RU2730858C1 - Method of producing lenalidomide and an intermediate for production thereof - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceutics.SUBSTANCE: invention relates to chemical and pharmaceutical industry, specifically a method of producing lenalidomide intermediate of formula (10) by reacting 3-nitrophthalaldehyde with 3-amino-2,6-piperidinedion in the presence of a reducing agent and an organic acid in a medium of a chlorinated organic solvent, and further conversion of the intermediate into lenalidomide by reduction of the nitro group.(10).EFFECT: present method is environmentally friendly, safe and provides for use of readily available raw material.10 cl, 3 dwg

Description

Изобретение относится к химической и фармацевтической промышленности, а именно к способу получения субстанции леналидомид и интермедиата для ее получения.The invention relates to the chemical and pharmaceutical industries, and in particular to a method for producing a substance lenalidomide and an intermediate for its production.

Свойства активной фармацевтической субстанции, в частности, чистота, остаточное содержание органических растворителей, воды, кристаллическая форма, наличие и процентное содержание тех или иных примесей в большей части определяют свойства готового лекарственного средства такие как стабильность, эффективность, наличие побочных эффектов и т.д. Так же стоимость активной фармацевтической субстанции определяет конечную стоимость готового лекарственного средства, что крайне важно при производстве генериков, т.к на рынке генериков всегда присутствует сильная конкуренция. Поэтому для решения вышеперечисленных вопросов задачей изобретения является разработка эффективного и коммерчески целесообразного способа получения активной субстанции леналидомид высокого качества, которая будет использована в производстве лекарственного препарата леналидомид.The properties of an active pharmaceutical substance, in particular, purity, residual content of organic solvents, water, crystalline form, the presence and percentage of certain impurities, for the most part determine the properties of the finished medicinal product, such as stability, efficacy, side effects, etc. Also, the cost of an active pharmaceutical ingredient determines the final cost of a finished drug, which is extremely important in the production of generics, since there is always strong competition in the generic market. Therefore, in order to solve the above issues, the objective of the invention is to develop an effective and commercially viable method for producing the active substance lenalidomide of high quality, which will be used in the production of the drug lenalidomide.

Большинство предлагаемых способов получения субстанции леналидомид (см. Схема 1) предлагают использование в качестве исходного сырья труднодоступную и дорогую 2 метил-3-нитро бензойную кислоту (18) (WO 2019227968, WO 2017197056, CN 108218833). Кроме того, в большинстве описанных способов для дальнейших превращений кислоты в метиловый эфир (6) используются коррозионный и токсичный хлористый тионил (CN 105523939, CN 104311536, KR 2013084474, WO 2012044090, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol. 27 Is. 17 P. 4075-4081), а для превращения эфира в бромопроизводное (7) используется дорогой бромсукцинимид и разрушающий озоновый слой и токсичный четыреххлористый углерод. (RU 2595250) Так же для инициации процесса бромирования используются пероксидные соединения или АИБН, которые потенциально взрывоопасны и увеличивают вероятность возникновения несчастных случаев на производстве (IN 2006СН00047).Most of the proposed methods for the preparation of lenalidomide substance (see Scheme 1) suggest the use of hard-to-reach and expensive 2 methyl-3-nitrobenzoic acid as a starting material (18) (WO 2019227968, WO 2017197056, CN 108218833). In addition, most of the described methods use corrosive and toxic thionyl chloride (CN 105523939, CN 104311536, KR 2013084474, WO 2012044090, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol. 27 Is. 17 P. 4075) for further conversions of the acid into the methyl ester (6). -4081), and expensive bromosuccinimide and the depleting ozone layer and toxic carbon tetrachloride are used to convert the ether into the bromo derivative (7). (RU 2595250) Peroxide compounds or AIBN are also used to initiate the bromination process, which are potentially explosive and increase the likelihood of accidents at work (IN 2006CH00047).

Например, в патенте RU2595250 предлагают сначала получать метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (7) путем бромирования метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (6) под действием N-бромсукцинимида и света. Далее, полученный продукт взаимодействует с гидрохлоридом 3-амино-2,6-пиперидиндиона (9) в диметилформамиде в присутствии триэтиламина с получением соединения 3(4-нитро-1,3-дигидро-2Н-изоиндолил-2)2,6-пиперидиндион (10), которое затем путем каталитического гидрирования превращается в леналидомид (11).For example, in patent RU2595250, it is proposed to first obtain methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid (7) by bromination of methyl 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (6) under the action of N-bromosuccinimide and light. Next, the resulting product is reacted with 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride (9) in dimethylformamide in the presence of triethylamine to give compound 3 (4-nitro-1,3-dihydro-2H-isoindolyl-2) 2,6-piperidinedione (10), which is then converted by catalytic hydrogenation into lenalidomide (11).

В патенте IN 2006СН00047 описан процесс получения леналидомида путем взаимодействия 2-метил-3-нитробензойной кислоты (18) с диметилсульфатом в присутствии карбоната калия с получением метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (6), последующим бромированием полученного продукта под действием N-бромсукцинимида и азобисизобутиронитрила с получением метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (7). Далее, полученный продукт взаимодействует с гидрохлоридом 3-амино-2,6-пиперидиндиона (9) в диметилсульфоксиде в присутствии триэтиламина с получением соединения 10, которое затем путем каталитического гидрирования превращается в леналидомид (11).Patent IN 2006CH00047 describes a process for the preparation of lenalidomide by reacting 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (18) with dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate to obtain methyl 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (6), followed by bromination of the resulting product under the action of N -bromosuccinimide and azobisisobutyronitrile to obtain methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid (7). Next, the resulting product is reacted with 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride (9) in dimethyl sulfoxide in the presence of triethylamine to give compound 10, which is then converted to lenalidomide (11) by catalytic hydrogenation.

В патенте WO 2017197056 описан способ получения леналидомида путем взаимодействия метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (7) с гидрохлоридом 3-амино-2,6-пиперидиндиона (9) в диметилформамиде в присутствии триэтиламина с последующей обработкой реакционной массы раствором хлорида лития с получением соединения (10), которое затем путем каталитического гидрирования превращается в леналидомид (11).Patent WO 2017197056 describes a method for producing lenalidomide by reacting 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester (7) with 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride (9) in dimethylformamide in the presence of triethylamine, followed by treatment of the reaction mixture with a solution of lithium chloride to give compound (10), which is then converted to lenalidomide (11) by catalytic hydrogenation.

