7,11 (dd, J=4,4, 9,0 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 12H). 1HЯМР A-4-4R (400МГц, хлороформ-d) δ 7,12 (dd, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 5,41 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,29-4,13 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,24-1,17 (m, 12H).[0453] Step 4. To a solution of compound A-4-3 (3.00 g, 8.69 mmol, 1.00 eq.) In MeOH (30.00 ml) was added NaBH 4 (361.44 mg, 9 , 56 mmol, 1.10 eq.) At 0 ° C in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was warmed to ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was slowly quenched with ice water (50 ml) and then extracted with DCM (100 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1-3: 1) to give A-4-4S (1.20 g, 4.98 mmol, 38% yield, first fraction) and A -4-4R (600 mg, 19%, second cut) as oil. 1 HNMR A-4-4S (400 MHz, chloroform-d) δ 7.11 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 12H). 1 HNMR A-4-4R (400MHz, chloroform-d) δ 7.12 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5, 41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H ), 3.50 (s, 3H), 1.24-1.17 (m, 12H).

[0454] Стадия 5. К раствору соединения A-4-4S (600,00 мг, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10,00 мл) по каплям добавляли MeMgBr (3 M в Et2O, 4,43 мл, 8,00 экв.) при -78°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный NH4Cl (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл x 3) и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая A-4-5 (542,00 мг, 1,56 ммоль, выход 93,97%) в виде желтого твердого вещества. 1HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,13 (dd, J=4,4, 9,0 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 2H), 4,67-4,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,10 (s, 3H).[0454] Step 5. To a solution of compound A-4-4S (600.00 mg, 1.66 mmol, 1.00 eq.) In THF (10.00 ml) was added MeMgBr (3 M in Et 2 O , 4.43 ml, 8.00 eq.) At -78 ° C under N 2 . The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 12 hours. The mixture was poured into saturated NH 4 Cl (20 ml) and stirred for 10 minutes. The aqueous phase was subjected to extraction with ethyl acetate (50 ml x 3) and the combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give A-4-5 (542.00 mg, 1.56 mmol, 93.97% yield) as a yellow solid. 1 HNMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.13 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 2H), 4.67-4.35 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (s, 3H).

[0455] Стадия 6. Соединение A-4-5 (540,00 мг, 1,55 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в смеси HCl/диоксан (4 н., 5,00 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N2 в течение 2 ч. ТСХ показывала завершение реакции. К смеси добавляли метанол (20 мл) и проводили перемешивание при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая A-4-6 который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[0455] Step 6. Compound A-4-5 (540.00 mg, 1.55 mmol, 1.00 eq.) Was dissolved in HCl / dioxane (4N, 5.00 ml) was stirred at ambient temperature under N 2 for 2 hours. TLC showed complete reaction. To the mixture was added methanol (20 ml) and stirred at ambient temperature for 10 minutes. The solvent was then removed under reduced pressure to give A-4-6 which was used in the next step without further purification.

[0456] Получение этил-(S)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-4). A-4 получали посредством Общего способа A с применением A-4-6 на стадии 3.[0456] Preparation of ethyl (S) -5 - ((1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate ( A-4). A-4 was prepared by General Method A using A-4-6 in step 3.

[0457] Получение 2-(1-аминоэт-1-ил)-3-гидроксипиридина (A-6-3)[0457] Getting 2- (1-aminoet-1-yl) -3-hydroxypyridine (A-6-3)

Figure 00000118
Figure 00000118

[0458] Стадия 1. К раствору Соединения A-6-1 (8,00 г, 58,33 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (24,19 г, 175,00 ммоль, 3,00 экв.) в метаноле (50,00 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (5,31 г, 75,83 ммоль, 1,30 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) показала, что исходный материал был полностью израсходован и было обнаружено одно новое пятно. Смесь вливали в H2O (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (100 мл*3). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая Соединение A-6-2 (5,50 г, 36,15 ммоль, выход 61,97%) в виде твердого вещества желтого цвета.[0458] Step 1. To a solution of Compound A-6-1 (8.00 g, 58.33 mmol, 1.00 eq.) And potassium carbonate (24.19 g, 175.00 mmol, 3.00 eq. ) in methanol (50.00 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (5.31 g, 75.83 mmol, 1.30 eq.). The resulting mixture was stirred at 25 ° C for 12 hours. TLC (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) showed that starting material was completely consumed and one new spot was detected. The mixture was poured into H 2 O (100 ml) and subjected to extraction with ethyl acetate (100 ml * 3). The organic layer was washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give Compound A-6-2 (5.50 g, 36.15 mmol, 61.97% yield) as a yellow solid.

[0459] Стадия 2. К раствору Соединения A-6-2 (5,50 г, 36,15 ммоль, 1,00 экв.) и порошка цинка (9,46 г, 144,59 ммоль, 4,00 экв.) в этаноле (10,00 мл) добавляли хлорид аммония (11,15 г, 144,59 ммоль, 4,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0-25°C в течение 18 часов. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) показывала, что исходный материал был полностью израсходован и было обнаружено одно новое большое пятно. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая Соединение A-6-3 (4,00 г, 28,95 ммоль, выход 80,08%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1HЯМР: (400МГц, ДМСО-d6) δ: 7,75 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=4,4, 8,0 Гц, 1H), 4,51 (q, J=6,4 Гц, 1H), 1,28 (d, J=6,4 Гц, 3H)[0459] Step 2. To a solution of Compound A-6-2 (5.50 g, 36.15 mmol, 1.00 eq.) And zinc powder (9.46 g, 144.59 mmol, 4.00 eq. ) in ethanol (10.00 ml) was added ammonium chloride (11.15 g, 144.59 mmol, 4.00 eq.). The resulting mixture was stirred at 0-25 ° C for 18 hours. TLC (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) showed that starting material was completely consumed and one new large spot was detected. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give Compound A-6-3 (4.00 g, 28.95 mmol, 80.08% yield) as a yellow solid. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

[0460] A-5 получали согласно методике для A-1 с применением 2-(аминометил)-4-фторфенола и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата в качестве исходных веществ.[0460] A-5 was prepared according to the procedure for A-1 using 2- (aminomethyl) -4-fluorophenol and ethyl 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate as starting materials.

[0461] A-6 получали согласно методике для A-1 с применением A-6-3 и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата в качестве исходных веществ.[0461] A-6 was prepared according to the procedure for A-1 using A-6-3 and ethyl 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate as starting materials.

№ соед.Conn. No. СтруктураStructure МС m/zMS m / z 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ ppm 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm A-1A-1

Figure 00000119
Figure 00000119
345,2345.2 9,10 (ушир. s., 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,81-6,73 (m, 1H), 6,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,63-5,52 (m, 2H), 4,44-4,28 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3H)9.10 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63-5.52 (m, 2H), 4.44-4.28 ( m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) A-2A-2
Figure 00000120
Figure 00000120
 359,0359.0 9,11 (ушир. s., 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=5,1, 8,7 Гц, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,18 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,36 (q, J=7,8 Гц, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Гц, 3H)9.11 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 8 , 7 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 5.36 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H) A-3A-3
Figure 00000121
Figure 00000121
 375,1375.1 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,66 (ушир. s., 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,47 (ушир. s., 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3H)8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H) , 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.45-4 , 34 (m, 2H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.15- 2.07 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) A-4A-4
Figure 00000122
Figure 00000122
 389,2389.2 8,30 (ушир. s., 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,99 ( dd, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 6,86 (dt, J=3,0, 8,4 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,40 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,47-4,36 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,23 (s, 3H)8.30 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m , 2H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H) A-5A-5
Figure 00000123
Figure 00000123
 331,2331.2 (300МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,61 (ушир. s., 1H), 8,52 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,28 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,44 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,51 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H)(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.87-6.77 (m , 1H), 6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) A-6A-6
Figure 00000124
Figure 00000124
 328,2328.2 (400МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,10 (ушир. s., 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,27-7,13 (m, 2H), 6,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,75 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,20 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,31 (d, J=14,4 Гц, 3H)(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 14.4 Hz, 3H)

[0462] Общий способ B[0462] General method B

[0463] Получение (7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (1) и[0463] Preparation of (7S, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8 , 10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (1) and

[0464] (6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (2)[0464] (6S, 13R) -6-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8, 10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (2)

Figure 00000125
Figure 00000125

Figure 00000126
Figure 00000126

[0465] Стадия 1: К раствору (S)-2-этилоксирана (1,00 г, 13,87 ммоль) в H2O (3,08 мл), MeOH (21,58 мл) и ТГФ (3,08 мл) добавляли NaN3 (4,51 г, 69,35 ммоль) и NH4Cl (1,71 г, 31,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 4 часов, и затем охлаждали до температуры окружающей среды, после чего добавляли воду (100 мл). Смесь подвергали экстракции этилацетатом (3×50 мл), и объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, представлявший собой смесь 1-1 и 2-1, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[0465] Stage 1: To a solution of (S) -2-ethyloxirane (1.00 g, 13.87 mmol) in H 2 O (3.08 ml), MeOH (21.58 ml) and THF (3.08 ml) was added NaN 3 (4.51 g, 69.35 mmol) and NH 4 Cl (1.71 g, 31.90 mmol). The reaction mixture was heated at 75 ° C for 4 hours and then cooled to ambient temperature, after which water (100 ml) was added. The mixture was subjected to extraction with ethyl acetate (3 × 50 ml) and the combined extracts were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product, a mixture of 1-1 and 2-1, was used in the next step without further purification.

[0466] Стадия 2. К раствору соединений 1-1 и 2-1 (1,35 г, 11,73 ммоль) в ТГФ (30,00 мл) добавляли PPh3 (4,61 г, 17,60 ммоль), и полученный реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 65 часов. ТСХ показывала полное завершение превращения. К реакционному раствору добавляли H2O (3,00 г, 166,48 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 7 часов, после чего добавляли раствор Boc2O (3,21 г, 14,72 ммоль) и триэтиламина (2,38 г, 23,56 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, гасили путем внесения в воду (50 мл), подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-35% этилацетата в гексане) позволила получить первую фракцию с соединением 1-2 (1,379 г, выход 61,86%). ЖХ-МС m/z 212,2 (M+Na)+; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 6,62 (ушир. t, J=5,73 Гц, 1 H) 4,50 (d, J=5,16 Гц, 1 H) 3,34 (ушир. s, 1 H) 2,87-2,96 (m, 1 H) 2,78-2,86 (m, 1 H), 1,38-1,44 (m, 1 H) 1,37 (s, 9 H) 1,15-1,26 (m, 1 H) 0,84 (t, J=7,45 Гц, 3 H). Вторая фракция представляла собой смесь соединений 1-2 и 2-2 (0,625 г, выход 28,03%).[0466] Stage 2. To a solution of compounds 1-1 and 2-1 (1.35 g, 11.73 mmol) in THF (30.00 ml) was added PPh 3 (4.61 g, 17.60 mmol), and the resulting reaction solution was stirred at ambient temperature for 65 hours. TLC showed complete conversion. To the reaction solution was added H 2 O (3.00 g, 166.48 mmol) and the resulting mixture was stirred for 7 hours, after which a solution of Boc 2 O (3.21 g, 14.72 mmol) and triethylamine (2 , 38 g, 23.56 mmol) in THF (30 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 19 hours, quenched by adding to water (50 ml), subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 0-35% ethyl acetate in hexane) afforded the first fraction with compound 1-2 (1.379 g, 61.86% yield). LCMS m / z 212.2 (M + Na) + ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.62 (br t, J = 5.73 Hz, 1 H) 4.50 (d, J = 5.16 Hz, 1 H) 3.34 (br s, 1 H) 2.87-2.96 (m, 1 H) 2.78-2.86 (m, 1 H), 1.38-1.44 (m, 1 H) 1, 37 (s, 9 H) 1.15-1.26 (m, 1 H) 0.84 (t, J = 7.45 Hz, 3 H). The second fraction was a mixture of compounds 1-2 and 2-2 (0.625 g, yield 28.03%).

[0467] Стадия 3. К раствору соединения 1-2 (467,00 мг, 2,47 ммоль) и CH3SO2Cl (325,38 мг, 2,84 ммоль) в ДХМ (12,35 мл) при -20°C добавляли основание Хюнига (957,67 мг, 7,41 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 22 часов и затем гасили путем внесения в воду (50 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-35% этилацетата в гексане) позволила получить 1-3 (623,90 мг, 2,33 ммоль, выход 94,48%). ЖХ-МС m/z 290,1 (M+Na)+.[0467] Stage 3. To a solution of compound 1-2 (467.00 mg, 2.47 mmol) and CH 3 SO 2 Cl (325.38 mg, 2.84 mmol) in DCM (12.35 ml) at - Hünig's base (957.67 mg, 7.41 mmol) was added at 20 ° C. The resulting reaction mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 22 hours and then quenched by addition to water (50 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 0-35% ethyl acetate in hexane) gave 1-3 (623.90 mg, 2.33 mmol, 94.48% yield). LCMS m / z 290.1 (M + Na) + .

[0468] Стадия 4. К раствору соединений 1-3 (116,46 мг, 0,436 ммоль) и A-1 (120,00 мг, 0,348 ммоль) в ДМФА (1,74 мл) добавляли K2CO3 (240,82 мг, 1,74 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 24 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить смесь соединений 1-4 и 2-4 (59,40 мг, 0,115 ммоль, выход 33,06%). ЖХ-МС m/z 516,3 (M+H)+.[0468] Stage 4. To a solution of compounds 1-3 (116.46 mg, 0.436 mmol) and A-1 (120.00 mg, 0.348 mmol) in DMF (1.74 ml) was added K 2 CO 3 (240, 82 mg, 1.74 mmol). The resulting mixture was heated at 80 ° C with stirring for 24 hours, cooled to ambient temperature, diluted with DCM (3 ml), filtered through a syringe filter and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-40% ethyl acetate in hexane) afforded a mixture of compounds 1-4 and 2-4 (59.40 mg, 0.115 mmol, 33.06% yield). LCMS m / z 516.3 (M + H) + .

[0469] Стадия 5: К раствору смеси соединений 1-4 и 2-4 (59,40 мг, 0,115 ммоль) в MeOH (3,03 мл) и ТГФ (1,49 мл) добавляли раствор LiOH в H2O (2M, 1,00 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом и затем гасили водным раствором HCl (2M, 1,00 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом в течение ночи и затем растворяли в ДХМ (4,0 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4M, 2,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Твердое вещество растворяли в ДМФА (2 мл) и ДХМ (10 мл), к полученному раствору добавляли FDPP (50,76 мг, 0,132 ммоль) и основание Хюнига (74,23 мг, 0,574 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем гасили водным раствором Na2CO3 (2M, 12 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем экстрагировали посредством ДХМ (4×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Последующая флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить чистые соединения 1 (3,56 мг), 2 (3,83 мг) и смесь 1 и 2 (23,94 мг) с общим выходом 73,85%.[0469] Step 5: To a solution of a mixture of compounds 1-4 and 2-4 (59.40 mg, 0.115 mmol) in MeOH (3.03 ml) and THF (1.49 ml) was added a solution of LiOH in H 2 O ( 2M, 1.00 ml). The resulting mixture was heated at 70 ° C for 3 hours, cooled to ambient temperature, diluted with water and methanol, and then quenched with aqueous HCl (2M, 1.00 ml) to give an acidic environment. The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 5 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was dried under high vacuum overnight and then dissolved in DCM (4.0 ml), after which HCl in 1,4-dioxane (4M, 2.0 ml) was added and stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. The solid was dissolved in DMF (2 ml) and DCM (10 ml), to the resulting solution were added FDPP (50.76 mg, 0.132 mmol) and Hünig's base (74.23 mg, 0.574 mmol). The resulting mixture was stirred for 2 hours and then quenched with an aqueous solution of Na 2 CO 3 (2M, 12 ml). The mixture was stirred for 5 min and then extracted with DCM (4 x 10 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Subsequent flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-10% methanol in dichloromethane) yielded pure compounds 1 (3.56 mg), 2 (3.83 mg) and a mixture of 1 and 2 (23, 94 mg) in 73.85% overall yield.

[0470] Соединения 3─8 получали с применением Общего способа B. На стадии 1 (R)-2-этилоксиран применяли для получения соединений 3 и 4, (S)-2-((метоксиметокси)метил)оксиран для получения 5 и 6 с последующим снятием защиты с полученного ацеталя посредством кислоты и (R)-2-((метоксиметокси)метил)оксиран для получения соединений 7 и 8 с последующим снятием защиты с полученного ацеталя посредством кислоты.[0470] Compounds 3-8 were prepared using General Method B. In Step 1, (R) -2-ethyloxirane was used to prepare compounds 3 and 4, (S) -2 - ((methoxymethoxy) methyl) oxirane was used to prepare 5 and 6 followed by deprotection of the resulting acetal with an acid and (R) -2 - ((methoxymethoxy) methyl) oxirane to give compounds 7 and 8, followed by deprotection of the resulting acetal with an acid.

[0471] Общий способ C[0471] General method C

[0472] Получение (7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (9)[0472] Preparation of (7R, 13R) -11-fluoro-7- (fluoromethyl) -13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4 , 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (9)

Figure 00000127
Figure 00000127

[0473] К раствору соединения 5 (3,00 мг, 0,0081 ммоль) в ДХМ (0,161 мл) добавляли реагент Deoxo-Fluor (3,58 мг, 0,0162 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл), подвергали экстракции ДХМ (3×3 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-17,5% метанола в дихлорметане) позволила получить соединение 9 (1,30 мг, выход 43,1%).[0473] To a solution of compound 5 (3.00 mg, 0.0081 mmol) in DCM (0.161 ml) was added Deoxo-Fluor reagent (3.58 mg, 0.0162 mmol). The resulting mixture was stirred for 30 min, quenched with saturated NaHCO 3 solution (3 ml), subjected to extraction with DCM (3 × 3 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-17.5% methanol in dichloromethane) afforded compound 9 (1.30 mg, 43.1% yield).

[0474] Соединения 10 и 11 получали с применением Общего способа C, применяя в качестве исходных соединения 7 и 8, соответственно.[0474] Compounds 10 and 11 were prepared using General Method C using 7 and 8 as starting materials, respectively.

[0475] Общий способ D[0475] General method D

[0476] Получение (7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (12)[0476] Preparation of (7R, 13R) -7 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (12)

Figure 00000128
Figure 00000128

[0477] Стадия 1. К раствору соединения 5 (11,00 мг, 0,0296 ммоль) в ДХМ (0,60 мл) добавляли периодинан Десса-Матрина (25,13 мг, 0,0592 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл), подвергали экстракции посредством ДХМ: MeOH (5×3 мл, 1:1), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-22,5% метанола в дихлорметане) остатка позволила получить альдегид 12-1 (8,10 мг, 0,0219 ммоль, выход 74,04%). ЖХ-МС m/z 370,2 (M+H)+.[0477] Step 1. To a solution of compound 5 (11.00 mg, 0.0296 mmol) in DCM (0.60 ml) was added Dess-Matrina periodinane (25.13 mg, 0.0592 mmol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 30 min, quenched with saturated NaHCO 3 solution (3 ml), subjected to extraction with DCM: MeOH (5 × 3 ml, 1: 1), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-22.5% methanol in dichloromethane) of the residue afforded aldehyde 12-1 (8.10 mg, 0.0219 mmol, 74.04% yield). LCMS m / z 370.2 (M + H) + .

[0478] Стадия 2. К раствору соединения 12-1 (5,00 мг, 0,0135 ммоль) в MeOH добавляли диметиламин (2 M, 0,034 мл). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов и охлаждали до температуры окружающей среды с последующим добавлением борогидрида натрия (1,54 мг, 0,0406 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительную порцию диметиламина в ТГФ (2M, 1 мл) и избыточное количество NaBH4 для стимулирования завершения реакции. Смесь нагревали при 45°C в течение ночи и концентрировали досуха. Остаток растворяли в MeOH и добавляли водный раствор HCl (2M, 0,40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением водного раствора NaOH (2M, 0,45 мл), проводили экстракцию посредством ДХМ (4×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (при внесении соединения добавляли 0,060 мл ТЭА] (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-25% метанола в дихлорметане) позволила получить соединение 12 (1,89 мг, 0,0474 ммоль, выход 35,03%) в виде твердого вещества белого цвета.[0478] Step 2. To a solution of compound 12-1 (5.00 mg, 0.0135 mmol) in MeOH was added dimethylamine (2 M, 0.034 ml). The resulting mixture was heated at 60 ° C for 2 hours and cooled to ambient temperature followed by the addition of sodium borohydride (1.54 mg, 0.0406 mmol) and stirred for 1 hour. An additional portion of dimethylamine in THF (2M, 1 ml) and an excess amount of NaBH4 to stimulate the completion of the reaction. The mixture was heated at 45 ° C overnight and concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH and aqueous HCl solution (2M, 0.40 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 30 min, followed by the addition of an aqueous solution of NaOH (2M, 0.45 ml), extraction was performed with DCM (4 × 3 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (adding 0.060 mL TEA] (ISCO system, silica (12 g), 0-25% methanol in dichloromethane) gave compound 12 (1.89 mg, 0.0474 mmol, 35.03 yield) %) as a white solid.

[0479] Общий способ E[0479] General method E

[0480] Получение (6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он (13)[0480] Getting (6S, 13R) -6 - [(dimethylamino) methyl] -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (13)

Figure 00000129
Figure 00000129

[0481] К раствору соединения 6 (7,20 мг, 0,0194 ммоль) и CH3SO2Cl (8,88 мг, 0,0776 ммоль) в ДХМ (0,50 мл) при -20°C добавляли основание Хюнига (37,59 мг, 0,291 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и затем гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната (2 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку в колбе добавляли раствор диметиламина в ТГФ (2 M, 1,98 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, C18 (30 г gold col), 0-100% ацетонитрил в воде w/0,035% ТФУ) позволила получить 13 в виде соли ТФУ (2,93 мг).[0481] To a solution of compound 6 (7.20 mg, 0.0194 mmol) and CH 3 SO 2 Cl (8.88 mg, 0.0776 mmol) in DCM (0.50 ml) at -20 ° C was added a base Hünig (37.59 mg, 0.291 mmol). The resulting reaction mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 1 hour and then quenched by the addition of saturated bicarbonate solution (2 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 3 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to dryness. A solution of dimethylamine in THF (2 M, 1.98 mL) was added to the residue in the flask. The mixture was heated at 70 ° C for 6 hours and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, C18 (30 g gold col), 0-100% acetonitrile in water w / 0.035% TFA) afforded 13 as the TFA salt (2.93 mg).

