RU2722383C2 - Chromene derivatives as phosphoinositide-3-kinase inhibitors - Google Patents

Chromene derivatives as phosphoinositide-3-kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
RU2722383C2
RU2722383C2 RU2017134899A RU2017134899A RU2722383C2 RU 2722383 C2 RU2722383 C2 RU 2722383C2 RU 2017134899 A RU2017134899 A RU 2017134899A RU 2017134899 A RU2017134899 A RU 2017134899A RU 2722383 C2 RU2722383 C2 RU 2722383C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
heteroaryl
group
substituted
chromen
Prior art date
Application number
RU2017134899A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2017134899A (en
RU2017134899A3 (en
Inventor
Анна Мария Капелли
Маттео Бьяджетти
Алессандро Аччетта
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of RU2017134899A publication Critical patent/RU2017134899A/en
Publication of RU2017134899A3 publication Critical patent/RU2017134899A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2722383C2 publication Critical patent/RU2722383C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In formula (I), R1 and R2 are both H or combined to form an oxo group (=O); R3 and R4, identical or different, in each case independently selected from the group consisting of H and (C1-C6)alkyl; R5 is selected from a group consisting of phenyl and heteroaryl with 5 ring atoms, in which one ring atom is a heteroatom S, where heteroaryl is substituted with one group selected from (C1-C6)hydroxyalkyl, dimethylaminomethyl, (4-methylpiperazin-1-yl) methyl; Z is absent or is NH; Cy is a mono- or bicyclic heteroaryl with 5–9 ring atoms, in which two or four ring atoms are a N heteroatom, where said heteroaryl is optionally substituted with two groups, selected independently from -CN, NR10R11, phenyl and heteroaryl, which is pyridinyl; where said phenyl and heteroaryl are additionally optionally and independently substituted with one or two groups, selected from halogen, -OH, -CN; and wherein said heteroaryl is further optionally substituted with group of 2,2,2-trifluoroethane-1-ol; where R10, R11 are selected from a group consisting of H. Invention also relates to pharmaceutical compositions.
Figure 00000054
EFFECT: obtaining novel compounds of formula (I), having inhibitory activity on phosphoinositide-3-kinase (PI3K), and which can be used as a drug for treating disorders caused by mechanisms of PI3K enzymes.
16 cl, 13 ex

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназы (в дальнейшем PI3K); в частности, изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные хромена, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их терапевтическому применению.The present invention relates to compounds that inhibit phosphoinositide-3-kinase (hereinafter PI3K); in particular, the invention relates to compounds representing chromene derivatives, methods for producing such compounds, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use.

Более конкретно, соединения по изобретению представляют собой ингибиторы активности или функции класса I PI3K; точнее, они представляют собой ингибиторы активности или функции изоформ PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ и/или PI3Kγ класса I PI3K.More specifically, the compounds of the invention are inhibitors of the activity or function of class I PI3K; more precisely, they are inhibitors of the activity or function of the isoforms PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ and / or PI3Kγ class I PI3K.

Следовательно, соединения по изобретению могут быть полезными в лечении многих расстройств, ассоциированных с механизмами ферментов PI3K, таких как респираторные заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и кашель; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественные заболевания; муковисцидоз; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; мультиорганная недостаточность; заболевания почек; агрегация тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; трансплантация органов и, в частности, отторжение при трансплантации; отторжение трансплантата; повреждения легких и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль, тригеминальную невралгию и центральную боль.Therefore, the compounds of the invention may be useful in the treatment of many disorders associated with PI3K enzyme mechanisms, such as respiratory diseases, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and coughing; allergic diseases, including allergic rhinitis and atopic dermatitis; autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis and multiple sclerosis; inflammatory disorders, including inflammatory bowel disease; cardiovascular diseases, including thrombosis and atherosclerosis; hematologic malignant diseases; cystic fibrosis; neurodegenerative diseases; pancreatitis multi-organ failure; kidney disease platelet aggregation; crayfish; sperm motility; organ transplantation and, in particular, rejection during transplantation; transplant rejection; lung damage and pain, including pain associated with rheumatoid arthritis or osteoarthritis, back pain, general inflammatory pain, posthepatic neuralgia, diabetic neuropathy, inflammatory neuropathic pain, trigeminal neuralgia and central pain.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

В биохимии киназа представляет собой тип фермента, который переносит фосфатные группы от высокоэнергетических донорных молекул, таких как АТР (аденозинтрифосфат), к специфическим субстратам, при этом процесс называется фосфорилированием. Точнее, ферменты PI3K являются липидными ферментами киназами, которые могут фосфорилировать фосфоинозитиды (PIs) по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца (Panayotou et al., Trends Cell Biol, 2: 358-60 (1992)). Хорошо известно, что PIs, локализованные в плазматических мембранах, могут действовать в качестве вторичных мессенджеров в сигнальных каскадах посредством стыкующих белков, содержащих домен гомологии с плекстрином (РН), FYVE, РХ и другие фосфолипид-связывающие домены (Vanhaesebroeck В et al., Annu. Rev. Biochem, 70, 535-602, 2001; Katso R et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 615-675, 2001).In biochemistry, kinase is a type of enzyme that transfers phosphate groups from high-energy donor molecules such as ATP (adenosine triphosphate) to specific substrates, a process called phosphorylation. More specifically, PI3K enzymes are lipid kinase enzymes that can phosphorylate phosphoinositides (PIs) at the 3'-hydroxyl group of the inositol ring (Panayotou et al., Trends Cell Biol, 2: 358-60 (1992)). It is well known that PIs localized in plasma membranes can act as secondary messengers in signaling cascades by connecting proteins containing a homology domain with plectrin (PH), FYVE, PX and other phospholipid-binding domains (Vanhaesebroeck B et al., Annu Rev. Biochem, 70, 535-602, 2001; Katso R et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 615-675, 2001).

Следовательно, PIs могут действовать в качестве вторичных мессенджеров во многих клеточных процессах, включая сигнальную трансдукцию, регуляцию мембранного переноса и транспорта, формирование цитоскелета, выживание и гибель клеток и многие другие функции.Consequently, PIs can act as secondary messengers in many cellular processes, including signal transduction, regulation of membrane transfer and transport, cytoskeletal formation, cell survival and death, and many other functions.

PIs могут быть связаны с липидным бислоем клеточной мембраны посредством двух жирных кислот, которые присоединяются к цитозольному инозитольному кольцу через глицерофосфатный линкер. Инозитольное кольцо PIs может фосфорилироваться ферментами PI3K, что приводит к регуляции клеточного роста, выживания и пролиферации. По этой причине фосфорилирование PIs посредством ферментов PI3K является одним из наиболее значимых событий сигнальной трансдукции, ассоциированных с активацией поверхностных рецепторов клеток млекопитающих (Cantley LC, Science, 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck В et al. Annu. Rev. Biochem, 70, 535-602, 2001).PIs can be coupled to the lipid bilayer of the cell membrane via two fatty acids that attach to the cytosolic inositol ring via a glycerophosphate linker. The inositol ring of PIs can be phosphorylated by PI3K enzymes, which leads to the regulation of cell growth, survival, and proliferation. For this reason, phosphorylation of PIs through PI3K enzymes is one of the most significant signal transduction events associated with activation of surface mammalian cell receptors (Cantley LC, Science, 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al. Annu. Rev. Biochem, 70 535-602, 2001).

Ферменты PI3K были разделены на три класса: PI3K класса I, PI3K класса II и PI3K класса III, исходя из гомологии последовательностей, структуры, партнеров по связыванию, способа активации и субстратного предпочтения (Vanhaesebroeck В et al., Exp. Cell Res., 253(1), 239-54, 1999; и Leslie NR et al., Chem. Rev., 101(8), 2365-80, 2001).PI3K enzymes were divided into three classes: PI3K class I, PI3K class II, and PI3K class III, based on sequence homology, structure, binding partners, activation method, and substrate preference (Vanhaesebroeck B et al., Exp. Cell Res., 253 (1), 239-54, 1999; and Leslie NR et al., Chem. Rev. 101 (8), 2365-80, 2001).

PI3K класса I превращают фосфоинозитид-(4,5)-дифосфат (PI(4,5)P2) в фосфоинозитид-(3,4,5)-трифосфат (PI(3,4,5)P3), который действует в качестве вторичного мессенджера. Сигнальный каскад, активированный вследствие повышения внутриклеточных уровней PI(3,4,5)P3, отрицательно регулируется посредством действия 5'-специфических и 3'-специфических фосфатаз (Vanhaesebroeck В et al., Trends Biochem. Sci., 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 615-75, 2001; и Toker A, Cell. Mol. Life Sci., 59(5), 761-79, 2002).Class I PI3K converts phosphoinositide- (4,5) diphosphate (PI (4,5) P2) into phosphoinositide- (3,4,5) triphosphate (PI (3,4,5) P3), which acts as secondary messenger. The signaling cascade activated by increasing intracellular PI (3,4,5) P3 levels is negatively regulated by the action of 5'-specific and 3'-specific phosphatases (Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci., 22 (7), 267-72, 1997; Katso R et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 615-75, 2001; and Toker A, Cell. Mol. Life Sci., 59 (5), 761-79 , 2002).

Ферменты PI3K класса II представляют собой совсем недавно идентифицированный класс PI3K, при этом их точная функция до сих пор является неясной.Class II PI3K enzymes are the most recently identified PI3K class, and their exact function is still unclear.

Класс III ферментов PI3K состоит из единственного члена семейства, который структурно относится к ферментам PI3K класса I и, по-видимому, важен в эндоцитозе и везикулярном переносе. Однако существуют некоторые данные, показывающие, что PI3K класса III могут быть значимыми в иммунных процессах клеток, таких как фагоцитоз и передача сигнала с Toll-подобных рецепторов (TLR).Class III of PI3K enzymes consists of a single member of the family that is structurally related to Class I PI3K enzymes and appears to be important in endocytosis and vesicular transport. However, there is some evidence showing that Class III PI3K may be significant in cell immune processes, such as phagocytosis and Toll-like receptor (TLR) signaling.

Ферменты PI3K класса I, исходя из механизмов их активации, можно дополнительно разделить на класс IA и класс IB.Enzymes PI3K class I, based on the mechanisms of their activation, can be further divided into class IA and class IB.

Более подробно, класс IA ферментов PI3K содержит три близкородственные изоформы: PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ, тогда как класс IB содержит только изоформу PI3Kγ. Эти ферменты представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы, известной как р110, с четырьмя типами изоформ: альфа (α), бета (β), дельта (δ) и гамма (γ), конститутивно связанной с регуляторной субъединицей. Первые две изоформы р110 (α и β) повсеместно экспрессируются и вовлечены в дифференцировку и пролиферацию клеток. Вследствие этого, было проведено глубокое исследование ферментов PI3Kα и PI3Kβ в качестве мишеней для разработки новых химиотерапевтических агентов.In more detail, class IA of PI3K enzymes contains three closely related isoforms: PI3Kα, PI3Kβ and PI3Kδ, while class IB contains only the PI3Kγ isoform. These enzymes are heterodimers consisting of a catalytic subunit known as p110, with four types of isoforms: alpha (α), beta (β), delta (δ) and gamma (γ) constitutively linked to the regulatory subunit. The first two isoforms of p110 (α and β) are universally expressed and are involved in the differentiation and proliferation of cells. As a result, an in-depth study of the enzymes PI3Kα and PI3Kβ was carried out as targets for the development of new chemotherapeutic agents.

В свою очередь, изоформы р110δ и р110γ главным образом экспрессируются в лейкоцитах и важны в активации иммунного ответа, например миграции лейкоцитов, активации В- и Т-клеток и дегрануляции тучных клеток. Следовательно, изоформы PI3Kδ и PI3Kγ являются очень значимыми в воспалительных респираторных заболеваниях.In turn, the p110δ and p110γ isoforms are mainly expressed in white blood cells and are important in activating the immune response, for example, white blood cell migration, activation of B and T cells and mast cell degranulation. Therefore, the isoforms of PI3Kδ and PI3Kγ are very significant in inflammatory respiratory diseases.

На сегодняшний день производные ингибиторов ферментов PI3K, известных в данной области техники, могли в общем случае ингибировать указанные изоформы (изоформы альфа α, бета β, дельта δ и гамма γ), и они могли действовать на отдельные функции, выполняемые указанными конкретными изоформами в различных заболеваниях.To date, derivatives of PI3K enzyme inhibitors known in the art could generally inhibit these isoforms (isoforms of alpha α, beta β, delta δ and gamma γ), and they could act on individual functions performed by these specific isoforms in various diseases.

По этой причине была проведена тщательная разработка анализов специфической активности ингибиторов класса IA в отношении одной конкретной изоформы PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ и PI3Kγ по сравнению с другой для того, чтобы распознать подходящий профиль лечения расстройств, ассоциированных с механизмами ферментов PI3K. Такие расстройства могли, например, включать респираторные заболевания, выбранные из идиопатического хронического кашля, кашлевого варианта астмы, кашля, ассоциированного с опухолью грудной клетки или раком легких, вирусного или поствирусного кашля, синдрома кашля верхних дыхательных путей (UACS) или вызванного постназальным затеканием кашля, или кашля, ассоциированного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью как кислотной, так и некислотной, астмы, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), интерстициального заболевания легких, идиопатического фиброза легких (IPF), застойной болезни сердца, саркоидоза, инфекций (таких как коклюш), вирусных инфекций, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусное обострение респираторных заболеваний; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественные заболевания; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; мультиорганную недостаточность; заболевания почек; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение при трансплантации; отторжение трансплантата; повреждения легких и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), тригеминальную невралгию и центральную боль.For this reason, analyzes of the specific activity of class IA inhibitors against one specific isoform of PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ and PI3Kγ have been carefully developed in comparison with another in order to recognize an appropriate treatment profile for disorders associated with the mechanisms of PI3K enzymes. Such disorders could, for example, include respiratory diseases selected from an idiopathic chronic cough, a cough of asthma, a cough associated with a chest tumor or lung cancer, a viral or post-viral cough, upper respiratory tract cough syndrome (UACS), or caused by post-nasal coughing, or cough associated with gastroesophageal reflux disease of both acidic and non-acidic, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), congestive heart disease, sarcoidosis, infections (such as whooping cough ), viral infections, including viral infections of the respiratory tract and viral exacerbation of respiratory diseases; non-viral respiratory infections, including aspergillosis and leishmaniasis; allergic diseases, including allergic rhinitis and atopic dermatitis; autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis and multiple sclerosis; inflammatory disorders, including inflammatory bowel disease; cardiovascular diseases, including thrombosis and atherosclerosis; hematologic malignant diseases; neurodegenerative diseases; pancreatitis multi-organ failure; kidney disease platelet aggregation; crayfish; sperm motility; transplant rejection; transplant rejection; lung damage and pain, including pain associated with rheumatoid arthritis or osteoarthritis, back pain, general inflammatory pain, posthepatic neuralgia, diabetic neuropathy, inflammatory neuropathic pain (trauma), trigeminal neuralgia and central pain.