Так же в Bioorg Med Chem Lett. 2017 Sep 1; 27(17):4075-4081 описан способ получения леналидомида путем взаимодействия 2-метил-3-нитробензойной кислоты (18) с тионилхлоридом в метаноле с получением метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (6), последующим бромированием полученного продукта под действием брома в четыреххлористом углероде с получением метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (7). Далее, полученный продукт взаимодействует с гидрохлоридом 3-амино-2,6-пиперидиндиона (9) в ацетонитриле в присутствии гидрокарбоната калия с получением соединения (10), которое затем путем каталитического гидрирования превращается в леналидомид (11).Also in Bioorg Med Chem Lett. 2017 Sep 1; 27 (17): 4075-4081 describes a method for producing lenalidomide by reacting 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (18) with thionyl chloride in methanol to obtain methyl ester of 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (6), followed by bromination of the resulting product under the action of bromine in carbon tetrachloride to obtain methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid (7). Further, the resulting product is reacted with 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride (9) in acetonitrile in the presence of potassium hydrogen carbonate to obtain compound (10), which is then converted to lenalidomide (11) by catalytic hydrogenation.

Способ синтеза, описанный в RU 2595250 является ближайшим аналогом изобретения. В патенте RU 2595250 описан способ получения интермедиата для получения субстанции леналидомид 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндиона (10) с последующим гидрированием этого интермедиата с получением субстанции леналидомид (11). Интермедиат для получения субстанции леналидомид получают в две стадии:The synthesis method described in RU 2595250 is the closest analogue of the invention. Patent RU 2595250 describes a method for producing an intermediate for producing the substance lenalidomide 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione (10) with subsequent hydrogenation of this intermediate to obtain the substance lenalidomide (11). The intermediate for obtaining the substance lenalidomide is obtained in two stages:

1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-нитроизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-нитроизоиндолин могут быть получены путем взаимодействия 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида с метиловым эфиром 2-бромметил-5-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-4-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-6-нитробензойной кислоты и метиловым эфиром 2-бромметил-7-нитробензойной кислоты, соответственно, в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. В свою очередь, метиловые эфиры 2-(бромметил)нитро бензойной кислоты получают из соответствующих метиловых эфиров нитро-орто-толуиловых кислот обычным бромированием с помощью N-бромсукцинимида под действием света.1-Oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -5-nitroisoindoline, 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -4-nitroisoindoline, 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -6-nitroisoindoline and 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -7-nitroisoindoline can be prepared by reacting 2,6-dioxopiperidin-3- ammonium chloride with methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoic acid, methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoic acid, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoic acid and methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoic acid, respectively, in dimethylformamide in the presence of triethylamine. In turn, methyl esters of 2- (bromomethyl) nitrobenzoic acid are obtained from the corresponding methyl esters of nitro-ortho-toluic acids by conventional bromination with N-bromosuccinimide under the action of light.

Согласно примеру 11 Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты получают следующим образом.According to example 11 Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid was prepared as follows.

Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (17,6 г; 87,1 ммоль) и N-бромсукцинимида (18,9 г; 105 ммоль) в четыреххлористом углероде (243 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником, освещая электрической лампочкой мощностью 100 ватт, расположенной на расстоянии 2 см от реакционной смеси, в течение ночи. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают водой (2⋅120 мл), рассолом (120 мл) и высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют in vacuo, получая твердое вещество желтого цвета. Продукт очищают флэш-хроматографией (гексан: этилацетат, 8: 2), получая 22 г (93%) метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 69-72°С; 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.13-8.09 (dd, J=1.36 и 7.86 Гц, 1Н), 7.98-7.93 (dd, J=1.32 и 8.13 Гц, 1Н), 7.57-7,51 (t, J=7.97 Гц, 1H), 5.16 (s, 2Н), 4.0 (s, 3Н); 13С ЯМР (CDCl3) δ/ 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak С18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 CH3CN/0, 1%-ная H3PO4 (водн.), 8,2 мин (99%). Аналитически рассчитано для С 9H8NO4Br: С, 39,44; Н, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Обнаружено: С, 39,51; Н, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.A stirred mixture of 2-methyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester (17.6 g; 87.1 mmol) and N-bromosuccinimide (18.9 g; 105 mmol) in carbon tetrachloride (243 ml) is gently refluxed under lighting a 100-watt light bulb located 2 cm from the reaction mixture overnight. After 18 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature and filtered. The filtrate was washed with water (2 x 120 ml), brine (120 ml) and dried (MgSO4). The solvent was removed in vacuo to give a yellow solid. The product was purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate, 8: 2) to give 22 g (93%) of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester as a yellow solid: m.p. 69-72 ° C; 1H NMR (CDCl3) δ 8.13-8.09 (dd, J = 1.36 and 7.86 Hz, 1H), 7.98-7.93 (dd, J = 1.32 and 8.13 Hz, 1H), 7.57-7.51 (t, J = 7.97 Hz , 1H), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ / 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; HPLC: Waters Nova-Pak C18 column, 4 microns, 1 ml / min, 240 nm, 40/60 CH3CN / 0, 1% H3PO4 (aq), 8.2 min (99%). Analytically calculated for C 9H8NO4Br: C, 39.44; H, 2.94; N, 5.11; Br, 29.15. Found: C, 39.51; H, 2.79; N, 5.02; Br, 29.32.

Недостатками данного способа получения субстанции леналидомид и интермедиата для ее получения являются:The disadvantages of this method of obtaining the substance lenalidomide and the intermediate for its production are:

1. Использование в качестве исходного соединения для получения леналидомида мало доступного и дорогого метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (6).1. The use of little available and expensive methyl ester of 2-methyl-3-nitrobenzoic acid as a starting compound to obtain lenalidomide (6).

2. Использование в синтезе дорогого и образующего большое количество отходов (сукцинимид) N-бромсукцинимида.2. Use in the synthesis of expensive and generating a large amount of waste (succinimide) N-bromosuccinimide.

3. Использование в качестве растворителя токсичного и озон разрушающего растворителя (четыреххлористый углерод) а также высококипящего и сложно поддающегося регенерации диметилформамида.3. Use of toxic and ozone-destructive solvent (carbon tetrachloride) as a solvent, as well as high-boiling and difficult-to-regenerate dimethylformamide.

4. Использование сложно реализуемой в промышленных условиях техники бромирования под действием света.4. The use of the technique of bromination under the influence of light, which is difficult to implement in industrial conditions.

5. Использование для выделения и очистки полупродуктов дорогой, образующей большое количество отходов и требующей очень большого количества растворителей, техники флэш-хроматографии.5. The use of flash chromatography techniques for the isolation and purification of intermediate products, which generates a large amount of waste and requires a very large amount of solvents.