[0482] Общий способ F[0482] General method F

[0483] Получение (7S,13R)-11-фтор-N,13-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида (14) и (7R,13R)-11-фтор-N,13-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида (15)[0483] Preparation of (7S, 13R) -11-fluoro-N, 13-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine-7-carboxamide (14) and (7R, 13R) -11-fluoro-N, 13-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14- hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-7-carboxamide (15)

Figure 00000130
Figure 00000130

[0484] К раствору 3-амино-2-гидроксипропановой кислоты (3,50 г, 33,30 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл) по каплям добавляли NaOH (1,33 г, 33,30 ммоль, 1,00 экв.) в H2O (30,00 мл) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляли (Boc)2O (8,29 г, 37,97 ммоль, 1,14 экв.). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 11 часов, гасили путем добавления водного раствора HCl (1M, 5 мл) при 0°C с доведением pH до значения pH~6 и затем экстрагировали EtOAc (20 мл x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты (3,50 г) которую применяли непосредственно без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (ушир. s., 1H), 5,41 (ушир. s., 1H), 4,32 (ушир. s., 1H), 3,65-3,40 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).[0484] To a solution of 3-amino-2-hydroxypropanoic acid (3.50 g, 33.30 mmol, 1.00 eq.) In 1,4-dioxane (30.00 ml) was added NaOH (1.33 g, 33.30 mmol, 1.00 eq.) in H 2 O (30.00 ml) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, after which (Boc) 2 O (8.29 g, 37.97 mmol, 1.14 eq.) Was added. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 11 hours, quenched by the addition of aqueous HCl (1M, 5 ml) at 0 ° C to bring the pH to pH ~ 6 and then extracted with EtOAc (20 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) -2-hydroxypropanoic acid (3.50 g) which was used directly without additional cleaning. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.93 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.65 -3.40 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0485] Стадия 2. К раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты (1,00 г, 4,87 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (24,00 мл) и ДМФА (24,00 мл) добавляли метанамин (1,32 г, 19,49 ммоль, 4,00 экв., соль HCl), EDCI (1,40 г, 7,31 ммоль, 1,50 экв.), HOBt (987 мг, 7,31 ммоль, 1,50 экв.) и 4-метилморфолин (2,96 г, 29,24 ммоль, 6,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли лимонной кислотой (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc(200 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая трет-бутил-(2-гидрокси-3-(метиламино)-3-оксопропил)карбамат (980,00 мг, 4,49 ммоль, выход 92,20%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,03 (ушир. s., 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 4,19 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 2,85 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,45 (s, 9H).[0485] Stage 2. To a solution of 3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) -2-hydroxypropanoic acid (1.00 g, 4.87 mmol, 1.00 eq.) In DCM (24.00 ml) and DMF (24.00 ml) methanamine (1.32 g, 19.49 mmol, 4.00 eq., HCl salt), EDCI (1.40 g, 7.31 mmol, 1.50 eq.), HOBt ( 987 mg, 7.31 mmol, 1.50 eq.) And 4-methylmorpholine (2.96 g, 29.24 mmol, 6.00 eq.). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated. The residue was diluted with citric acid (100 ml) and subjected to extraction with EtOAc (200 ml x 2). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO 3 (100 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl (2-hydroxy-3- (methylamino) -3-oxopropyl) carbamate (980.00 mg, 4.49 mmol, 92.20% yield) as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz) δ 7.03 (br s, 1H), 5.41-5.14 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 3.65-3.55 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.85 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H ).

[0486] Стадия 3. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-гидрокси-3-(метиламино)-3-оксопропил)карбамата (980,00 мг, 4,49 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (60,00 мл) добавляли ТЭА (2,27 г, 22,45 ммоль, 5,00 экв.), 4-метилбензолсульфонилхлорид (1,71 г, 8,98 ммоль, 2,00 экв.) и каталитическое количество DMAP (54,86 мг, 449,03 мкмоль, 0,10 экв.) при 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, гасили путем добавления лимонной кислоты (100 мл), затем разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc( 100 мл x3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:1), получая 14-1 (1,05 г, 2,82 ммоль, выход 62,80%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,38 (ушир. s., 1H), 4,87 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,77 (ушир. s., 1H), 3,62-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).[0486] Stage 3. To a stirred solution of tert-butyl- (2-hydroxy-3- (methylamino) -3-oxopropyl) carbamate (980.00 mg, 4.49 mmol, 1.00 eq.) In DCM (60 , 00 ml), TEA (2.27 g, 22.45 mmol, 5.00 eq.), 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1.71 g, 8.98 mmol, 2.00 eq.) And a catalytic amount of DMAP (54 , 86 mg, 449.03 μmol, 0.10 eq.) At 0 ° C for 15 min. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 12 h, quenched by the addition of citric acid (100 ml), then diluted with EtOAc (100 ml) and subjected to extraction with EtOAc (100 ml x3). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 10/1 to 1: 1) to give 14-1 (1.05 g, 2.82 mmol, 62.80% yield) as a white solid colors. 1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (br s. , 1H), 4.87 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.62-3.40 (m, 2H), 2.80 (d , J = 4.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

[0487] Стадия 4. К раствору соединений A-1 (75,00 мг, 0,218 ммоль) и 14-1 (89,23 мг, 0,240 ммоль) в ДМФА (1,1 мл) добавляли K2CO3 (150,52 мг, 1,09 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°C при перемешивании в течение 75 часов с добавлением дополнительного количества K2CO3 и 14-1 каждый день для стимулирования завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли посредством ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 14-2 (65,00 мг, 0,119 ммоль, выход 54,8%). ЖХ-МС m/z 545,3 (M+H)+.[0487] Step 4. To a solution of compounds A-1 (75.00 mg, 0.218 mmol) and 14-1 (89.23 mg, 0.240 mmol) in DMF (1.1 ml) was added K 2 CO 3 (150, 52 mg, 1.09 mmol). The resulting mixture was heated to 70 ° C with stirring for 75 hours with the addition of additional K 2 CO 3 and 14-1 every day to stimulate the completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, diluted with DCM (3 ml), filtered through a syringe filter and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-100% ethyl acetate in hexane) afforded 14-2 (65.00 mg, 0.119 mmol, 54.8% yield). LCMS m / z 545.3 (M + H) + .

[0488] Стадия 5. К раствору соединения 14-2 (65,00 мг, 0,119 ммоль) в MeOH (2,98 мл) и ТГФ (2,01 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 2,01 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом и затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 2,01 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. К остатку добавляли ДХМ (3,00 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 2,00 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. К остатку добавляли ДМФА (4,00 мл) и FDPP (50,34 мг, 0,131 ммоль), после чего добавляли основание Хюнига (76,97 мг, 0,596 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, гасили водным раствором Na2CO3 (2M, 4,0 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (4×10 мл), объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Проводили флэш-хроматографию (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-17,5% метанола в дихлорметане) с получением чистого соединения 14 (2,29 мг) в качестве первой фракции и соединения 15 (3,63 мг) в качестве последней фракции. Средняя фракция (12,8 мг) представляла собой смесь 14 и 15.[0488] Step 5. To a solution of compound 14-2 (65.00 mg, 0.119 mmol) in MeOH (2.98 ml) and THF (2.01 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of LiOH (2.0 M , 2.01 ml). The resulting mixture was heated at 70 ° C for 2 hours, cooled to ambient temperature, diluted with water and methanol, and then quenched with aqueous HCl (2.0 M, 2.01 mL) to give an acidic environment. The mixture was extracted with DCM (3 × 5 ml), dried with Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure, and dried under high vacuum overnight. DCM (3.00 ml) was added to the residue, followed by the addition of HCl in 1,4-dioxane (4 M, 2.00 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. DMF (4.00 mL) and FDPP (50.34 mg, 0.131 mmol) were added to the residue, followed by the addition of Hünig's base (76.97 mg, 0.596 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours, quenched with aqueous Na 2 CO 3 (2M, 4.0 mL) and stirred for 5 minutes. The mixture was subjected to extraction with DCM (4 × 10 ml), the combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-17.5% methanol in dichloromethane) was performed to give pure compound 14 (2.29 mg) as a first fraction and compound 15 (3.63 mg) in as the last faction. The middle fraction (12.8 mg) was a mixture of 14 and 15.

[0489] Общий Способ G[0489] General Method G

[0490] Получение (6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (16), (6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (17) и (7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (18)[0490] Obtaining (6R, 13R) -6- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4 , 8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (16), (6S, 13R) -6- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15 -ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (17) and (7R, 13R) -7- (difluoromethyl) -11-fluoro-13-methyl- 6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (18)

Figure 00000131
Figure 00000131

Figure 00000132
Figure 00000132

[0491] Стадия 1. К раствору гидрохлоридной соли 3-амино-1,1-дифторпропан-2-ола (150,29 мг, 1,16 ммоль) и Boc-ангидрида (316,46 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (5,8 мл) добавляли основание Хюнига (449,76 мг, 3,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить трет-бутил-(3,3-дифтор-2-гидроксипропил)карбамат (195,20 мг, 0,924 ммоль, выход 79,8%).[0491] Stage 1. To a solution of hydrochloride salt of 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol (150.29 mg, 1.16 mmol) and Boc-anhydride (316.46 mg, 1.45 mmol) in THF (5.8 ml) was added Hünig's base (449.76 mg, 3.48 mmol). The resulting mixture was stirred for 18 hours and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-40% ethyl acetate in hexane) afforded tert-butyl (3,3-difluoro-2-hydroxypropyl) carbamate (195.20 mg, 0.924 mmol, yield 79.8%).

[0492] Стадия 2. К раствору трет-бутил-(3,3-дифтор-2-гидроксипропил)карбамата (195,20 мг, 0,924 ммоль), TosCl (211,44 мг, 1,11 ммоль) и DMAP (5,65 мг, 0,462 ммоль) в ДХМ (4,6 мл) при -78°C добавляли основание Хюнига (358,33 мг, 2,77 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 15 часов и затем гасили путем внесения в воду (15 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×10 мл), сушили посредством Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-25% этилацетата в гексане) позволила получить 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,1-дифторпропан-2-ил-4-метилбензолсульфонат (240,60 мг, 0,658 ммоль, выход 71,25%).[0492] Stage 2. To a solution of tert-butyl- (3,3-difluoro-2-hydroxypropyl) carbamate (195.20 mg, 0.924 mmol), TosCl (211.44 mg, 1.11 mmol) and DMAP (5 , 65 mg, 0.462 mmol) in DCM (4.6 mL) at -78 ° C was added Hünig's base (358.33 mg, 2.77 mmol). The resulting reaction mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 15 hours and then quenched by addition to water (15 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 10 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-25% ethyl acetate in hexane) afforded 3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -1,1-difluoropropan-2-yl-4-methylbenzenesulfonate (240 , 60 mg, 0.658 mmol, 71.25% yield).

[0493] Стадия 3. К раствору соединения A-1 (75,00 мг, 0,218 ммоль) и 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,1-дифторпропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (95,50 мг, 0,261 ммоль) в ДМФА (1,09 мл) добавляли K2CO3 (150,52 мг, 1,09 ммоль). Смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Путем флэш-хроматографии (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) получали первую фракцию, которая была идентифицирована как 16-1 (26,00 мг, 0,0484 ммоль, выход 22,21%) и вторую фракцию в виде смеси 17-1 и 18-1 (26,7 мг).[0493] Step 3. To a solution of compound A-1 (75.00 mg, 0.218 mmol) and 3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -1,1-difluoropropan-2-yl-4-methylbenzenesulfonate (95.50 mg, 0.261 mmol) in DMF (1.09 ml) was added K 2 CO 3 (150.52 mg, 1.09 mmol). The mixture was heated at 80 ° C with stirring for 18 hours, cooled to ambient temperature, diluted with DCM (3 ml), filtered through a syringe filter and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) gave the first fraction, which was identified as 16-1 (26.00 mg, 0.0484 mmol, 22.21% yield ) and the second fraction as a mixture of 17-1 and 18-1 (26.7 mg).

[0494] Стадия 4. Соединение 16-1 превращали в соединение 16 с применением способа согласно стадии 5 Общего способа B. Смесь соединений 17-1 и 18-1 превращали в смесь макроциклических соединений, которую разделяли посредством флэш-хроматографии (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-7,5% метанола в дихлорметане), получая соединения 17 и 18.[0494] Step 4. Compound 16-1 was converted to compound 16 using the method according to Step 5 of General procedure B. A mixture of compounds 17-1 and 18-1 was converted to a mixture of macrocyclic compounds, which was separated by flash chromatography (ISCO system, dioxide silicon (12 g), 0-7.5% methanol in dichloromethane) to give compounds 17 and 18.

[0495] Соединения 19 и 22-24 получали в соответствии с Общим способом F с применением т-бутил-(2-хлорэтил)карбамата вместо соединения 14-1 и A-2-A-4 на стадии 1.[0495] Compounds 19 and 22-24 were prepared according to General Method F using t-butyl (2-chloroethyl) carbamate in place of Compound 14-1 and A-2-A-4 in Step 1.

[0496] Соединения 20 и 21 получали в соответствии с Общим способом B с применением A-2 вместо A-1 на стадии 4.[0496] Compounds 20 and 21 were prepared according to General Method B using A-2 instead of A-1 in step 4.

[0497] Соединение 25 получали в соответствии с Общим способом B с применением (2R)-2-(метоксиметил)оксирана вместо 2-этилоксирана на стадии 1.[0497] Compound 25 was prepared according to General Method B using (2R) -2- (methoxymethyl) oxirane instead of 2-ethyloxirane in step 1.

[0498] Общий способ H.[0498] General H.

[0499] Получение (7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(2H3)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (26)[0499] Obtaining (7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-13- ( 2 H 3 ) methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (26)

Figure 00000133
Figure 00000133

Figure 00000134
Figure 00000134

[0500] Стадия 1. К смеси 26-1 (10,00 г, 71,37 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8,65 г, 71,37 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (500,00 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (69,76 г, 214,11 ммоль, 3,00 экв.) при 20°C в атмосфере N2 и затем проводили перемешивание при 50°C в течение 12 часов. Полученную смесь охлаждали до 20°C и концентрировали при пониженном давлении при 45 °C. Остаток вливали в воду (300 мл). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (500 мл x 3), объединяли органическую фазу и промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток, который истирали в петролейном эфире, получая 26-2 (15,00 г, 61,65 ммоль, выход 86,38%) в виде твердого вещества белого цвета. 1HЯМР (400МГц, CDCl3) δ 10,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,99 (dd, J=4,4, 10,0 Гц, 1H), 1,27 (s, 9H).[0500] Stage 1. To a mixture of 26-1 (10.00 g, 71.37 mmol, 1.00 eq.) And (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (8.65 g, 71.37 mmol , 1.00 eq.) In DCM (500.00 ml), cesium carbonate (69.76 g, 214.11 mmol, 3.00 eq.) Was added in one portion at 20 ° C under N 2 , followed by stirring at 50 ° C for 12 hours. The resulting mixture was cooled to 20 ° C and concentrated under reduced pressure at 45 ° C. The residue was poured into water (300 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (500 ml x 3), the organic phase was combined and washed with brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue which was triturated in petroleum ether to give 26-2 (15.00 g, 61.65 mmol, 86.38% yield) as a white solid. 1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 4, 10.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H).

[0501] Стадия 2. К смеси трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамата (5,00 г, 28,54 ммоль, 1,20 экв.) и 26-2 (5,79 г, 23,78 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле/ТГФ (15 мл, об./об.=1:1) добавляли PPh3 (7,49 г, 28,54 ммоль, 1,20 экв.). Полученную реакционную смесь охлаждали до примерно 0°C и по каплям добавляли DIAD (5,77 г, 28,54 ммоль, 5,55 мл, 1,20 экв.) в течение 10 мин. Смеси давали нагреться до 25°C и после перемешивания в течение примерно десяти минут к полученному густому раствору оранжевого цвета добавляли дополнительные 15 мл толуола и 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=от 20/1 до 5/1), получая 26-3 (11,00 г, 19,23 ммоль, выход 80,84%, чистота 70%) в виде твердого вещества белого цвета. 1HЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 7,00 (ушир. dd, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,08 (ушир. s, 1H), 4,57 (ушир. s, 1H), 3,45 (ушир. s, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (ушир. d, J=6,4 Гц, 3H), 1,25 (ушир. s, 9H).[0501] Stage 2. To a mixture of tert-butyl- (R) - (2-hydroxypropyl) carbamate (5.00 g, 28.54 mmol, 1.20 eq.) And 26-2 (5.79 g, 23 , 78 mmol, 1.00 eq.) In toluene / THF (15 ml, v / v = 1: 1) PPh 3 (7.49 g, 28.54 mmol, 1.20 eq.) Was added. The resulting reaction mixture was cooled to about 0 ° C and DIAD (5.77 g, 28.54 mmol, 5.55 mL, 1.20 eq.) Was added dropwise over 10 min. The mixture was allowed to warm to 25 ° C. and after stirring for about ten minutes, an additional 15 ml of toluene and 15 ml of THF were added to the resulting thick orange solution. The mixture was stirred at 25 ° C for another 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 20/1 to 5/1) to give 26-3 (11.00 g, 19.23 mmol, 80.84% yield, purity 70%) as a white solid. 1 HNMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 8.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H) , 7.00 (br dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 ( broad s, 9H).

[0502] Стадия 3. К раствору соединения 26-3 (3,00 г, 7,49 ммоль) и MgBr2•Et2O (12,7 г, 45 ммоль) в MeТГФ (37,5 мл) добавляли CD3MgI (1 M, 22,5 мл) при -10 °C. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до 0°C в течение 3 часов, а затем гасили путем ее внесения в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 26-4 (1,72 г, 4,10 ммоль, выход 54%) и 26-5 (970 мг, 2,31 ммоль, выход 30%).[0502] Step 3. To a solution of compound 26-3 (3.00 g, 7.49 mmol) and MgBr 2 • Et 2 O (12.7 g, 45 mmol) in MeTHF (37.5 ml) was added CD 3 MgI (1 M, 22.5 ml) at -10 ° C. The resulting reaction mixture was slowly warmed to 0 ° C over 3 hours and then quenched by adding it to saturated NH 4 Cl solution (50 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) gave 26-4 (1.72 g, 4.10 mmol, 54% yield) and 26-5 (970 mg, 2.31 mmol, yield 30%).

[0503] Стадия 2. К 26-5 (970 мг, 2,31 ммоль) в ТГФ (9,96 мл) и вода (2,04 мл) добавлял I2 (117 мг, 462 мкмоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 6 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом, получая неочищенное соединение 26-6.[0503] Stage 2. To 26-5 (970 mg, 2.31 mmol) in THF (9.96 ml) and water (2.04 ml) was added I 2 (117 mg, 462 μmol). The resulting reaction mixture was heated to 50 ° C for 6 hours, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum to provide crude compound 26-6.

[0504] Стадия 3. К раствору неочищенного соединения 26-6 и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (521 мг, 2,31 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляли основание Хюнига (750 мг, 5,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C при перемешивании в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили путем внесения в насыщенный раствор NaHCO3 (25 мл) и воду (75 мл) и проводили экстракцию посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить 26-7 (894 мг, 1,77 ммоль, выход 76% за 2 стадии). ЖХ-МС m/z 505,3 (M+H)+.[0504] Step 3. To a solution of crude compound 26-6 and ethyl 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (521 mg, 2.31 mmol) in EtOH (12 ml) was added Hünig's base ( 750 mg, 5.8 mmol). The resulting mixture was heated to 60 ° C with stirring for 20 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, quenched by adding to a saturated solution of NaHCO 3 (25 ml) and water (75 ml) and extraction was performed with DCM (3 × 50 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 0-40% ethyl acetate in hexane) afforded 26-7 (894 mg, 1.77 mmol, 76% yield over 2 steps). LCMS m / z 505.3 (M + H) + .

[0505] Стадия 4. К раствору соединения 26-7 (894 мг, 1,77 ммоль) в MeOH (40 мл) и ТГФ (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 15 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 22 часов, охлаждали до -20°C и затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 15,1 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. К остатку добавляли ДХМ (30 мл), после чего добавляли HCl в эфире (2 M, 10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. К раствору ДМФА (20 мл), ДХМ (100 мл) и основания Хюнига (3,71 г, 28,70 ммоль) добавляли 1/3 полученного неочищенного материал, а затем 1/3 FDPP (603,21 мг, 1,57 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Указанные добавления проводили еще 2 раза и полученную конечную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, гасили водным раствором Na2CO3 (2M, 100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), и объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-8,75% метанола в дихлорметане) позволила получить 26 (446 мг, выход 79%).[0505] Stage 4. To a solution of compound 26-7 (894 mg, 1.77 mmol) in MeOH (40 ml) and THF (10 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of LiOH (2.0 M, 15 ml) ... The resulting mixture was heated at 70 ° C for 22 hours, cooled to -20 ° C and then quenched with aqueous HCl solution (2.0 M, 15.1 ml) to obtain an acidic environment. The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml), dried with Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum overnight. DCM (30 ml) was added to the residue, followed by the addition of HCl in ether (2 M, 10 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. To a solution of DMF (20 ml), DCM (100 ml) and Hünig's base (3.71 g, 28.70 mmol) was added 1/3 of the resulting crude material, followed by 1/3 FDPP (603.21 mg, 1.57 mmol), and the resulting mixture was stirred for 1 hour. These additions were made 2 more times and the resulting final mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, quenched with aqueous Na 2 CO 3 (2M, 100 mL) and stirred for 5 minutes. The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml) and the combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 0-8.75% methanol in dichloromethane) afforded 26 (446 mg, 79% yield).

[0506] Общий способ I[0506] General method I

[0507] Получение 7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она (33)[0507] Preparation of 7-methyl-6,7,14,15-tetrahydro-2H-3,5- (asenometheno) pyrrolo [3,4-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16 (13H) -on (33)

Figure 00000135
Figure 00000135

[0508] Стадия 1. К раствору 2-(1-аминоэтил)фенола (499 мг, 3,64 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (841 мг, 4,0 ммоль) в ДХМ (18,2 мл) добавляли триэтиламин (1,10 г, 10,9 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0 °C, после чего гасили путем внесения в 0,5 M HCl (100 мл). Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (150 мл). Экстракты промывали 0,5 M HCl (3×100 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом, получая 33-1 (809,3 мг, 3,47 ммоль, выход 95%).[0508] Stage 1. To a solution of 2- (1-aminoethyl) phenol (499 mg, 3.64 mmol) and trifluoroacetic anhydride (841 mg, 4.0 mmol) in DCM (18.2 ml) was added triethylamine (1, 10 g, 10.9 mmol) at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C, then quenched by the addition of 0.5 M HCl (100 ml). The resulting mixture was subjected to extraction with DCM (150 ml). The extracts were washed with 0.5 M HCl (3 × 100 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was dried under high vacuum to give 33-1 (809.3 mg, 3.47 mmol, 95% yield).