Принимая во внимание множество патологических ответов, опосредуемых ферментами PI3K, существует постоянная потребность в ингибиторах ферментов PI3K, которые могут быть полезными в лечении многих расстройств. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой ингибиторы изоформ PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ и PI3Kγ ферментов PI3K класса I, которые, по указанным выше причинам, часто могут иметь терапевтически желательные характеристики.Given the many pathological responses mediated by PI3K enzymes, there is a continuing need for PI3K enzyme inhibitors that can be useful in treating many disorders. Thus, the present invention relates to new compounds, which are inhibitors of the isoforms PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ and PI3Kγ of class I PI3K enzymes, which, for the above reasons, can often have therapeutically desirable characteristics.

В частности, соединения по изобретению могут обладать гораздо большей селективностью в отношении изоформы δ или обеих изоформ γ и δ фермента PI3K, чем в отношении других изоформ того же фермента.In particular, the compounds of the invention may have much greater selectivity for the isoform δ or both isoforms γ and δ of the PI3K enzyme than for other isoforms of the same enzyme.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I)The present invention is directed to compounds of formula (I)

Figure 00000001
Figure 00000001

где R1, R2, R3, R4, R5, Cy, Z такие, как раскрыто ниже в подробном описании изобретения, действующие в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ, на способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их или как таковые или в комбинации с одним или более активными ингредиентами в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Cy, Z are such as those disclosed below in the detailed description of the invention, acting as inhibitors of phosphoinositide-3 kinases, on methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them or as such or in combination with one or more active ingredients in admixture with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В изобретении дополнительно предложено подходящее устройство для доставки фармацевтической композиции соединения по изобретению.The invention further provides a suitable device for delivering a pharmaceutical composition of a compound of the invention.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства.In one aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фермента фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или когда желательно ингибирование активности PI3K, в частности, посредством селективного ингибирования изоформы фермента дельта или обеих изоформ дельта и гамма по сравнению с изоформами фермента альфа и бета.In yet another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of any disease characterized by increased activity of the enzyme phosphoinositide-3-kinase (PI3K) and / or when inhibition of PI3K activity is desired, in particular by selective inhibition of delta enzyme isoforms or of both delta and gamma isoforms compared to alpha and beta enzyme isoforms.

Кроме того в настоящем изобретении предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, когда желательно ингибирование фермента PI3K, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.In addition, the present invention provides a method for preventing and / or treating any disease where inhibition of the PI3K enzyme is desired, wherein said method comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.

В частности, соединения по изобретению как таковые или в комбинации с другими активными ингредиентами можно вводить для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей с воспалением, такого как, например, кашель, астма, COPD и IPF.In particular, the compounds of the invention as such or in combination with other active ingredients can be administered to prevent and / or treat a respiratory tract disease characterized by airway obstruction with inflammation, such as, for example, cough, asthma, COPD and IPF.

Понятно, что соединения по изобретению подпадают под более общую формулу:It is understood that the compounds of the invention fall under the more general formula:

Figure 00000002
Figure 00000002

где m равен нулю или 1; n равен 1; р равен нулю.where m is zero or 1; n is 1; p is zero.

Соединения, подпадающие под такую более широкую формулу, известны в данной области техники, например из международной заявки на патент WO 2014/164942 и из заявки на патент США 2014/0005247.Compounds falling within such a broader formula are known in the art, for example, from international patent application WO 2014/164942 and from US patent application 2014/0005247.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Изобретение направлено на класс соединений, действующих в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ (PI3K).The invention is directed to a class of compounds acting as inhibitors of phosphoinositide-3-kinases (PI3K).

Указанный класс соединений ингибирует активность или функцию класса I PI3K; более конкретно, они представляют собой производные ингибиторов активности или функции изоформ PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и/или PI3Kδ класса I PI3K.The specified class of compounds inhibits the activity or function of class I PI3K; more specifically, they are derivatives of inhibitors of the activity or function of PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ and / or PI3Kδ class I PI3K isoforms.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):The present invention relates to compounds of formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

где:Where:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 и R4, одинаковые или разные, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-C6)алкила и (С1-C6)галогеналкила;R 3 and R 4 , the same or different, are in each case independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) haloalkyl;

R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R 5 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH;

Cy выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетероарила;Cy is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted heteroaryl;

или их фармацевтически приемлемым солям.or their pharmaceutically acceptable salts.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" при использовании в данном описании изобретения относится к производным соединений формулы (I), когда исходное соединение модифицируют соответствующим образом путем превращения любой из свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения любого основания или кислоты, обычно предназначенных в качестве фармацевтически приемлемых.The term "pharmaceutically acceptable salts" when used in this description of the invention refers to derivatives of compounds of formula (I), when the starting compound is modified accordingly by converting any of the free acidic or basic group, if present, into the corresponding addition salt of any base or acid, usually intended as pharmaceutically acceptable.

Таким образом, подходящие примеры указанных солей могут включать соли присоединения неорганической или органической кислоты к основным остаткам, таким как аминогруппы, а также соли присоединения неорганического или органического основания к кислотным остаткам, таким как карбоксильные группы.Thus, suitable examples of said salts may include inorganic or organic acid addition salts to basic residues, such as amino groups, as well as inorganic or organic base addition salts to acidic residues, such as carboxyl groups.

Катионы неорганических оснований, которые можно соответствующим образом использовать для получения охватываемых изобретением солей, включают ионы щелочных или щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.Inorganic base cations that can be suitably used to prepare the salts of the invention include alkali or alkaline earth metal ions such as potassium, sodium, calcium or magnesium.

Соли, полученные путем взаимодействия основного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.Salts obtained by reacting a basic compound acting as a base with an inorganic or organic acid to form a salt include, for example, salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, acetic acid, oxalic acid , maleic acid, fumaric acid, succinic acid and citric acid.

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

Термин "атомы галогена" при использовании в данном описании изобретения включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор или фтор.The term “halogen atoms” as used herein includes fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably chloro or fluoro.

Термин "(С1-Сх)алкил", где х представляет собой целое число больше 1, относится к алкильным группам с линейной цепью или разветвленной цепью, где число входящих в состав атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Особенно предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.The term "(C 1 -C x ) alkyl", where x is an integer greater than 1, refers to alkyl groups with a linear chain or branched chain, where the number of carbon atoms is in the range from 1 to x. Particularly preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.

Выражение "(C1-Сх)галогеналкил" относится к определенным выше группам "(С1-Сх)алкил", где один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.The expression "(C 1 -C x ) haloalkyl" refers to the above-defined groups (C 1 -C x ) alkyl, where one or more hydrogen atoms are replaced by one or more halogen atoms, which may be the same or different from each other.

Примеры указанных (С1-Сх)галогеналкильных групп могут, таким образом, включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, например трифторметильные или дифторметильные группы.Examples of these (C 1 -C x ) haloalkyl groups may thus include halogenated, polyhalogenated and fully halogenated alkyl groups, for example trifluoromethyl or difluoromethyl groups.

Аналогично, термины "(С1-Сх)гидроксиалкил" или "(С1-Сх)аминоалкил" относятся к определенным выше группам "(C1-Сх)алкил", где один или более атомов водорода заменены одной или более чем одной гидрокси- (ОН) или аминогруппой, соответственно.Similarly, the terms “(C 1 -C x ) hydroxyalkyl” or “(C 1 -C x ) aminoalkyl” refer to the above-defined “(C 1 -C x ) alkyl” groups, where one or more hydrogen atoms are replaced by one or more than one hydroxy- (OH) or amino group, respectively.

В настоящем описании, если не предусмотрено иное, определение аминоалкила охватывает алкильные группы, замещенные одной или более аминогруппами -NR10R11.In the present description, unless otherwise specified, the definition of aminoalkyl covers alkyl groups substituted by one or more amino groups —NR 10 R 11 .

Что касается заместителя R10 и R11, то, согласно приведенному ниже дополнительному пояснению, когда R10 и R11 взяты вместе с атомом азота, то они связаны с образованием 5-6-членного гетероциклического радикала, при этом по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода в указанном гетероциклическом радикале может быть заменен по меньшей мере одним гетероатомом или гетерогруппой (например, N, NH, S или О) или может иметь группу-заместитель -оксо (=O). Указанный гетероциклический радикал может быть дополнительно возможно замещен в подходящих точках кольца, а именно: по атому углерода или по гетероатому либо гетерогруппе, доступным для замещения. Таким образом, примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-метилпиперазин-1-ил и 3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил.As for the substituent R 10 and R 11 , according to the following additional explanation, when R 10 and R 11 are taken together with a nitrogen atom, they are associated with the formation of a 5-6 membered heterocyclic radical, with at least one additional ring the carbon atom in the specified heterocyclic radical may be replaced by at least one heteroatom or hetero group (for example, N, NH, S or O) or may have a substituent group -oxo (= O). The specified heterocyclic radical can be optionally substituted at suitable points in the ring, namely, at the carbon atom or at the heteroatom or hetero group available for substitution. Thus, examples of these heterocyclic radicals are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, piperazin-4-yl-2-one, 4-methylpiperazin-1-yl and 3- (hydroxymethyl) azetidin-1 -il.

Термин "(C3-Cy)циклоалкил", где у представляет собой целое число больше 3, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до у кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.The term “(C 3 -C y ) cycloalkyl”, where y is an integer greater than 3, refers to saturated cyclic hydrocarbon groups containing from 3 to y ring carbon atoms. Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

Термин "арил(С1-Сх)алкил" относится к арильному кольцу, связанному с алкильными группами с линейной цепью или с разветвленными алкильными группами, где число входящих в состав атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х, например фенилметилу (то есть бензилу), фенилэтилу или фенилпропилу.The term “aryl (C 1 -C x ) alkyl” refers to an aryl ring bonded to straight chain or branched alkyl groups where the number of carbon atoms is in the range from 1 to x, for example phenylmethyl (i.e. benzyl), phenylethyl or phenylpropyl.

Производное выражение "(С3-Cz)гетероциклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моно-, би- или трициклическим (С3-Cz)циклоалкильным группам, где z представляет собой целое число больше 3, предпочтительно от 5 до 11 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен по меньшей мере одним гетероатомом или гетерогруппой (например N, NH, S или О); в определение включены мостиковые моно-, би- или три-циклические кольцевые системы. Неограничивающие примеры (C3-Cz)гетероциклоалкила представлены пирролидинильным, имидазолидинильным, тиазолидинильным, пиперазинильным, пиперидинильным, морфолинильным, тиоморфолинильным, дигидро- или тетрагидро-пиридинильным, тетрагидропиранильным, пиранильным, 2Н- или 4Н-пиранильным, дигидро- или тетрагидро-фуранильным, 1,3-диоксолан-2-ильным, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ильным радикалами и тому подобными. (С3-Cz)гетероциклоалкильные группы, как определено выше, могут быть возможно дополнительно замещены в подходящих точках кольца, а именно: по атому углерода или по гетероатому либо гетерогруппе, доступным для замещения. Например, тетрагидро-пиридинильные группы, когда дополнительно замещены, могут быть замещены по группе -NH, например в следующих случаях: 1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-(циклопропилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-(пиридин-4-илметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.The derivative expression "(C 3 -C z ) heterocycloalkyl" refers to saturated or partially unsaturated mono-, bi- or tricyclic (C 3 -C z ) cycloalkyl groups, where z is an integer greater than 3, preferably from 5 to 11 ring atoms in which at least one ring carbon atom is replaced by at least one heteroatom or hetero group (for example N, NH, S or O); the definition includes bridging mono-, bi- or tri-cyclic ring systems. Non-limiting examples of (C 3 -C z ) heterocycloalkyl are pyrrolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydro- or tetrahydro-pyridinyl, pyra-pyridinyl, pyranyl, pyraninyl, 2-pyraninyl, 2-pyraninyl, 2-pyraninyl, 2-pyraninyl, 2-pyraninyl, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl, 1,3-dioxolan-2-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl radicals and the like. (C 3 -C z ) heterocycloalkyl groups, as defined above, can optionally be further substituted at suitable points on the ring, namely, at the carbon atom or at the hetero atom or hetero group available for substitution. For example, tetrahydropyridinyl groups, when additionally substituted, may be substituted by the —NH group, for example, in the following cases: 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, 1- (cyclopropylmethyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, 1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, 1- (pyridin-4-ylmethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl.

Термин "(С2-Сх)алкенил" относится к линейным или разветвленным, конъюгированным или неконъюгированным углеродным цепям с одной или более двойными связями в цис или транс конфигурации, где число атомов находится в диапазоне от 2 до х.The term "(C 2 -C x ) alkenyl" refers to straight or branched, conjugated or unconjugated carbon chains with one or more double bonds in a cis or trans configuration, where the number of atoms is in the range from 2 to x.

Аналогично, термин "(С5-Cy)циклоалкенил", где y представляет собой целое число больше 5, относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до y кольцевых атомов углерода и одну или две двойные связи, где циклоалкенил может быть дополнительно возможно замещен одной или более группами, например аминогруппами.Similarly, the term “(C 5 -C y ) cycloalkenyl”, where y is an integer greater than 5, refers to cyclic hydrocarbon groups containing from 5 to y ring carbon atoms and one or two double bonds, where cycloalkenyl may optionally be substituted by one or more groups, for example amino groups.

Термин "(С2-Сх)алкинил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где число атомов находится в диапазоне от 2 до х.The term "(C 2 -C x ) alkynyl" refers to straight or branched carbon chains with one or more triple bonds, where the number of atoms is in the range from 2 to x.

Аналогично, термин "(С2-Сх)аминоалкинил" относится к определенным выше группам "(С2-Сх)алкинил", где один или более атомов водорода заменены одной или более чем одной аминогруппой, и где аминогруппа может быть дополнительно возможно замещена одной или более (С1-C6)алкильными группами.Similarly, the term "(C 2 -C x ) aminoalkynyl" refers to the above-defined "(C 2 -C x ) alkynyl" groups, wherein one or more hydrogen atoms is replaced by one or more than one amino group, and where the amino group may be further possible substituted by one or more (C 1 -C 6 ) alkyl groups.