Таким образом, актуальной является задача по разработке экономичного, экологичного и безопасного способа получения субстанции леналидомид с использованием легкодоступного и дешевого сырья.Thus, the urgent task is to develop an economical, environmentally friendly and safe method for producing the substance lenalidomide using readily available and cheap raw materials.

В результате проверки новой схемы синтеза субстанции леналидомид (см. Схема 2) было выяснено, что наиболее коротким и технологичным путем синтеза субстанции леналидомид является превращение соединения 1 в соединение 3 с последующим превращением соединения 3 в соединение 10, которое после восстановления превращается в соединение 11 (леналидомид). Так же, одним из альтернативных путей получения соединения 3 является способ получения из соединения 6, через соединения 7 и 8. Данные пути синтеза не описаны ранее в литературных и патентных источниках.As a result of testing the new scheme for the synthesis of the substance lenalidomide (see Scheme 2), it was found that the shortest and most technologically advanced way of synthesizing the substance lenalidomide is the conversion of compound 1 into compound 3 followed by the conversion of compound 3 into compound 10, which, after reduction, is converted into compound 11 ( lenalidomide). Also, one of the alternative ways of obtaining compound 3 is the method of obtaining from compound 6, through compounds 7 and 8. These synthetic routes are not previously described in the literature and patent sources.

Попытки получения соединения 10 через соединение 4 показали плохой результат. Во-первых, при попытке получения соединения 4 из соединения 3 по классической методике получения эфиров кислот (хлористый тионил, метанол) вместо соединения 4 получалось соединение 15. При попытке получения соединения 4 по другим методикам (диметилсульфат + карбонат калия, метил йодид + карбонат калия) приводили к получению смеси продуктов 4 и 15. Дальнейшие попытки получения соединения 5 из смеси соединений 4 и 15 приводили к неизвестному продукту с молекулярной массой, такой же как и у соединения 5, однако полученное вещество при нагревании не превращалось в соединение 10, что указывает на другую структуру полученного соединения, отличную от структуры соединения 5.Attempts to obtain compound 10 through compound 4 have shown poor results. First, when an attempt was made to obtain compound 4 from compound 3 by the classical procedure for the preparation of acid esters (thionyl chloride, methanol), instead of compound 4, compound 15 was obtained. When an attempt was made to obtain compound 4 by other methods (dimethyl sulfate + potassium carbonate, methyl iodide + potassium carbonate ) led to a mixture of products 4 and 15. Further attempts to obtain compound 5 from a mixture of compounds 4 and 15 led to an unknown product with a molecular weight the same as that of compound 5, however, the resulting substance did not convert to compound 10 upon heating, which indicates to another structure of the obtained compound, different from the structure of compound 5.

Основным сырьем, для получения субстанции леналидомид по новому способу является 3-нитрофталевый ангидрид (1), который в свою очередь может быть легко получен из фталевой кислоты (16) (мировое производство несколько миллионов тонн в год). Синтез субстанции леналидомид представлен на Схеме 3.The main raw material for obtaining the substance lenalidomide by the new method is 3-nitrophthalic anhydride (1), which, in turn, can be easily obtained from phthalic acid (16) (world production is several million tons per year). The synthesis of the substance lenalidomide is presented in Scheme 3.

Ключевой особенностью нового способа получения субстанции леналидомид является стадия ТП7, при которой происходит тандемная реакция восстановительного аминирования - циклизации. Предполагалось, что в результате взаимодействия соединения (3) и соединения (9) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия будет получаться промежуточный продукт восстановительного аминирования (19), который далее будет циклизован под действием различных реагентов (например карбонилдиимидазола).The key feature of the new method for producing the substance lenalidomide is the TP7 stage, in which a tandem reductive amination - cyclization reaction occurs. It was assumed that as a result of the interaction of compound (3) and compound (9) in the presence of sodium triacetoxyborohydride, an intermediate product of reductive amination (19) would be obtained, which would then be cyclized under the action of various reagents (for example, carbonyldiimidazole).

Такое химическое превращение описано во многих литературных источниках. Взаимодействие орто-фталевого альдегида с метиламином в присутствии борогидрида натрия - Seio, K., Utagawa, Е., & Sekine, М. (2004) Helvetica Chimica Acta, 87(9), 2318-2333; By Wu, Xuesong et al (2015) Journal of the American Chemical Society, 137(15), 4924-4927.This chemical transformation is described in many literary sources. Interaction of ortho-phthalic aldehyde with methylamine in the presence of sodium borohydride - Seio, K., Utagawa, E., & Sekine, M. (2004) Helvetica Chimica Acta, 87 (9), 2318-2333; By Wu, Xuesong et al (2015) Journal of the American Chemical Society, 137 (15), 4924-4927.

Взаимодействие орто-фталевого альдегида с бета-аланином в присутствии гидроксида натрия и борогидрида натрия - Giri, Gopal С.et al (2015) Polyhedron, 99, 7-16; Stewart, Christopher D. et al (2015) Journal of Inorganic Biochemistry, 149, 25-38; Musie, Ghezai T. et al (2006) Inorganica Chimica Acta, 359(7), 1989-1996.Interaction of ortho-phthalic aldehyde with beta-alanine in the presence of sodium hydroxide and sodium borohydride - Giri, Gopal C. et al (2015) Polyhedron, 99, 7-16; Stewart, Christopher D. et al (2015) Journal of Inorganic Biochemistry, 149, 25-38; Musie, Ghezai T. et al (2006) Inorganica Chimica Acta, 359 (7), 1989-1996.

Однако, в процессе работы выяснилось, что если использовать восстанавливающий агент, выбранный из группы: триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, калия, кальция, цианоборогидрид натрия, калия, кальция, пиридин боран, пиколин боран в присутствии каталитических количеств органической кислоты, выбранной из группы: пропионовая, бензойная, масляная, уксусная в среде дихлорэтана или другого хлорированного органического растворителя, выбранного из группы: дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, то последующая циклизация не требуется, так как промежуточный продукт циклизуется самопроизвольно в условиях реакции с получением соединения (10). Соединение (9) может быть использовано в форме солей, образуемых кислотами, выбранными из группы хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной.However, in the course of work, it turned out that if you use a reducing agent selected from the group: sodium triacetoxyborohydride, sodium, potassium, calcium borohydride, sodium, potassium, calcium cyanoborohydride, pyridine borane, picoline borane in the presence of catalytic amounts of an organic acid selected from the group: propionic, benzoic, oily, acetic in dichloroethane or another chlorinated organic solvent selected from the group: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, then subsequent cyclization is not required, since the intermediate product cyclizes spontaneously under the reaction conditions to obtain compound (10) ... Compound (9) can be used in the form of salts formed by acids selected from the group of hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, nitric.