[0509] Стадия 2. 33-1 (550 мг, 2,36 ммоль) и трет-бутил-(2-гидроксиэтил)карбамат (760 мг, 4,72 ммоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Высушенную смесь повторно растворяли в ДХМ (1,50 мл) и к полученному раствору добавляли PPh3 (1,27 г, 4,84 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Полученный раствор охлаждали до 0°C и очень медленно при перемешивании к нему добавляли DIAD (1,03 г, 5,07 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. Реакционную смесь гасили путем вливания в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 5-20% этилацетата в гексане) позволила получить 33-2 (655 мг, 1,74 ммоль, выход 74%).[0509] Step 2. 33-1 (550 mg, 2.36 mmol) and tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamate (760 mg, 4.72 mmol) were mixed and the azeotrope was dried from DCM: toluene. The dried mixture was redissolved in DCM (1.50 ml) and PPh3 (1.27 g, 4.84 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was stirred until the components were completely dissolved. The resulting solution was cooled to 0 ° C and DIAD (1.03 g, 5.07 mmol) was added very slowly with stirring. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 13 hours. The reaction mixture was quenched by pouring into water (100 ml) and subjected to extraction with DCM (3 x 75 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 5-20% ethyl acetate in hexane) afforded 33-2 (655 mg, 1.74 mmol, 74% yield).

[0510] Стадия 3. К раствору соединения 33-2 (421 мг, 1,12 ммоль) в MeOH (4,80 мл) и H2O (1,20 мл) добавляли K2CO3 (309 мг, 2,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2,5 часа, затем охлаждали и вливали в 0,4 M раствор NaOH (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом, получая 33-3 (227,8 мг, 812 мкмоль, выход 72%).[0510] Stage 3. To a solution of compound 33-2 (421 mg, 1.12 mmol) in MeOH (4.80 ml) and H2O (1.20 ml) was added K 2 CO 3 (309 mg, 2.24 mmol ) at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C for 2.5 hours, then cooled and poured into a 0.4 M NaOH solution (50 ml) and subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was dried under high vacuum to give 33-3 (227.8 mg, 812 μmol, 72% yield).

[0511] Стадия 4. К смеси NaH (28 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (4,06 мл) добавляли 33-4 (200 мг, 812 мкмоль) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли SEMCl (176 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часа, после чего гасили путем внесения в воду (25 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×15 мл), объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 33-5 (261,9 мг, 696 мкмоль, выход 86%).[0511] Step 4. To a mixture of NaH (28 mg, 1.18 mmol) in DMF (4.06 ml) was added 33-4 (200 mg, 812 mmol) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred for 30 min, after which SEMCl (176 mg, 1.06 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours, then quenched by adding to water (25 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 15 ml), the combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) afforded 33-5 (261.9 mg, 696 μmol, 86% yield).

[0512] Стадия 5. К дегазированному раствору соединений 33-3 (75 мг, 267 мкмоль), 33-5 (103 мг, 267 мкмоль), N,N-диметилглицина (8,3 мг, 80 мкмоль) и K2CO3 (92 мг, 668 мкмоль) в ДМСО (1,34 мл) добавляли CuI (7,6 мг, 40 мкмоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 4,5 часа, вливали в воду (25 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×15 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить 33-6 (30,2 мг, 51,5 мкмоль, выход 19%).[0512] Stage 5. To a degassed solution of compounds 33-3 (75 mg, 267 μmol), 33-5 (103 mg, 267 μmol), N, N-dimethylglycine (8.3 mg, 80 μmol) and K 2 CO 3 (92 mg, 668 μmol) in DMSO (1.34 ml) was added CuI (7.6 mg, 40 μmol). The resulting reaction mixture was heated to 100 ° C for 4.5 hours, poured into water (25 ml) and subjected to extraction with DCM (3 × 15 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-40% ethyl acetate in hexane) afforded 33-6 (30.2 mg, 51.5 μmol, 19% yield).

[0513] Стадия 6. К раствору соединения 33-6 (30,2 мг, 51,5 мкмоль) в MeOH (3 мл) и ТГФ (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 1 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 45 минут, охлаждали до -20 °C, после чего гасили водным раствором HCl (2,0 M, 1,1 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДХМ (4 мл), после чего добавляли HCl в эфире (2 M, 2 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДМФА (1,0 мл) и ДХМ (4,0 мл), после чего добавляли основание Хюнига (33 мг, 256 мкмоль), а затем FDPP (20,7 мг, 54 мкмоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, затем гасили 2 M раствором Na2CO3 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем подвергали экстракции посредством ДХМ (4×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 33-7 (13,9 мг, 30,6 мкмоль, выход 59%).[0513] Stage 6. To a solution of compound 33-6 (30.2 mg, 51.5 μmol) in MeOH (3 ml) and THF (1 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of LiOH (2.0 M, 1 ml). The resulting mixture was heated at 70 ° C for 45 minutes, cooled to -20 ° C, and then quenched with an aqueous solution of HCl (2.0 M, 1.1 ml) to obtain an acidic medium. The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 5 ml), dried with Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. The resulting crude material was dissolved in DCM (4 ml) followed by the addition of HCl in ether (2 M, 2 ml). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. The resulting crude material was dissolved in DMF (1.0 ml) and DCM (4.0 ml), after which Hünig's base (33 mg, 256 µmol) was added followed by FDPP (20.7 mg, 54 µmol) in one portion. The resulting reaction mixture was stirred for 4 hours, then quenched with 2M Na 2 CO 3 solution (5 ml). The mixture was stirred for 5 min, then subjected to extraction with DCM (4 x 10 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-100% ethyl acetate in hexane) afforded 33-7 (13.9 mg, 30.6 μmol, 59% yield).

[0514] Стадия 7. 33-7 (13,9 мг, 30,6 мкмоль) растворяли в ДХМ (1,00 мл) и ТФУ (1,00 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин до полного израсходования исходного материала. Полученный реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении и азеотроп сушили с помощью толуола (1 мл). Остаток повторно растворяли в ДХМ (1,00 мл) и добавляли MeOH (0,5 мл) и NH4OH (18 M, 150 мкл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-15% метанола в дихлорметане) позволила получить 33 (4,9 мг, 15 мкмоль, выход 49%).[0514] Stage 7. 33-7 (13.9 mg, 30.6 μmol) was dissolved in DCM (1.00 ml) and TFA (1.00 ml). The resulting mixture was stirred for 30 minutes until the starting material was completely consumed. The resulting reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the azeotrope was dried with toluene (1 ml). The residue was redissolved in DCM (1.00 ml) and MeOH (0.5 ml) and NH 4 OH (18 M, 150 μl) were added. The resulting solution was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-15% methanol in dichloromethane) afforded 33 (4.9 mg, 15 μmol, 49% yield).

[0515] Общий способ J[0515] General method J

[0516] Получение [(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрила (38)[0516] Getting [(7S, 13R) -11-fluoro-7-methyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [ 1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-13-yl] acetonitrile (38)

Figure 00000136
Figure 00000136

[0517] Стадия 1. К раствору Zn (3,02 г, 46,24 ммоль, 3,75 экв.) и 2-бромацетонитрила (3,70 г, 30,83 ммоль, 2,50 экв.) в ТГФ (20,00 мл) по каплям добавляли TMSCl (254,52 мг, 2,34 ммоль, 0,19 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение 2 часов. Далее к смеси добавляли A-1-3 (3,00 г, 12,33 ммоль, 1,00 экв.) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. ТСХ (ПЭ:EtOAc=1:2) показывала, что реакция прошла благополучно. Далее смесь гасили водой (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл*5), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:5), получая 38-1 (260 мг, ПЭ:EtOAc=1:2, Rf=0,5) и 38-2 (441 мг, ПЭ:EtOAc=1:2, Rf=0,4) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3, 38-1) δ 9,60 (s, 1H), 6,78 (dd, J=3,0, 8,3 Гц, 1H), 6,49 (dt, J=3,1, 8,5 Гц, 1H), 6,17 (dd, J=4,6, 8,9 Гц, 1H), 5,62 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,45 (dt, J=4,6, 10,3 Гц, 1H), 3,12 (dd, J=10,5, 17,0 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=4,7, 17,0 Гц, 1H), 1,38 (s, 9H); 1H ЯМР (400МГц, CDCl3, 38-2) δ 9,10 (ушир. s., 1H), 6,92 (dq, J=3,0, 8,7 Гц, 2H), 6,81 (dd, J=4,6, 8,7 Гц, 1H), 4,83-4,71 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).[0517] Stage 1. To a solution of Zn (3.02 g, 46.24 mmol, 3.75 eq.) And 2-bromoacetonitrile (3.70 g, 30.83 mmol, 2.50 eq.) In THF ( 20.00 ml) was added dropwise TMSCl (254.52 mg, 2.34 mmol, 0.19 eq.) Under N 2 . The resulting mixture was stirred at 0 ° C to 20 ° C for 2 hours. Next, A-1-3 (3.00 g, 12.33 mmol, 1.00 eq.) Was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at 50 ° C for 12 h. TLC (PE: EtOAc = 1: 2) showed that the reaction went well. The mixture was then quenched with water (20 ml) and subjected to extraction with EtOAc (50 ml * 5), the organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 . The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether / ethyl acetate = 10/1 to 1: 5) to give 38-1 (260 mg, PE: EtOAc = 1: 2, Rf = 0.5) and 38- 2 (441 mg, PE: EtOAc = 1: 2, Rf = 0.4) as a white solid. 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 , 38-1) δ 9.60 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 3.1, 8.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4 , 45 (dt, J = 4.6, 10.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 10.5, 17.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 4.7 , 17.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , 38-2) δ 9.10 (br s, 1H), 6.92 (dq, J = 3.0, 8.7 Hz, 2H), 6.81 ( dd, J = 4.6, 8.7 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 1.31 (s, 9H) ...

[0518] Стадия 2. 38-1 (100,00 мг, 351,68 мкмоль) и трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат (123,25 мг, 703,36 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Полученную смесь повторно растворяли в ДХМ (200,00 мкл) и к раствору добавляли PPh3 (189,10 мг, 720,94 мкл). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов и затем охлаждали до 0°C. К полученному раствору очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (145,78 мг, 720,94 мкмоль, 141,53 мкл). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 19 часов, гасили путем внесения в воду (4 объема растворителя) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане), получая 38-3 (58,8 мг, выход 37%).[0518] Stage 2. 38-1 (100.00 mg, 351.68 μmol) and tert-butyl- (R) - (2-hydroxypropyl) carbamate (123.25 mg, 703.36 μmol) were mixed and the azeotrope was dried from a mixture of DXM: toluene. The resulting mixture was redissolved in DCM (200.00 μl) and PPh 3 (189.10 mg, 720.94 μl) was added to the solution. The mixture was stirred until the components were completely dissolved and then cooled to 0 ° C. DIAD (145.78 mg, 720.94 μmol, 141.53 μL) was added to the resulting solution very slowly with stirring. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 19 hours, quenched by adding to water (4 volumes of solvent) and subjected to extraction with DCM (3 × 3 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-100% ethyl acetate in hexane) to give 38-3 (58.8 mg, 37% yield).

[0519] 38-3 превращали в 38 согласно реакциям стадий 2-4 Общего способа H.[0519] 38-3 was converted to 38 according to the reactions of steps 2-4 of General Method H.

[0520] Общий способ K[0520] General method K

[0521] Получение трет-бутил-((S)-2-(2-((R)-1-аминоэтил)-4-фторфенокси)-пропил)карбамата (40-5)[0521] Preparation of tert-butyl - ((S) -2- (2 - ((R) -1-aminoethyl) -4-fluorophenoxy) -propyl) carbamate (40-5)

Figure 00000137
Figure 00000137

[0522] Стадия 1. К раствору соединения 40-1 (500,00 г, 3,24 моль, 1,00 экв.), трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамата (851,57 г, 4,86 моль, 1,50 экв.) и PPh3 (1,27 кг, 4,86 моль, 1,50 экв.) в дихлорметане (1,5 л) по каплям добавляли DEAD (902,79 г, 5,18 моль, 940,41 мл, 1,60 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 4 часов. ТСХ показывала наличие одного большого нового пятна с большей полярностью и полное израсходование исходного материала. К полученной смеси добавляли петролейный эфир (1,5 л), затем твердое вещество фильтровали, растворитель из фильтрата удаляли, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 20/1 до 10:1), получая 40-2 (680,00 г, 2,18 моль, выход 67,28%) в виде масла красного цвета. 1H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,38 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 7,13 (ddd, J=3,2, 7,2, 8,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,06 (ушир. s., 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3H).[0522] Stage 1. To a solution of compound 40-1 (500.00 g, 3.24 mol, 1.00 eq.), Tert-butyl- (R) - (2-hydroxypropyl) carbamate (851.57 g, 4.86 mol, 1.50 eq.) And PPh 3 (1.27 kg, 4.86 mol, 1.50 eq.) In dichloromethane (1.5 L), DEAD (902.79 g, 5 , 18 mol, 940.41 ml, 1.60 eq.) At 0 ° C. The resulting solution was stirred at 25 ° C for 4 hours. TLC showed one large new spot with higher polarity and complete depletion of starting material. Petroleum ether (1.5 L) was added to the resulting mixture, then the solid was filtered, the solvent was removed from the filtrate, and the residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether / ethyl acetate = 20/1 to 10: 1) to give 40-2 (680.00 g, 2.18 mol, 67.28% yield) as a red oil. 1 H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.38 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 3.2, 7.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[0523] Стадия 2. К смеси (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (219,98 г, 1,82 моль, 1,50 экв.), диглима (162,35 г, 1,21 моль, 172,71 мл,1,00 экв.) и 40-2 (376,00 г, 1,21 моль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,88 л) и 2-метилтетрагидрофурана (1,88 л) одной порцией добавляли тетраэтоксититан (552,03 г, 2,42 моль, 501,85 мл, 2,00 экв.) при 20°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. ТСХ показывала остаточное содержание исходного материала примерно 15%. Смесь охлаждали до 20 °C. Добавляли воду (2 л). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (2000 мл X 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 40-3 (520,00 г, неочищенное) в виде масла красного цвета, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[0523] Stage 2. To a mixture of (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (219.98 g, 1.82 mol, 1.50 eq.), Diglyme (162.35 g, 1.21 mol, 172 , 71 ml, 1.00 eq.) And 40-2 (376.00 g, 1.21 mol, 1.00 eq.) In THF (1.88 L) and 2-methyltetrahydrofuran (1.88 L) one tetraethoxytitanium (552.03 g, 2.42 mol, 501.85 ml, 2.00 eq.) was added portionwise at 20 ° C. under N 2 . The mixture was stirred at 60 ° C for 12 hours. TLC showed a residual starting material of about 15%. The mixture was cooled to 20 ° C. Water (2 L) was added. The aqueous phase was subjected to extraction with ethyl acetate (2000 ml X 3). The combined organic phase was washed with brine (1 L), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 40-3 (520.00 g, crude) as a red oil which was used in the next step without additional cleaning.

[0524] Стадия 3. К раствору соединения 40-3 (520,00 г, 1,25 моль, 1,00 экв.) в ТГФ/H2O (3,82 л/78 мл) добавляли NaBH4 (142,37 г, 3,76 моль, 3,00 экв.) при -50 °C, полученную реакционную смесь нагревали до 25°C и затем перемешивали при 25°C в течение 12 ч. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. К полученной смеси добавляли воду (1 л) и проводили экстракцию посредством EtOAc (2 л x 2). Органический слой промывали насыщенным NaCl (1 л) и сушили над Na2SO4. Удаляли растворитель, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 20/1 до 10:1), получая 40-4 (270,00 г, 570,40 ммоль, выход 45,47%). 1H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,06 (dd, J=3,2, 9,2 Гц, 1H), 6,95 (dt, J=3,2, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 6,70 (ушир. s., 1H), 4,93 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,27-1,25 (m, 3H), 1,22 (s, 9H).[0524] Stage 3. To a solution of compound 40-3 (520.00 g, 1.25 mol, 1.00 eq.) In THF / H 2 O (3.82 L / 78 ml) was added NaBH 4 (142, 37 g, 3.76 mol, 3.00 eq.) At -50 ° C, the resulting reaction mixture was heated to 25 ° C and then stirred at 25 ° C for 12 h. TLC showed that starting material was completely consumed. Water (1 L) was added to the resulting mixture and extraction was performed with EtOAc (2 L x 2). The organic layer was washed with saturated NaCl (1 L) and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed and the resulting residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether / ethyl acetate = 20/1 to 10: 1) to give 40-4 (270.00 g, 570.40 mmol, 45.47% yield) ... 1 H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.06 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4 , 57-4.46 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H) , 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27-1.25 (m, 3H), 1.22 (s, 9H).

[0525] Стадия 4. К раствору соединения 40-4 (270,00 г, 570,40 ммоль, 1,00 экв.) и молекулярного йода (28,95 г, 114,08 ммоль, 22,98 мл, 0,20 экв.) в ТГФ (2,16 л) добавляли H2O (540,00 мл) при 25°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь концентрировали, получая 40-5 (330,00 г, неочищенное) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС: m/z 313,2 (M+H+). 1H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,08 (dd, J=2,8, 9,4 Гц, 1H), 6,91-6,79 (m, 2H), 5,72 (ушир. s., 1H), 4,55-4,32 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H).[0525] Stage 4. To a solution of compound 40-4 (270.00 g, 570.40 mmol, 1.00 eq.) And molecular iodine (28.95 g, 114.08 mmol, 22.98 ml, 0, 20 eq.) In THF (2.16 L) was added H 2 O (540.00 ml) at 25 ° C under N 2 . The resulting mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. TLC showed that the starting material was completely consumed. The mixture was concentrated to give 40-5 (330.00 g, crude) as a white solid. LCMS: m / z 313.2 (M + H + ). 1 H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.79 (m, 2H), 5.72 (br. s., 1H), 4.55-4.32 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 1.42 (s , 9H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

[0526] Общий способ L[0526] General way L

[0527] Получение (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она (41)[0527] Obtaining (3aR, 9R, 17aS) -7-fluoro-9-methyl-1,2,3,3a, 9,10,17,17a-octahydro-16H-11,13-ethenocyclopenta [b] pyrazolo [ 4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazacyclotridecin-16-one (41)

Figure 00000138
Figure 00000138

[0528] Стадия 1. К раствору гидрохлоридной соли (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола (41-1) (500,00 мг, 3,63 ммоль) и триэтиламина (1,10 г, 10,89 ммоль, 1,51 мл) в MeOH (18,15 мл) добавляли Boc2O (1,58 г, 7,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч, концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 41-2 (714,2 мг, 3,55 ммоль, выход 97,76%).[0528] Stage 1. To a solution of (1S, 2S) -2-aminocyclopentan-1-ol (41-1) hydrochloride salt (500.00 mg, 3.63 mmol) and triethylamine (1.10 g, 10.89 mmol, 1.51 ml) in MeOH (18.15 ml) was added Boc 2 O (1.58 g, 7.26 mmol). The reaction mixture was stirred for 22 h, concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) afforded 41-2 (714.2 mg, 3.55 mmol, 97.76% yield).

[0529] Стадия 2. Соединения 41-2 (100,00 мг, 496,87 мкмоль) и A-1 (171,09 мг, 496,87 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Полученную смесь повторно растворяли в ДХМ (248,43 мкл) и к полученному раствору добавляли PPh3 (136,84 мг, 521,71 мкмоль). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (105,50 мг, 521,71 мкмоль, 102,43 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем гасили путем добавления к воде (4 мл) и подвергали экстракции ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 41-3 (17,6 мг, выход 6,7%).[0529] Step 2. Compounds 41-2 (100.00 mg, 496.87 μmol) and A-1 (171.09 mg, 496.87 μmol) were mixed and the azeotrope was dried from DCM: toluene. The resulting mixture was redissolved in DCM (248.43 μl) and PPh 3 (136.84 mg, 521.71 μl) was added to the resulting solution. The mixture was stirred until the components were completely dissolved. DIAD (105.50 mg, 521.71 μmol, 102.43 μL) was added very slowly with stirring. The reaction mixture was stirred for 16 h, then quenched by addition to water (4 ml) and subjected to extraction with DCM (3 × 3 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) afforded compound 41-3 (17.6 mg, 6.7% yield).

[0530] Стадия 3. Соединение 41-3 превращали в соединение 41 согласно стадии 4 Общего способа H.[0530] Step 3. Compound 41-3 was converted to compound 41 according to step 4 of General method H.

[0531] Общий способ M[0531] General method M

[0532] Получение (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она (58) [0532] Obtaining (7R, 13R) -7-ethyl-11-fluoro-13-methyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] pyrido [3,2- l] [1,4,8,10] oxatriazacyclotridecin-4 (5H) -one (58)

Figure 00000139
Figure 00000139

Figure 00000140
Figure 00000140

[0533] Стадия 1: MeMgBr (3 M, 6,45 мл) в Et2O добавляли к раствору соединения 58-1 (1,00 г, 6,45 ммоль) в ТГФ (32 мл) при -78°C. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до 5°C в течение 4 часов, а затем обратно охлаждали до -78°C и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали экстракции посредстом ДХМ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 58-2 (1,10 г, 6,43 ммоль, выход 100%).[0533] Step 1: MeMgBr (3 M, 6.45 ml) in Et 2 O was added to a solution of compound 58-1 (1.00 g, 6.45 mmol) in THF (32 ml) at -78 ° C. The resulting reaction mixture was slowly warmed to 5 ° C over 4 hours and then cooled back to -78 ° C and quenched by the addition of saturated aqueous NH 4 Cl solution (20 ml). The mixture was warmed to room temperature and subjected to extraction with DCM (3 x 10 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 0-50% ethyl acetate in hexane) afforded 58-2 (1.10 g, 6.43 mmol, 100% yield).