Выражение "арил" относится к моно, би- или трициклическим кольцевым системам, которые имеют от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 15 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.The expression “aryl” refers to mono, bi- or tricyclic ring systems that have from 6 to 20, preferably from 6 to 15 ring atoms, where at least one ring is aromatic.

Выражение "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20, предпочтительно 5-15 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или О).The term “heteroaryl” refers to mono-, bi- or tricyclic ring systems with 5-20, preferably 5-15 ring atoms, in which at least one ring is aromatic and in which at least one ring atom is a heteroatom or heteroaromatic a group (e.g., N, NH, S, or O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических кольцевых систем включают, например, фенильный, тиенильный (в этом документе также называемый тиофен-ильным или тиофен-илом), пирролильный, пиразолильный, имидазолильный, изоксазолильный, оксазолильный, изотиазолильный, тиазолильный, пиридинильный, пиримидинильный, пиразинильный, фуранильный радикалы и тому подобные.Examples of suitable aryl or heteroaryl monocyclic ring systems include, for example, phenyl, thienyl (also referred to as thiophenyl or thiophenyl yl), pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, furanyl radicals and the like.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических кольцевых систем включают нафталинильный, бифениленильный, пуринильный, птеридинильный, пиразолопиримидинильный, бензотриазолильный, хинолинильный, изохинолинильный, индолильный, изоиндолильный, бензотиофенильный, бензодиоксинильный, дигидробензодиоксинильный, инденильный, дигидроинденильный, дигидробензодиоксепинильный, бензооксазинильный радикалы и тому подобные.Examples of suitable aryl or heteroaryl bicyclic ring systems include naphthalenyl, biphenylenyl, purinyl, pteridinyl, pyrazolopyrimidinyl, benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindolino, benzodioxydinodinyl, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, and dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy, dihydroxy;

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических кольцевых систем включают флуоренильные радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеупомянутых гетероарильных бициклических кольцевых систем.Examples of suitable aryl or heteroaryl tricyclic ring systems include fluorenyl radicals as well as benzocondensed derivatives of the aforementioned heteroaryl bicyclic ring systems.

Термин "(С1-Сх)алканоил" относится к алкилкарбонильным группам (например, (С1-Сх)алкил(СО), где х представляет собой целое число больше 1), где группа "алкил" имеет значение, определенное выше. Неограничивающие примеры включают ацетил, пропаноил, бутаноил.The term "(C 1 -C x ) alkanoyl" refers to alkylcarbonyl groups (for example, (C 1 -C x ) alkyl (CO), where x is an integer greater than 1), where the "alkyl" group has the meaning defined above . Non-limiting examples include acetyl, propanoyl, butanoyl.

Выражение "арилкарбонил" относится к группам арил-(СО)-, где группа "арил" имеет значение, определенное выше. Неограничивающий пример представлен бензоилом.The expression “arylcarbonyl” refers to the groups aryl- (CO) -, where the group “aryl” has the meaning defined above. A non-limiting example is provided by benzoyl.

Термин "арил(С2-Сх)алканоил" относится к группе арил(С2-Сх)алкил-карбонил, где х представляет собой целое число больше 2, где арил и алкил имеют значения, определенные выше. Неограничивающие примеры представлены фенилацетильным, фенилпропаноильным или фенилбутаноильным радикалами.The term "aryl (C 2 -C x ) alkanoyl" refers to the group aryl (C 2 -C x ) alkyl carbonyl, where x is an integer greater than 2, where aryl and alkyl are as defined above. Non-limiting examples are phenylacetyl, phenylpropanoyl or phenylbutanoyl radicals.

Аналогично, выражения "арил(С1-Сх)алкил", "гетероарил(С1-Сх)алкил" и "(С3-Cy)циклоалкил(C1-Сх)алкил" относятся к "(С1-Сх)алкилу", замещенному, соответственно, одной или более арильными, гетероарильными или (С3-Cy)циклоалкильными группами, как определено выше.Similarly, the expressions "aryl (C 1 -C x ) alkyl", "heteroaryl (C 1 -C x ) alkyl" and "(C 3 -C y ) cycloalkyl (C 1 -C x ) alkyl" refer to (C 1 -C x ) alkyl "substituted, respectively, with one or more aryl, heteroaryl or (C 3 -C y ) cycloalkyl groups, as defined above.

Примеры, например, арил(С1-С6)алкила включают фенилметил, в этом документе также называемый бензилом. Примеры, например, гетероарил(С1-С6)алкила включают пиридин-4-илметил. Примеры, например, (С3-C7)циклоалкил(С1-С6)алкила включают циклопропилметил.Examples, for example, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl include phenylmethyl, also referred to as benzyl in this document. Examples, for example, heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl include pyridin-4-ylmethyl. Examples, for example, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl include cyclopropylmethyl.

При использовании в данном описании изобретения выражение "кольцевая система" относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С6)гетероциклоалкил или гетероарил.As used herein, the term “ring system” refers to mono- or bicyclic ring systems that may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated, such as aryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) heterocycloalkyl or heteroaryl.

При использовании в данном описании изобретения группировка оксо представлена в виде (О) как альтернатива другому общепринятому обозначению, например (=O). Таким образом, исходя из общей формулы, карбонильная группа в этом документе предпочтительно представлена в виде С(O) в качестве альтернативы другим общепринятым обозначениям, таким как СО, (СО) или С(=O). В общем случае, заключенная в скобки группа представляет собой боковую группу, не включенную в цепь, и скобки используют, когда это считается полезным, чтобы помочь устранению неоднозначности линейных химических формул; например, сульфонильная группа -SO2- также может быть представлена в виде -S(O)2-, чтобы устранить неоднозначность, например, по отношению к сульфиновой группе -S(O)O-.When used in this description of the invention, the oxo group is represented as (O) as an alternative to another commonly used designation, for example (= O). Thus, based on the general formula, the carbonyl group in this document is preferably represented as C (O) as an alternative to other generally accepted designations, such as CO, (CO) or C (= O). In general, a parenthesized group is a side group not included in the chain, and parentheses are used when it is considered useful to help eliminate the ambiguity of linear chemical formulas; for example, the sulfonyl group —SO 2 - can also be represented as —S (O) 2 - to disambiguate, for example, with respect to the sulfine group —S (O) O—.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения формулы (I) могут содержать по меньшей мере один стереогенный центр, когда R3 и R4 разные, а именно: изображенный в формуле (IA) в виде атома углерода (*) со звездочкой, и, следовательно, могут существовать в виде оптических стереоизомеров.It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of formula (I) may contain at least one stereogenic center when R 3 and R 4 are different, namely: depicted in formula (IA) as a carbon atom (*) with an asterisk, and, therefore, can exist in the form of optical stereoisomers.

Figure 00000003
Figure 00000003

В тех случаях, когда соединения по изобретению имеют по меньшей мере один такой стереогенный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. В тех случаях, когда соединения по изобретению обладают двумя или более стереогенными центрами, они дополнительно могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие отдельные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения. Абсолютную конфигурацию (R) или (S) атома углерода (*), когда он является стереогенным центром, определяют на основе правил для номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога, основанных на приоритетах групп.In those cases where the compounds of the invention have at least one such stereogenic center, they can accordingly exist as enantiomers. In those cases where the compounds of the invention possess two or more stereogenic centers, they may additionally exist as diastereoisomers. It should be understood that all such individual enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof in any proportion are included in the scope of the present invention. The absolute configuration of the (R) or (S) carbon atom (*) when it is a stereogenic center is determined based on the rules for the Kahn-Ingold-Prelog nomenclature, based on the priorities of the groups.

Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, полученные в результате затрудненного вращения вокруг одинарных связей, когда барьер стерического напряжения вращению является достаточно высоким, чтобы позволить выделить конформеры (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed., 44 (34), 5384-5427, 2005).Atropisomers are stereoisomers obtained as a result of hindered rotation around single bonds when the barrier of steric stress to rotation is high enough to allow conformers to be isolated (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed., 44 (34), 5384-5427, 2005).

Oki определил атропоизомеры как конформеры, которые превращаются друг в друга с полупериодом более 1000 секунд при заданной температуре (Oki М, Topics in Stereochemistry, 14, 1-82, 1983).Oki defined atropisomers as conformers that convert to each other with a half-cycle of more than 1000 seconds at a given temperature (Oki M, Topics in Stereochemistry, 14, 1-82, 1983).

Атропоизомеры отличаются от других хиральных соединений тем, что во многих случаях они могут быть термически уравновешенными, тогда как для других форм хиральности обычно возможна только химическая изомеризация.Atropisomers differ from other chiral compounds in that in many cases they can be thermally balanced, while for other forms of chirality only chemical isomerization is usually possible.

Разделение атропоизомеров возможно посредством способов хирального разделения, таких как селективная кристаллизация. В атропоэнантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер образуется за счет другого. Атропоселективный синтез можно проводить, используя хиральные вспомогательные вещества, подобные катализатору Кори-Бакши-Шибаты (CBS), асимметричному катализатору, полученному из пролина, или методами, основанными на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации благоприятствует одному атропоизомеру по сравнению с другим.The separation of atropisomers is possible by chiral resolution methods, such as selective crystallization. In atropoenantioselective or atroposelective synthesis, one atropoisomer is formed due to another. Atroposelective synthesis can be carried out using chiral excipients, such as the Corey-Bakshi-Shibata catalyst (CBS), an asymmetric catalyst derived from proline, or methods based on thermodynamic equilibrium, when the isomerization reaction favors one atropisomer compared to another.

Рацемические формы соединений формулы (I), также как и индивидуальные атропоизомеры (по существу не содержащие соответствующего им энантиомера) и обогащенные стереоизомерами смеси атропоизомеров включены в объем настоящего изобретения.Racemic forms of the compounds of formula (I), as well as individual atropisomers (essentially not containing their corresponding enantiomers) and stereoisomer-enriched mixtures of atropisomers are included in the scope of the present invention.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на соединения формулы (IA), как они определены выше, где R3 имеет такое же значение, как указано выше, за исключением Н, R4 представляет собой Н, и абсолютной конфигурацией хирального углерода (*) является (R)-конфигурация.In a preferred embodiment, the present invention is directed to compounds of formula (IA) as defined above, wherein R 3 has the same meaning as above, with the exception of H, R 4 is H, and the absolute configuration of chiral carbon (*) is ( R) configuration.

В еще одном воплощении предпочтительной конфигурацией углерода (*) является (S)-конфигурация.In yet another embodiment, the preferred carbon configuration (*) is the (S) configuration.

В предпочтительном воплощении соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров в любой пропорции.In a preferred embodiment, the compounds of formula (I) described in the present invention are present in the form of mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers in any proportion.

Первая предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:The first preferred group of compounds are compounds of formula (I), where:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н и (C1-С6)алкила;R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R 5 is selected from substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

Z и Cy являются такими, как определено выше.Z and Cy are as defined above.

Более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формула (I), где:A more preferred group of compounds is the compounds of formula (I), where:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из фенила, 2-, 3- или 4-пиридинила, 5-тиазолила, 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, 1Н-пиразол-4-ила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из (C1-C6)алкила, (С1-C6)гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C1-C6)аминоалкила;R 5 is selected from phenyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 5-thiazolyl, 2-, 3-, 4- or 5-thienyl, 1H-pyrazol-4-yl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, all of which are optionally substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 ) aminoalkyl;

Z и Cy являются такими, как определено выше.Z and Cy are as defined above.

Еще более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:An even more preferred group of compounds is the compounds of formula (I), where:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из фенила, 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из пиперазин-4-илметила, (4-метилпиперазин-1-ил)метила, пиперидин-1-илметила, гидроксиметила, диметиламинометила и (3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)метила;R 5 is selected from phenyl, 2-, 3-, 4- or 5-thienyl, all of which are optionally substituted with one or more groups selected from piperazin-4-ylmethyl, (4-methylpiperazin-1-yl) methyl, piperidin- 1-ylmethyl, hydroxymethyl, dimethylaminomethyl and (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) methyl;

Z и Cy являются такими, как определено выше.Z and Cy are as defined above.

Вторая предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:A second preferred group of compounds are compounds of formula (I), wherein:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R 5 is selected from substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

Z отсутствует (значением Z является связь) или представляет собой группу NH;Z is absent (Z is a bond) or is an NH group;

Cy представляет собой гетероарил, выбранный из группы 9Н-пурин-6-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, CN, NR10R11, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила, выбранных из фенила, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-пиридинила;Cy is heteroaryl selected from the group 9H-purin-6-yl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, all of which are optionally substituted one or more groups selected from halogen, CN, NR 10 R 11 , optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl selected from phenyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-pyridinyl;

R10, R11, одинаковые или разные, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C1-C6)аминоалкила, (C1-C6)гидроксиалкила и (C1-C6)алкила, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членный гетероциклический радикал.R 10 , R 11 , the same or different, are in each case independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 ) aminoalkyl, (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl and (C 1 -C 6 ) alkyl, or R 10 and R 11 taken together with the nitrogen atom to which they are bonded can form a 5-6 membered heterocyclic radical.

Вторая более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:A second more preferred group of compounds are compounds of formula (I), wherein:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из арила, представляющего собой фенил, гетероарила, выбранного из 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из пиперазинометила, (4-метилпиперазин-1-ил)метила, пиперидин-1-илметила, гидроксиметила, диметиламинометила и (3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)метила;R 5 is selected from aryl representing phenyl, heteroaryl selected from 2-, 3-, 4- or 5-thienyl, all of which are optionally substituted with one or more groups selected from piperazinomethyl, (4-methylpiperazin-1-yl) methyl, piperidin-1-ylmethyl, hydroxymethyl, dimethylaminomethyl and (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) methyl;

Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH;

Cy представляет собой гетероарил, выбранный из группы 9Н-пурин-6-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила; все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из Cl, Br, F, I, CN; NH2, арила, выбранного из 3-фтор-5-гидроксифенила, 3-хлор-5-гидроксифенила и 3-циано-5-гидроксифенила, гетероарила, выбранного из 6-, 5-, 4-гидроксипиридин-3-ила, (2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этанол)-5-ила.Cy is heteroaryl selected from the group 9H-purin-6-yl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl; all of which are optionally substituted with one or more groups selected from Cl, Br, F, I, CN; NH 2 , aryl selected from 3-fluoro-5-hydroxyphenyl, 3-chloro-5-hydroxyphenyl and 3-cyano-5-hydroxyphenyl, heteroaryl selected from 6-, 5-, 4-hydroxypyridin-3-yl, ( 2,2,2-trifluoro-1- (pyridin-3-yl) ethanol) -5-yl.