Взаимодействие проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительнее в диапазоне от +10 до +30°С.The interaction is carried out at a temperature from 0 to 100 ° C, preferably in the range from +10 to + 30 ° C.

Из соединения (10) субстанция леналидомид может быть получена различными методами восстановления нитрогруппы до аминогруппы (каталитическое гидрирование, восстановление железом или другими восстанавливающими агентами). В качестве восстанавливающего нитрогруппу агента используют железо, двухлористое олово, поли сульфид натрия и т.д.From compound (10), the substance lenalidomide can be obtained by various methods of reduction of a nitro group to an amino group (catalytic hydrogenation, reduction with iron or other reducing agents). Iron, stannous chloride, sodium poly sulfide, etc. are used as the reducing agent for the nitro group.

Восстановление можно проводить водородом на катализаторе, выбранном из группы: палладий, платина и т.д.The reduction can be carried out with hydrogen on a catalyst selected from the group: palladium, platinum, etc.

В нашем изобретении мы избегаем недостатков ближайшего аналога, используя другой путь синтеза субстанции леналидомид и интермедиата для его получения, без промежуточного получения метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (7).In our invention, we avoid the drawbacks of the closest analogue by using a different way of synthesizing the substance lenalidomide and the intermediate for its preparation, without intermediate production of methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid (7).

Достоинствами нашего способа получения субстанции леналидомид и интермедиата для ее получения являются:The advantages of our method of obtaining the substance lenalidomide and the intermediate for its preparation are:

1. Использование в качестве исходного соединения для получения леналидомида дешевого и доступного 3-нитрофталевого ангидрида (1).1. Use of cheap and affordable 3-nitrophthalic anhydride as a starting compound for obtaining lenalidomide (1).

2. Использование в синтезе доступного и не образующего вредных отходов триацетоксиборогидрида натрия (в качестве отходов образуются не токсичные соли - ацетат и борат натрия).2. Use of sodium triacetoxyborohydride, available and not generating hazardous waste, in the synthesis (non-toxic salts - sodium acetate and borate) are formed as waste.

3. Не используются в качестве растворителя токсичный и озон разрушающий растворитель (четыреххлористый углерод) а также высококипящий и сложно поддающегося регенерации диметилформамид.3. Toxic and ozone-depleting solvent (carbon tetrachloride) as well as high-boiling and difficult-to-regenerate dimethylformamide are not used as a solvent.

4. Все процессы синтеза проводятся в стандартном оборудовании органического синтеза в мягких условиях. Не используется сложно реализуемая в промышленных условиях техника бромирования под действием света.4. All synthesis processes are carried out in standard organic synthesis equipment under mild conditions. The technique of bromination under the influence of light, which is difficult to implement in industrial conditions, is not used.

5. Использование для выделения и очистки полупродуктов кристаллизации техники флэш-хроматографии, вместо дорогой и образующей большое количество отходов и требующей очень большого количества растворителей.5. The use of flash chromatography for the isolation and purification of crystallization intermediates, instead of expensive and generating a large amount of waste and requiring a very large amount of solvents.

СокращенияAbbreviations

1H-NMR - протонный магнитный резонанс1H-NMR - proton magnetic resonance

MHz (Hz) - мегагерц (герц)MHz (Hz) - megahertz (hertz)

ДМСО (DMSO) - диметилсульфоксидDMSO (DMSO) - dimethyl sulfoxide

MS - масс спектрометрияMS - mass spectrometry

IR - спектрофотомерия в инфракрасном диапазонеIR - infrared spectrophotometry

GCMS - газовая хроматография с масс спектрометрическим детектированиемGCMS - Gas Chromatography with Mass Spectrometric Detection

LCMS - жидкостная хроматография с масс спектрометрическим детектированиемLCMS - liquid chromatography with mass spectrometric detection

CDCl3 - дейтерированный хлороформCDCl3 - deuterated chloroform

ТП - технологический процессTP - technological process

ИК- спектрофотомерия в инфракрасном диапазонеIR spectrophotometry in the infrared range

МТБЭ - метил трет-бутиловый эфирMTBE - methyl tert-butyl ether

ТГФ (THF) - тетрагидрофуранTHF (THF) - tetrahydrofuran

CBZCl - Carbobenzoxy chloride (Бензилхлорформат)CBZCl - Carbobenzoxy chloride (Benzyl chloroformate)

CDI - N,N-carbonyl diimidazole (N,N-карбонилдиимидазол)CDI - N, N-carbonyl diimidazole (N, N-carbonyldiimidazole)

Краткое описание фигурBrief description of figures

Фиг. 1 H1-NMR 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндион (10)FIG. 1 H1-NMR 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione (10)

Фиг. 2 GCMS 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндион (10)FIG. 2 GCMS 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione (10)

Фиг. 3 ИК 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндион (10)FIG. 3 IR 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione (10)

Перечень названий и номеров химических веществ на схемахList of chemical names and numbers on diagrams

1 - 3-нитрофталевый ангидрид1 - 3-nitrophthalic anhydride

2 - 3-нитрофталимид2 - 3-nitrophthalimide

3 - 3-нитрофталевый альдегид3 - 3-nitrophthalic aldehyde

4 - метиловый эфир 2-формил-3-нитробензойной кислоты4 - 2-formyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester

5 - метиловый эфир 2-(3-амино-2,6-пиперидиндион)метил-3-нитробензойной кислоты5 - methyl 2- (3-amino-2,6-piperidinedione) methyl-3-nitrobenzoic acid

6 - метиловый эфир 2-метил-3-нитробензойной кислоты6 - methyl 2-methyl-3-nitrobenzoic acid

7 - метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты7 - methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid

8 - 4-нитро-1(3Н)-изобензофуранон8 - 4-nitro-1 (3H) -isobenzofuranone

9 - 3-амино-2,6-пиперидиндион гидрохлорид9 - 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride

10 - 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндион10 - 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione

11 - 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндион (леналидомид)11 - 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione (lenalidomide)

12 - L-глутамин12 - L-glutamine

13 - 5-амино-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксопентановая кислоты13 - 5-amino-2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -5-oxopentanoic acid

14 - бензил(2,6-диоксо-3-пиперидинил)карбамат14 - benzyl (2,6-dioxo-3-piperidinyl) carbamate

15 - 3-метокси-4-нитро-1(3Н)-изобензофуранон15 - 3-methoxy-4-nitro-1 (3H) -isobenzofuranone

16 - фталевая кислота16 - phthalic acid

17 - 3-нитрофталевая кислота17 - 3-nitrophthalic acid

18 - 2-метил-3-нитробензойная кислота18 - 2-methyl-3-nitrobenzoic acid

19 - 2-(3-амино-2,6-пиперидиндион)метил-3-нитробензойная кислота19 - 2- (3-amino-2,6-piperidinedione) methyl-3-nitrobenzoic acid

20 - 4-нитро-1(3Н)-изобензофуранон катион (+1)20 - 4-nitro-1 (3H) -isobenzofuranone cation (+1)

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

1. Синтез 3-нитрофталевой кислоты.1. Synthesis of 3-nitrophthalic acid.