[0534] Стадия 2: К оксалилхлориду (1,22 г, 9,65 ммоль, 827 мкл) в ДХМ (15мл) по каплям добавляли ДМСО (753 мг, 9,65 ммоль, 685 мкл) в ДХМ (5мл) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин и затем по каплям добавляли 58-2 (1,10 г, 6,43 ммоль) в ДХМ (8мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем по каплям добавляли ТЭА (3,25 г, 32 ммоль, 4,46 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2,5 часа и гасили путем ее внесения в воду (100 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл), объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 58-3 (1,01 г, 5,97 ммоль, выход 92%).[0534] Stage 2: DMSO (753 mg, 9.65 mmol, 685 μl) in DCM (5 ml) was added dropwise to oxalyl chloride (1.22 g, 9.65 mmol, 827 μl) in DCM (15 ml) at - 78 ° C. The resulting solution was stirred for 20 min and then 58-2 (1.10 g, 6.43 mmol) in DCM (8 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 20 min and then TEA (3.25 g, 32 mmol, 4.46 mL) was added dropwise. The resulting reaction mixture was slowly warmed to room temperature, stirred for 2.5 hours and quenched by adding it to water (100 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 25 ml), the combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 0-40% ethyl acetate in hexane) afforded compound 58-3 (1.01 g, 5.97 mmol, 92% yield).

[0535] Стадия 3: К раствору соединения 58-3 (1,01 г, 5,97 ммоль), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,00 г, 8,25 ммоль) и диглима (801 мг, 5,97 ммоль, 852 мкл) в ТГФ (6,0 мл) и MeТГФ (6,0 мл) добавляли Ti(OEt)4 (2,59 г, 11,34 ммоль, 2,37 мл). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили путем ее добавления к воде (100 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), и полученные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 5-30% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 58-4 (1,31 г, 4,81 ммоль, выход 80%).[0535] Step 3: To a solution of compound 58-3 (1.01 g, 5.97 mmol), (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (1.00 g, 8.25 mmol) and diglyme (801 mg, 5.97 mmol, 852 μl) in THF (6.0 ml) and MeTHF (6.0 ml) was added Ti (OEt) 4 (2.59 g, 11.34 mmol, 2.37 ml). The resulting mixture was heated at 60 ° C for 4 hours, cooled to room temperature and quenched by adding it to water (100 ml). The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml) and the resulting extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (24 g), 5-30% ethyl acetate in hexane) afforded compound 58-4 (1.31 g, 4.81 mmol, 80% yield).

[0536] Стадия 4: К 58-4 (1,31 г, 4,81 ммоль) и H2O (260 мг, 14,43 ммоль, 260 мкл) в ТГФ (24 мл) добавляли NaBH4 (546 мг, 14,4 ммоль) при -78 °C. Полученной реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и проводили ее перемешивание в течение 18 часов. Реакционную смесь обратно охлаждали до -78°C и гасили реакцию с помощью MeOH (3 мл), а затем воды (5 мл), после чего доводили pH до нейтрального значения посредством 2 M HCl, далее разбавляли водой (75 мл) и проводили экстракцию посредством ДХМ (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 30-60% этилацетата в гексане) позволила получить 56-5 (758,1 мг, 2,76 ммоль, выход 57%) и 58-6 (414,9 мг, 1,51 ммоль, выход 31%).[0536] Stage 4: To 58-4 (1.31 g, 4.81 mmol) and H 2 O (260 mg, 14.43 mmol, 260 μl) in THF (24 ml) was added NaBH 4 (546 mg, 14.4 mmol) at -78 ° C. The resulting reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was back cooled to -78 ° C and quenched with MeOH (3 ml) and then with water (5 ml), after which the pH was adjusted to neutral with 2 M HCl, then diluted with water (75 ml) and extraction was performed. via DCM (3 x 75 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 30-60% ethyl acetate in hexane) gave 56-5 (758.1 mg, 2.76 mmol, 57% yield) and 58-6 (414.9 mg, 1.51 mmol, yield 31%).

[0537] Стадия 5: К раствору соединения 58-5 (757 мг, 2,76 ммоль) в ТГФ (11,5 мл) и H2O (2,30 мл) добавляли I2 (140 мг, 552 мкмоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 9 часов и затем концентрировали при пониженном давлении, получая 58-7. Соединение сушили под высоким вакуумом и применяли в полученном виде.[0537] Step 5: To a solution of compound 58-5 (757 mg, 2.76 mmol) in THF (11.5 ml) and H 2 O (2.30 ml) was added I 2 (140 mg, 552 μmol). The resulting mixture was heated at 50 ° C for 9 hours and then concentrated under reduced pressure to give 58-7. The compound was dried under high vacuum and used as received.

[0538] Стадия 6: К раствору соединения 58-7 (469,7 мг, 2,76 ммоль) и 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (778 мг, 3,45 ммоль) в EtOH (14,0 мл) добавляли основание Хюнига (2,96 г, 22,9 ммоль, 4,0 мл). Полученный раствор нагревали при 80°C в течение 64 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 50-100% этилацетата в гексане) позволила получить 58-8 (871,4 мг, 2,42 ммоль, выход 87%).[0538] Stage 6: To a solution of compound 58-7 (469.7 mg, 2.76 mmol) and 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (778 mg, 3.45 mmol) in EtOH (14.0 mL) Hünig's base (2.96 g, 22.9 mmol, 4.0 mL) was added. The resulting solution was heated at 80 ° C for 64 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 50-100% ethyl acetate in hexane) afforded 58-8 (871.4 mg, 2.42 mmol, 87% yield).

[0539] Стадия 7: К 58-8 (869,65 мг, 2,42 ммоль) в EtOH (15,0 мл) добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 15,0 мл). Смесь нагревали до 75°C, перемешивали в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография [с ДХМ, содержащим Et3N (200 мкл)] (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить 58-9 (736,1 мг, 2,13 ммоль, выход 88%).[0539] Step 7: To 58-8 (869.65 mg, 2.42 mmol) in EtOH (15.0 ml) was added HCl in 1,4-dioxane (4 M, 15.0 ml). The mixture was heated to 75 ° C, stirred for 6 hours and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography [with DCM containing Et 3 N (200 μl)] (ISCO system, silica (24 g), 0-10% methanol in dichloromethane) gave 58-9 (736.1 mg, 2.13 mmol , yield 88%).

[0540] Стадия 8: 58-9 (100 мг, 289 мкмоль) и (S)-трет-бутил-(2-гидроксибутил)карбамат (68,5 мг, 362 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Остаток повторно растворяли в ДХМ (150 мкл) и к полученному раствору добавляли PPh3 (99 мг, 376 мкмоль). Полученную смесь перемешивали до полного растворения и очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (76 мг, 376 мкмоль, 73,9 мкл). Смесь нагревали при 35°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили путем ее внесения в воду (4 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×4 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-60% этилацетата в гексане) позволила получить 58-10 (105,8 мг, 204 мкмоль, выход 70%).[0540] Step 8: 58-9 (100 mg, 289 µmol) and (S) -tert-butyl- (2-hydroxybutyl) carbamate (68.5 mg, 362 µmol) were mixed and the azeotrope was dried from DCM: toluene. The residue was redissolved in DCM (150 μl) and PPh 3 (99 mg, 376 μmol) was added to the resulting solution. The resulting mixture was stirred until complete dissolution and DIAD (76 mg, 376 μmol, 73.9 μL) was added very slowly with stirring. The mixture was heated at 35 ° C for 2 hours, cooled to room temperature and stirred for 3 days. The reaction mixture was quenched by adding it to water (4 ml) and subjected to extraction with DCM (3 × 4 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-60% ethyl acetate in hexane) yielded 58-10 (105.8 mg, 204 μmol, 70% yield).

[0541] Стадия 9. К раствору соединения 58-10 (105,8 мг, 204 мкмоль) в MeOH (4 мл) и ТГФ (1,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, охлаждали до -20 °C, затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 1,6 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (4 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДМФА (2,0 мл) и ДХМ (8,0 мл), после чего добавляли основание Хюнига (264 мг, 2,05 ммоль, 357 мкл), а затем FDPP (98 мг, 255 мкмоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем гасили 2 M раствором Na2CO3 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали посредством ДХМ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить 58 (49,3 мг, 133 мкмоль, выход 65%).[0541] Step 9. To a solution of compound 58-10 (105.8 mg, 204 μmol) in MeOH (4 ml) and THF (1.5 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of LiOH (2.0 M, 1 , 5 ml). The resulting mixture was heated at 70 ° C for 3 hours, cooled to -20 ° C, then quenched with an aqueous solution of HCl (2.0 M, 1.6 ml) to obtain an acidic environment. The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 5 ml), dried with Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. The crude material was dissolved in DCM (4 ml) followed by the addition of HCl in 1,4-dioxane (4 M, 3 ml). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours, concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum. The resulting crude material was dissolved in DMF (2.0 ml) and DCM (8.0 ml), after which Hünig's base (264 mg, 2.05 mmol, 357 μl) was added followed by FDPP (98 mg, 255 μmol) with one portion. The resulting reaction mixture was stirred for 3 hours, then quenched with 2 M Na 2 CO 3 solution (5 ml). The mixture was stirred for 5 min, then extracted with DCM (3 x 10 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-10% methanol in dichloromethane) afforded 58 (49.3 mg, 133 μmol, 65% yield).

[0542] Общий способ N[0542] General method N

[0543] Получение (7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида (61)[0543] Obtaining (7S) -11-fluoro-N, 7-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahydro-1,15-ethenopyrazolo [4,3-f] [1 , 4,8,10] benzoxatriazacyclotridecine-13-carboxamide (61)

Figure 00000141
Figure 00000141

[0544] Стадия 1. Соль HCl соединения 61-1 (250,42 мг, 1,13 ммоль) и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (254,96 мг, 1,13 ммоль) объединяли в этаноле (5,65 мл) и добавляли основание Хюнига (1,46 г, 11,30 ммоль, 1,97 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 80 oC. Протекание реакции контролировали через 3 часа, и, по данным ЖХ-МС, реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой и этилацетатом. Водный слой еще два раза подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/метанол), получая 61-2 (176 мг). Дополнительное соединение 61-2 (130 мг) получали путем подкисления водного слоя, проведения экстракции этилацетатом и очистки с конечным выходом 72%.[0544] Stage 1. The HCl salt of compound 61-1 (250.42 mg, 1.13 mmol) and ethyl 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (254.96 mg, 1.13 mmol) was combined in ethanol (5.65 ml) and Hünig's base (1.46 g, 11.30 mmol, 1.97 ml) was added. The resulting mixture was stirred and heated to 80 ° C. The reaction was monitored after 3 hours and the reaction was complete by LC-MS. The reaction mixture was cooled and treated with water and ethyl acetate. The aqueous layer was subjected to extraction with ethyl acetate two more times. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered. The resulting crude material was purified by column chromatography (DCM / methanol) to give 61-2 (176 mg). Additional compound 61-2 (130 mg) was obtained by acidifying the aqueous layer, extracting with ethyl acetate and purifying in 72% final yield.

[0545] Стадия 2. Соединение 61-2 (130,00 мг, 347,30 мкмоль) и трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат (182,56 мг, 1,04 ммоль) объединяли в толуоле и сушили азеотропно при пониженном давлении. Полученные высушенные соединения растворяли в дихлорметане (231,53 мкл) и к полученному раствору добавляли трифенилфосфин (277,83 мг, 1,06 ммоль) при комнатной температуре. Через ~10 минут полученную охлаждали на ледяной бане и добавляли DIAD (214,19 мг, 1,06 ммоль, 207,95 мкл). Реакционную смесь постепенно перемешивали, пока температура не достигла комнатной, и проводили перемешивание в течение 19 ч, гасили путем внесения в воду (4 объема растворителя) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 61-3 (138,5 мг, выход 57%).[0545] Step 2. Compound 61-2 (130.00 mg, 347.30 μmol) and tert-butyl (R) - (2-hydroxypropyl) carbamate (182.56 mg, 1.04 mmol) were combined in toluene and dried azeotropically under reduced pressure. The resulting dried compounds were dissolved in dichloromethane (231.53 μl) and triphenylphosphine (277.83 mg, 1.06 mmol) was added to the resulting solution at room temperature. After ~ 10 minutes, the resultant was cooled in an ice bath and DIAD (214.19 mg, 1.06 mmol, 207.95 μl) was added. The reaction mixture was gradually stirred until the temperature reached room temperature, and stirred for 19 h, quenched by adding to water (4 volumes of solvent) and subjected to extraction with DCM (3 × 3 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (12 g), 0-100% ethyl acetate in hexane) afforded 61-3 (138.5 mg, 57% yield).

[0546] Стадия 3. К раствору соединения 61-3 (138,50 мг, 201,09 мкмоль) в метаноле (0,5 мл), ТГФ (2,00 мл) и вода (1,80 мл) добавляли LiOH (2,0 M, 0,15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения гидролиза. Реакционную смесь нейтрализовали посредством HCl с достижением pH ~5 и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, концентрировали и сушили под высоким вакуумом, получая 61-4 (100 мг).[0546] Step 3. To a solution of compound 61-3 (138.50 mg, 201.09 μmol) in methanol (0.5 ml), THF (2.00 ml) and water (1.80 ml) was added LiOH ( 2.0 M, 0.15 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature until hydrolysis was complete. The reaction mixture was neutralized with HCl to achieve a pH of ~ 5 and subjected to extraction with DCM. The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and dried under high vacuum to give 61-4 (100 mg).

[0547] Стадия 4. К раствору соединения 61-4 (53,5 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (4,5 мл) и ДМФА (0,5 мл) добавляли FDPP (50,3 мг, 0,13 ммоль), основание Хюнига (130,1 мг, 1,01 ммоль) и гидрохлоридную соль метиламина (13,6 мг, 0,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали до завершения реакции по данным ЖХ-МС и затем гасили водным раствором Na2CO3. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл) и объединенные экстракты сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-8,75% метанола в дихлорметане) позволила получить 61-5 (24,4 мг, выход 44%).[0547] Step 4. To a solution of compound 61-4 (53.5 mg, 0.10 mmol) in DCM (4.5 ml) and DMF (0.5 ml) was added FDPP (50.3 mg, 0.13 mmol), Hünig's base (130.1 mg, 1.01 mmol) and methylamine hydrochloride salt (13.6 mg, 0.20 mmol). The resulting mixture was stirred until completion of the reaction as indicated by LC-MS and then quenched with aqueous Na 2 CO 3 . The mixture was subjected to extraction with DCM (3 × 50 ml) and the combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (ISCO system, silica (40 g), 0-8.75% methanol in dichloromethane) afforded 61-5 (24.4 mg, 44% yield).

[0548] 61-5 превращали в 61 согласно реакции стадии 4 Общего способа H.[0548] 61-5 was converted to 61 according to the reaction of step 4 of General Method H.

[0549] Соединения 27-31 получали в соответствии с Общим способом F с применением A-5 и (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-илметансульфоната для получения 27, (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 28, (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 29, (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната для получения 30 и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат для получения 31 на стадии 1.[0549] Compounds 27-31 were prepared according to General Method F using A-5 and (S) -1 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butan-2-ylmethanesulfonate to give 27, (S) -1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-ylmethanesulfonate to produce 28, (R) -1 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-ylmethanesulfonate to obtain 29, (R) -2 - ((tert-butoxycarbonyl ) amino) propylmethanesulfonate to produce 30 and (S) -2 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propylmethanesulfonate to produce 31 in step 1.

[0550] Соединение 32 получали в соответствии с Общим способом F с применением A-6 и (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната на стадии 1.[0550] Compound 32 was prepared according to General Method F using A-6 and (R) -1 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-ylmethanesulfonate in step 1.

[0551] Соединения 34 и 35 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением этил-3-этокси-2-метилакрилата в Общем способе A для получения этил-5-хлор-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата вместо этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-8) и с применением трет-бутил-(2-хлорэтил)карбамата для получения 34 и (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 35 в Общем способе F.[0551] Compounds 34 and 35 were prepared according to General methods A and F using ethyl 3-ethoxy-2-methyl acrylate in General method A to obtain ethyl 5-chloro-6-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine -3-carboxylate instead of ethyl 5-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (A-1-8) and using tert-butyl- (2-chloroethyl) carbamate to obtain 34 and (R) - 1 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-ylmethanesulfonate to obtain 35 in General F.

[0552] Соединения 36 и 37 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением A-1-8 для получения 36, этил-5-хлор-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата для получения 37 и 2-гидроксибензальдегида вместо 5-фтор-2-гидроксибензальдегида в Общем способе A, а также с применением трет-бутил-(2-хлорэтил)карбамата для получение обоих соединений 36 и 37 в Общем способе F.[0552] Compounds 36 and 37 were prepared according to General methods A and F using A-1-8 to obtain 36, ethyl 5-chloro-6-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate to obtain 37 and 2-hydroxybenzaldehyde instead of 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde in General Method A, and also using tert-butyl (2-chloroethyl) carbamate to prepare both compounds 36 and 37 in General Method F.

[0553] Соединение 39 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением этил-5-амино-3-этил-1H-пиразол-4-карбоксилата вместо этил-5-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (A-1-6) в Общем способе A, и с применением (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната в Общем способе F.[0553] Compound 39 was prepared according to General methods A and F using ethyl 5-amino-3-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate instead of ethyl 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate (A- 1-6) in General Method A, and using (R) -1 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-ylmethanesulfonate in General Method F.

[0554] Соединение 40 получали в соответствии с Общим способом I с применением 40-5 вместо 33-3.[0554] Compound 40 was prepared according to General Method I using 40-5 instead of 33-3.

[0555] Соединения 42-54 получали в соответствии с Общим способом L, применяя следующие исходные вещества вместо (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола в Общем способе L.[0555] Compounds 42-54 were prepared according to General Method L using the following starting materials instead of (1S, 2S) -2-aminocyclopentan-1-ol in General Method L.

№ соединенияConnection No. Исходное вещество вместо 41-1 в Общем способе LStarting material instead of 41-1 in General method L 4141 (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол(1S, 2S) -2-aminocyclopentan-1-ol 4242 (1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол(1R, 2R) -2-aminocyclopentan-1-ol 4343 (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол(1S, 2R) -2-aminocyclopentan-1-ol 4444 (1R,2S)-2-аминоциклогексан-1-ол(1R, 2S) -2-aminocyclohexan-1-ol 4545 (1S,2R)-2-аминоциклогексан-1-ол(1S, 2R) -2-aminocyclohexan-1-ol 4646 (1R,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол(1R, 2S) -2-aminocyclopentan-1-ol 4747 (1R,2R)-2-аминоциклогексан-1-ол(1R, 2R) -2-aminocyclohexan-1-ol 4848 (3S,4S)-4-аминопирролидин-3-ол(3S, 4S) -4-aminopyrrolidin-3-ol 4949 (3R,4S)-4-аминопирролидин-3-ол(3R, 4S) -4-aminopyrrolidin-3-ol 5050 (R)-пирролидин-3-ол(R) -pyrrolidin-3-ol 5151 (S)-пирролидин-3-ол(S) -pyrrolidin-3-ol 5252 (R)-пиперидин-3-ол(R) -piperidin-3-ol 5353 (S)-пиперидин-3-ол(S) -piperidin-3-ol 5454 пиперидин-4-олpiperidin-4-ol

[0556] Соединения 55-57 получали в соответствии с Общим способом E, применяя соединение 7 вместо соединения 6 и диметиламин для получения 55, метиламин для получения 56 и пирролидин для получения 57.[0556] Compounds 55-57 were prepared according to General Method E, using compound 7 instead of compound 6 and dimethylamine for 55, methylamine for 56 and pyrrolidine for 57.

[0557] Соединения 59 и 60 получали в соответствии с Общим способом M, применяя трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат вместо трет-бутил-(S)-(2-гидроксипропил)карбамата.[0557] Compounds 59 and 60 were prepared according to General Method M using tert-butyl (R) - (2-hydroxypropyl) carbamate instead of tert-butyl (S) - (2-hydroxypropyl) carbamate.

[0558] Соединение 62 получали в соответствии с Общим способом N, применяя диметиламин вместо метиламина.[0558] Compound 62 was prepared according to General Method N using dimethylamine instead of methylamine.