Третья более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:A third more preferred group of compounds are compounds of formula (I), wherein:

R1 и R2 оба представляют собой Н;R 1 and R 2 are both H;

R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из замещенного или незамещенного (C3-C6)гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, как определено выше;R 5 is selected from substituted or unsubstituted (C 3 -C 6 ) heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl as defined above;

Z отсутствует;Z is absent;

Cy представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил, возможно и независимо замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, NR10R11, (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, как определено выше;Cy is 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, optionally and independently substituted with one or more groups selected from halogen, NR 10 R 11 , (C 1 -C 6 ) alkyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl, as defined above;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.or their pharmaceutically acceptable salts or solvates.

Еще более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:An even more preferred group of compounds is the compounds of formula (I), where:

R1 и R2 оба представляют собой Н;R 1 and R 2 are both H;

R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из группы фенила, 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, все из которых возможно замещены одной или более группами, выбранными из замещенного или незамещенного (С1-C6)аминоалкила;R 5 is selected from the group of phenyl, 2-, 3-, 4-, or 5-thienyl, all of which are optionally substituted with one or more groups selected from substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 ) aminoalkyl;

Z отсутствует;Z is absent;

Cy представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил, возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, NR10R11, фенила и гетероарила, представляющего собой пиридинил; где указанные фенил и гетероарил в свою очередь дополнительно возможно и независимо замещены одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, -CN; NR10R11 (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила;Cy is 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, NR 10 R 11 , phenyl and heteroaryl, which is pyridinyl; wherein said phenyl and heteroaryl are in turn optionally and independently substituted with one or more groups selected from halogen, —OH, —CN; NR 10 R 11 (C 1 -C 6 ) haloalkyl; (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl;

R10, R11 являются такими, как определено выше;R 10 , R 11 are as defined above;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.or their pharmaceutically acceptable salts or solvates.

Четвертая предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:A fourth preferred group of compounds are compounds of formula (I), wherein:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н и (C1-C6)алкила;R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 выбран из замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;R 5 is selected from substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;

Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH;

Cy представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.Cy is a substituted or unsubstituted heteroaryl.

Более предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (I), где:A more preferred group of compounds is the compounds of formula (I), where:

R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O);

R3 выбран из Н и метила;R 3 is selected from H and methyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 представляет собой фенил или тиенил; где указанные фенил или тиенил возможно замещены группой, выбранной из замещенного или незамещенного (C1-C6)аминоалкила или (C1-C6)гидроксиалкила;R 5 represents phenyl or thienyl; wherein said phenyl or thienyl is optionally substituted with a group selected from substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 ) aminoalkyl or (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl;

Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH;

Cy представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 9Н-пурин-6-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, все из которых возможно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из CN, NH2, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила, выбранных из 3-фтор-5-гидроксифенила, 3-хлор-5-гидроксифенила, 3-циано-5-гидроксифенила, 3-гидрокси-5-пиридила и (2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этанол)-5-ила.Cy is heteroaryl selected from the group consisting of 9H-purin-6-yl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl and 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, all of which are optionally substituted with one, two or three groups selected from CN, NH 2 , optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl selected from 3-fluoro-5-hydroxyphenyl, 3-chloro-5-hydroxyphenyl, 3-cyano-5-hydroxyphenyl , 3-hydroxy-5-pyridyl and (2,2,2-trifluoro-1- (pyridin-3-yl) ethanol) -5-yl.

Согласно конкретным воплощениям в настоящем изобретении предложены соединения, перечисленные ниже:According to specific embodiments, the present invention provides compounds listed below:

3-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он,3 - ((4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one ,

3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он,3- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromene-2 -he,

3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол,3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol,

5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол,5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol,

3-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он,3 - ((9H-purin-6-ylamino) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one,

3-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он,3- (1- (9H-purin-6-ylamino) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one,

N-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин,N - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methyl) -9H-purin-6-amine,

4-амино-6-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил,4-amino-6 - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methylamino) pyrimidine-5-carbonitrile,

4-амино-6-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил,4-amino-6- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethylamino) pyrimidine-5-carbonitrile,

1-(5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол,1- (5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3 -yl) -2,2,2-trifluoroethan-1-ol,

3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-гидроксибензонитрил,3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-hydroxybenzonitrile,

3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлорфенол,3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-chlorophenol,

3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол,3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol,

3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол,3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol,

3-(4-амино-1-(1-(4-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол,3- (4-amino-1- (1- (4- (5- (hydroxymethyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine -3-yl) -5-fluorophenol,

5-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол,5- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol,

и их фармацевтические приемлемые соли.and their pharmaceutically acceptable salts.

Соединения формулы (I), в том числе все соединения, перечисленные в данном описании выше, обычно могут быть получены по методикам, приведенным в изображенных ниже Схемах, с использованием общеизвестных способов.The compounds of formula (I), including all compounds listed in this description above, can usually be obtained by the methods described in the following Schemes using well-known methods.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение (Va), где R1=R2=R3=R4=Н, в соответствии со СХЕМОЙ 1 может быть получено из соединения (II), такого как, например, имеющийся в продаже хроман-4-он. В действительности, соединение (II) можно превратить в галогеновое производное (IIIa),I, где R1=R2=Н (СХЕМА 1, стадия 1), путем реакции галогенирования Вильсмайера с галогенирующими агентами, такими как POCl3 (оксихлорид фосфора) в присутствии подходящего формамида, такого как DMF (диметилформамид). Затем соединение (IIIa) можно превратить в (IVa), где R1=R2=Н, посредством реакций перекрестного сочетания в присутствии палладиевого катализатора, подобных реакции сочетания Сузуки, с подходящим борорганическим реагентом (IXa) (СХЕМА 1, стадия 2) и, окончательно, в соединение (Va) путем восстановления гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия (СХЕМА 1, стадия 3).In one embodiment of the present invention, the compound (Va), where R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, in accordance with SCHEME 1 can be obtained from compound (II), such as, for example, commercially available chroman-4 -he. In fact, compound (II) can be converted to the halogen derivative (IIIa), I, where R 1 = R 2 = H (SCHEMA 1, step 1), by the Vilsmeier halogenation reaction with halogenating agents such as POCl 3 (phosphorus oxychloride) in the presence of a suitable formamide such as DMF (dimethylformamide). Compound (IIIa) can then be converted to (IVa), where R 1 = R 2 = H, by cross-coupling reactions in the presence of a palladium catalyst, similar to the Suzuki coupling reaction with a suitable organoboron reagent (IXa) (Scheme 1, step 2) and finally to compound (Va) by reduction with a hydride reagent such as sodium borohydride (SCHEMA 1, step 3).

Аналогично, соединения (Vb), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), R3=R4=Н, могут быть получены из соединения (IIIb), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), такого как, например, имеющийся в продаже 4-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-карбальдегид. Затем соединение (IIIb) можно превратить в (IVb), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), посредством реакций перекрестного сочетания в присутствии палладиевого катализатора, подобных реакции сочетания Стилле, с подходящим органостаннаном (IXb) (СХЕМА 1, стадия 2) и, окончательно, в соединение (Vb) путем восстановления гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия (СХЕМА 1, стадия 3).Similarly, compounds (Vb), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O), R 3 = R 4 = H, can be obtained from compound (IIIb), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group ( = O), such as, for example, commercially available 4-chloro-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde. Compound (IIIb) can then be converted to (IVb), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O), by cross-coupling reactions in the presence of a palladium catalyst, similar to the Stille coupling reaction with a suitable organostannane (IXb) (CHEMIS 1 step 2) and finally to compound (Vb) by reduction with a hydride reagent such as sodium borohydride (SCHEMA 1, step 3).

Соединения (Vc), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, могут быть получены из соединения (IVa), где R1=R2=Н, путем добавления реагента Гриньяра, подобного метилмагнийбромиду (СХЕМА 1, стадия 3).Compounds (Vc), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, can be obtained from compound (IVa), where R 1 = R 2 = H, by adding a Grignard reagent similar to methyl magnesium bromide (SCHEMA 1 , stage 3).

Аналогично, соединения (Vd), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), R3=Н, R4=Me, могут быть получены из соединения (IVb), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), путем добавления реагента Гриньяра, такого как метилмагнийбромид (СХЕМА 1, стадия 3).Similarly, compounds (Vd), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O), R 3 = H, R 4 = Me, can be obtained from compound (IVb), where R 1 and R 2 are combined to form oxo groups (= O) by adding a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide (SCHEMA 1, step 3).

СХЕМА 1DIAGRAM 1

Figure 00000004
Figure 00000004

Соединения (Va), где R1=R2=R3=R4=Н, и соединения (Vc), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, потом можно превратить в (VIa), где R1=R2=R3=R4=Н, Z=NH, и (VIc), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, Z=NH, посредством реакции азидирования с DPPA (дифенилфосфорилазид) с последующим восстановлением подходящим восстановителем, таким как LiAlH4 (СХЕМА 2). Соединения (Ib), где R1=R2=R3=R4=H, и (Ic), где R1=R2=R3=H, R4=Me, затем получали из соединений (VIa) и (VIc) путем взаимодействия с подходящим галогенсодержащим гетероциклом (X), таким как 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил и 6-хлор-9Н-пурин, в присутствии подходящего основания, подобного DIEA (СХЕМА 2). Следуя этому пути синтеза, получали соединения 4-амино-6-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (пример 1), N-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин (пример 2), 4-амино-6-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (пример 3).Compounds (Va), where R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, and compounds (Vc), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, can then be converted to (VIa) where R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, Z = NH, and (VIc), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, Z = NH, by means of an azidation reaction with DPPA (diphenylphosphorylazide) followed by reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 (SCHEMA 2). Compounds (Ib), where R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, and (Ic), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, were then obtained from compounds (VIa) and (VIc) by reaction with a suitable halogen-containing heterocycle (X), such as 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carbonitrile and 6-chloro-9H-purine, in the presence of a suitable base such as DIEA (Scheme 2). Following this synthesis route, 4-amino-6 - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methylamino) pyrimidine-5-carbonitrile compounds (Example 1), N - ((4-phenyl-2H-chromene) were obtained -3-yl) methyl) -9H-purin-6-amine (example 2), 4-amino-6- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethylamino) pyrimidine-5-carbonitrile ( example 3).

СХЕМА 2DIAGRAM 2

Figure 00000005
Figure 00000005

Соединение (Id), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), R3=R4=Н, Z=NH, и (Ie), где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), R3=Н, R4=Me, Z=NH, могут быть синтезированы, как показано на Схеме 3, из соединений (Vb) и (Vd), которые превращали в (VIIb) и (VIId), где Y представляет собой уходящую группу (Lg), такую как галогенидный атом, путем взаимодействия с подходящим галогенирующим агентом, таким как PBr3, и, окончательно, подвергали взаимодействию с нуклеофилом (XI) на основе азота в присутствии основания, подобного NaH (гидрид натрия) (СХЕМА 3). Следуя этому пути синтеза, получали соединения 3-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (пример 8) и 3-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (пример 9).The compound (Id), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O), R 3 = R 4 = H, Z = NH, and (Ie), where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O ), R 3 = H, R 4 = Me, Z = NH, can be synthesized, as shown in Scheme 3, from compounds (Vb) and (Vd), which were converted to (VIIb) and (VIId), where Y represents a leaving group (Lg), such as a halide atom, by reacting with a suitable halogenating agent such as PBr 3 , and finally reacting with a nitrogen-based nucleophile (XI) in the presence of a base such as NaH (sodium hydride) (CEMA 3). Following this synthesis route, compounds 3 - ((9H-purin-6-ylamino) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Example 8) and 3- (1- (9H-purine-6-) were obtained ilamino) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Example 9).

СХЕМА 3DIAGRAM 3

Figure 00000006
Figure 00000006

Соединение VIIIb, где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O), и R3=R4=Н, Z отсутствует, и соединение VIIId, где R1 и R2 объединены с образованием оксогруппы (=O) и R3=Н, R4=Me, Z отсутствует, могут быть синтезированы, как показано в Схеме 4, из соединений (Vb) и (Vd), которые превращали в (VIIb) и VIId), где группа Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенидный атом, путем взаимодействия с подходящим галогенирующим агентом, таким как PBr3, а затем подвергали взаимодействию с имеющимся в продаже 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амином в присутствии подходящего основания, подобного K2CO3 (Схема 4, стадия 1 и 2). Соединение (VIIIc), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, Z отсутствует, может быть синтезировано из соединения (Vc), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, путем реакции Мицунобу с диалкилазадикарбоксилатом, подобным DIAD (диизопропилазадикарбоксилат), в присутствии фосфина, такого как PPh3 (трифенилфосфин), и имеющегося в продаже 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (СХЕМА 4, стадия 3).Compound VIIIb, where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O), and R 3 = R 4 = H, Z is absent, and compound VIIId, where R 1 and R 2 are combined to form an oxo group (= O) and R 3 = H, R 4 = Me, Z is absent, can be synthesized, as shown in Scheme 4, from compounds (Vb) and (Vd), which were converted to (VIIb) and VIId), where group Y represents a suitable leaving group such as a halide atom by reacting with a suitable halogenating agent such as PBr 3 and then reacting with commercially available 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine in the presence of a suitable base, similar to K 2 CO 3 (Scheme 4, stage 1 and 2). Compound (VIIIc), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, Z is absent, can be synthesized from compound (Vc), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me by reacting Mitsunobu with a dialkylazadicarboxylate like DIAD (diisopropylazadicarboxylate) in the presence of phosphine such as PPh 3 (triphenylphosphine) and commercially available 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (CXEMA 4, stage 3).

СХЕМА 4DIAGRAM 4

Figure 00000007
Figure 00000007

Затем соединения (VIIIb,c,d) можно превратить в соединения (XII) посредством сочетания Сузуки с подходящим борорганическим реагентом (XIa) (СХЕМА 4, стадия 4).Compounds (VIIIb, c, d) can then be converted to compounds (XII) by combining Suzuki with a suitable organoboron reagent (XIa) (SCHEMA 4, step 4).