В реактор через загрузочный люк добавляют 14,9 кг концентрированной серной кислоты, 15,2 кг концентрированной азотной кислоты и 10 кг фталевой кислоты (16). Смесь перемешивают до полного растворения, нагревают до температуры 95°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Реакционную массу охлаждают до +10°С и в течение 30 минут добавляют 48 кг воды, следя за тем, чтобы температура реакционной массы не повышалась выше 40°С. Полученный раствор охлаждают до температуры +5°С и перемешивают 1 час. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из 25 литров воды три раза. Выход 3-нитрофталевой кислоты (17) 5 кг (40%).14.9 kg of concentrated sulfuric acid, 15.2 kg of concentrated nitric acid and 10 kg of phthalic acid are added to the reactor through the loading hatch (16). The mixture is stirred until complete dissolution, heated to a temperature of 95 ° C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mass is cooled to + 10 ° C and 48 kg of water is added within 30 minutes, making sure that the temperature of the reaction mass does not rise above 40 ° C. The resulting solution is cooled to a temperature of + 5 ° C and stirred for 1 hour. The precipitate that formed is filtered and recrystallized from 25 liters of water three times. The yield of 3-nitrophthalic acid (17) is 5 kg (40%).

Описание вещества: белый, кристаллический порошок.Description of substance: white, crystalline powder.

¹Н NMR (400 MHz, ДМСО-d6) δ м.д: 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1Н), 8.20 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 13.64 (s, 2H) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 13.64 (s, 2H)

LCMS: Время удержания основного пика 1,23 мин, расчетная молекулярная масса C8H5NO6: 211. Найденная молекулярная масса 211 (обнаружено m/z: 209,9 [М-Н]^- (100%), 420,4 2[М-Н]^- (15%)LCMS: Main peak retention time 1.23 min, calculated molecular weight C8H5NO6: 211. Found molecular weight 211 (m / z found: 209.9 [M-H] ^- (100%), 420.4 2 [M-H ] ^- (15%)

IR (KBr), ν cm^-1: 3300-2800 (ОН..О); 1733 (С=O); 1538, 1354 (NO₂)IR (KBr), ν cm ^-1 : 3300-2800 (OH..O); 1733 (C = O); 1538, 1354 (NO ₂ )

2. Синтез 3-нитрофталевого ангидрида.2. Synthesis of 3-nitrophthalic anhydride.

В реактор через загрузочный люк добавляют 211 кг 3-нитрофталевой кислоты (17) (ТП-1), 205 кг пропионового ангидрида. Смесь нагревают до 150°С перемешивают до полного растворения и нагревают дополнительно при этой температуре 10 минут. Реакционную массу охлаждают до +10°С и добавляют 150 кг МТБЭ. Полученную суспензию охлаждают до температуры +5°С и перемешивают 2 часа. Выпавший осадок фильтрую и промывают 150 кг МТБЭ. Выход 3-нитрофталевого ангидрида (1) 170 кг (88%). Описание вещества: белый, кристаллический порошок, в процессе анализа гидролизуется до 3-нитрофталевой кислоты.211 kg of 3-nitrophthalic acid (17) (TP-1), 205 kg of propionic anhydride are added to the reactor through the loading hatch. The mixture is heated to 150 ° C, stirred until complete dissolution and heated for an additional 10 minutes at this temperature. The reaction mass is cooled to + 10 ° C and 150 kg of MTBE are added. The resulting suspension is cooled to + 5 ° C and stirred for 2 hours. The precipitate that formed is filtered and washed with 150 kg of MTBE. The yield of 3-nitrophthalic anhydride (1) 170 kg (88%). Description of substance: white, crystalline powder, during the analysis it is hydrolyzed to 3-nitrophthalic acid.

¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ м.д: 8.12 (t, J=7.8 Hz, 1Н), 8.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H) ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

LCMS: Время удержания ангидрида 3,42 мин, расчетная молекулярная масса C8H3NO5: 193. Найденная молекулярная масса 238 соответствует иону [М+НСОО^-] (пик с временем удерживания 1,20 мин соответствует 3-нитрофталевой кислоте, образующейся при гидролизе ангидрида в ходе анализа).LCMS: Anhydride retention time 3.42 min, calculated molecular weight C8H3NO5: 193. Found molecular weight 238 corresponds to [M + HCOO ^- ] ion (peak with 1.20 min retention time corresponds to 3-nitrophthalic acid formed by hydrolysis of anhydride during analysis).

IR (масло) ν cm^-1: 1855, 1784 (С=O): 1543, 1354 (NO₂)IR (oil) ν cm ^-1 : 1855, 1784 (C = O): 1543, 1354 (NO ₂ )

3. Синтез 3-нитрофталевого альдегида.3. Synthesis of 3-nitrophthalic aldehyde.

В круглодонную колбы объемом 100 мл добавляют 50 мл ТГФ, 4,3 г 3-нитрофталевого ангидрида (1). Смесь перемешивают до растворения и затем добавляют при температуре 25°С порциями в течение 30 минут 1,9 г борогидрида натрия. После окончания добавления борогидрида натрия реакционную массу перемешивают еще 2 часа. Далее, к реакционной массе добавляют 10% соляную кислоту до рН 3. Из полученного раствора отгоняют на роторном испарителе при остаточном давлении 50 мм.рт.ст. и температуре бани 45°С 40 мл ТГФ. К остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 3 раза по 30 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт упаривают на роторном испарителе при остаточном давлении 50 мм.рт.ст. и температуре бани 45°С. Остаток перекристаллизовывают из 25 мл хлороформа, получая 2,8 г продукта (3). Выход 65%.In a round-bottom flask with a volume of 100 ml add 50 ml of THF, 4.3 g of 3-nitrophthalic anhydride (1). The mixture is stirred until dissolved and then 1.9 g of sodium borohydride are added in portions at 25 ° C. over 30 minutes. After the end of the addition of sodium borohydride, the reaction mass is stirred for another 2 hours. Further, 10% hydrochloric acid is added to the reaction mass until pH 3. The resulting solution is distilled off on a rotary evaporator at a residual pressure of 50 mm Hg. and a bath temperature of 45 ° C 40 ml of THF. 30 ml of water are added to the residue and the product is extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract is evaporated on a rotary evaporator at a residual pressure of 50 mm Hg. and a bath temperature of 45 ° C. The residue is recrystallized from 25 ml of chloroform, yielding 2.8 g of product (3). 65% yield.