№ соед.Conn. No. СтруктураStructure MS m/zMS m / z 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11

Figure 00000019
Figure 00000019
370,2370.2 9,35 (ушир. t, J=4,58 Гц, 1 H), 8,73 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,05-7,12 (m, 2 H), 6,91 (td, J=8,59, 3,44 Гц, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,48-5,61 (m, 1 H), 4,46-4,58 (m, 1 H), 3,59-3,77 (m, 2 H), 1,92-2,05 (m, 2 H), 1,50-1,63 (m, 1 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 0,94 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.35 (br t, J = 4.58 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.73 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 6.91 (td, J = 8.59, 3.44 Hz, 1 H), 6, 38 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.48-5.61 (m, 1 H), 4.46-4.58 (m, 1 H), 3.59-3.77 (m, 2 H), 1.92-2.05 (m, 2 H), 1.50-1.63 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H ), 0.94 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 22
Figure 00000020
Figure 00000020
 370,2370.2 9,94 (d, J=9,17 Гц, 1 H), 8,78 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 6,98-7,05 (m, 1 H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 6,33 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 4,48 (d, J=9,74 Гц, 1 H), 3,99-4,09 (m, 1 H), 3,84 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 1,68-1,82 (m, 2 H), 1,46 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 0,99 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.94 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.04 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H), 6.98-7.05 (m, 1 H), 6.91- 6.97 (m, 1 H), 6.33 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 9.74 Hz, 1 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H), 1.68-1.82 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.45 Hz, 3 H), 0.99 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 33
Figure 00000021
Figure 00000021
 370,2370.2 9,69 (dd, J=6,30, 3,44 Гц, 1 H), 8,80 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,09-7,14 (m, 1 H), 7,03 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,92-6,98 (m, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,46-5,57 (m, 1 H), 4,41-4,49 (m, 1 H), 3,88 (ddd, J=13,60, 6,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,22 (ddd, J=13,75, 7,45, 3,44 Гц, 1 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 1,74-1,82 (m, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.69 (dd, J = 6.30, 3.44 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 6.92-6.98 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.46-5.57 (m, 1 H), 4.41-4 , 49 (m, 1 H), 3.88 (ddd, J = 13.60, 6.73, 4.30 Hz, 1 H), 3.22 (ddd, J = 13.75, 7.45, 3.44 Hz, 1 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 1.74-1.82 (m, 1 H), 1.44 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 44
Figure 00000022
Figure 00000022
 370,2370.2 9,28 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 8,71 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,56 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,17, 2,86 Гц, 1 H), 7,07-7,11 (m, 1 H), 6,98-7,06 (m, 1 H), 6,34 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,63-5,72 (m, 1 H), 4,40 (dd, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,05 (dd, J=10,31, 8,59 Гц, 1 H), 3,81-3,92 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 1 H), 1,87 (dt, J=14,46, 7,37 Гц, 1 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 0,97 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.28 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) , 8.01 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.17, 2.86 Hz, 1 H), 7.07-7.11 (m, 1 H), 6.98- 7.06 (m, 1 H), 6.34 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.63-5.72 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 10 , 31, 4.01 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 10.31, 8.59 Hz, 1 H), 3.81-3.92 (m, 1 H), 2.10 -2.30 (m, 1 H), 1.87 (dt, J = 14.46, 7.37 Hz, 1 H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 0 , 97 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 5five
Figure 00000023
Figure 00000023
 372,2372.2 9,73 (dd, J=7,73, 2,58 Гц, 1 H), 8,82 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,51-8,63 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,15 (dd, J=9,16, 4,58 Гц, 1 H), 7,11 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,94-7,00 (m, 1 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,47-5,55 (m, 1 H), 5,14 (t, J=5,73 Гц, 1 H), 4,40-4,46 (m, 1 H), 3,93 (ddd, J=13,75, 7,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,77 (dt, J=11,17, 5,30 Гц, 1 H), 3,69 (dt, J=11,74, 6,16 Гц, 1 H), 3,26 (ddd, J=13,60, 7,88, 3,15Гц, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.73 (dd, J = 7.73, 2.58 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.51-8.63 (m, 1 H ), 8.03 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 9.16, 4.58 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.47-5.55 (m, 1 H), 5 , 14 (t, J = 5.73 Hz, 1 H), 4.40-4.46 (m, 1 H), 3.93 (ddd, J = 13.75, 7.73, 4.30 Hz , 1 H), 3.77 (dt, J = 11.17, 5.30 Hz, 1 H), 3.69 (dt, J = 11.74, 6.16 Hz, 1 H), 3.26 (ddd, J = 13.60, 7.88, 3.15Hz, 1 H), 1.44 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 66
Figure 00000024
Figure 00000024
 372,2372.2 9,62 (d, J=3,44 Гц, 1 H), 8,79 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,10 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,60-5,67 (m, 1 H), 5,54 (dd, J=7,73, 4,30 Гц, 1 H), 4,42 (dd, J=10,88, 4,58 Гц, 1 H), 4,28 (dd, J=10,88, 7,45 Гц, 1 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 3,83 (ddd, J=11,03, 6,16, 4,58 Гц, 1 H), 3,44-3,54 (m, 1 H),1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.62 (d, J = 3.44 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.06 (s, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.60-5.67 (m, 1 H), 5, 54 (dd, J = 7.73, 4.30 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 10.88, 4.58 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 10, 88, 7.45 Hz, 1 H), 3.91-3.99 (m, 1 H), 3.83 (ddd, J = 11.03, 6.16, 4.58 Hz, 1 H), 3.44-3.54 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 77
Figure 00000025
Figure 00000025
 372,2372.2 9,27 (dd, J=6,87, 1,72 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,29 (dd, J=9,16, 4,58 Гц, 1 H), 7,05 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,85-6,94 (m, 1 H), 6,40 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,36-5,48 (m, 1 H), 5,19 (t, J=5,44 Гц, 1 H), 4,56 (dq, J=9,88, 5,11 Гц, 1 H), 3,90 (dt, J=11,74, 5,01 Гц, 1 H), 3,71-3,79 (m, 2 H), 3,59-3,70 (m, 1 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.27 (dd, J = 6.87, 1.72 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.16, 4.58 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.45, 3, 15 Hz, 1 H), 6.85-6.94 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.36-5.48 (m, 1 H ), 5.19 (t, J = 5.44 Hz, 1 H), 4.56 (dq, J = 9.88, 5.11 Hz, 1 H), 3.90 (dt, J = 11, 74, 5.01 Hz, 1 H), 3.71-3.79 (m, 2 H), 3.59-3.70 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 88
Figure 00000026
Figure 00000026
 372,2372.2 9,93 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,80 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,16 (dt, J=9,17, 1,72 Гц, 1 H), 7,02 (dd, J=6,01, 1,43 Гц, 2 H), 6,34 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,59-5,71 (m, 1 H), 5,11 (dd, J=6,59, 4,87 Гц, 1 H), 4,66 (d, J=9,17 Гц, 1H), 4,01-4,13 (m, 1 H), 3,86 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 3,55-3,64 (m, 1 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)9.93 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H), 7.16 (dt, J = 9.17, 1.72 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 6.01, 1.43 Hz, 2 H), 6.34 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.59-5.71 (m, 1 H), 5.11 (dd, J = 6.59, 4.87 Hz , 1 H), 4.66 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 4.01-4.13 (m, 1 H), 3.86 (dd, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 7.45 Hz, 3 H) 9nine
Figure 00000027
Figure 00000027
 374,2374.2 9,70 (dd, J=7,16, 3,15 Гц, 1 H), 8,84 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2 H), 6,92-7,02 (m, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,51 (quind, J=6,80, 6,80, 6,80, 6,80, 1,43 Гц, 1 H), 4,66-4,91 (m, 3 H), 3,92 (ddd, J=14,03, 7,16, 4,01 Гц, 1 H), 3,33-3,38 (m, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)9.70 (dd, J = 7.16, 3.15 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.02 Hz , 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.08-7.18 (m, 2 H), 6.92-7.02 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.51 (quind, J = 6.80, 6.80, 6.80, 6.80, 1.43 Hz, 1 H), 4.66-4.91 (m, 3 H), 3.92 (ddd, J = 14.03, 7.16, 4.01 Hz, 1 H), 3.33-3.38 (m, 1 H), 1.45 ( d, J = 7.45 Hz, 3 H) 10ten
Figure 00000028
Figure 00000028
 374,2374.2 9,22-9,32 (m, 1 H), 8,78 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=9,16, 3,44 Гц, 1 H), 6,86-6,96 (m, 1 H), 6,42 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,33-5,45 (m, 1 H), 4,71-5,07 (m, 3 H), 3,78-3,90 (m, 1 H), 3,68 (ddd, J=14,03, 10,60, 1,72 Гц, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.22-9.32 (m, 1 H), 8.78 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8, 04 (s, 1 H), 7.16-7.25 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.16, 3.44 Hz, 1 H), 6.86-6.96 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.33-5.45 (m, 1 H), 4.71-5.07 (m, 3 H ), 3.78-3.90 (m, 1 H), 3.68 (ddd, J = 14.03, 10.60, 1.72 Hz, 1 H), 1.44 (d, J = 6 , 87 Hz, 3 H) 11eleven
Figure 00000029
Figure 00000029
 374,2374.2 10,04 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,17,2,86 Гц, 1 H), 6,96-7,06 (m, 2 H), 6,35 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,60-5,72 (m, 1 H), 4,48-4,74 (m, 3 H), 4,37-4,47 (m, 1 H), 3,98 (dt, J=10,31, 3,44 Гц, 1 H), 1,46 (d, J=6,87 Гц, 3 H)10.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) , 8.07 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 9.17.2.86 Hz, 1 H), 6.96-7.06 (m, 2 H), 6.35 ( d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.60-5.72 (m, 1 H), 4.48-4.74 (m, 3 H), 4.37-4.47 (m , 1 H), 3.98 (dt, J = 10.31, 3.44 Hz, 1 H), 1.46 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 1212
Figure 00000030
Figure 00000030
 399,2399.2 9,64 (dd, J=6,59, 3,72 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,08-7,17 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,44-5,55 (m, 1 H), 4,57-4,66 (m, 1 H), 3,87 (ddd, J=13,60, 6,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,35 (dd, J=7,16, 3,72 Гц, 1 H), 2,59-2,71 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.64 (dd, J = 6.59, 3.72 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.55-8.62 (m, 1 H ), 8.02 (s, 1 H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.44-5.55 (m, 1 H), 4.57-4.66 (m, 1 H), 3.87 (ddd, J = 13.60, 6.73, 4.30 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 7.16, 3.72 Hz, 1 H), 2.59-2.71 (m, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 1313
Figure 00000031
Figure 00000031
 399,2399.2 10,31 (ушир. dd, J=4,87, 2,58 Гц, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,95 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,03-7,11 (m, 1 H), 6,98 (dd, J=9,17, 4,01 Гц, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,61-5,72 (m, 1 H), 4,49 (td, J=10,17, 2,58 Гц, 1 H), 4,42 (dd, J=9,45, 3,72 Гц, 1 H), 3,88 (t, J=10,02 Гц, 1 H), 3,59 (ушир. s, 1 H), 3,59-3,59 (m, 1 H), 3,25 (ушир. dd, J=12,89, 8,88 Гц, 1 H), 2,94 (d, J=4,58 Гц, 3 H), 2,93 (d, J=5,16 Гц, 3 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)10.31 (br dd, J = 4.87, 2.58 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.16-7.25 (m, 1 H), 7.03-7.11 (m , 1 H), 6.98 (dd, J = 9.17, 4.01 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.61-5.72 (m, 1 H), 4.49 (td, J = 10.17, 2.58 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 9.45, 3.72 Hz, 1 H), 3 , 88 (t, J = 10.02 Hz, 1 H), 3.59 (br s, 1 H), 3.59-3.59 (m, 1 H), 3.25 (br dd, J = 12.89, 8.88 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 2.93 (d, J = 5.16 Hz, 3 H), 1 , 42 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 14fourteen
Figure 00000032
Figure 00000032
 399,2399.2 9,18 (ушир. d, J=7,14 Гц, 1 H), 8,77 (d, J=4,94 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 8,14 (q, J=4,40 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,08 (dd, J=9,33, 3,29 Гц, 1 H), 6,92 (td, J=8,51, 3,29 Гц, 1 H), 6,74 (dd, J=8,78, 4,39 Гц, 1 H), 6,43 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 5,42 (dt, J=6,60 Гц, 1 H), 5,12 (dd, J=10,43, 4,94 Гц, 1 H), 4,01 (ddd, J=14,00, 7,96, 5,49 Гц, 1 H), 3,62-3,69 (m, 1 H), 2,62 (d, J=4,39 Гц, 3 H), 1,52 (d, J=7,14 Гц, 3 H)9.18 (br d, J = 7.14 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 4.94 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.14 (q, J = 4.40 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 9.33, 3.29 Hz, 1 H) , 6.92 (td, J = 8.51, 3.29 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.78, 4.39 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 5.42 (dt, J = 6.60 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J = 10.43, 4.94 Hz, 1 H), 4, 01 (ddd, J = 14.00, 7.96, 5.49 Hz, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 2.62 (d, J = 4.39 Hz, 3 H), 1.52 (d, J = 7.14 Hz, 3 H) 1515
Figure 00000033
Figure 00000033
 399,2399.2 9,84 (ушир. d, J=8,23 Гц, 1 H), 8,84 (d, J=7,14 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 8,21 (dt, J=4,40 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H) 7,18 (dd, J=9,33, 3,29 Гц, 1 H), 6,96-7,03 (m, 1 H), 6,72 (dd, J=9,33, 4,39 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 5,59-5,69 (m, 1 H), 4,53 (dd, J=9,88, 3,84 Гц, 1 H), 4,18 (ddd, J=13,31, 9,19, 3,84 Гц, 1 H), 3,25-3,29 (m, 1 H), 2,70 (d, J=4,39 Гц, 3 H), 1,53 (d, J=7,14 Гц, 3 H)9.84 (br d, J = 8.23 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 7.14 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.21 (dt, J = 4.40 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H) 7.18 (dd, J = 9.33, 3.29 Hz, 1 H), 6.96-7.03 (m, 1 H), 6.72 (dd, J = 9.33, 4.39 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 7.68 Hz, 1 H ), 5.59-5.69 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 9.88, 3.84 Hz, 1 H), 4.18 (ddd, J = 13.31, 9 , 19, 3.84 Hz, 1 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 2.70 (d, J = 4.39 Hz, 3 H), 1.53 (d, J = 7.14 Hz, 3 H) 16sixteen
Figure 00000035
Figure 00000035
 392,2392.2 9,54 (s, 1 H), 8,82 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 1 H), 6,65-6,96 (m, 1 H), 6,65-6,96 (m, 1 H), 6,39 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,61 (quind, J=7,02, 7,02, 7,02, 7,02, 1,72 Гц, 1 H), 4,58-4,71 (m, 1 H), 4,37-4,51 (m, 2 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.54 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.65-6.96 (m, 1 H), 6.65-6.96 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5, 61 (quind, J = 7.02, 7.02, 7.02, 7.02, 1.72 Hz, 1 H), 4.58-4.71 (m, 1 H), 4.37-4 , 51 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 1717
Figure 00000034
Figure 00000034
 392,2392.2 10,23 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,86 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,18 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,00-7,09 (m, 1 H), 6,91-7,00 (m, 1 H), 6,36 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,21-6,48 (m, 1 H), 5,61-5,73 (m, 1 H), 4,67 (d, J=10,31 Гц, 1 H), 4,40-4,56 (m, 1 H), 3,96-4,09 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)10.23 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.10 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 7.00-7.09 (m, 1 H), 6.91- 7.00 (m, 1 H), 6.36 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.21-6.48 (m, 1 H), 5.61-5.73 (m , 1 H), 4.67 (d, J = 10.31 Hz, 1 H), 4.40-4.56 (m, 1 H), 3.96-4.09 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 1818
Figure 00000036
Figure 00000036
 392,2392.2 9,67 (dd, J=6,30, 3,44 Гц, 1 H), 8,87 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,01 (ddd, J=9,02, 7,88, 3,15 Гц, 1 H), 6,32-6,61 (m, 2 H), 5,40-5,54 (m, 1 H), 4,94-5,09 (m, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 3,46 (ddd, J=14,03, 6,87, 3,72 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)9.67 (dd, J = 6.30, 3.44 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.45, 3, 15 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J = 9.02, 7.88, 3.15 Hz, 1 H), 6.32-6.61 (m, 2 H), 5.40- 5.54 (m, 1 H), 4.94-5.09 (m, 1 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 3.46 (ddd, J = 14.03, 6.87, 3.72 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7.45 Hz, 3 H) 19nineteen
Figure 00000037
Figure 00000037
 356,2356.2 9,74 (dd, J=7,45, 2,29 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53-8,63 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,05-7,17 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,39 (qd, J=7,64, 1,72 Гц, 1 H), 4,51 (dt, J=10,02, 3,58 Гц, 1 H), 3,98 (td, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 3,86 (ddt, J=13,82, 7,52, 3,94, 3,94 Гц, 1 H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 1,83-2,03 (m, 1 H), 1,63-1,74 (m, 1 H), 0,87 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.74 (dd, J = 7.45, 2.29 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.53-8.63 (m, 1 H ), 8.04 (s, 1 H), 7.05-7.17 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 6.37 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.39 (qd, J = 7.64, 1.72 Hz, 1 H), 4.51 (dt, J = 10.02, 3.58 Hz, 1 H), 3, 98 (td, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H), 3.86 (ddt, J = 13.82, 7.52, 3.94, 3.94 Hz, 1 H), 3, 35-3.46 (m, 1 H), 1.83-2.03 (m, 1 H), 1.63-1.74 (m, 1 H), 0.87 (t, J = 7, 45 Hz, 3 H) 2020
Figure 00000038
Figure 00000038
 384,2384.2 9,64 (dd, J=6,59, 3,72 Гц, 1 H), 8,78 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,53-8,61 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2 H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,23-5,33 (m, 1 H), 4,43-4,53 (m, 1 H), 3,84 (ddd, J=13,60, 6,44, 4,58 Гц, 1 H), 3,23 (ddd, J=13,60, 6,73, 3,72 Гц, 1 H), 1,91-1,98 (m, 1 H), 1,85-1,91 (m, 1 H), 1,75-1,83 (m, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 0,86 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.64 (dd, J = 6.59, 3.72 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.53-8.61 (m, 1 H ), 8.02 (s, 1 H), 6.99-7.09 (m, 2 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 7, 45 Hz, 1 H), 5.23-5.33 (m, 1 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 3.84 (ddd, J = 13.60, 6.44 , 4.58 Hz, 1 H), 3.23 (ddd, J = 13.60, 6.73, 3.72 Hz, 1 H), 1.91-1.98 (m, 1 H), 1 , 85-1.91 (m, 1 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.65-1.72 (m, 1 H), 1.02 (t, J = 7 , 45 Hz, 3 H), 0.86 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 2121
Figure 00000039
Figure 00000039
 384,2384.2 9,28 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 8,68 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51-8,60 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,06-7,16 (m, 2 H), 6,98-7,06 (m, 1 H), 6,36 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,43 (qd, J=7,64, 1,72 Гц, 1 H), 4,41 (dd, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,02 (dd, J=10,31, 8,59 Гц, 1 H), 3,79-3,92 (m, 1 H), 2,13-2,30 (m, 1 H), 1,80-1,96 (m, 2 H), 1,65 (dt, J=13,75, 7,45 Гц, 1 H), 0,97 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 0,82 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.28 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.51-8.60 (m, 1 H), 8, 01 (s, 1 H), 7.06-7.16 (m, 2 H), 6.98-7.06 (m, 1 H), 6.36 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.43 (qd, J = 7.64, 1.72 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 10.31, 4.01 Hz, 1 H), 4.02 (dd , J = 10.31, 8.59 Hz, 1 H), 3.79-3.92 (m, 1 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 1.80-1, 96 (m, 2 H), 1.65 (dt, J = 13.75, 7.45 Hz, 1 H), 0.97 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 0.82 ( t, J = 7.45 Hz, 3 H) 2222
Figure 00000040
Figure 00000040
 372,2372.2 9,75 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,72 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,57 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,11 (dt, J=9,17, 1,72 Гц, 1 H), 6,97-7,04 (m, 2 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,61-5,71 (m, 1 H), 4,58 (t, J=4,87 Гц, 1 H) 4,50 (dt, J=10,17, 3,79 Гц, 1 H), 3,98 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 3,35-3,56 (m, 3 H), 2,05 (ddt, J=13,89, 8,74, 5,58, 5,58 Гц, 1 H), 1,78 (dq, J=13,68, 6,71 Гц, 1 H)9.75 (dd, J = 7.73, 2.00 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.11 (dt, J = 9.17, 1.72 Hz, 1 H), 6.97-7.04 (m, 2 H), 6.37 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.61-5.71 (m, 1 H), 4.58 (t, J = 4.87 Hz, 1 H) 4.50 (dt, J = 10.17, 3.79 Hz, 1 H), 3.98 (td, J = 9.74, 4.01 Hz, 1 H), 3.82-3.91 (m, 1 H), 3.35-3.56 (m, 3 H), 2.05 (ddt, J = 13.89, 8.74, 5.58, 5.58 Hz, 1 H), 1.78 ( dq, J = 13.68, 6.71 Hz, 1 H) 2323
Figure 00000041
Figure 00000041
 374,2374.2 9,71 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,82 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,12-7,22 (m, 1 H), 6,97-7,06 (m, 2 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,64-5,77 (m, 1 H), 4,34-4,62 (m, 3 H), 3,97 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,84-3,91 (m, 1 H),3,35-3,42 (m, 1 H), 2,22-2,35 (m, 1 H), 1,98-2,12 (m, 1 H)9.71 (dd, J = 7.73, 2.00 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.12-7.22 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 2 H), 6.38 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.64-5.77 (m, 1 H), 4.34-4.62 (m, 3 H), 3.97 (td, J = 9.74, 4.01 Hz, 1 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 2.22-2.35 (m, 1 H) , 1.98-2.12 (m, 1 H) 2424
Figure 00000042
Figure 00000042
 386,2386.2 9,70 (dd, J=7,45, 2,86 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,53-8,61 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2 H), 6,67 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,42 (dd, J=7,73, 1,43 Гц, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,52 (dt, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,02 (ddd, J=10,31, 9,17, 4,01 Гц, 1 H), 3,79-3,88 (m, 1 H), 3,35-3,44 (m, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H)9.70 (dd, J = 7.45, 2.86 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.53-8.61 (m, 1 H ), 8.02 (s, 1 H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J = 7.73, 1.43 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.52 (dt, J = 10.31, 4 , 01 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 10.31, 9.17, 4.01 Hz, 1 H), 3.79-3.88 (m, 1 H), 3.35 -3.44 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H) 2525
Figure 00000043
Figure 00000043
 386,2386.2 9,28 (dd, J=6,01, 2,58 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,24 (dd, J=8,88, 4,87 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,17, 3,44 Гц, 1 H), 6,87-6,95 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,37-5,47 (m, 1 H), 4,72 (dq, J=9,31, 4,92 Гц, 1 H), 3,84 (dd, J=10,88, 5,16 Гц, 1 H), 3,62-3,77 (m, 3 H) 3,31 (s, 3 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.28 (dd, J = 6.01, 2.58 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 5.73 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.88, 4.87 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.17, 3, 44 Hz, 1 H), 6.87-6.95 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.37-5.47 (m, 1 H ), 4.72 (dq, J = 9.31, 4.92 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 10.88, 5.16 Hz, 1 H), 3.62-3, 77 (m, 3 H) 3.31 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 2626
Figure 00000044
Figure 00000044
 359,2359.2 9,41 (dd, J=6,01, 3,72 Гц, 1 H), 8,69 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,07 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,90-7,01 (m, 1 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,68 (ушир. d, J=6,30 Гц, 1 H), 4,78-4,88 (m, 1 H), 3,79 (dt, J=13,46, 5,87 Гц, 1 H), 3,55 (dt, J=13,75, 3,44 Гц, 1 H), 1,19 (ушир. d, J=5,73 Гц, 3 H)9.41 (dd, J = 6.01, 3.72 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.17, 4, 58 Hz, 1 H), 6.90-7.01 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.68 (br d, J = 6, 30 Hz, 1 H), 4.78-4.88 (m, 1 H), 3.79 (dt, J = 13.46, 5.87 Hz, 1 H), 3.55 (dt, J = 13.75, 3.44 Hz, 1 H), 1.19 (br d, J = 5.73 Hz, 3 H) 2727
Figure 00000045
Figure 00000045
 356,2356.2 9,76 (dd, J=6,87, 2,86 Гц, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=9,16, 2,86 Гц, 1 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 6,41 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,06 (ddd, J=14,61, 6,01, 1,15 Гц, 1 H), 4,40-4,46 (m, 1 H), 3,96 (dd, J=14,32, 5,73 Гц, 1 H), 3,91 (ddd, J=13,60, 7,30, 4,30 Гц, 1 H), 3,21 (ddd, J=13,60, 7,59, 2,86 Гц, 1 H), 1,86-1,96 (m, 1 H), 1,73-1,82 (m, 1 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.76 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1 H), 8.94 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.16, 2.86 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.06 (ddd, J = 14.61, 6.01, 1.15 Hz, 1 H), 4.40-4.46 (m, 1 H), 3.96 (dd, J = 14.32, 5.73 Hz, 1 H), 3.91 (ddd, J = 13 , 60, 7.30, 4.30 Hz, 1 H), 3.21 (ddd, J = 13.60, 7.59, 2.86 Hz, 1 H), 1.86-1.96 (m , 1 H), 1.73-1.82 (m, 1 H), 1.02 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 2828
Figure 00000046
Figure 00000046
 342,2342.2 9,83-9,92 (m, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,12 (dd, J=9,17, 2,86 Гц, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2 H), 6,40 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,08 (ddd, J=14,61, 6,59, 1,72 Гц, 1 H), 4,42-4,52 (m, 1 H), 3,85-4,02 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J=13,60, 8,74, 2,29 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 3 H)9.83-9.92 (m, 1 H), 8.94 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8, 04 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.17, 2.86 Hz, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2 H), 6.40 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.08 (ddd, J = 14.61, 6.59, 1.72 Hz, 1 H), 4.42-4.52 (m, 1 H), 3 , 85-4.02 (m, 2 H), 3.13 (ddd, J = 13.60, 8.74, 2.29 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 5.73 Hz , 3 H) 2929
Figure 00000047
Figure 00000047
 342,2342.2 9,83-9,90 (m, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,55-8,61 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,12 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,08 (ddd, J=14,46, 6,73, 1,72 Гц, 1 H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 3,87-4,00 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J=13,46, 8,88, 2,29 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 3 H)9.83-9.90 (m, 1 H), 8.94 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 8.55-8.61 (m, 1 H), 8.04 (s , 1 H), 7.12 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2 H), 6.40 (d, J = 8, 02 Hz, 1 H), 5.08 (ddd, J = 14.46, 6.73, 1.72 Hz, 1 H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 3.87- 4.00 (m, 2 H), 3.13 (ddd, J = 13.46, 8.88, 2.29 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 5.73 Hz, 3 H ) 30thirty
Figure 00000048
Figure 00000048
 342,2342.2 10,02 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,90 (t, J=6,30 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,15 (dd, J=9,17, 3,44 Гц, 1 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,20 (ddd, J=14,46, 7,30, 1,72 Гц, 1 H), 4,34 (dd, J=9,16, 1,15 Гц, 1 H), 4,23-4,31 (m, 1 H), 3,98 (dd, J=14,32, 5,73 Гц, 1 H), 3,88 (dd, J=9,45, 3,72 Гц, 1 H), 1,37 (d, J=6,87 Гц, 3 H)10.02 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.90 (t, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.04 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 9.17, 3.44 Hz, 1 H), 7.00-7.08 (m, 1 H), 6.93- 6.99 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.20 (ddd, J = 14.46, 7.30, 1.72 Hz, 1 H ), 4.34 (dd, J = 9.16, 1.15 Hz, 1 H), 4.23-4.31 (m, 1 H), 3.98 (dd, J = 14.32, 5 , 73 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 9.45, 3.72 Hz, 1 H), 1.37 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 3131
Figure 00000049
Figure 00000049
 342,2342.2 9,96-10,07 (m, 1 H), 8,84-8,93 (m, 1 H), 8,58 (dd, J=7,73, 4,87 Гц, 1 H), 8,04 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 7,11-7,21 (m, 1 H), 7,00-7,09 (m, 1 H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 6,38 (dd, J=7,45, 4,58 Гц, 1 H), 5,15-5,25 (m, 1 H), 4,34 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 4,21-4,32 (m, 1 H), 3,93-4,03 (m, 1 H), 3,84-3,91 (m, 1 H), 1,37 (dd, J=6,30, 4,58 Гц, 3 H)9.96-10.07 (m, 1 H), 8.84-8.93 (m, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.73, 4.87 Hz, 1 H), 8 , 04 (d, J = 4.58 Hz, 1 H), 7.11-7.21 (m, 1 H), 7.00-7.09 (m, 1 H), 6.91-6, 98 (m, 1 H), 6.38 (dd, J = 7.45, 4.58 Hz, 1 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 4.34 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 4.21-4.32 (m, 1 H), 3.93-4.03 (m, 1 H), 3.84-3.91 ( m, 1 H), 1.37 (dd, J = 6.30, 4.58 Hz, 3 H) 3232
Figure 00000111
Figure 00000111
 339,2339.2 9,85 (ушир. d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,12 (dd, J=4,58, 1,15 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,45 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,64 (quin, J=6,87 Гц, 1 H), 4,49 (ddd, J=9,31, 5,87, 3,72 Гц, 1 H), 3,91-4,01 (m, 1 H), 3,14 (ddd, J=13,32, 9,02, 1,72 Гц, 1 H), 1,44-1,52 (m, 6 H)9.85 (br d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 4.58, 1.15 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) , 7.15-7.25 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.64 (quin, J = 6.87 Hz, 1 H), 4 , 49 (ddd, J = 9.31, 5.87, 3.72 Hz, 1 H), 3.91-4.01 (m, 1 H), 3.14 (ddd, J = 13.32, 9.02, 1.72 Hz, 1 H), 1.44-1.52 (m, 6 H) 3333