Следуя этому пути синтеза, получали соединения 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлорфенол (пример 7с), 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-гидроксибензонитрил (пример 7b), 1-(5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол (пример 7а), 3-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (пример 7), 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (пример 6), 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол (пример 4), 5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол (пример 5).Following this synthesis route, 3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl compounds were obtained ) -5-chlorophenol (Example 7c), 3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 3-yl) -5-hydroxybenzonitrile (example 7b), 1- (5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-yl) -2,2,2-trifluoroethan-1-ol (example 7a), 3 - ((4-amino-3- (3-fluoro-5- hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Example 7), 3- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Example 6), 3- (4- amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol (example 4), 5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol (example 5 )

В конкретном случае, когда R5 представляет собой гетероароматическое кольцо, замещенное различными группировками, подобное, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(тиофен-2-ил)-1,3-диоксоланильной группировке, соединения XIIb, где R1=R2=R3=Н, R4=Me, Z отсутствует, могут быть получены из соединения XIII путем последовательности из трех стадий (СХЕМА 5). Соединения XIV могут быть получены из соединения XII путем гидролиза ацетальной группировки посредством взаимодействия с водным раствором неорганической кислоты, подобной HCl (СХЕМА 5, стадия 1). Соединения XV, где R1=R2=R3=Н, R4=Me, Z отсутствует, и W=NMe2 или N-метилпиперазин, или ОН, могут быть получены из соединения XIV путем восстановительного аминирования в присутствии амина, подобного 1-метилпиперазину или диметиламину, и подходящего гидридного донора, подобного триацетоксиборогидриду натрия (СХЕМА 5, стадия 2). Соединения (XV), где R1=R2=R3=Н, R4=Me, Z отсутствует и W=NMe2 или N-метилпиперазин, или ОН, затем можно превратить в соединения (XIIb) посредством сочетания Сузуки с подходящим борорганическим реагентом (XIa) (СХЕМА 5, стадия 3).In a specific case, when R 5 is a heteroaromatic ring substituted with various groups, like, for example, a 4,4,5,5-tetramethyl-2- (thiophen-2-yl) -1,3-dioxolanyl group, compounds XIIb, where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, Z is absent, can be obtained from compound XIII by a sequence of three steps (SCHEME 5). Compounds XIV can be prepared from compound XII by hydrolysis of an acetal moiety by reaction with an aqueous solution of an inorganic acid like HCl (Scheme 5, step 1). Compounds XV, where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, Z is absent, and W = NMe 2 or N-methylpiperazine or OH can be obtained from compound XIV by reductive amination in the presence of an amine like 1-methylpiperazine or dimethylamine, and a suitable hydride donor similar to sodium triacetoxyborohydride (SCHEMA 5, step 2). Compounds (XV), where R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = Me, Z is absent and W = NMe 2 or N-methylpiperazine or OH, can then be converted to compounds (XIIb) by combining Suzuki with a suitable organoboron reagent (XIa) (DIAGRAM 5, stage 3).

СХЕМА 5DIAGRAM 5

Figure 00000008
Figure 00000008

Следуя этому пути синтеза, получали соединения 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол (Пример 10), 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол (Пример 11), 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол (Пример 12), 5-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол (Пример 13).Following this synthesis route, 3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromene-3- il) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol (Example 10), 3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - (( dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol (Example 11), 3- ( 4-amino-1- (1- (4- (5- (hydroxymethyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3- il) -5-fluorophenol (Example 12), 5- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol (Example 13).

Некоторые соединения могут содержать защищенную гидроксильную или азотную группу, такую как, например, силиловый или бензиловый простой эфир, которую затем удаляли по хорошо известной методике.Some compounds may contain a protected hydroxyl or nitrogen group, such as, for example, silyl or benzyl ether, which is then removed by a well-known method.

Соединения по изобретению являются ингибиторами киназной активности, в частности PI3-киназной активности. В общем, соединения, представляющие собой ингибиторы PI3K, могут быть полезны в лечении многих расстройств, ассоциированных с механизмами ферментов PI3K. Таким образом, их можно использовать в изготовлении лекарственного средства для лечения указанных расстройств.The compounds of the invention are inhibitors of kinase activity, in particular PI3 kinase activity. In general, PI3K inhibitor compounds may be useful in treating many disorders associated with PI3K enzyme mechanisms. Thus, they can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of these disorders.

В одном воплощении расстройства, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают респираторные заболевания, выбранные из идиопатического хронического кашля, кашлевого варианта астмы, кашля, ассоциированного с опухолью грудной клетки или раком легких, вирусного или поствирусного кашля, синдрома кашля верхних дыхательных путей (UACS) или вызванного постназальным затеканием кашля, или кашля, ассоциированного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (как кислотным, так и некислотным рефлюксом), астмы, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), интерстициального заболевания легких (такого как идиопатический фиброз легких (IPF)), застойной болезни сердца, саркоидоза, инфекций (таких как коклюш), астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и идиопатического фиброза легких (IPF); вирусные инфекции (включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусное обострение респираторных заболеваний); невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественные заболевания; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; мультиорганную недостаточность; заболевания почек; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение при трансплантации; отторжение трансплантата; повреждения легких и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), тригеминальную невралгию и центральную боль.In one embodiment, the disorders that can be treated with the compounds of the present invention include respiratory diseases selected from an idiopathic chronic cough, a cough variant of asthma, a cough associated with a breast tumor or lung cancer, a viral or post-viral cough, and upper respiratory cough syndrome (UACS ) or caused by post-nasal coughing, or a cough associated with gastroesophageal reflux disease (both acid and non-acid reflux), asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) ), congestive heart disease, sarcoidosis, infections (such as whooping cough), asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF); viral infections (including viral infections of the respiratory tract and viral exacerbation of respiratory diseases); non-viral respiratory infections, including aspergillosis and leishmaniasis; allergic diseases, including allergic rhinitis and atopic dermatitis; autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis and multiple sclerosis; inflammatory disorders, including inflammatory bowel disease; cardiovascular diseases, including thrombosis and atherosclerosis; hematologic malignant diseases; neurodegenerative diseases; pancreatitis multi-organ failure; kidney disease platelet aggregation; crayfish; sperm motility; transplant rejection; transplant rejection; lung damage and pain, including pain associated with rheumatoid arthritis or osteoarthritis, back pain, general inflammatory pain, posthepatic neuralgia, diabetic neuropathy, inflammatory neuropathic pain (trauma), trigeminal neuralgia and central pain.

В еще одном воплощении расстройство, которое можно лечить посредством соединения по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из идиопатического хронического кашля, кашлевого варианта астмы, кашля, ассоциированного с опухолью грудной клетки или раком легких, вирусного или поствирусного кашля, синдрома кашля верхних дыхательных путей (UACS), вызванного постназальным затеканием кашля, кашля, ассоциированного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (как кислотным, так и некислотным рефлюксом), астмы, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и интерстициального заболевания легких (такого как идиопатический фиброз легких (IPF).In yet another embodiment, the disorder that can be treated with a compound of the present invention is selected from the group consisting of an idiopathic chronic cough, a cough variant of asthma, a cough associated with a chest tumor or lung cancer, a viral or post-viral cough, cough syndrome of the upper respiratory tract (UACS) caused by post-nasal coughing, cough associated with gastroesophageal reflux disease (both acidic and non-acidic reflux), asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and interstitial lung disease (such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF )

В еще одном воплощении расстройство выбрано из группы астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), идиопатического фиброза легких (IPF), кашля и хронического кашля.In yet another embodiment, the disorder is selected from the group of asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), cough, and chronic cough.

Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. При использовании в данном описании изобретения, "безопасное и эффективное количество" в отношении соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или другого фармацевтически активного агента означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, однако довольно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, и при этом оно может быть в рабочем порядке определено специалистом в данной области. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить один раз или согласно режиму дозирования, когда число доз вводят с различными интервалами времени в течение заданного периода времени. Обычные суточные дозировки могут варьироваться в зависимости от конкретного выбранного пути введения.Methods of treatment according to the invention include administering a safe and effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. When used in this description of the invention, a "safe and effective amount" in relation to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or other pharmaceutically active agent means an amount of the compound sufficient to treat a patient’s condition, but low enough to avoid serious side effects, and at the same time it can be determined in a working order by a specialist in this field. The compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be administered once or according to the dosage regimen, when the number of doses is administered at different time intervals over a predetermined period of time. Usual daily dosages may vary depending on the particular route of administration chosen.

В изобретении также предложены фармацевтические композиции соединений формулы (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, например, такими, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.The invention also provides pharmaceutical compositions of the compounds of formula (I) in admixture with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, for example, those described in the Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.

Введение соединений по настоящему изобретению и их фармацевтических композиций можно осуществлять согласно потребностям пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и посредством инфузии), посредством ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, чрескожно и путем окулярного введения.The administration of the compounds of the present invention and their pharmaceutical compositions can be carried out according to the needs of the patient, for example, orally, nasally, parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrasternally and by infusion), by inhalation, rectally, vaginally, topically, locally, transdermally and by ocular introduction.

Различные твердые пероральные лекарственные формы можно использовать для введения соединений по изобретению, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, таблетки для рассасывания и нерасфасованные порошки. Соединения по настоящему изобретению можно вводить взятыми отдельно или комбинированными с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известными эксципиентами, включая суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связывающие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, корригенты, смазывающие вещества и тому подобные. Капсулы, таблетки и гели с пролонгированным действием также являются выгодными для введения соединений по настоящему изобретению.Various solid oral dosage forms can be used to administer the compounds of the invention, including solid forms such as tablets, gelatine capsules, capsules, caplets, granules, lozenges, and bulk powders. The compounds of the present invention can be administered alone or in combination with various pharmaceutically acceptable carriers, diluents (such as sucrose, mannitol, lactose, starches) and known excipients, including suspending agents, solubilizers, buffering agents, binders, disintegrants, preservatives, dyes, flavoring agents, lubricants and the like. Sustained-release capsules, tablets and gels are also beneficial for the administration of the compounds of the present invention.

Различные жидкие пероральные лекарственные формы также можно использовать для введения соединений по изобретению, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные эксципиенты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, подсластители, корригенты, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить посредством инъекции, например внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Также возможны другие препараты.Various liquid oral dosage forms can also be used to administer the compounds of the invention, including aqueous and non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs. Such dosage forms may also contain suitable known inert diluents, such as water, and suitable known excipients, such as preservatives, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, as well as agents for emulsifying and / or suspending the compounds of the invention. The compounds of the present invention can be administered by injection, for example intravenously, in the form of an isotonic sterile solution. Other drugs are also possible.

Суппозитории для ректального введения соединений по изобретению могут быть получены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как кокосовое масло, салицилаты и полиэтиленгликоли.Suppositories for the rectal administration of the compounds of the invention can be prepared by mixing the compound with a suitable excipient such as coconut oil, salicylates and polyethylene glycols.

Композиции для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пены или в форме спрея, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, которые также известны.Compositions for vaginal administration may be in the form of a cream, gel, paste, foam or in the form of a spray containing, in addition to the active ingredient, suitable carriers which are also known.

Для местного введения фармацевтическая композиция может быть в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для введения на/в кожу, глаз, ухо или нос. Местное введение также может включать чрескожное введение при помощи таких средств, как трансдермальные пластыри.For topical administration, the pharmaceutical composition may be in the form of creams, ointments, liniments, lotions, emulsions, suspensions, gels, solutions, pastes, powders, sprays and drops suitable for administration to / in the skin, eye, ear or nose. Topical administration may also include transdermal administration using agents such as transdermal patches.

Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят посредством ингаляции.For the treatment of respiratory diseases, the compounds of the invention are preferably administered by inhalation.

Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент ингалируемые композиции.Inhaled formulations include inhalable powders containing propellant metered-dose aerosols or propellant-free inhaled formulations.

Для введения в виде сухого порошка можно использовать одно- или многодозовые ингаляторы, известные из предшествующего уровня техники. В этом случае порошок можно засыпать в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.For administration as a dry powder, single or multiple dose inhalers known in the art may be used. In this case, the powder can be poured into gelatin, plastic or other capsules, cartridges or blister packs or into a tank.

К порошкообразным соединениям по изобретению можно добавлять разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный к соединениям по изобретению, например лактозу или любые другие добавки, подходящие для улучшения вдыхаемой фракции.A diluent or carrier, usually non-toxic and chemically inert to the compounds of the invention, for example lactose or any other additives suitable for improving the respirable fraction, can be added to the powdered compounds of the invention.

Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в диспергированной форме. Работающие на пропелленте композиции также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, возможно, другие эксципиенты.Inhalation aerosols containing a propellant gas, such as hydrofluoroalkanes, may contain the compounds of the invention either in solution or in dispersed form. The propellant compositions may also contain other ingredients, such as cosolvents, stabilizers, and possibly other excipients.

Не содержащие пропеллент ингалируемые композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и их можно доставлять посредством струйного или ультразвукового распылителей, известных из предшествующего уровня техники, или посредством распылителей, создающих "мягкий" туман, таких как Respimat®.Propellant-free inhalable compositions containing the compounds of the invention may be in the form of solutions or suspensions in an aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic medium, and may be delivered by jet or ultrasonic nebulizers known in the art or by nebulizers that produce " soft "fog, such as Respimat ® .

Соединения по изобретению можно вводить в виде единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая те, которые используют в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например бета2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых киназ (Р38 МАР-киназ), ингибиторы бета-субъединицы киназы ядерного фактора каппа-В (IKK2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (HNE), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID) и регуляторы слизи.The compounds of the invention may be administered as a single active agent or in combination with other pharmaceutically active ingredients, including those currently used in the treatment of respiratory disorders, for example beta 2 agonists, antimuscarinic agents, corticosteroids, mitogen-activated kinase inhibitors (P38 MAP kinases), Kappa-B nuclear factor kinase beta subunit inhibitors (IKK2), human neutrophil elastase inhibitors (HNE), phosphodiesterase 4 inhibitors (PDE4), leukotriene modulators, non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and mucus regulators.

Таким образом, в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению с комбинации с такими фармацевтически активными ингредиентами, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.Thus, the invention provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention with a combination with such pharmaceutically active ingredients, in admixture with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

Дозировки соединений по изобретению зависят от целого ряда факторов, включающих конкретное заболевание, подлежащее лечению, серьезность симптомов, путь введения, периодичность интервалов между приемами лекарственного средства, конкретное применяемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.Dosages of the compounds of the invention depend on a number of factors, including the particular disease to be treated, the severity of symptoms, route of administration, frequency of intervals between doses of the drug, particular compound employed, efficacy, toxicological profile and pharmacokinetic profile of the compound.