Описание вещества: белый, кристаллический порошокSubstance description: white, crystalline powder

1Н NMR (400 MHz, ДМСО-d6) δ м.д: 7.04 (1Н, s), 7.94 (1Н, t), 8.23 (1Н, d), 8,37 (1Н, s), 8,49 (1Н, d).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.04 (1H, s), 7.94 (1H, t), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.49 (1H , d).

GCMS: Время удержания основного пика 9,53 мин, расчетная молекулярная масса (C8H5NO5 - H2O): 195-18=178. Найденная молекулярная масса 195 (молекулярный ион 178 - ионизация протекает с отщеплением воды и получением иона (20))GCMS: Main peak retention time 9.53 min, calculated molecular weight (C8H5NO5 - H2O): 195-18 = 178. Found molecular weight 195 (molecular ion 178 - ionization proceeds with the elimination of water and production of an ion (20))

IR (KBr), ν cm^-1: 3452, 3252 (ОН); 2974 (СН); 1779, 1754 (С=O); 1534 (NO2); 950 (СО).IR (KBr), ν cm ^-1 : 3452, 3252 (OH); 2974 (CH); 1779, 1754 (C = O); 1534 (NO2); 950 (CO).

Синтез 5-амино-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксопентановая кислотыSynthesis of 5-amino-2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -5-oxopentanoic acid

В кругло донную колбу объемом 1000 мл добавляют 400 мл воды, 10 г L-глутамина (12), 50 мл 1М раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают до растворения и затем добавляют при температуре 5°С в течение 60 минут 12.5 г бензилхлорформата. По мере дозировки и выдержки контролируют рН, добавляя 1М раствор NaOH и поддерживая рН 9-10 (еще примерно 50 мл). По завершении медленно поднимают температуру до 20-23°С и выдерживают 12 ч при перемешивании, поддерживая рН реакционной массы в районе 9-10. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывают гексаном (2×50 мл), а водный слой охлаждают до 0-5°С и подкисляют 15% водным раствором HCl до рН=2. Выпавший продукт экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют на роторном испарителе и получают 15 г продукта (13). Выход 78%.400 ml of water, 10 g of L-glutamine (12), 50 ml of 1M sodium hydroxide solution are added to a round bottom flask with a volume of 1000 ml. The mixture is stirred until dissolved and then 12.5 g of benzyl chloroformate are added at 5 ° C. over 60 minutes. During dosage and exposure, the pH is monitored by adding 1M NaOH solution and maintaining the pH at 9-10 (approximately 50 ml more). Upon completion, the temperature is slowly raised to 20-23 ° C and kept for 12 hours with stirring, maintaining the pH of the reaction mass in the region of 9-10. Upon completion of the reaction, the reaction mixture is treated with hexane (2 × 50 ml), and the aqueous layer is cooled to 0-5 ° C and acidified with 15% aqueous HCl solution to pH = 2. The precipitated product was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). The organic layer is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off on a rotary evaporator and 15 g of product (13) is obtained. The yield is 78%.

Описание вещества: белый, кристаллический порошокSubstance description: white, crystalline powder

1Н NMR (400 MHz, ДМСО-d6) δ м.д: 1.77 (dt, 1Н); 1.92-2.03 (m, 1Н); 2.16 (dt, 2Н); 3.97 (td, 1Н); 5.03 (s, 2Н); 6.63(s, 1Н0; 7.17 (s, 1Н); 7.33 (dd, 5H), 7.44 (d, 1H), 12.42 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77 (dt, 1H); 1.92-2.03 (m, 1H); 2.16 (dt, 2H); 3.97 (td, 1H); 5.03 (s, 2H); 6.63 (s, 1H0; 7.17 (s, 1H); 7.33 (dd, 5H), 7.44 (d, 1H), 12.42 (s, 1H).

LCMS: Время удержания основного пика 5,08 мин, расчетная молекулярная масса (C13H16N2O5): 280. Найденная молекулярная масса 280 (молекулярный положительный ион 280,9)LCMS: Main peak retention time 5.08 min, calculated molecular weight (C13H16N2O5): 280. Found molecular weight 280 (molecular positive ion 280.9)

IR (KBr), ν cm^-1: 3464 (ОН); 3335, 3213 (NH); 3068, 3030 (=СН); 2969, 2944 (СН); 1743, 1690 (С=O).IR (KBr), ν cm ^-1 : 3464 (OH); 3335, 3213 (NH); 3068, 3030 (= CH); 2969, 2944 (CH); 1743, 1690 (C = O).

4. Синтез бензил(2,6-диоксо-3-пиперидинил)карбамата4. Synthesis of benzyl (2,6-dioxo-3-piperidinyl) carbamate

В круглодонную колбы объемом 500 мл добавляют 200 мл ТГФ, 14 г 5-амино-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксопентановой кислоты (13) и 1 г 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают до растворения и затем добавляют при температуре 25°С одной порцией 12 г карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают до 65°С и выдерживают при этой температуре 4 ч. Далее реакционную массу охлаждают, ТГФ упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в 200 мл хлороформа и промывают 70 мл воды, затем 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат 2 ч над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл МТБЭ, перемешивают 1 час при комнатной температуре, выпавший осадок фильтруют. Получают 12 г продукта (14). Выход 94%.200 ml of THF, 14 g of 5-amino-2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -5-oxopentanoic acid (13) and 1 g of 4-dimethylaminopyridine are added to a round-bottomed flask with a volume of 500 ml. The mixture is stirred until dissolved and then 12 g of carbonyldiimidazole are added in one portion at a temperature of 25 ° C. The reaction mass is heated to 65 ° C and kept at this temperature for 4 hours. Then the reaction mass is cooled, THF is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in 200 ml of chloroform and washed with 70 ml of water, then with 70 ml of a saturated solution of sodium chloride. The organic layer is dried over sodium sulfate for 2 hours and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure. 50 ml of MTBE are added to the residue, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, and the precipitate formed is filtered off. 12 g of product (14) are obtained. 94% yield.