Figure 00000142
Figure 00000142
 324,2324.2 12,02 (ушир. d, J=2,29 Гц, 1 H), 10,32 (dd, J=7,16, 2,58 Гц, 1 H), 7,79-7,86 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,42 (dd, J=7,45, 1,72 Гц, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 6,95 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,88-6,93 (m, 1 H), 5,55 (quin, J=7,02 Гц, 1 H), 4,50 (dt, J=10,17, 4,08 Гц, 1 H), 4,05-4,13 (m, 1 H), 3,89 (ddt, J=13,75, 7,59, 3,94, 3,94 Гц, 1 H), 3,41-3,49 (m, 1 H), 1,43 (d, J=7,45 Гц, 3 H)12.02 (br d, J = 2.29 Hz, 1 H), 10.32 (dd, J = 7.16, 2.58 Hz, 1 H), 7.79-7.86 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.45, 1.72 Hz, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 6 , 95 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 5.55 (quin, J = 7.02 Hz, 1 H), 4.50 (dt, J = 10.17, 4.08 Hz, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 3.89 (ddt, J = 13.75, 7.59, 3, 94, 3.94 Hz, 1 H), 3.41-3.49 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 7.45 Hz, 3 H) 3434
Figure 00000052
Figure 00000052
 356,2356.2 9,58-9,69 (m, 1 H), 8,58 (d, J=1,15 Гц, 1 H), 7,97-8,05 (m, 2 H), 7,42 (dt, J=9,74, 1,72 Гц, 1 H), 6,99 (dd, J=6,30, 1,72 Гц, 2 H), 5,72-5,82 (m, 1 H), 4,52 (dt, J=9,88, 3,65 Гц, 1 H), 3,97 (td, J=9,88, 3,72 Гц, 1 H), 3,83-3,92 (m, 1 H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,51 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.58-9.69 (m, 1 H), 8.58 (d, J = 1.15 Hz, 1 H), 7.97-8.05 (m, 2 H), 7.42 (dt , J = 9.74, 1.72 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 6.30, 1.72 Hz, 2 H), 5.72-5.82 (m, 1 H) , 4.52 (dt, J = 9.88, 3.65 Hz, 1 H), 3.97 (td, J = 9.88, 3.72 Hz, 1 H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 3.37-3.44 (m, 1 H), 2.18 (d, J = 1.15 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 6.87 Hz , 3 H) 3535
Figure 00000053
Figure 00000053
 370,2370.2 9,70-9,77 (m, 1 H), 8,57 (d, J=1,15 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1 H), 6,92-6,98 (m, 1 H), 5,63-5,72 (m, 1 H), 4,41-4,50 (m, 1 H), 3,87-3,96 (m, 1 H), 3,13 (ddd, J=13,46, 8,88, 1,72 Гц, 1 H), 2,20 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,50 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,46 (d, J=5,73 Гц, 3 H)9.70-9.77 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 1.15 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7, 99 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 9.74, 2.86 Hz, 1 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.92-6.98 (m, 1 H), 5.63-5.72 (m, 1 H), 4.41-4.50 (m, 1 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 3 , 13 (ddd, J = 13.46, 8.88, 1.72 Hz, 1 H), 2.20 (d, J = 1.15 Hz, 3 H), 1.50 (d, J = 7 , 45 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 5.73 Hz, 3 H) 3636
Figure 00000054
Figure 00000054
 324,2324.2 9,79 (dd, J=7,45, 2,29 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53-8,59 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=8,02, 1,72 Гц, 1 H), 7,14-7,20 (m, 1 H), 6,91-7,02 (m, 2 H), 6,34 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,66 (quin, J=7,02 Гц, 1 H), 4,49 (dt, J=10,17, 3,79 Гц, 1 H), 4,03 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,87 (ddt, J=13,75, 7,73, 3,58, 3,58 Гц, 1 H), 3,37-3,45 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.79 (dd, J = 7.45, 2.29 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.53-8.59 (m, 1 H ), 8.03 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.02, 1.72 Hz, 1 H), 7.14-7.20 (m, 1 H), 6.91 -7.02 (m, 2 H), 6.34 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.66 (quin, J = 7.02 Hz, 1 H), 4.49 (dt , J = 10.17, 3.79 Hz, 1 H), 4.03 (td, J = 9.74, 4.01 Hz, 1 H), 3.87 (ddt, J = 13.75, 7 , 73, 3.58, 3.58 Hz, 1 H), 3.37-3.45 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 3737
Figure 00000055
Figure 00000055
 338,2338.2 9,70 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,55 (d, J=1,72 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,02, 1,72 Гц, 1 H), 7,12-7,20 (m, 1 H), 6,90-7,00 (m, 2 H), 5,81 (quin, J=7,16 Гц, 1 H), 4,50 (dt, J=10,02, 3,58 Гц, 1 H), 4,01 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,89 (ddt, J=13,68, 7,52, 3,72, 3,72 Гц, 1 H), 3,37-3,46 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,51 (d, J=7,45 Гц, 3 H)9.70 (dd, J = 7.73, 2.00 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 1.72 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.87 Hz , 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.02, 1.72 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 5.81 (quin, J = 7.16 Hz, 1 H), 4.50 (dt, J = 10.02, 3.58 Hz, 1 H ), 4.01 (td, J = 9.74, 4.01 Hz, 1 H), 3.89 (ddt, J = 13.68, 7.52, 3.72, 3.72 Hz, 1 H ), 3.37-3.46 (m, 1 H), 2.18 (d, J = 1.15 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 7.45 Hz, 3 H) 3838
Figure 00000056
Figure 00000056
 381,2381.2 9,69-9,77 (m, 1 H), 9,10 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,66 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=8,88, 2,58 Гц, 1 H), 7,03-7,10 (m, 2 H), 6,44 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,75-5,83 (m, 1 H), 4,45-4,54 (m, 1 H), 3,93 (ddd, J=13,03, 8,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,13-3,17 (m, 1 H), 1,46 (d, J=6,30 Гц, 3 H)9.69-9.77 (m, 1 H), 9.10 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8, 09 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.88, 2.58 Hz, 1 H), 7.03-7.10 (m, 2 H), 6.44 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.75-5.83 (m, 1 H), 4.45-4.54 (m, 1 H), 3.93 (ddd, J = 13.03, 8.74, 4.01 Hz, 1 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 6.30 Hz, 3 H) 3939
Figure 00000057
Figure 00000057
 384,2384.2 9,85 (dd, J=8,02, 2,29 Гц, 1 H), 8,72 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,48 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,12 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,91-6,99 (m, 1 H), 6,28 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,47-5,57 (m, 1 H), 4,43-4,52 (m, 1 H), 3,90 (ddd, J=13,46, 8,31, 3,44 Гц, 1 H), 3,11 (ddd, J=13,32, 8,45, 2,29 Гц, 1 H), 2,81-2,91 (m, 2 H), 1,45 (d, J=6,30 Гц, 3 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,17 (t, J=7,45 Гц, 3 H)9.85 (dd, J = 8.02, 2.29 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7.45 Hz , 1 H), 7.12 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 6.91-6.99 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.47-5.57 (m, 1 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 3 , 90 (ddd, J = 13.46, 8.31, 3.44 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J = 13.32, 8.45, 2.29 Hz, 1 H), 2 , 81-2.91 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6.30 Hz, 3 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) 4040
Figure 00000058
Figure 00000058
 356,2356.2 12,05 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 10,36 (dd, J=8,02, 2,29 Гц, 1 H), 7,79-7,87 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,21 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 6,95-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 1 H), 5,40-5,49 (m, 1 H), 4,49 (ddd, J=8,31, 6,01, 4,01 Гц, 1 H), 3,94 (ddd, J=13,60, 8,16, 4,01 Гц, 1 H), 3,18 (ddd, J=13,60, 8,45, 2,58 Гц, 1 H), 1,38-1,48 (m, 6 H)12.05 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 10.36 (dd, J = 8.02, 2.29 Hz, 1 H), 7.79-7.87 (m, 2 H ), 7.71 (s, 1 H), 7.21 (dd, J = 9.74, 2.86 Hz, 1 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 6.86 -6.94 (m, 1 H), 5.40-5.49 (m, 1 H), 4.49 (ddd, J = 8.31, 6.01, 4.01 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 13.60, 8.16, 4.01 Hz, 1 H), 3.18 (ddd, J = 13.60, 8.45, 2.58 Hz, 1 H), 1.38-1.48 (m, 6 H) 4141
Figure 00000059
Figure 00000059
 382,2382.2 9,76 (s, 1 H), 9,49 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,90 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 2 H), 8,52 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,91-7,09 (m, 5 H), 6,28-6,36 (m, 2 H), 5,87-5,98 (m, 1 H), 4,96 (td, J=8,02, 4,58 Гц, 1 H), 4,86 (td, J=5,87, 2,58 Гц, 1 H), 4,71 (quin, J=7,16 Гц, 1 H), 4,27-4,35 (m, 1 H), 4,14 (ушир. s, 1 H), 2,96-3,05 (m, 1 H), 2,27-2,40 (m, 1 H), 2,08-2,19 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 1,87-1,97 (m, 3 H), 1,75-1,87 (m, 3 H), 1,58-1,68 (m, 4 H), 1,41 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1 H)9.76 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.55-8, 62 (m, 2 H), 8.52 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.20 (dd , J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.91-7.09 (m, 5 H), 6.28-6.36 (m, 2 H), 5.87-5, 98 (m, 1 H), 4.96 (td, J = 8.02, 4.58 Hz, 1 H), 4.86 (td, J = 5.87, 2.58 Hz, 1 H), 4.71 (quin, J = 7.16 Hz, 1 H), 4.27-4.35 (m, 1 H), 4.14 (br s, 1 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 2.27-2.40 (m, 1 H), 2.08-2.19 (m, 1 H), 1.98-2.07 (m, 1 H), 1 , 87-1.97 (m, 3 H), 1.75-1.87 (m, 3 H), 1.58-1.68 (m, 4 H), 1.41 (d, J = 6 , 87 Hz, 3 H), 1.25-1.33 (m, 1 H) 4242
Figure 00000060
Figure 00000060
 382,2382.2 9,60 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,76 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,52-8,62 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,50-5,60 (m, 1 H), 4,85 (td, J=5,87, 2,58 Гц, 1 H), 4,25 (quin, J=6,59 Гц, 1 H), 2,15-2,26 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 1,81-1,91 (m, 3 H), 1,59-1,69 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.60 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 8.52-8.62 (m, 1 H), 8, 01 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.50-5.60 (m, 1 H), 4.85 (td, J = 5.87, 2.58 Hz, 1 H), 4.25 (quin, J = 6.59 Hz, 1 H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 1.98-2.07 (m, 1 H), 1.81-1.91 (m, 3 H), 1.59-1.69 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 4343
Figure 00000061
Figure 00000061
 382,2382.2 8,99 (s, 1 H), 8,78 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 8,55-8,63 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=8,88, 4,87 Гц, 1 H), 6,95 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,86 (td, J=8,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,43 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,24-5,35 (m, 1 H), 4,54 (td, J=10,88, 8,59 Гц, 1 H), 3,99 (td, J=10,60, 7,45 Гц, 1 H), 2,52-2,61 (m, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 2,03-2,14 (m, 1 H), 1,80-1,93 (m, 1 H), 1,69-1,79 (m, 1 H), 1,47-1,57 (m, 1 H), 1,41 (d, J=6,87 Гц, 3 H)8.99 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 4.58 Hz, 1 H), 8.55-8.63 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H) , 7.14 (dd, J = 8.88, 4.87 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.86 (td, J = 8.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.24-5.35 (m, 1 H), 4.54 (td , J = 10.88, 8.59 Hz, 1 H), 3.99 (td, J = 10.60, 7.45 Hz, 1 H), 2.52-2.61 (m, 1 H) , 2.14-2.24 (m, 1 H), 2.03-2.14 (m, 1 H), 1.80-1.93 (m, 1 H), 1.69-1.79 (m, 1 H), 1.47-1.57 (m, 1 H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 4444
Figure 00000063
Figure 00000063
 396,2396.2 9,29 (s, 1 H), 8,77 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,55 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,97-7,05 (m, 2 H), 6,32 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,58 (td, J=7,16, 1,72 Гц, 1 H), 4,01-4,07 (m, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 2,21-2,27 (m, 1 H), 1,69-1,78 (m, 2 H), 1,49-1,61 (m, 3 H), 1,42 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,35 (td, J=12,89, 2,29 Гц, 1 H)9.29 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 6.32 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.58 (td, J = 7.16, 1.72 Hz, 1 H), 4.01-4.07 (m, 1 H), 3.54-3.60 (m , 1 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 2.21-2.27 (m, 1 H), 1.69-1.78 (m, 2 H), 1.49 -1.61 (m, 3 H), 1.42 (d, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.35 (td, J = 12.89, 2.29 Hz, 1 H) 4545
Figure 00000064
Figure 00000064
 396,2396.2 8,73 (s, 1 H), 8,69 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 8,54 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,22 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,95 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,81 (td, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,25-4,32 (m, 1 H), 4,04 (td, J=10,60, 4,01 Гц, 1 H), 3,17-3,22 (m, 1 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 1,82 (ушир. d, J=12,60 Гц, 1 H), 1,64 (ушир. d, J=12,03 Гц, 1 H), 1,39-1,52 (m, 5 H), 1,19-1,27 (m, 1 H)8.73 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 4.58 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H), 6.81 ( td, J = 8.59, 2.86 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.25-4, 32 (m, 1 H), 4.04 (td, J = 10.60, 4.01 Hz, 1 H), 3.17-3.22 (m, 1 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.08-2.13 (m, 1 H), 1.82 (br d, J = 12.60 Hz, 1 H), 1.64 (br d, J = 12.03 Hz, 1 H), 1.39-1.52 (m, 5 H), 1.19-1.27 (m, 1 H) 4646
Figure 00000062
Figure 00000062
 382,2382.2 9,62 (s, 1 H), 8,82 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 7,00-7,05 (m, 2 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,60-5,68 (m, 1 H), 4,01-4,09 (m, 1 H), 3,62-3,71 (m, 1 H), 2,43-2,49 (m, 1 H), 2,27-2,37 (m, 1 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,65-1,79 (m, 2 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.62 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.13-7.19 (m, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2 H), 6.35 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5 , 60-5.68 (m, 1 H), 4.01-4.09 (m, 1 H), 3.62-3.71 (m, 1 H), 2.43-2.49 (m , 1 H), 2.27-2.37 (m, 1 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 1.65-1.79 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 4747
Figure 00000065
Figure 00000065
 396,2396.2 1,41-1,50 (m, 5 H), 1,50-1,57 (m, 1 H), 1,62-1,67 (m, 1 H), 1,71-1,83 (m, 3 H), 2,19-2,26 (m, 1 H), 3,88-3,97 (m, 1 H), 4,42 (ушир. d, J=2,86 Гц, 1 H), 5,58 (td, J=7,16, 1,72 Гц, 1 H), 6,35 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,93-6,98 (m, 2 H), 7,14 (dd, J=9,74, 2,29 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,56-8,59 (m, 1 H), 8,85 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 10,05 (d, J=9,74 Гц, 1 H)1.41-1.50 (m, 5 H), 1.50-1.57 (m, 1 H), 1.62-1.67 (m, 1 H), 1.71-1.83 ( m, 3 H), 2.19-2.26 (m, 1 H), 3.88-3.97 (m, 1 H), 4.42 (br d, J = 2.86 Hz, 1 H), 5.58 (td, J = 7.16, 1.72 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 6.93-6.98 (m , 2 H), 7.14 (dd, J = 9.74, 2.29 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.56-8.59 (m, 1 H), 8.85 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 10.05 (d, J = 9.74 Hz, 1 H) 4848
Figure 00000066
Figure 00000066
 383,2383.2 1,40 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 3,14 (ушир. dd, J=12,32, 5,44 Гц, 1 H), 3,56 (dd, J=12,03, 6,87 Гц, 1 H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 3,90 (ушир. d, J=4,01 Гц, 1 H), 4,36-4,46 (m, 1 H), 5,24 (ушир. s, 1 H), 5,86 (ушир. t, J=6,87 Гц, 1 H), 6,27 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,02 (ddd, J=9,16, 8,02, 3,44 Гц, 1 H), 7,21-7,31 (m, 3 H), 7,60-7,67 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,50 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,54 (d, J=8,59 Гц, 1 H)1.40 (d, J = 7.45 Hz, 3 H), 3.14 (br dd, J = 12.32, 5.44 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 12, 03, 6.87 Hz, 1 H), 3.60-3.69 (m, 1 H), 3.90 (br d, J = 4.01 Hz, 1 H), 4.36-4, 46 (m, 1 H), 5.24 (br s, 1 H), 5.86 (br t, J = 6.87 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 9.16, 8.02, 3.44 Hz, 1 H), 7.21-7.31 (m, 3 H), 7.60-7 , 67 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 4949
Figure 00000067
Figure 00000067
 383,2383.2 1,34 (ушир. d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,41 (ушир. d, J=5,73 Гц, 1 H), 1,86-2,30 (m, 2 H), 2,63 (ушир. d, J=9,74 Гц, 1 H), 3,43-3,53 (m, 3 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,77-3,83 (m, 1 H), 3,83-3,92 (m, 1 H), 4,74 (ушир. s, 1 H), 4,97-5,07 (m, 1 H), 5,33-5,42 (m, 1 H), 6,05-6,15 (m, 1 H), 6,20 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,38-6,44 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 1 H), 6,99-7,07 (m, 1 H), 7,10 (ушир. d, J=9,17 Гц, 1 H), 7,14 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,20 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,97 (ушир. s, 1 H), 8,20 (ушир. d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,47 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51-8,58 (m, 1 H)1.34 (br d, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.41 (br d, J = 5.73 Hz, 1 H), 1.86-2.30 (m, 2 H ), 2.63 (br d, J = 9.74 Hz, 1 H), 3.43-3.53 (m, 3 H), 3.62-3.70 (m, 1 H), 3 , 77-3.83 (m, 1 H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 5.33-5.42 (m, 1 H), 6.05-6.15 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6, 38-6.44 (m, 1 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 1 H), 7.10 (br d, J = 9.17 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.45, 3.15 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 8.20 (br d, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.51-8.58 (m, 1 H) 5050
Figure 00000068
Figure 00000068
 368,2368.2 1,34 (ушир. d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,82-1,94 (m, 1 H), 2,15 (ушир. dd, J=12,89, 4,87 Гц, 1 H), 2,95 (ушир. t, J=9,17 Гц, 1 H), 3,34-3,39 (m, 1 H), 3,60 (ушир. d, J=11,46 Гц, 1 H), 3,90 (ушир. d, J=12,60 Гц, 1 H), 5,18 (ушир. s, 1 H), 6,07-6,17 (m, 1 H), 6,20 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,96-7,08 (m, 2 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,22 (ушир. d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,47 (ушир. d, J=7,45 Гц, 1 H)1.34 (br d, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 2.15 (br dd, J = 12.89, 4.87 Hz, 1 H), 2.95 (br t, J = 9.17 Hz, 1 H), 3.34-3.39 (m, 1 H), 3.60 (br d, J = 11 , 46 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J = 12.60 Hz, 1 H), 5.18 (br s, 1 H), 6.07-6.17 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.96-7.08 (m, 2 H), 7.16-7.25 (m, 1 H), 7, 91 (s, 1 H), 8.22 (br d, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.47 (br d, J = 7.45 Hz, 1 H) 5151
Figure 00000069
Figure 00000069
 368,2368.2 1,38 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 3,05 (dd, J=12,03, 6,30 Гц, 1 H), 3,07-3,15 (m, 1 H), 3,95 (t, J=10,31 Гц, 1 H), 4,39 (d, J=12,03 Гц, 1 H), 5,49 (dt, J=8,02, 5,44 Гц, 1 H), 5,71-5,79 (m, 2 H), 6,26 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,94-7,03 (m, 1 H), 7,22 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 7,27 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,48 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51 (d, J=8,59 Гц, 1 H)1.38 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 2.02-2.12 (m, 1 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 3.05 (dd , J = 12.03, 6.30 Hz, 1 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 10.31 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 12.03 Hz, 1 H), 5.49 (dt, J = 8.02, 5.44 Hz, 1 H), 5.71-5.79 (m, 2 H), 6 , 26 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 6.94-7.03 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H) , 7.27 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8 , 51 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 5252
Figure 00000070
Figure 00000070
 382,2382.2 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,67-1,83 (m, 2 H), 2,32 (ушир. d, J=10,88 Гц, 1 H), 2,46-2,49 (m, 1 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 4,09-4,18 (m, 1 H), 4,49-4,58 (m, 1 H), 4,94-5,04 (m, 1 H), 5,29-5,38 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,81-6,90 (m, 1 H), 6,94 (dd, J=9,17, 5,16 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,46 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,51 (d, J=7,45 Гц, 1 H)1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.67-1.83 (m, 2 H), 2.32 (br d, J = 10.88 Hz, 1 H), 2.46-2.49 (m, 1 H), 2.78-2.87 (m, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 4.49-4.58 ( m, 1 H), 4.94-5.04 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) , 6.81-6.90 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 9.17, 5.16 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.74, 2, 86 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) 5353
Figure 00000071
Figure 00000071
 382,2382.2 1,42 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,55-1,66 (m, 1 H), 1,82 (dtt, J=13,25, 8,77, 8,77, 4,08, 4,08 Гц, 1 H), 1,92-2,03 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 1 H), 3,26-3,31 (m, 1 H), 3,65 (ddd, J=12,89, 6,59, 4,01 Гц, 1 H), 3,74 (dd, J=13,46, 4,87 Гц, 1 H), 4,20 (dd, J=13,46, 3,15 Гц, 1 H), 4,23-4,31 (m, 1 H), 5,94-6,04 (m, 1 H), 6,23 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,94-7,02 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,19 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,29 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,46 (d, J=7,45 Гц, 1 H)1.42 (d, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.55-1.66 (m, 1 H), 1.82 (dtt, J = 13.25, 8.77, 8.77 , 4.08, 4.08 Hz, 1 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.03-2.13 (m, 1 H), 3.26-3.31 ( m, 1 H), 3.65 (ddd, J = 12.89, 6.59, 4.01 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 13.46, 4.87 Hz, 1 H ), 4.20 (dd, J = 13.46, 3.15 Hz, 1 H), 4.23-4.31 (m, 1 H), 5.94-6.04 (m, 1 H) , 6.23 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.74, 3.44 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) , 8.46 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) 5454
Figure 00000072
Figure 00000072
 382,2382.2 1,35 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 2,01 (td, J=13,60, 7,16 Гц, 1 H), 2,15 (ушир. d, J=15,47 Гц, 1 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 2,84 (dd, J=10,60, 4,87 Гц, 1 H), 3,02 (td, J=13,17, 5,16 Гц, 1 H), 4,13 (ddd, J=12,60, 11,17, 4,87 Гц, 1 H), 4,21 (dd, J=13,17, 6,87 Гц, 1 H), 5,05 (ушир. d, J=9,17 Гц, 1 H), 6,12-6,19 (m, 1 H), 6,20 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (m, 2 H), 7,24 (dd, J=9,16, 2,29 Гц, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,39 (d, J=9,17 Гц, 1 H), 8,47 (d, J=7,45 Гц, 1 H)1.35 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.78-1.89 (m, 1 H), 2.01 (td, J = 13.60, 7.16 Hz, 1 H ), 2.15 (br d, J = 15.47 Hz, 1 H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 2.84 (dd, J = 10.60, 4.87 Hz, 1 H), 3.02 (td, J = 13.17, 5.16 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 12.60, 11.17, 4.87 Hz, 1 H ), 4.21 (dd, J = 13.17, 6.87 Hz, 1 H), 5.05 (br d, J = 9.17 Hz, 1 H), 6.12-6.19 ( m, 1 H), 6.20 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2 H), 7.24 (dd, J = 9.16, 2 , 29 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 7.45 Hz, 1 H ) 5555
Figure 00000073
Figure 00000073
 399,2399.2 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,65-2,84 (m, 2 H), 3,66-3,77 (m, 2 H), 4,64-4,71 (m, 1 H), 5,42-5,51 (m, 1 H), 6,39 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,91 (td, J=8,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,05-7,12 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 9,32 (ушир. t, J=4,01 Гц, 1 H)1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.65-2.84 (m, 2 H), 3.66-3.77 (m , 2 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 5.42-5.51 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.91 (td, J = 8.45, 3.15 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.59 (d , J = 7.45 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.73 Hz, 1 H), 9.32 (br t, J = 4.01 Hz, 1 H) 5656
Figure 00000074
Figure 00000074
 385,2385.2 1,43-1,48 (m, 3 H), 2,87-2,98 (m, 4 H), 3,56-3,66 (m, 1 H), 3,88-4,12 (m, 2 H), 5,03 (ушир. s, 1 H), 5,24-5,35 (m, 1 H), 6,41-6,50 (m, 1 H), 6,94 (td, J=8,31, 3,44 Гц, 1 H), 7,04-7,13 (m, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,86 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 9,23 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 9,75 (ушир. s, 1 H)1.43-1.48 (m, 3 H), 2.87-2.98 (m, 4 H), 3.56-3.66 (m, 1 H), 3.88-4.12 ( m, 2 H), 5.03 (br s, 1 H), 5.24-5.35 (m, 1 H), 6.41-6.50 (m, 1 H), 6.94 ( td, J = 8.31, 3.44 Hz, 1 H), 7.04-7.13 (m, 1 H), 7.17-7.25 (m, 1 H), 8.04 (s , 1 H), 8.59-8.65 (m, 1 H), 8.86 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 9.75 (br s, 1 H) 5757
Figure 00000075
Figure 00000075
 425,2425.2 1,23 (s, 4 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,69 (ушир. s, 4 H), 2,79-3,07 (m, 2 H), 3,60-3,83 (m, 2 H), 4,69 (ушир. s, 1 H), 5,37-5,50 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,90 (td, J=8,59, 3,44 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,16, 3,44 Гц, 1 H), 7,12 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 9,31 (ушир. d, J=5,16 Гц, 1 H)1.23 (s, 4 H), 1.43 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.69 (br s, 4 H), 2.79-3.07 (m, 2 H), 3.60-3.83 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 5.37-5.50 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 6.90 (td, J = 8.59, 3.44 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.16, 3.44 Hz, 1 H ), 7.12 (dd, J = 9.17, 4.58 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 9.31 (br d, J = 5.16 Hz, 1 H) 5858
Figure 00000076
Figure 00000076
 371,2371.2 0,99 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 1,48 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 2,42-2,49 (m, 1 H), 3,65-3,80 (m, 2 H), 4,45-4,54 (m, 1 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 6,42 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,59 (dd, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 7,92 (d, J=2,86 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 9,07 (ушир. d, J=6,30 Гц, 1 H)0.99 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.48 (d, J = 6.87 Hz, 3 H), 1.87-2.00 (m, 1 H), 2, 42-2.49 (m, 1 H), 3.65-3.80 (m, 2 H), 4.45-4.54 (m, 1 H), 5.13-5.24 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.59, 2.86 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 4.58 Hz, 1 H), 9.07 (br d, J = 6.30 Hz, 1 H) 5959
Figure 00000078
Figure 00000078
 371,2371.2 9,11 (dd, J=6,59, 2,58 Гц, 1 H), 8,73 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95-7,98 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=8,88, 3,15 Гц, 1 H), 6,41 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,22-5,29 (m, 1 H), 4,73-4,84 (m, 1 H), 3,74-3,79 (m, 2 H), 3,67 (ddd, J=13,17, 6,87, 4,58 Гц, 2 H), 1,63 (d, J=6,30 Гц, 3 H), 1,48 (d, J=6,87 Гц, 3 H)9.11 (dd, J = 6.59, 2.58 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.02 Hz , 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.88, 3.15 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 5.22-5.29 (m, 1 H), 4.73-4.84 (m, 1 H), 3.74-3 , 79 (m, 2 H), 3.67 (ddd, J = 13.17, 6.87, 4.58 Hz, 2 H), 1.63 (d, J = 6.30 Hz, 3 H) , 1.48 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 6060
Figure 00000077
Figure 00000077
 371,2371.2 9,67 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,81 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02 (d, J=2,86 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,34-5,42 (m, 1 H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 3,97 (ddd, J=13,32, 9,02, 4,01 Гц, 1 H), 3,13 (td, J=11,74, 1,15 Гц, 1 H), 1,50 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,46 (d, J=6,30 Гц, 3 H)9.67 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 6.87 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.45 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.59, 2.86 Hz, 1 H), 6 , 37 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 5.34-5.42 (m, 1 H), 5.02-5.12 (m, 1 H), 3.97 (ddd, J = 13.32, 9.02, 4.01 Hz, 1 H), 3.13 (td, J = 11.74, 1.15 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 7, 45 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 6.30 Hz, 3 H) 6161
Figure 00000143
Figure 00000143
 399,2399.2 9,33-9,81 (m, 1 H), 8,98-9,17 (m, 1 H), 8,60-8,66 (m, 1 H), 8,03-8,18 (m, 2 H), 7,18-7,28 (m, 1 H), 7,01-7,12 (m, 2 H), 6,59-6,66 (m, 1 H), 6,28-6,34 (m, 1 H), 6,07 (dd, J=7,16, 1,43 Гц, 1 H), 4,88 (dt, J=5,87, 3,94 Гц, 1 H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 3,83-3,98 (m, 1 H), 3,51-3,57 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 2,61 (dd, J=11,46, 4,58 Гц, 3 H), 1,49 (d, J=6,30 Гц, 2 H), 1,08 (d, J=6,30 Гц, 1 H)9.33-9.81 (m, 1 H), 8.98-9.17 (m, 1 H), 8.60-8.66 (m, 1 H), 8.03-8.18 ( m, 2 H), 7.18-7.28 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 6, 28-6.34 (m, 1 H), 6.07 (dd, J = 7.16, 1.43 Hz, 1 H), 4.88 (dt, J = 5.87, 3.94 Hz, 1 H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 3.83-3.98 (m, 1 H), 3.51-3.57 (m, 1 H), 3.13- 3.20 (m, 1 H), 2.61 (dd, J = 11.46, 4.58 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 6.30 Hz, 2 H), 1, 08 (d, J = 6.30 Hz, 1 H) 6262
Figure 00000144
Figure 00000144
 413,2413.2 9,35-9,81 (m, 1 H), 8,92-9,03 (m, 1 H), 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,04-8,12 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 3 H), 6,70-6,79 (m, 1 H), 6,35-6,69 (m, 1 H), 4,53-4,99 (m, 1 H), 3,91-4,01 (m, 1 H), 3,45-3,50 (m, 1 H), 3,44-3,49 (m, 1 H), 3,11-3,19 (m, 1 H), 2,93-3,09 (m, 3 H), 2,83-2,88 (m, 3 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 2 H), 1,00 (d, J=6,30 Гц, 1 H)9.35-9.81 (m, 1 H), 8.92-9.03 (m, 1 H), 8.59-8.65 (m, 1 H), 8.04-8.12 ( m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 3 H), 6.70-6.79 (m, 1 H), 6.35-6.69 (m, 1 H), 4, 53-4.99 (m, 1 H), 3.91-4.01 (m, 1 H), 3.45-3.50 (m, 1 H), 3.44-3.49 (m, 1 H), 3.11-3.19 (m, 1 H), 2.93-3.09 (m, 3 H), 2.83-2.88 (m, 3 H), 1.45 ( d, J = 5.73 Hz, 2 H), 1.00 (d, J = 6.30 Hz, 1 H)