Предпочтительно, соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозировке, содержащей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.Preferably, the compounds of formula (I) can be administered, for example, in a dosage containing from 0.001 to 1000 mg / day, preferably from 0.1 to 500 mg / day.

Когда соединения формулы (I) вводят посредством ингаляции, их предпочтительно дают в дозировке, содержащей от 0,001 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/сутки.When the compounds of formula (I) are administered by inhalation, they are preferably given in a dosage containing from 0.001 to 500 mg / day, preferably from 0.1 to 200 mg / day.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.The following examples illustrate the invention without limiting its scope.

Основные экспериментальные подробностиKey experimental details

Флэш-хроматографию выполняют, используя систему Isolera MPLC (изготовленную Biotage) с применением предварительно упакованного силикагеля или картриджей с обращенной фазой (поставляемых Biotage).Flash chromatography was performed using the Isolera MPLC system (manufactured by Biotage) using pre-packaged silica gel or reverse phase cartridges (supplied by Biotage).

Большая часть соединений, описанных в следующих ниже Примерах, были получены из стереохимически чистых исходных веществ, например с э.и. (энантиомерный избыток) 95%.Most of the compounds described in the following Examples were obtained from stereochemically pure starting materials, for example, from e. (enantiomeric excess) 95%.

Стереохимия соединений в Примерах, когда она указана, была присвоена исходя из допущения, что абсолютная конфигурация в разрешенных стереогенных центрах исходных веществ сохраняется в условиях любой последующей реакции.The stereochemistry of the compounds in the Examples, when indicated, was assigned based on the assumption that the absolute configuration in the allowed stereogenic centers of the starting materials is maintained under the conditions of any subsequent reaction.

В следующих ниже методиках после каждого исходного вещества иногда предлагается ссылка на номер соединения. Она предлагается только для помощи специалисту-химику. Исходное вещество не обязательно могло быть получено из партии, на которую делается ссылка.In the following procedures, after each starting material, a reference is sometimes made to a compound number. It is offered only to assist a chemist. The starting material could not necessarily be obtained from the batch to which reference is made.

Когда делается ссылка на использование "подобной" или "аналогичной" методики, специалисту в данной области техники будет ясно, что такая методика может включать незначительные изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки.When reference is made to the use of a “similar” or “similar” technique, one skilled in the art will appreciate that such a technique may include minor changes, for example, reaction temperature, amount of reagent / solvent, reaction time, processing conditions or chromatographic purification conditions.

Химические названия соединений генерировали с помощью программного обеспечения Structure То Name Enterprise 10.0 Cambridge.The chemical names of the compounds were generated using Structure That Name Enterprise 10.0 Cambridge software.

Сокращения:Abbreviations:

Et2O означает диэтиловый эфир; Et3N означает триэтиламин; DMF означает диметилформамид; EtOAc означает этилацетат; КТ означает комнатную температуру; THF означает тетрагидрофуран; DCM означает дихлорметан; МеОН означает метиловый спирт; EtOH означает этиловый спирт; TFA означает трифторуксусную кислоту; LC-MS означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; MPLC означает жидкостную хроматографию среднего давления; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен; S-Phos-Pd-G2 означает хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II); DIEA означает N,N-диизопропилэтиламин; ACN означает ацетонитрил; DMSO означает диметилсульфоксид; UPLC означает сверхэффективную жидкостную хроматографию.Et 2 O means diethyl ether; Et 3 N means triethylamine; DMF means dimethylformamide; EtOAc means ethyl acetate; CT means room temperature; THF means tetrahydrofuran; DCM means dichloromethane; MeOH means methyl alcohol; EtOH means ethyl alcohol; TFA means trifluoroacetic acid; LC-MS means liquid chromatography / mass spectrometry; MPLC means medium pressure liquid chromatography; dppf means 1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene; S-Phos-Pd-G2 means chlorine (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) ; DIEA means N, N-diisopropylethylamine; ACN means acetonitrile; DMSO means dimethyl sulfoxide; UPLC means ultra-high performance liquid chromatography.

Описание характеристик ЯМР:Description of NMR characteristics:

1Н-ЯМР спектры получали на спектрометре Varian MR-400, работающем при 400 МГц (частота протона), оснащенном: самоэкранируемой, с z-градиентной катушкой, 5 мм, 1Н/nX широкополосной измерительной головкой для обратного детектирования, канальным блоком с дейтериевой цифровой стабилизацией, блоком квадратурного цифрового детектора с передатчиком с частотным сдвигом. Химические сдвиги выражены в виде значений δ в м.д. относительно триметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия (значения J) приведены в герцах (Гц), а мультиплетности описаны с использованием следующих сокращений: s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - уширенный, nd - не определяли. 1 H-NMR spectra were obtained on a Varian MR-400 spectrometer operating at 400 MHz (proton frequency) equipped with: self-shielding, with a z-gradient coil, 5 mm, 1H / nX broadband measuring head for reverse detection, channel block with a deuterium digital stabilization, block quadrature digital detector with a transmitter with a frequency shift. Chemical shifts are expressed as δ values in ppm. regarding trimethylsilane (TMS) as an internal standard. The interaction constants (J values) are given in hertz (Hz), and the multiplicities are described using the following abbreviations: s - singlet, d - doublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet, br - broadened, nd - not determined.

LC/UV/MS аналитические способыLC / UV / MS analytical methods

LC/UV/MS - Способ 1LC / UV / MS - Method 1

Прибор для LC: Acquity Waters UPLC (или эквивалентный), соединенный с 2996 PDA детектором (детектором с фотодиодной матрицей)Instrument for LC: Acquity Waters UPLC (or equivalent) connected to a 2996 PDA detector (photodiode array detector)

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 50×2,1 ммColumn: Acquity UPLC BEN C18 1.7 μm, 50 × 2.1 mm

Температура колонки (°C) 30,0Column temperature (° C) 30.0

Подвижные фазы: 95:5 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (А); 5:95 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (В)Mobile phases: 95: 5 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (A); 5:95 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (B)

Поток (мл/мин) 0,6 (разделение в MS 1:6)Flow (ml / min) 0.6 (separation in MS 1: 6)

Время остановки (мин) 3,5Stop Time (min) 3.5

Градиент:Gradient:

Figure 00000009
Figure 00000009

UV (ультрафиолетовое) детектирование: BPI детектирование (начальная длина волны 210 нм, конечная длина волны 400 нм, частота отбора проб спектры/сек = 20)UV (ultraviolet) detection: BPI detection (initial wavelength 210 nm, final wavelength 400 nm, sampling frequency spectra / sec = 20)

Объем вводимой пробы (мкл) 1,00Sample Injection Volume (μl) 1.00

Растворители образца: соотношение DMSO : МеОН : ACN 1:3:3Sample solvents: DMSO: MeOH: ACN 1: 3: 3 ratio

LC/UV/MS - Способ 2LC / UV / MS - Method 2

Прибор для LC: Acquity Waters UPLC (или эквивалентный), соединенный с 2996 PDA детекторомInstrument for LC: Acquity Waters UPLC (or equivalent) connected to a 2996 PDA detector

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 50×2,1 ммColumn: Acquity UPLC BEN C18 1.7 μm, 50 × 2.1 mm

Температура колонки (°C) 30,0Column temperature (° C) 30.0

Подвижные фазы: 95:5 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (А); 5:95 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (В)Mobile phases: 95: 5 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (A); 5:95 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (B)

Поток (мл/мин) 0,6 (разделение в MS 1:6)Flow (ml / min) 0.6 (separation in MS 1: 6)

Время остановки (мин) 12,0Stop Time (min) 12.0

Градиент:Gradient:

Figure 00000010
Figure 00000010

UV детектирование: BPI детектирование (начальная длина волны 210 нм, конечная длина волны 400 нм, частота отбора проб спектры/сек = 20)UV detection: BPI detection (initial wavelength 210 nm, final wavelength 400 nm, sampling frequency spectra / sec = 20)

Объем вводимой пробы (мкл) 1,00Sample Injection Volume (μl) 1.00

Растворители образца: соотношение DMSO : МеОН : ACN 1:3:3Sample solvents: DMSO: MeOH: ACN 1: 3: 3 ratio

LC/UV/MS - Способ 3 и 3аLC / UV / MS - Method 3 and 3a

Прибор для LC: Acquity Waters UPLC (или эквивалентный), соединенный с 2996 PDA детекторомInstrument for LC: Acquity Waters UPLC (or equivalent) connected to a 2996 PDA detector

Колонка: Acquity UPLC CSH С18 1,7 мкм, 130А, 50×2,1 ммColumn: Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 130A, 50 × 2.1 mm

Температура колонки (°C) 50,0Column temperature (° C) 50.0

Подвижные фазы: 0.025М HCOONH4, рН 3 (A); ACN+0,1% НСООН (В)Mobile phases: 0.025M HCOONH 4 , pH 3 (A); ACN + 0.1% UNCT (B)

Поток (мл/мин) 0,35 (разделение в MS 1:3 в способе 3) (разделение 1:10 в способе 3а)Flow (ml / min) 0.35 (separation in MS 1: 3 in method 3) (separation 1:10 in method 3a)

Время остановки (мин) 10Stop Time (min) 10

Градиент:Gradient:

Figure 00000011
Figure 00000011

UV детектирование: BPI детектирование (начальная длина волны 210 нм, конечная длина волны 400 нм, частота отбора проб спектры/сек = 20)UV detection: BPI detection (initial wavelength 210 nm, final wavelength 400 nm, sampling frequency spectra / sec = 20)

Объем вводимой пробы (мкл) 2,00Sample Injection Volume (μl) 2.00

Растворители образца: H2O/ACN 80/20Sample solvents: H 2 O / ACN 80/20

LC/UV/MS - Способ 4LC / UV / MS - Method 4

Прибор для LC: Acquity Waters UPLC (или эквивалентный), соединенный с 2996 PDA детекторомInstrument for LC: Acquity Waters UPLC (or equivalent) connected to a 2996 PDA detector

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 50×2,1 ммColumn: Acquity UPLC BEN C18 1.7 μm, 50 × 2.1 mm

Температура колонки (°C) 40,0Column temperature (° C) 40.0

Подвижные фазы: 95:5 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (А); 5:95 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (В)Mobile phases: 95: 5 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (A); 5:95 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (B)

Поток (мл/мин) 1 мл/минFlow (ml / min) 1 ml / min

Время остановки (мин) 2Stop Time (min) 2

Градиент:Gradient:

Figure 00000012
Figure 00000012

UV детектирование: BPI детектирование (начальная длина волны 210 нм, конечная длина волны 400 нм, частота отбора проб спектры/сек = 20)UV detection: BPI detection (initial wavelength 210 nm, final wavelength 400 nm, sampling frequency spectra / sec = 20)

Объем вводимой пробы (мкл) 1,00Sample Injection Volume (μl) 1.00

LC/UV/MS - Способ 5LC / UV / MS - Method 5

Прибор для UPLC: Waters AcquityInstrument for UPLC: Waters Acquity

Колонка: Kinetex 1,7u PFP 100°, 100×2,1 мм (Phenomenex)Column: Kinetex 1.7u PFP 100 °, 100 × 2.1 mm (Phenomenex)

Температура колонки (°C): 55Column temperature (° C): 55

Подвижные фазы: 0,025М HCOONH4, рН 3 (A); ACN (В)Mobile phases: 0.025M HCOONH 4 , pH 3 (A); ACN (V)

Поток (мл/мин): 0,45 (разделение в MS 1:3)Flow (ml / min): 0.45 (separation in MS 1: 3)

Время остановки (мин): 10Stop Time (min): 10

Градиент:Gradient:

Время (мин) %А %ВTime (min)% A% B

Градиент:Gradient:

Figure 00000013
Figure 00000013

УФ-детектирование: DAD (детектор с диодной матрицей)UV Detection: DAD (Diode Array Detector)

Диапазон обнаружения УФ (нм): 210-400UV Detection Range (nm): 210-400

Объем вводимой пробы (мкл): 2The volume of the injected sample (μl): 2

Растворитель образца: АцетонитрилSample Solvent: Acetonitrile

LC/UV/MS - Способ 6LC / UV / MS - Method 6

Прибор для LC: Acquity Waters UPLC (или эквивалентный), соединенный с 2996 PDA детекторомInstrument for LC: Acquity Waters UPLC (or equivalent) connected to a 2996 PDA detector

Колонка: Acquity UPLC CSH С18 1,7 мкм, 130А, 50×2,1 ммColumn: Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 130A, 50 × 2.1 mm

Температура колонки (°C) 40,0Column temperature (° C) 40.0

Подвижные фазы: 95:5 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (А); 5:95 H2O:ACN+(0,1% НСООН) (В)Mobile phases: 95: 5 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (A); 5:95 H 2 O: ACN + (0.1% HCOOH) (B)

Поток (мл/мин) 1 мл/минFlow (ml / min) 1 ml / min

Время остановки (мин) 2Stop Time (min) 2

Градиент:Gradient:

Figure 00000014
Figure 00000014

UV детектирование: BPI детектирование (начальная длина волны 210 нм, конечная длина волны 400 нм, частота отбора проб спектры/сек = 20)UV detection: BPI detection (initial wavelength 210 nm, final wavelength 400 nm, sampling frequency spectra / sec = 20)

Объем вводимой пробы (мкл) 1,00Sample Injection Volume (μl) 1.00

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕРЫOBTAINING INTERMEDIATE COMPOUNDS AND EXAMPLES

Промежуточное соединение А1: 4-хлор-2Н-хромен-3-карбальдегидIntermediate A1: 4-chloro-2H-chromene-3-carbaldehyde

Figure 00000015
Figure 00000015

Хроман-4-он (2 г, 13,50 ммоль) растворяли в DCM (45 мл) и DMF (1,6 мл, 20,25 ммоль), затем по каплям под азотом добавляли POCl3 (3,77 мл, 40,5 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой, насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.Chroman-4-one (2 g, 13.50 mmol) was dissolved in DCM (45 ml) and DMF (1.6 ml, 20.25 mmol), then POCl 3 (3.77 ml, 40) was added dropwise under nitrogen. 5 mmol) and the mixture was heated under reflux for 6 hours and at RT overnight. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with water, saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude material was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to obtain the title compound (2.1 g, 80% yield) as a yellow solid.