Описание вещества: белый, кристаллический порошокSubstance description: white, crystalline powder

¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1Н), 7.47-7.27 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.16 (s,2H), 4.36 (dt, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86-2.50 (m, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H) GCMS: Время удержания основного пика 12,82 мин, расчетная молекулярная масса (C13H14N2O4): 262. Найденная молекулярная масса 262 (молекулярный ион 262) ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (dt, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86-2.50 (m, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H) GCMS: Main peak retention time 12.82 min, calculated molecular weight (C13H14N2O4): 262. Found molecular weight 262 (molecular ion 262 )

IR (KBr), ν cm^-1: 3349, 3194 (NH); 3086 (=СН); 2937, 2836 (СН); 1691 (С=O)IR (KBr), ν cm ^-1 : 3349, 3194 (NH); 3086 (= CH); 2937, 2836 (CH); 1691 (C = O)

5. Синтез 3-амино-2,6-пиперидиндион гидрохлорид5. Synthesis of 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride

Раствор 9 г бензил(2,6-диоксо-3-пиперидинил) карбамат (14) в 70 мл смеси ТГФ и метилового спирта (1:1) загружают в автоклав добавляют 0,5 г 10% Pd/C. Автоклав заполняют водородом до давления 3 атм. и выдерживают при температуре 25°С и перемешивании 3 ч. По завершении катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Получают 4 г (выход 91%) свободного основания в виде голубого твердого продукта. К полученному основанию приливают 10 мл 15%-ой соляной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 5 кратным количеством этилового спирта и перемешивают еще 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл метилового спирта, 20 мл МТБЭ и сушат в роторном испарителе при 60°С. Получают 3.7 г продукта (9). Выход 66%.A solution of 9 g of benzyl (2,6-dioxo-3-piperidinyl) carbamate (14) in 70 ml of a mixture of THF and methyl alcohol (1: 1) is loaded into the autoclave, 0.5 g of 10% Pd / C is added. The autoclave is filled with hydrogen to a pressure of 3 atm. and kept at a temperature of 25 ° C and stirring for 3 hours. Upon completion, the catalyst is filtered off, and the solvent is removed on a rotary evaporator under reduced pressure. 4 g (91% yield) of the free base are obtained as a blue solid. To the resulting base, 10 ml of 15% hydrochloric acid is added and stirred for 2 hours. The reaction mixture is diluted with 5 times the amount of ethyl alcohol and stirred for another 2 hours. The precipitate that has formed is filtered off, washed with 10 ml of methyl alcohol, 20 ml of MTBE and dried in a rotary evaporator at 60 ° C. 3.7 g of product (9) are obtained. The yield is 66%.

Описание вещества: белый, кристаллический порошокSubstance description: white, crystalline powder

1Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ м.д: 2.15 (1Н, m); 2.45 (1Н, m); 2.8 (2Н, m); 4.25 (1Н, m); 10.88 (1Н, s).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.15 (1H, m); 2.45 (1H, m); 2.8 (2H, m); 4.25 (1H, m); 10.88 (1H, s).

LCMS: Время удержания основного пика 1,24 мин, расчетная молекулярная масса (C8H5NO5): 128. Найденная молекулярная масса 128 (молекулярный положительный ион 129)LCMS: Main Peak Retention Time 1.24 min, Calculated Molecular Weight (C8H5NO5): 128. Found Molecular Weight 128 (Molecular Positive Ion 129)

IR: 3300-2400 (NH); 1739, 1700 (С=O)IR: 3300-2400 (NH); 1739, 1700 (C = O)

7. Синтез 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,6-пиперидиндиона7. Synthesis of 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione

В результате взаимодействия соединения (3) и соединения (9) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия было получено соединение (10). Это стало возможным при проведения реакции в дихлорэтане в присутствии каталитического количества уксусной кислоты при комнатной температуре в течении 48 часов.By reacting compound (3) and compound (9) in the presence of sodium triacetoxyborohydride, compound (10) was obtained. This became possible by carrying out the reaction in dichloroethane in the presence of a catalytic amount of acetic acid at room temperature for 48 hours.

В круглодонную колбы объемом 100 мл добавляют 40 мл дихлорэтана, 1,95 г 3-нитрофталевого альдегида (3), 1,64 г 3-амино-2,6-пиперидиндион гидрохлорид (9) и 1,01 г триэтиламина. Смесь перемешивают до растворения и затем добавляют при температуре 25°С одной порцией 2,97 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,1 мл уксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 48 часов (КТ-3). Далее реакционную массу промывают 2 раза по 20 мл 15% раствором лимонной кислоты и 2 раза по 20 мл 5% раствором гидрокарбоната натрия. Дихлорэтановый раствор продукта упаривают на роторном испарителе при остаточном давлении 50 мм.рт.ст. и температуре бани 45°С. Остаток перекристаллизовывают из 25 мл метилового спирта, получая 2,2 г продукта (10). Выход 76%. Описание вещества: белый, кристаллический порошокIn a round-bottomed flask with a volume of 100 ml 40 ml of dichloroethane, 1.95 g of 3-nitrophthalic aldehyde (3), 1.64 g of 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride (9) and 1.01 g of triethylamine are added. The mixture is stirred until dissolved and then 2.97 g of sodium triacetoxyborohydride and 0.1 ml of acetic acid are added in one portion at a temperature of 25 ° C. The reaction mass is stirred for 48 hours (CT-3). Then the reaction mass is washed 2 times with 20 ml of 15% citric acid solution and 2 times with 20 ml of 5% sodium bicarbonate solution. The dichloroethane solution of the product is evaporated on a rotary evaporator at a residual pressure of 50 mm Hg. and a bath temperature of 45 ° C. The residue is recrystallized from 25 ml of methyl alcohol, yielding 2.2 g of product (10). The yield is 76%. Substance description: white, crystalline powder

¹Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1Н), 8.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J=19.2 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.57 (dd, J=31.5, 11.0 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H) (Фиг. 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 19.2 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 31.5, 11.0 Hz, 2H ), 2.09-1.97 (m, 1H) (Fig. 1).

MS: молекулярная масса определена методом прямого ввода в масс-детектор - расчетная молекулярная масса (C13H11N3O5): 289. Найденная молекулярная масса 289 (молекулярный ион 289) (Фиг. 2).MS: molecular weight determined by direct injection into a mass detector - Calculated molecular weight (C13H11N3O5): 289. Found molecular weight 289 (molecular ion 289) (Fig. 2).