Биологические исследованияBiological research

[0559] Создание стабильных клеточных линий CD74-ROS1 и EML4-ALK Ba/F3 и анализы пролиферации клеток.[0559] Creation of stable cell lines CD74-ROS1 and EML4-ALK Ba / F3 and cell proliferation assays.

[0560] Ген CD74-ROS1 дикого типа и EML4-ALK дикого типа (вариант 1) синтезировали в GenScript и клонировали в плазмиду pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, Inc). Линии клеток Ba/F3-CD74-ROS1 и Ba/F3-EML4-ALK дикого типа получали путем заражения клеток Ba/F3 лентивирусом, содержащим CD74-ROS1 дикого типа и EML4-ALK дикого типа. Отбирали стабильные линии клеток путем обработки пуромицином с последующим удалением ИЛ-3. 3000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на ночь перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования с различными концентрациями соединений определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люциферазы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC50 осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния).[0560] The wild type CD74-ROS1 gene and wild type EML4-ALK (variant 1) were synthesized in GenScript and cloned into the pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro plasmid (System Biosciences, Inc). Wild-type Ba / F3-CD74-ROS1 and Ba / F3-EML4-ALK cell lines were obtained by infecting Ba / F3 cells with a lentivirus containing wild-type CD74-ROS1 and wild-type EML4-ALK. Selected stable cell lines by treatment with puromycin followed by removal of IL-3. 3000 cells were seeded in a 384-well white plate overnight before compound treatment. After 72 hours of incubation with various concentrations of compounds, cell proliferation was determined using the CellTiter-Glo assay for ATP determination with luciferase (Promega) according to the manufacturer's protocol. IC 50 determination was performed using GraphPad Prism software (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

[0561] Анализ пролиферации клеток[0561] Cell proliferation assay

[0562] Клетки линии клеток ободочной и прямой кишки KM 12 (содержащих эндогенный гибридный ген TPM3-TRKA) культивировали в среде DMEM (среде Игла, модифицированной средой Дульбекко) с добавкой 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 Е/мл пенициллина/стрептомицина. 5000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на 24 часа перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люфицеразы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC50 осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния). В качестве альтернативы культивировали клетки линии клеток эссенциальной тромбоцитемии SET-2 (содержащих эндогенную точечную мутацию JAK2 V618F) или линии клеток T-клеточной лимфомы Karpas-299 (содержащих эндогенный гибридный ген NPM-ALK) в среде RPMI (англ.: Roswell Park Memorial Institute medium) с добавкой 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 Е/мл пенициллина/стрептомицина. 5000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на 24 часа перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люциферазы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC50 осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния).[0562] Cells of the colon and rectal cell line KM 12 (containing the endogenous TPM3-TRKA hybrid gene) were cultured in DMEM medium (Eagle's medium modified with Dulbecco's medium) supplemented with 10% fetal bovine serum and 100 U / ml penicillin / streptomycin. 5000 cells were plated in a 384-well white plate for 24 hours prior to compound treatment. After 72 hours of incubation, cell proliferation was determined using the CellTiter-Glo assay for the determination of ATP using luficerase (Promega) according to the manufacturer's protocol. IC 50 determination was performed using GraphPad Prism software (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Alternatively, cells of the SET-2 essential thrombocythemia cell line (containing the endogenous JAK2 V618F point mutation) or the Karpas-299 T-cell lymphoma cell line (containing the endogenous NPM-ALK fusion gene) were cultured in RPMI medium (English: Roswell Park Memorial Institute medium) supplemented with 10% fetal bovine serum and 100 U / ml penicillin / streptomycin. 5000 cells were plated in a 384-well white plate for 24 hours prior to compound treatment. After 72 hours of incubation, cell proliferation was determined using the CellTiter-Glo assay for the determination of ATP using luciferase (Promega) according to the manufacturer's protocol. IC 50 determination was performed using GraphPad Prism software (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

IC50 для пролиферации клеток (мкМ)IC 50 for cell proliferation (μM) СоединениеCompound CD74-ROS1 Ba/F3CD74-ROS1 Ba / F3 EML4-ALK Ba/F3EML4-ALK Ba / F3 Karpas 299Karpas 299 KM12KM12 SET2SET2 11 0,00020.0002 0,01340.0134 0,01670.0167 0,00020.0002 0,06760.0676 22 0,00070.0007 0,6810.681 0,3540.354 0,0060.006 0,9560.956 33 0,00020.0002 0,1380.138 0,0830.083 0,00030.0003 0,2630.263 44 0,00020.0002 0,8920.892 1,3681,368 0,00030.0003 1,3711.371 5five 0,02790.0279 2,0322.032 0,7940.794 0,01650.0165 0,8520.852 66 0,00280.0028 0,11650.1165 0,0650.065 0,00050.0005 0,1640.164 77 0,02260.0226 0,7150.715 0,4380.438 0,01680.0168 0,1900.190 88 0,03470.0347 2,1292.129 1,5021.502 0,0170.017 0,4060.406 9nine 0,00020.0002 0,00020.0002 0,0730.073 0,00040.0004 0,0930.093 10ten 0,00020.0002 0,09630.0963 0,0800.080 0,00140.0014 0,0570.057 11eleven 0,01890.0189 2,4292.429 0,590.59 0,0020.002 0,1870.187 1212 0,1300.130 5,0955.095 2,272.27 0,0420.042 1,961.96 1313 0,1120.112 1,4821.482 3,2153.215 0,0690.069 4,0334.033 14fourteen 0,3000.300 >10> 10 >10> 10 0,1800.180 3,7773,777 1515 1,001.00 >10> 10 >10> 10 0,1600.160 4,7894.789 16sixteen 0,1120.112 1,9081.908 0,4700.470 0,00040.0004 0,6650.665 1717 0,0030.003 2,6872.687 0,2970.297 0,00020.0002 0,0050.005 1818 0,00020.0002 0,02840.0284 0,02470.0247 0,00020.0002 0,09860.0986 19nineteen 0,00050.0005 0,4060.406 0,1930.193 0,00060.0006 0,2940.294 2020 0,00020.0002 0,1510.151 0,1440.144 0,0030.003 0,4040.404 2121 0,04520.0452 6,7866,786 8,0338.033 0,0030.003 1,1311.131 2222 1,001.00 >10> 10 0,3520.352 0,0220.022 0,8540.854 2323 0,00510.0051 0,4590.459 н/оbut 0,00130.0013 0,2360.236 2424 0,0080.008 0,4750.475 0,2640.264 0,0050.005 1,3251,325 2525 н/оbut 0,08850.0885 0,1660.166 0,00610.0061 0,1340.134 2626 0,00020.0002 0,1620.162 2727 0,0530.053 3,03.0 2828 0,2290.229 4,54.5 2929 0,00550.0055 0,4920.492 30thirty 0,0030.003 0,6710.671 3131 >10> 10 >10> 10 3232 0,1920.192 5,85.8 3333 8,08.0 >10> 10 3434 0,00590.0059 0,8990.899 3535 0,000270.00027 1,071.07 3636 0,00780.0078 1,241.24 3737 0,300.30 5,05.0 3838 0,00710.0071 3939 3,03.0 0,3150.315 4040 3,03.0 0,0420.042 4141 0,1500.150 0,0030.003 0,07850.0785 4242 0,0800.080 0,00020.0002 0,0300.030 4343 0,0800.080 0,0010.001 0,0440.044 4444 3,003.00 0,0560.056 1,801.80 4545 >10> 10 0,00040.0004 0,2060.206 4646 2,002.00 0,0110.011 0,4000.400 4747 0,5040.504 0,0060.006 0,1270.127 4848 5,05.0 >10> 10 >10> 10 4949 >10> 10 2,412.41 5050 3,03.0 0,1780.178 5151 >10> 10 0,05180.0518 5252 1,4821.482 0,00870.0087 0,7680.768 5353 3,03.0 0,03730.0373 0,5050.505 5454 >10> 10 0,4640.464 >10> 10 5555 0,7090.709 0,02350.0235 0,3000.300 5656 >10> 10 0,5270.527 5757 0,6650.665 0,0700.070 0,1320.132 5858 0,0310.031 0,00020.0002 0,1740.174 5959 2,02.0 0,00550.0055 0,4020.402 6060 0,2180.218 0,000350.00035 0,03030.0303 6161 8,08.0 0,07370.0737 1,071.07 6262 3,03.0 0,1120.112 3,5693.569