UPLC-MS: 1,99 мин, 194,8 [М+Н]+, способ 1.UPLC-MS: 1.99 min, 194.8 [M + H] +, method 1.

Промежуточное соединение В1: 4-фенил-2Н-хромен-3-карбальдегидIntermediate B1: 4-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Figure 00000016
Figure 00000016

4-Хлор-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение А1, 1 г, 5,14 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,75 г, 6,17 ммоль) и Cs2CO3 (2,0 г, 6,17 ммоль) растворяли в DMF (19 мл) и дезоксигенировали под аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,18 г, 0,257 ммоль) и смесь нагревали под азотом при 45°C в течение 1 ч и при 65°C в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, распределяли между AcOEt и 1М HClводн., промывали дважды водой, один раз насыщенным NaClводн., затем органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.4-Chloro-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate A1, 1 g, 5.14 mmol), phenylboronic acid (0.75 g, 6.17 mmol) and Cs 2 CO 3 (2.0 g, 6 , 17 mmol) was dissolved in DMF (19 ml) and deoxygenated under argon for 5 min, after which Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.18 g, 0.257 mmol) was added and the mixture was heated under nitrogen at 45 ° C in for 1 h and at 65 ° C for 4 h. The reaction mixture was allowed to cool to RT, partitioned between AcOEt and 1M HCl aq. , washed twice with water, once with saturated NaCl aq. , then the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude material was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to obtain the title compound (0.9 g, yield 74%) as a yellow solid.

UPLC-MS: 2,14 мин, 237,0 [M+H]+, способ 1.UPLC-MS: 2.14 min., 237.0 [M + H] +, method 1.

Промежуточное соединение В2: 2-оксо-4-фенил-2Н-хромен-3-карбальдегидIntermediate B2: 2-oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Figure 00000017
Figure 00000017

4-Хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-карбальдегид (600 мг, 2,88 ммоль), Pd-бис(дифенилфосфин)хлорид (202 мг, 0,288 ммоль), трибутил(фенил)станнан (1,47 г, 4,03 ммоль), фторид цезия (1,31 г, 8,63 ммоль) подвергали взаимодействию в диоксане (5,9 мл) при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между NH4Clводн. (100 мл) и AcOEt (30 мл), органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и сушили при пониженном давлении, неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (407 мг, выход 57%).4-Chloro-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde (600 mg, 2.88 mmol), Pd-bis (diphenylphosphine) chloride (202 mg, 0.288 mmol), tributyl (phenyl) stannane (1.47 g , 4.03 mmol), cesium fluoride (1.31 g, 8.63 mmol) was reacted in dioxane (5.9 ml) at 90 ° C for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between NH 4 Cl aq. (100 ml) and AcOEt (30 ml), the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and dried under reduced pressure, the crude substance was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to obtain the title compound (407 mg, yield 57%).

UPLC-MS: 4,55 мин, 251 [М+Н]+, способ 2.UPLC-MS: 4.55 min, 251 [M + H] +, method 2.

Промежуточное соединение В3: 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-карбальдегидIntermediate B3: 4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromene-3-carbaldehyde

Figure 00000018
Figure 00000018

4-Хлор-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение А1, 3,5 г, 17,98 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (5,07 г, 14,99 ммоль; получали, как описано в WO 2015/091685 на стр. 138) и K3PO4 H2O (10,35 г, 45 ммоль) растворяли в THF (100 мл) и воде (100 мл). В течение 15 мин барботировали Ar, после чего добавляли XPhos Pd G2 (0,825 г, 1,049 ммоль). Барботирование продолжали в течение следующих 10 мин, мутную коричневую смесь перемешивали в атмосфере Ar при КТ в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу обезвоживали над сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, 97%) в виде красного масла. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.4-Chloro-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate A1, 3.5 g, 17.98 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2- (5- (4,4,5,5 -tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -1,3,2-dioxaborolan (5.07 g, 14.99 mmol); obtained as described in WO 2015/091685 on page 138) and K 3 PO 4 H 2 O (10.35 g, 45 mmol) were dissolved in THF (100 ml) and water (100 ml). Ar was bubbled in for 15 minutes, after which XPhos Pd G2 (0.825 g, 1.049 mmol) was added. Sparging was continued for the next 10 minutes, the cloudy brown mixture was stirred in an Ar atmosphere at RT overnight. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated, to give the title compound (5.4 g, 97%) as a red oil. The crude material was used in the next synthesis step without further purification.

UPLC-MS: 2,64 мин, 371,2 [(М+Н)]+, 272,16 [(М-100)]+, способ 6 @UPLC-MS: 2.64 min, 371.2 [(M + H)] +, 272.16 [(M-100)] +, method 6 @

Промежуточное соединение С1: (4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метанолIntermediate C1: (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methanol

Figure 00000019
Figure 00000019

4-Фенил-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение В1, 400 мг, 1,69 ммоль) и NaBH4 (256 мг, 6,77 ммоль) подвергали взаимодействию в EtOH (8 мл) под азотом в течение 30 мин при КТ. Реакционную смесь гасили путем добавления 1М HClводн. (10 мл) и смесь распределяли между AcOEt и 1М HClводн.. Органический слой промывали насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (382 мг, выход 95%) в виде бесцветного масла.4-Phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate B1, 400 mg, 1.69 mmol) and NaBH 4 (256 mg, 6.77 mmol) were reacted in EtOH (8 ml) under nitrogen for 30 minutes with CT. The reaction was quenched by adding 1M HCl aq. (10 ml) and the mixture was partitioned between AcOEt and 1M HCl aq. . The organic layer was washed with saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to afford the title compound (382 mg, 95% yield) as a colorless oil.

UPLC-MS: 1,94 мин, 220,9 [(М+Н)-H2O]+, способ 1.UPLC-MS: 1.94 min, 220.9 [(M + H) -H 2 O] +, Method 1.

Промежуточное соединение С2: 3-(гидроксиметил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate C2: 3- (hydroxymethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000020
Figure 00000020

2-Оксо-4-фенил-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение В2, 191 мг, 0,763 ммоль) и тетрагидроборат натрия (29 мг, 0,763 ммоль) подвергали взаимодействию в метаноле (7,5 мл) при КТ. Реакционную смесь распределяли между AcOEt/NH4Clводн. 5% 1/1 (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 93%), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.2-Oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate B2, 191 mg, 0.763 mmol) and sodium tetrahydroborate (29 mg, 0.763 mmol) were reacted in methanol (7.5 ml) at RT. The reaction mixture was partitioned between AcOEt / NH 4 Cl aq. 5% 1/1 (10 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and dried under reduced pressure to obtain the title compound (180 mg, 93%), which was used in the next step without any further purification.

UPLC-MS: 1,76 мин, 235 [(М+Н)-H2O]+, способ 1.UPLC-MS: 1.76 min, 235 [(M + H) -H 2 O] +, Method 1.

Промежуточное соединение С3: 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этанолIntermediate C3: 1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethanol

Figure 00000021
Figure 00000021

4-Фенил-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение В1, 520 мг, 2,20 ммоль) растворяли в безводном THF (8 мл) при 0°C, затем по каплям в течение 5 мин добавляли 3М метилмагнийбромид в Et2O (1,47 мл, 4,40 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем гасили путем добавления насыщенного NH4Clводн. и экстрагировали с помощью AcOEt. Органический слой промывали насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (503 мг, выход 91%) в виде желтого масла.4-Phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate B1, 520 mg, 2.20 mmol) was dissolved in anhydrous THF (8 ml) at 0 ° C, then 3M methylmagnesium bromide in Et 2 was added dropwise over 5 min. O (1.47 ml, 4.40 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, then quenched by addition of saturated NH 4 Cl aq. and extracted with AcOEt. The organic layer was washed with saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give the title compound (503 mg, 91% yield) as a yellow oil.

UPLC-MS: 2,00 мин, 234,8 [(М+Н)-H2O]+, способ 1.UPLC-MS: 2.00 min, 234.8 [(M + H) -H 2 O] +, Method 1.

Промежуточное соединение С4: 3-(1-гидроксиэтил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate C4: 3- (1-hydroxyethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000022
Figure 00000022

2-Оксо-4-фенил-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение В2, 585 мг, 2,34 ммоль) и 3М метилмагнийбромид в THF (0,86 мл, 2,57 ммоль) подвергали взаимодействию в сухом THF (7,5 мл) при -15°C в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между NH4Clводн. (1 мл) и AcOEt (2 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 40%).2-Oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate B2, 585 mg, 2.34 mmol) and 3M methylmagnesium bromide in THF (0.86 ml, 2.57 mmol) were reacted in dry THF ( 7.5 ml) at -15 ° C for 15 minutes The reaction mixture was partitioned between NH 4 Cl aq. (1 ml) and AcOEt (2 ml). The phases were separated, the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain a crude substance, which was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to obtain the title compound (250 mg, 40%).

UPLC-MS: 1,06 мин, 249 [М+Н]+, способ 4.UPLC-MS: 1.06 min, 249 [M + H] +, method 4.

Промежуточное соединение С5: 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этан-1-олIntermediate C5: 1- (4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethane- 1 ol

Figure 00000023
Figure 00000023

4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-карбальдегид (Промежуточное соединение В3, 5,55 г, 14,98 ммоль) и 3М метилмагнийбромид в THF (9,99 мл, 30,0 ммоль) подвергали взаимодействию в сухом THF (200 мл) при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между NН4Clводн. (1 мл) и AcOEt (2 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (5,55 г, 96%).4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromene-3-carbaldehyde (Intermediate B3, 5.55 g, 14.98 mmol) and 3M methylmagnesium bromide in THF (9.99 ml, 30.0 mmol) were reacted in dry THF (200 ml) at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between NH 4 Cl aq. (1 ml) and AcOEt (2 ml). The phases were separated, the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain a crude substance, which was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to obtain the title compound (5.55 g, 96%).

UPLC-MS: 1,31 мин, 369,2 [(М+Н)-H2O]+, способ 6.UPLC-MS: 1.31 min, 369.2 [(M + H) -H 2 O] +, method 6.

Промежуточное соединение D1: 3-(бромметил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate D1: 3- (bromomethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000024
Figure 00000024

3-(Гидроксиметил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение С2, 160 мг, 0,634 ммоль), 1М трибромфосфин в DCM (1,08 мл, 1,08 ммоль), подвергали взаимодействию в DCM (1,6 мл) при КТ. Растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (239 мг), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.3- (Hydroxymethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate C2, 160 mg, 0.634 mmol), 1M tribromophosphine in DCM (1.08 ml, 1.08 mmol) was reacted in DCM ( 1.6 ml) at CT. The solvents were evaporated to give the title compound (239 mg), which was used in the next step without any further purification.

UPLC-MS: 2,17 мин, 234 [М-Br]+, способ 1.UPLC-MS: 2.17 min., 234 [M-Br] +, method 1.

Промежуточное соединение D2: 3-(1-бромэтил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate D2: 3- (1-bromoethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000025
Figure 00000025

3-(1-Гидроксиэтил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение С4, 250 мг, 0,94 ммоль) и 1М PBr3 в DCM (1,57 мг, 1,57 ммоль) подвергали взаимодействию в DCM (2,5 мл) при КТ в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 30 g SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, 66%).3- (1-Hydroxyethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate C4, 250 mg, 0.94 mmol) and 1M PBr 3 in DCM (1.57 mg, 1.57 mmol) were subjected interaction in DCM (2.5 ml) at RT for 3 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 30 g SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to give the title compound (203 mg, 66%).

UPLC-MS: 2,24 мин, 330,66, 328,66 [(М+Н)]+, способ 1.UPLC-MS: 2.24 min, 330.66, 328.66 [(M + H)] +, method 1.

Промежуточное соединение Е1: гидрохлорид (4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метанаминаIntermediate E1: (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methanamine hydrochloride

Figure 00000026
Figure 00000026

(4-Фенил-2Н-хромен-3-ил)метанол (Промежуточное соединение С1) DBU (0,48 мл, 3,19 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,69 мл, 3,19 ммоль) подвергали взаимодействию в THF (8 мл) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и AcOEt, органическую фазу промывали 1М HClводн., насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество растворяли в безводном THF (10 мл), затем по каплям под азотом добавляли 1М раствор LiAlH4 в THF (3,19 мл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ и гасили путем добавления AcOEt и 1М HClводн.. Водный слой нейтрализовывали 1М NaОНводн. до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали дважды с помощью AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное масло растворяли в Et2O с 2 мл 4М HCl в диоксане и смесь упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, выход 66%) в виде желтого твердого вещества.(4-Phenyl-2H-chromen-3-yl) methanol (Intermediate C1) DBU (0.48 ml, 3.19 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.69 ml, 3.19 mmol) were reacted in THF (8 ml) at RT for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between water and AcOEt, the organic phase was washed with 1M HCl aq. saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude material was dissolved in anhydrous THF (10 ml), then a 1M solution of LiAlH 4 in THF (3.19 ml, 3.19 mmol) was added dropwise under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 1 h at RT and quenched by addition of AcOEt and 1M HCl aq. . The aqueous layer was neutralized with 1M NaOH aq. to a pH of approximately 9-10 and was extracted twice with AcOEt. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude oil was dissolved in Et 2 O with 2 ml of 4M HCl in dioxane and the mixture was evaporated to dryness to give the title compound (290 mg, 66% yield) as a yellow solid.

UPLC-MS: 1,45 мин, 220,9 [(M+H)-NH3]+, способ 1.UPLC-MS: 1.45 min, 220.9 [(M + H) -NH 3 ] +, method 1.

Промежуточное соединение Е2: гидрохлорид 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этанаминаIntermediate E2: 1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethanamine hydrochloride

Figure 00000027
Figure 00000027

Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному соединению Е1 из 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этанола (Промежуточное соединение С3, 350 мг, 1,39 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 6%).The title compound was prepared similarly to Intermediate E1 from 1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethanol (Intermediate C3, 350 mg, 1.39 mmol) to obtain the title compound (22 mg, yield 6%).

UPLC-MS: 1,55 мин, 235,0 [(M+H)-NH3]+, способ 1.UPLC-MS: 1.55 min, 235.0 [(M + H) -NH3] +, method 1.