IR (KBr) ν, cm^-1: 3245, 3177 (N-H), 3097, 3046 (=С-Н), 2961, 2912, 2838 (С-Н), 1711, 1670 (С=O), 1542, 1282 (NO₂) (Фиг. 3).IR (KBr) ν, cm ^-1 : 3245, 3177 (NH), 3097, 3046 (= C-H), 2961, 2912, 2838 (C-H), 1711, 1670 (C = O), 1542, 1282 (NO ₂ ) (Fig. 3).

8. Синтез леналидомида8. Synthesis of lenalidomide

В кругло донную колбу объемом 50 мл добавляют 25 мл 95% этилового спирта, 6 мл воды и 0,77 г хлорида аммония. Затем добавляют 0,5 г продукта (10) из ТП-4. Смесь нагревают до 60°С, перемешивают до растворения и затем добавляют при температуре 65°С одну порцию 0,27 г железа в виде порошка. Реакционную массу нагревают до 75°С, добавляют еще 0,25 г железа в виде порошка и перемешивают при этой температуре 3 часа. Реакционную массу фильтруют при температуре 75°С, фильтрат упаривают на роторном испарителе при остаточном давлении 50 мм.рт.ст. и температуре бани 65°С. К остатку после упаривания добавляют 10 мл воды, полученный осадок фильтруют, промывают водой 2 раза по 2 мл и сушат. Получают 0,345 г леналидомида (11). Выход 77%.In a round bottom flask with a volume of 50 ml add 25 ml of 95% ethyl alcohol, 6 ml of water and 0.77 g of ammonium chloride. Then add 0.5 g of product (10) from TP-4. The mixture is heated to 60 ° C, stirred until dissolved and then added at a temperature of 65 ° C one portion of 0.27 g of iron in powder form. The reaction mass is heated to 75 ° C, another 0.25 g of iron in the form of a powder is added and the mixture is stirred at this temperature for 3 hours. The reaction mass is filtered at a temperature of 75 ° C, the filtrate is evaporated on a rotary evaporator at a residual pressure of 50 mm Hg. and a bath temperature of 65 ° C. 10 ml of water are added to the residue after evaporation, the resulting precipitate is filtered, washed with water 2 times with 2 ml each and dried. 0.345 g of lenalidomide (11) is obtained. The yield is 77%.

Описание вещества: белый, кристаллический порошокSubstance description: white, crystalline powder

¹Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1Н), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.06 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J=16.9 Hz, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.30 (qd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=12.7, 7.6, 5.3 Hz, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 16.9 Hz, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.30 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.7, 7.6, 5.3 Hz, 1H).

LCMS: Время удержания основного пика 4,27 мин, расчетная молекулярная масса (C13H13N3O3): 259. Найденная молекулярная масса 259 (молекулярный положительный ион 260.1)LCMS: Main peak retention time 4.27 min, calculated molecular weight (C13H13N3O3): 259. Found molecular weight 259 (molecular positive ion 260.1)

IR (KBr) ν, cm^-1: 3407, 3345, 3194 (N-H), 3094 (=С-Н), 2908 (С-Н), 1704, 1675 (С=O)IR (KBr) ν, cm ^-1 : 3407, 3345, 3194 (NH), 3094 (= C-H), 2908 (C-H), 1704, 1675 (C = O)

Claims (18)

1. Способ получения интермедиата леналидомида формулы1. The method of obtaining the intermediate lenalidomide of the formula

(10),

(ten), предусматривающий проведение взаимодействия соединения формулы (3) с соединением формулы (9) или его сольюcomprising reacting a compound of formula (3) with a compound of formula (9) or a salt thereof

в присутствии восстанавливающего агента и органической кислоты в качестве катализатора в среде хлорированного органического растворителя.in the presence of a reducing agent and an organic acid as a catalyst in a chlorinated organic solvent. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят с солью соединения формулы (9), образованной кислотой, выбранной из группы: хлористоводородная, бромистоводородая, йодистоводородная, серная, азотная.2. The method according to claim 1, characterized in that the interaction is carried out with a salt of the compound of formula (9) formed by an acid selected from the group: hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, nitric. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбирают из группы: триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, борогидрид калия, борогидрид кальция, цианоборогидрид натрия, цианоборогидрид калия, цианоборогидрид кальция, пиридин боран, пиколин боран.3. The method according to claim 1, characterized in that the reducing agent is selected from the group: sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, sodium cyanoborohydride, potassium cyanoborohydride, calcium cyanoborohydride, pyridine borane, picoline borane. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлорированный органический растворитель выбирают из группы: дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол.4. The method according to claim 1, characterized in that the chlorinated organic solvent is selected from the group: dichloroethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют органическую кислоту, выбранную из группы: уксусная, пропионовая, бензойная, масляная.5. The method according to claim 1, characterized in that an organic acid selected from the group: acetic, propionic, benzoic, butyric acid is used as the catalyst. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (3) получают из 3-нитрофталевого ангидрида в присутствии борогидрида натрия.6. The method according to claim 1, wherein the compound of formula (3) is prepared from 3-nitrophthalic anhydride in the presence of sodium borohydride. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (9) получают путем проведения взаимодействия L-глутамина и бензилхлорформата с получением соединения формулы (13)7. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula (9) is obtained by reacting L-glutamine and benzyl chloroformate to obtain a compound of formula (13)

,

, которое циклизуется и рацемизуется под действием N,N-карбонилдиимидазола в присутствии каталитических количеств 4-диметиламинопиридина, с получением соединения формулы (14)which cyclizes and racemizes by the action of N, N-carbonyldiimidazole in the presence of catalytic amounts of 4-dimethylaminopyridine to give the compound of formula (14)

с последующим восстановлением водородом на палладиевом катализаторе.followed by reduction with hydrogen on a palladium catalyst. 8. Способ получения леналидомида предусматривающий получение интермедиата формулы (10) по любому из пп. 1-7 с последующим восстановлением нитрогруппы соединения формулы (10).8. A method of obtaining lenalidomide providing for obtaining an intermediate of formula (10) according to any one of paragraphs. 1-7, followed by reduction of the nitro group of the compound of formula (10). 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что восстановление проводят восстанавливающим нитрогруппу агентом, выбранным из группы: железо, двухлористое олово, полисульфид натрия.9. The method according to claim 8, characterized in that the reduction is carried out with a nitro group reducing agent selected from the group: iron, stannous chloride, sodium polysulfide. 10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что восстановление проводят водородом на палладиевом или платиновом катализаторе.10. The method according to claim 8, characterized in that the reduction is carried out with hydrogen on a palladium or platinum catalyst.

Images