Claims (84)

1. Соединение формулы I:1. Compound of formula I:
Figure 00000145
,
Figure 00000145
, II гдеWhere M представляет собой CR4a или N;M is CR 4a or N; M1 представляет собой CR5 или N;M 1 represents CR 5 or N; X1 представляет собой N(R9); X 1 represents N (R 9 ); X2 представляет собой O;X 2 represents O; R1 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), или -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;R1 represents H or C1-C6 alkyl; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), or -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; R2 и R3, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, и R3 представляет собой Н; R 2 and R 3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form C 5 -C 7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R 2 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a 5-7 membered heterocycloalkyl, and R 3 is H; каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром;each of R 4 , R 4a and R 5 independently represents H, fluoro, chloro or bromo; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил;R 6 is H, or, together with R 2 and the atoms to which they are attached, forms a 5-7 membered heterocycloalkyl; каждый R9 представляет собой H;each R 9 is H; каждый Z1, Z4 и Z7 представляют собой N;each Z 1 , Z 4 and Z 7 are N; Z2, Z3 и Z6 представляют собой СН; Z 2 , Z 3 and Z 6 are CH; Z5 представляет собой –С-;Z 5 represents -C-; n равен 1 или 2; n is 1 or 2; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, имеющее формулу Ia:2. A compound according to claim 1 having the formula Ia:
Figure 00000146
,
Figure 00000146
, IaIa гдеWhere M представляет собой CR4a или N;M is CR 4a or N; X1 представляет собой N(R9);X 1 represents N (R 9 ); X2 представляет собой O;X 2 represents O; R1 представляет собой C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;R1 represents C1-C6 alkyl; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; R2 и R3, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6, совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, и R3 представляет собой Н; R 2 and R 3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form C 5 -C 7 cycloalkyl or 5-7 membered heterocycloalkyl; or R 2 and R 6 , together with the atoms to which they are attached, form a 5-7 membered heterocycloalkyl, and R 3 is H; каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром;each of R 4 , R 4a and R 5 independently represents H, fluoro, chloro or bromo; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил;R 6 is H, or, together with R 2 and the atoms to which they are attached, forms a 5-7 membered heterocycloalkyl; каждый R9 представляет собой H;each R 9 is H; каждый Z1, Z4 и Z7 представляют собой N;each Z 1 , Z 4 and Z 7 are N; Z2, Z3 и Z6 представляют собой СН; Z 2 , Z 3 and Z 6 are CH; Z5 представляет собой -С-;Z 5 represents -C-; n равен 1 или 2; n is 1 or 2; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п. 1 или 2, имеющее формулу II:3. A compound according to claim 1 or 2 having the formula II:
Figure 00000147
,
Figure 00000147
, IIII гдеWhere M представляет собой CH или N;M is CH or N; X1 представляет собой N(R9);X 1 represents N (R 9 ); X2 представляет собой O;X 2 represents O; R1 представляет собой C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, -C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;R1 represents C1-C6 alkyl; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl), -N (C1C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, -C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром;each of R 4 and R 5 independently represents H, fluoro, chloro or bromo; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил; R 6 is H, or, together with R 2 and the atoms to which they are attached, forms a 5-7 membered heterocycloalkyl; R9 представляет собой H;R 9 represents H; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по п. 1 или 2, имеющее формулу III:4. A compound according to claim 1 or 2 having formula III:
Figure 00000148
,
Figure 00000148
, IIIIII гдеWhere M представляет собой CH или N;M is CH or N; X1 представляет собой N(R9);X 1 represents N (R 9 ); X2 представляет собой O;X 2 represents O; R1 и R2 представляет собой C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;R1 and R2 represents C1-C6 alkyl; where each hydrogen atom in C1-C6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC1-C6 alkyl, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) C1-C6 alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NHC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) NHC1-C6 alkyl, -NHC (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHC (O) OC1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) C (O) OC1-C6 alkyl, -NHS (O) (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2(C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2(C1-C6 alkyl),-NHS (O) NH2, -NHS (O)2NH2, -N (C1C6 alkyl) S (O) NH2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH2, -NHS (O) NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O)2NH (C1-C6 alkyl), -NHS (O) N (C1-C6 alkyl)2, -NHS (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O) NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -N (C1-C6 alkyl) S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -N (C1-C6 alkyl) S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -CO2H, -C (O) OC1-C6 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6 alkyl), -C (O) N (C1-C6 alkyl)2, -SC1-C6 alkyl, -S (O) C1-C6 alkyl, -S (O)2C1-C6 alkyl, -S (O) NH (C1-C6 alkyl), -S (O)2NH (C1-C6 alkyl), -S (O) N (C1-C6 alkyl)2, -S (O)2N (C1-C6 alkyl)2, -P (C1-C6 alkyl)2, -P (O) (C1-C6 alkyl)2, C3-C6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром;each of R 4 and R 5 independently represents H, fluoro, chloro or bromo; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил;R 6 is H, or, together with R 2 and the atoms to which they are attached, forms a 5-7 membered heterocycloalkyl; R9 представляет собой H;R 9 represents H; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п. 1 или 2, имеющее формулу VII, VIII, IX или X:5. A compound according to claim 1 or 2 having the formula VII, VIII, IX or X:
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
или
Figure 00000152
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
or
Figure 00000152
 гдеWhere M представляет собой CH или N;M is CH or N; X1 представляет собой N(R9);X 1 represents N (R 9 ); X2 представляет собой O;X 2 represents O; R1 представляет собой C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом; иR 1 is C 1 -C 6 alkyl; where each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, -OH, -CN, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), -N ( C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl) , -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S ( O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 C 6 cycloalkyl or 3-7 -membered heterocycloalkyl; and каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром;each of R 4 and R 5 independently represents H, fluoro, chloro or bromo; R6 представляет собой H;R 6 represents H; R9 представляет собой H;R 9 represents H; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой Н и R4 представляет собой -F.6. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is H and R 4 is —F. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C6 алкил, и каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.7. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl and each hydrogen atom in C 1 -C 6 alkyl is independently optionally substituted with deuterium, halogen, —OH, —CN, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, -N ( C 1 -C 6 alkyl) C (O) C 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C ( O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) NHC 1 -C 6 alkyl, -NHC (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHC (O) OC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) C (O) OC 1 -C 6 alkyl, -NHS (O) (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 (C 1 C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) (C 1 -C 6 alkyl) , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl) , -NHS (O) NH 2 , -NHS (O) 2 NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) NH 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH 2 , -NHS (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 NH ( C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NHS (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl ) S (O) NH ( C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -CO 2 H, -C (O) OC 1 -C 6 alkyl , -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SC 1 -C 6 alkyl, -S (O) C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -S (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -S (O) N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -P (C 1 -C 6 alkyl) 2 , - P (O) (C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним или более -F или -OH.8. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more —F or —OH. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил, этил, 2-гидрокси-этил, 2-фтор-этил или 2-гидрокси-пропил.9. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoro-ethyl, or 2-hydroxy-propyl. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где в случае наличия M представляет собой CR4a.10. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, if present, M is CR 4a . 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где в случае наличия M представляет собой CR4a, и R4a представляет собой H.11. A compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, if present, M is CR 4a and R 4a is H. 12. Соединение по п. 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей 12. A compound according to claim 1 having a formula selected from the group consisting of из:
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
и
Figure 00000165
of:
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
and
Figure 00000165
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Способ лечения рака, опосредованного тирозинкиназами, выбранными из MET, киназы анапластической лимфомы (ALK), ROS1 и Янус-киназ (JAKs), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.13. A method of treating cancer mediated by tyrosine kinases selected from MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS1 and Janus kinases (JAKs), comprising administering to a subject in need of such treatment an effective amount of at least one compound according to any one of claims. 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, опосредованного тирозинкиназами, выбранными из MET, киназы анапластической лимфомы (ALK), ROS1 и Янус-киназ (JAKs).14. The use of a compound according to any one of claims. 1-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer mediated by tyrosine kinases selected from MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS1 and Janus kinases (JAKs). 15. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, опосредованного тирозинкиназами, выбранными из MET, киназы анапластической лимфомы (ALK), ROS1 и Янус-киназ (JAKs).15. The use of a compound according to any one of claims. 1-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer mediated by tyrosine kinases selected from MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS1 and Janus kinases (JAKs). 16. Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназ, включая одну или более из MET, киназы анапластической лимфомы (ALK), ROS1 и Янус-киназ (JAKs), включающий приведение клетки, содержащей одну или более таких киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-12, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное приведение в контакт осуществляют in vitro, ex vivo или in vivo.16. A method of inhibiting protein or tyrosine kinases, including one or more of MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS1 and Janus kinases (JAKs), comprising bringing a cell containing one or more such kinases into contact with an effective amount of at least at least one compound according to any one of paragraphs. 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said contacting is carried out in vitro, ex vivo or in vivo . 17. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения для лечения рака, опосредованного тирозинкиназами, выбранными из MET, киназы анапластической лимфомы (ALK), ROS1 и Янус-киназ (JAKs) у пациента.17. The compound according to any one of paragraphs. 1-12 for use in the treatment of cancer mediated by tyrosine kinases selected from MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS1 and Janus kinases (JAKs) in a patient.
RU2018103907A 2015-07-02 2016-06-30 Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases RU2732405C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562188043P 2015-07-02 2015-07-02
US62/188,043 2015-07-02
US201662353728P 2016-06-23 2016-06-23
US62/353,728 2016-06-23
PCT/US2016/040329 WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2016-06-30 Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018103907A RU2018103907A (en) 2019-08-05
RU2018103907A3 RU2018103907A3 (en) 2019-10-07
RU2732405C2 true RU2732405C2 (en) 2020-09-16

Family

ID=57609146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018103907A RU2732405C2 (en) 2015-07-02 2016-06-30 Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10316044B2 (en)
EP (1) EP3317285B1 (en)
JP (1) JP6871903B2 (en)
KR (1) KR102599788B1 (en)
CN (1) CN107735399B (en)
AU (2) AU2016287568B2 (en)
CA (1) CA2989327A1 (en)
ES (1) ES2864839T3 (en)
IL (1) IL256377A (en)
MX (1) MX2017017097A (en)
RU (1) RU2732405C2 (en)
TW (1) TW201716415A (en)
WO (1) WO2017004342A1 (en)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
UY32192A (en) 2008-10-22 2011-05-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS [1,5-a] PIRIMIDINE REPLACED AS TRK CINASA INHIBITORS
AR077468A1 (en) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS (1,5-A) PYRIMIDINE SUBSTITUTED AS TRK-QUINASA INHIBITORS
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
ES2933350T3 (en) 2014-01-24 2023-02-06 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
KR102649887B1 (en) 2014-11-16 2024-03-22 어레이 바이오파마 인크. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
KR102599788B1 (en) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. Chiral diaryl macrocycles as regulators of protein kinases
EP3319969B1 (en) * 2015-07-06 2024-04-03 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
KR20180033194A (en) * 2015-07-21 2018-04-02 티피 테라퓨틱스, 인크. Chiral Diaryl Macrocycles and Their Uses
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
MX2018012163A (en) 2016-04-04 2019-07-08 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrro lidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine- 1-carboxamide.
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
JP7443057B2 (en) 2016-05-18 2024-03-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine -1-Preparation of carboxamide
US11292801B2 (en) * 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
SG11201900163PA (en) * 2016-07-28 2019-02-27 Tp Therapeutics Inc Macrocycle kinase inhibitors
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JOP20190092A1 (en) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AND SALTS THEREOF
TWI808958B (en) * 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
JOP20190213A1 (en) * 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as ros1 kinase inhibitors
CN107586796B (en) * 2017-07-20 2021-08-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 Synthesis method of (R) -2- (1-aminoethyl) -4-fluorophenol
KR102645316B1 (en) 2017-07-28 2024-03-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. Macrocyclic compounds and their uses
AU2018320021C1 (en) * 2017-08-23 2023-02-23 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Macrocycle containing aminopyrazole and pyrimidine and pharmaceutical composition and use thereof
CN109516999B (en) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 Compounds useful as protein kinase modulators and uses thereof
JP6986789B2 (en) * 2017-11-10 2021-12-22 エンジェクス ファーマシューティカル インコーポレイテッド Compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, use of compounds and pharmaceutical compositions.
KR20200101358A (en) 2017-12-19 2020-08-27 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. Macrocyclic compounds for the treatment of diseases
JP7150356B2 (en) 2017-12-22 2022-10-11 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2019144885A1 (en) * 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
TW201932472A (en) * 2018-01-30 2019-08-16 大陸商上海吉倍生物技術有限公司 Compound having macrocyclic molecular structure and use thereof
WO2019184955A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors
ES2925578T3 (en) * 2018-04-18 2022-10-18 Hitgen Inc Macrocyclic kinase inhibitor
CN111918868B (en) * 2018-05-04 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 Diaryl macrocycles as protein kinase modulators
CN110577532B (en) * 2018-06-08 2022-06-03 江苏威凯尔医药科技有限公司 Tropomyosin receptor kinase inhibitor and preparation method and application thereof
WO2019233461A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 Tropomyosin receptor kinase inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN110950889B (en) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 Multi-target kinase inhibitor and preparation method and application thereof
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivative as selective trk inhibitor
MX2021004538A (en) 2018-10-22 2021-09-10 Esker Therapeutics Inc Tyk2 inhibitors and uses thereof.
CN111171049B (en) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 Tyrosine kinase inhibitors and uses thereof
CN111171020A (en) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 Hexa-membered and hexa-membered heterocyclic compounds and application thereof as protein receptor kinase inhibitors
CN111171019A (en) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 Five-membered and six-membered heterocyclic compounds and application thereof as protein receptor kinase inhibitors
EP3938369A4 (en) * 2019-03-11 2023-01-25 Alumis Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3974434A4 (en) * 2019-05-21 2023-11-08 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Macrolide derivatives, preparation method and application thereof
WO2020257165A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for use in treating disease
WO2020257189A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for treating disease
JP2022537385A (en) * 2019-06-19 2022-08-25 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド Polymorphisms of Macrocyclic Kinase Inhibitors
WO2021027503A1 (en) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 Tricyclic compound, preparation method therefor, and intermediate and use thereof
JP7374532B2 (en) * 2019-11-18 2023-11-07 クワンチョウ ジョーヨー ファーマテック カンパニー，リミティド Compounds and uses thereof as highly selective ROS1 inhibitors
JP2023504046A (en) * 2019-11-27 2023-02-01 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド Combination therapy with diaryl macrocycles
MX2022006500A (en) * 2019-11-27 2022-07-04 Turning Point Therapeutics Inc Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds.
JP2023504523A (en) 2019-12-03 2023-02-03 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド Macrocycles for use in treating disease
CN112979679B (en) * 2019-12-13 2021-10-29 成都倍特药业股份有限公司 Fluoroheterocyclic derivative having macrocyclic structure and use thereof
CN113045575B (en) * 2019-12-27 2022-06-17 成都倍特药业股份有限公司 Preparation method of compound, intermediate thereof and preparation method of intermediate
CN113735856A (en) * 2020-05-29 2021-12-03 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 Macrocyclic JAK inhibitors and uses thereof
US20230219978A1 (en) * 2020-06-04 2023-07-13 Scinnohub Pharmaceutical Co., Ltd Compound having macrocyclic structure and use thereof
WO2022033575A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 Application of fluorine-containing heterocyclic derivative having macrocyclic structure
US20230357273A1 (en) * 2020-09-16 2023-11-09 Alumis Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN114591351B (en) * 2020-12-03 2023-12-05 成都科岭源医药技术有限公司 Polycyclic compound and preparation method and application thereof
CN117412970A (en) * 2021-04-12 2024-01-16 成都倍特药业股份有限公司 Solid form of fluorine-containing macrocyclic structure compound, preparation method and application
CN117597128A (en) * 2021-08-23 2024-02-23 正大天晴药业集团股份有限公司 Use of amino-containing macrocyclic compounds for the treatment of TRK kinase mediated tumors
CN113582994B (en) * 2021-09-28 2022-02-11 北京鑫开元医药科技有限公司 Compound with TRK kinase inhibitory activity, preparation method, composition and application thereof
CN116063326A (en) * 2021-11-02 2023-05-05 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 Amino-containing macrocyclic compounds as protein kinase modulators
WO2023208244A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 Macrocyclic compound and use thereof
CN115746023A (en) * 2022-10-27 2023-03-07 复旦大学 Indazole structure-containing heterocyclic macrocyclic compound as protein kinase inhibitor and preparation method thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011146336A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012034091A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2013132376A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
US20140107099A1 (en) * 2008-10-31 2014-04-17 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EA019558B1 (en) * 2009-10-13 2014-04-30 Эланко Энимал Хэлс Аиэлэнд Лимитед Macrocyclic integrase inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838925A (en) 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
DE3861031D1 (en) 1987-03-07 1990-12-20 Bayer Ag METHOD FOR PRODUCING 5-AMINO-4,6-DIHALOGENPYRIDINE.
ATE195935T1 (en) 1993-03-25 2000-09-15 Upjohn Co FORMYL- OR CYANO-SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES WITH DOPAMINERGIC EFFECTS
JP3581731B2 (en) 1993-12-07 2004-10-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Protein kinase C inhibitor
FR2746309B1 (en) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal COMPOSITION FOR DYEING KERATIN FIBERS CONTAINING PYRAZOLOPYRIMIDINEOXO; THEIR USE FOR DYEING AS COUPLER, DYEING PROCESSES
RS49779B (en) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Byciclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
FR2793791B1 (en) 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot NOVEL INHIBITOR COMPOUNDS SPECIFIC TO A2 PHOSPHOLIPASES
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
EP1345946B1 (en) 2000-12-08 2005-08-10 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Macroheterocylic compounds useful as kinase inhibitors
WO2002076925A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8815872B2 (en) 2008-09-08 2014-08-26 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
WO2010033941A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
UY32192A (en) * 2008-10-22 2011-05-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS [1,5-a] PIRIMIDINE REPLACED AS TRK CINASA INHIBITORS
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR077468A1 (en) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS (1,5-A) PYRIMIDINE SUBSTITUTED AS TRK-QUINASA INHIBITORS
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
JP2013512952A (en) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Heterocyclic compounds containing indole cores
SA111320200B1 (en) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه Bicyclic Compounds and their Uses as Dual C-SRC / JAK Inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
US9242917B2 (en) 2011-08-19 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Limited Crystal forms of a HCV protease inhibitor
WO2013045701A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dyeing process using a composition comprising a glycosyl iridoid compound and a nucleophile or an amino or thio polymer, composition and devices therefor
WO2013045702A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dye composition comprising a non-glycosyl iridoid compound and a specific nucleophile or an amino or thio polymer, dyeing process, and device therefor
US9090630B2 (en) 2011-09-30 2015-07-28 Oncodesign S.A. Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors
ES2627347T3 (en) 2011-10-20 2017-07-27 Glaxosmithkline Llc Aza-substituted bicyclic heterocycles and analogues as modulators of sirtuin
BR112014022271B1 (en) 2012-03-09 2021-09-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc COMPOUNDS BASED ON IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE, COMPOSITIONS INCLUDING THEM, AND USES THEREOF
PL2834243T3 (en) 2012-03-09 2018-09-28 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
JP2016506921A (en) 2013-01-30 2016-03-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Amino-substituted isothiazole
EP2989082A1 (en) 2013-04-23 2016-03-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic process to 8-chloro-1-methyl-benzo[d]azepine, novel intermediates and the production thereof
WO2015012328A1 (en) 2013-07-24 2015-01-29 武田薬品工業株式会社 Heterocyclic compound
CN104513253A (en) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 Macrocyclic compounds for the treatment of proliferative diseases
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
ES2933350T3 (en) * 2014-01-24 2023-02-06 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2016070241A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Ctxt Pty Ltd Triazine compounds, compositions and synthesis
AU2015365587B2 (en) 2014-12-15 2020-07-23 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and their use as TRK inhibitors
CN107531666A (en) 2015-02-20 2018-01-02 里格尔药品股份有限公司 The inhibitor of GDF 8
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
MX2017014222A (en) 2015-05-05 2018-08-15 Bayer Pharma AG Amido-substituted cyclohexane derivatives.
KR102599788B1 (en) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. Chiral diaryl macrocycles as regulators of protein kinases
EP3319969B1 (en) 2015-07-06 2024-04-03 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
KR20180033194A (en) 2015-07-21 2018-04-02 티피 테라퓨틱스, 인크. Chiral Diaryl Macrocycles and Their Uses
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP4292662A3 (en) 2016-03-04 2024-02-21 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
SG11201900163PA (en) 2016-07-28 2019-02-27 Tp Therapeutics Inc Macrocycle kinase inhibitors
US11384150B2 (en) 2016-12-14 2022-07-12 Development Center For Biotechnology Antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI808958B (en) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
KR102645316B1 (en) 2017-07-28 2024-03-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. Macrocyclic compounds and their uses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140107099A1 (en) * 2008-10-31 2014-04-17 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EA019558B1 (en) * 2009-10-13 2014-04-30 Эланко Энимал Хэлс Аиэлэнд Лимитед Macrocyclic integrase inhibitors
WO2011146336A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012034091A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2013132376A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2864839T3 (en) 2021-10-14
KR102599788B1 (en) 2023-11-07
EP3317285B1 (en) 2021-01-27
JP6871903B2 (en) 2021-05-19
TW201716415A (en) 2017-05-16
AU2016287568A1 (en) 2018-01-04
RU2018103907A3 (en) 2019-10-07
US10316044B2 (en) 2019-06-11
CA2989327A1 (en) 2017-01-05
KR20180023970A (en) 2018-03-07
CN107735399A (en) 2018-02-23
AU2016287568B2 (en) 2020-08-20
US20180186813A1 (en) 2018-07-05
AU2020217336A1 (en) 2020-08-27
WO2017004342A1 (en) 2017-01-05
JP2018519343A (en) 2018-07-19
EP3317285A1 (en) 2018-05-09
CN107735399B (en) 2021-01-26
MX2017017097A (en) 2018-05-23
US20190284209A1 (en) 2019-09-19
EP3317285A4 (en) 2019-02-27
RU2018103907A (en) 2019-08-05
IL256377A (en) 2018-02-28
US11008337B2 (en) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2732405C2 (en) Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US10246466B2 (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US10689400B2 (en) Macrocycle kinase inhibitors
US20210087206A1 (en) Macrocyclic kinase inhibitors and their use
TWI736134B (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TW202413377A (en) Indazole macrocycles and their use