Промежуточное соединение F1: 3-йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-аминIntermediate F1: 3-iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine

Figure 00000028
Figure 00000028

(4-Фенил-2Н-хромен-3-ил)этанол (Промежуточное соединение С3, 1,60 г, 6,34 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (1,99 г, 7,61 ммоль) и PPh3 (2,0 г, 7,61 ммоль) перемешивали в THF (42 мл) в течение 5 мин при КТ, после чего по каплям при 0°C добавляли DIAD (1,22 мл, 6,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и при КТ в течение 1 ч, затем распределяли между AcOEt и 1М HClводн.. Органический слой промывали три раза водой, один раз насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле со смесями гексан\EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (667 мг, выход 21%) в виде желтоватого твердого вещества.(4-Phenyl-2H-chromen-3-yl) ethanol (Intermediate C3, 1.60 g, 6.34 mmol), 3-iodine-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine ( 1.99 g, 7.61 mmol) and PPh 3 (2.0 g, 7.61 mmol) were stirred in THF (42 ml) for 5 min at RT, after which DIAD was added dropwise at 0 ° C (1 22 ml, 6.28 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 min and at RT for 1 h, then partitioned between AcOEt and 1M HCl aq. . The organic layer was washed three times with water, once with saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude material was subjected to silica gel chromatography with hexane \ EtOAc mixtures to give the title compound (667 mg, 21% yield) as a yellowish solid.

UPLC-MS: 1,32 мин, 496,0 [М+Н]+, способ 4.UPLC-MS: 1.32 min, 496.0 [M + H] +, method 4.

Промежуточное соединение F2: 3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate F2: 3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000029
Figure 00000029

3-(1-Бромэтил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение D2, 101 мг, 0,307 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (104 мг, 0,40 ммоль) и K2CO3 (55 м, 0,399 ммоль) подвергали взаимодействию в DMF (1 мл) при 60°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 48%).3- (1-Bromethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate D2, 101 mg, 0.307 mmol), 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (104 mg, 0.40 mmol) and K 2 CO 3 (55 m, 0.399 mmol) were reacted in DMF (1 ml) at 60 ° C. for 18 h. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a C18 column ( phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to obtain the title compound (75 mg, 48%).

UPLC-MS: 1,15 мин, 510 [М+Н]+, способ 4.UPLC-MS: 1.15 min, 510 [M + H] +, method 4.

Промежуточное соединение F3: 3-((4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-онIntermediate F3: 3 - ((4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000030
Figure 00000030

3-(Бромметил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение D1, 102 мг, 0,324 ммоль), K2CO3 (54 мг, 0,40 ммоль) и 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (101 мг, 0,39 ммоль) подвергали взаимодействию в DMF (1,2 мл, 15,50 ммоль) при 80°C в течение 3 ч. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 12,5%).3- (Bromomethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate D1, 102 mg, 0.324 mmol), K 2 CO 3 (54 mg, 0.40 mmol) and 3-iodine-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (101 mg, 0.39 mmol) was reacted in DMF (1.2 ml, 15.50 mmol) at 80 ° C. for 3 hours. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a C18 column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to obtain the title compound ( 20 mg, 12.5%).

UPLC-MS: 1,84 мин, 496 [М+Н]+, способ 4.UPLC-MS: 1.84 min, 496 [M + H] +, method 4.

Промежуточное соединение F4: 3-йод-1-(1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-аминIntermediate F4: 3-iodo-1- (1- (4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromene -3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine

Figure 00000031
Figure 00000031

1-(4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этанол (Промежуточное соединение С5, 2 г, 5,17 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (1,621 г, 6,21 ммоль) перемешивали в THF (42 мл) в течение 5 мин при КТ, после чего добавляли PPh3 (1,629 г, 6,21 ммоль), а затем DIAD (1,257 мл, 5,17 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и при КТ в течение ночи, затем распределяли между AcOEt и насыщенным NH4Clводн.. Органический слой промывали насыщенным NaClводн., сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 5%).1- (4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethanol (Intermediate C5, 2 g, 5.17 mmol), 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (1.621 g, 6.21 mmol) was stirred in THF (42 ml) for 5 minutes at RT then PPh 3 (1.629 g, 6.21 mmol) was added, followed by DIAD (1.257 ml, 5.17 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 min and at RT overnight, then partitioned between AcOEt and saturated NH 4 Cl aq. . The organic layer was washed with saturated NaCl aq. , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a C18 column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to obtain the title compound (193 mg, 5%).

UPLC-MS: 1,46 мин, 629,33 [М+Н]+, 529,4 [(М+Н)-100]+, способ 6.UPLC-MS: 1.46 min, 629.33 [M + H] +, 529.4 [(M + H) -100] +, method 6.

Промежуточное соединение G1: 5-(3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-2Н-хромен-4-ил)тиофен-2-карбальдегидIntermediate G1: 5- (3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -2H-chromen-4-yl) thiophene- 2-carbaldehyde

Figure 00000032
Figure 00000032

3-Йод-1-(1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение F4, 193 мг, 0,307 ммоль) растворяли в ACN (12 мл), затем добавляли 1М HClводн. до рН менее 2 и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ACN выпаривали с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 92%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.3-Iodo-1- (1- (4- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl ) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F4, 193 mg, 0.307 mmol) was dissolved in ACN (12 ml), then 1M HCl aq was added . to a pH of less than 2 and the mixture was stirred at RT overnight. ACN was evaporated to give the title product (150 mg, 92%), which was directly used in the next step without further purification.

UPLC-MS: 1,17 мин, 529,73 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 1.17 min., 529.73 [M + H] +, method 6.

Промежуточное соединение Н1: 3-йод-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-аминIntermediate H1: 3-iodo-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H -pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine

Figure 00000033
Figure 00000033

В статической атмосфере Ar 5-(3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-2Н-хромен-4-ил)тиофен-2-карбальдегид (Промежуточное соединение G1, 162 мг, 0,306 ммоль) суспендировали в смеси DCM\DMF (15 мл\5 мл), затем добавляли 1-метилпиперазин (0,175 мл, 1,530 ммоль), уксусную кислоту (0,088 мл, 1,530 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (0,370 мл, 1,530 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. После дополнительного добавления 1-метилпиперазина (0,175 мл, 1,530 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (0,370 мл, 1,530 ммоль) реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривали, смесь распределяли между изопропилацетатом и 1М NaOHводн., затем органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 22,4%).In a static atmosphere, Ar 5- (3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -2H-chromen-4-yl) thiophene- 2-carbaldehyde (Intermediate G1, 162 mg, 0.306 mmol) was suspended in a mixture of DCM \ DMF (15 ml \ 5 ml), then 1-methylpiperazine (0.175 ml, 1.530 mmol), acetic acid (0.088 ml, 1.530 mmol) were added. and the mixture was stirred at RT for 10 minutes. Then sodium triacetoxyhydroborate (0.370 ml, 1.530 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 hours. After additional addition of 1-methylpiperazine (0.175 ml, 1.530 mmol) and sodium triacetoxyhydroborate (0.370 ml, 1.530 mmol), the reaction mixture was stirred at RT in overnight. The solvent was evaporated, the mixture was partitioned between isopropyl acetate and 1M NaOH aq. , then the organic phase was washed with water and saturated NaCl. The solvent was removed and the crude material was purified by reverse phase chromatography on a C18 column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1% ) to give the title compound (42 mg, 22.4%).

UPLC-MS: 0,71 мин, 613,70 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 0.71 min, 613.70 [M + H] +, method 6.

Промежуточное соединение Н2: 1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-аминIntermediate H2: 1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4 -d] pyrimidin-4-amine

Figure 00000034
Figure 00000034

иand

Промежуточное соединение Н3: (5-(3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-2Н-хромен-4-ил)тиофен-2-ил)метанолIntermediate H3: (5- (3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -2H-chromen-4-yl) thiophene -2-yl) methanol

Figure 00000035
Figure 00000035

В статической атмосфере Ar 5-(3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-2Н-хромен-4-ил)тиофене-2-карбальдегид (Промежуточное соединение G1, 177 мг, 0,334 ммоль) суспендировали в смеси DCM\диоксан\ацетонитрил (15 мл/2,5 мл/2,5 мл), затем добавляли 2,0 М диметиламин в THF (0,018 мл, 0,334 ммоль), уксусную кислоту (0,096 мл, 1,672 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (0,404 мл, 1,672 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. После дополнительного добавления 2,0 М диметиламина в THF (0,018 мл, 0,334 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (0,404 мл, 1,672 ммоль) реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли 1М HClводн. и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органические растворители удаляли и неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получениемIn a static atmosphere, Ar 5- (3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -2H-chromen-4-yl) thiophene- 2-carbaldehyde (Intermediate G1, 177 mg, 0.334 mmol) was suspended in a mixture of DCM \ dioxane \ acetonitrile (15 ml / 2.5 ml / 2.5 ml), then 2.0 M dimethylamine in THF (0.018 ml, 0.334 mmol), acetic acid (0.096 ml, 1.672 mmol) and the mixture was stirred at RT for 10 minutes. Then sodium triacetoxyhydroborate (0.404 ml, 1.672 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 h. After an additional addition of 2.0 M dimethylamine in THF (0.018 ml, 0.334 mmol) and sodium triacetoxyhydroborate (0.404 ml, 1.672 mmol) the reaction mixture stirred at RT overnight. Added 1M HCl aq. and the mixture was stirred for 10 minutes Organic solvents were removed and the crude material was purified by reverse phase chromatography on a C18 column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1 %) with receipt

Промежуточного соединения Н2: (58,5 мг, 31%) UPLC-MS: 0,68 мин, 558,32 [М+Н]+, способ 6 иIntermediate H2: (58.5 mg, 31%) UPLC-MS: 0.68 min, 558.32 [M + H] +, method 6 and

Промежуточного соединения Н3: (53,5 мг, 30%), UPLC-MS: 1,06 мин, 531,47 [М+Н]+, способ 6.Intermediate H3: (53.5 mg, 30%), UPLC-MS: 1.06 min, 531.47 [M + H] +, method 6.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ:GETTING COMPOUNDS:

Пример 1Example 1

4-Амино-6-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил4-amino-6 - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methylamino) pyrimidine-5-carbonitrile

Figure 00000036
Figure 00000036

Гидрохлорид 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метанамина (Промежуточное соединение Е1, 80 мг, 0,292 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (54 мг, 0,351 ммоль) и DIEA (0,10 мл, 0,584 ммоль) подвергали взаимодействию в диоксане (15 мл) при 80°C в течение 3,5 ч, затем гасили путем добавления 1М HClводн. (1 мл). Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 60g SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 36%).1- (4-Phenyl-2H-chromen-3-yl) methanamine hydrochloride (Intermediate E1, 80 mg, 0.292 mmol), 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carbonitrile (54 mg, 0.351 mmol) and DIEA ( 0.10 ml, 0.584 mmol) was reacted in dioxane (15 ml) at 80 ° C for 3.5 hours, then quenched by the addition of 1M HCl aq. (1 ml). The crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 60g SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1% ) to give the title compound (38 mg, 36% yield).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.85 (s, 1 Н), 7.36-7.57 (m, 4 Н), 7.05-7.33 (m, 5 Н), 6.71-6.90 (m, 2 Н), 6.41-6.58 (m, 1 Н), 4.68-4.85 (m, 2 Н), 3.72-4.04 (m, 2 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 7.85 (s, 1 H), 7.36-7.57 (m, 4 H), 7.05-7.33 (m, 5 N), 6.71-6.90 (m, 2 N), 6.41-6.58 (m, 1 N), 4.68-4.85 (m, 2 N), 3.72-4.04 (m, 2 N).

UPLC-MS: 5,26 мин, 356,1 [М+Н]+, способ 5.UPLC-MS: 5.26 min, 356.1 [M + H] +, method 5.

Пример 2Example 2

N-((4-Фенил-2Н-хромен-3-ил)метил)-9Н-пурин-6-аминN - ((4-Phenyl-2H-chromen-3-yl) methyl) -9H-purin-6-amine

Figure 00000037
Figure 00000037

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению примера 1 из гидрохлорида 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метанамина (Промежуточное соединение Е1, 80 мг, 0,292 ммоль) и 6-хлор-9Н-пурина (54 мг, 0,351 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,051 ммоль, выход 18%).The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1 from 1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methanamine hydrochloride (Intermediate E1, 80 mg, 0.292 mmol) and 6-chloro-9H-purine (54 mg, 0.351 mmol) to give the title compound (18 mg, 0.051 mmol, 18% yield).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 12.59-13.04 (bs, 1 Н), 7.98-8.26 (m, 2 Н), 7.73-7.91 (m, 1 Н), 7.28-7.59 (m, 6 Н), 7.11 (m, 1 Н), 6.66-6.95 (m, 2 Н), 6.53 (d, J=7,06 Гц, 1 Н), 4.82 (s, 2 Н), 3.99-4.28 (m, 2 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 12.59-13.04 (bs, 1 H), 7.98-8.26 (m, 2 H), 7.73-7.91 (m, 1 H), 7.28-7.59 ( m, 6 N), 7.11 (m, 1 N), 6.66-6.95 (m, 2 N), 6.53 (d, J = 7.06 Hz, 1 N), 4.82 (s, 2 N), 3.99-4.28 (m, 2 N).

UPLC-MS: 4,82 мин, 356,1 [М+Н]+, способ 5.UPLC-MS: 4.82 min, 356.1 [M + H] +, method 5.

Пример 3Example 3

4-Амино-6-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил4-amino-6- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethylamino) pyrimidine-5-carbonitrile

Figure 00000038
Figure 00000038

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению примера 1 из гидрохлорида 1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этанамина (Промежуточное соединение Е2, 20 мг, 0,080 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (32 мг, 0,207 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества.The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1 from 1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethanamine hydrochloride (Intermediate E2, 20 mg, 0.080 mmol) and 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carbonitrile (32 mg, 0.207 mmol) to give the title compound (7 mg, 25% yield) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.95 (s, 1 Н), 7.34-7.57 (m, 4 Н), 7.01-7.31 (m, 5 Н), 6.71-6.89 (m, 2 Н), 6.34-6.48 (m, 1 Н), 4.96-5.05 (m, 1 Н), 4.70-4.82 (m, 1 Н), 4.54-4.67 (m, 1 Н), 1.27 (d, J=7,06 Гц, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 7.95 (s, 1 H), 7.34-7.57 (m, 4 H), 7.01-7.31 (m, 5 H), 6.71-6.89 (m, 2 N), 6.34-6.48 (m, 1 N), 4.96-5.05 (m, 1 N), 4.70-4.82 (m, 1 N), 4.54-4.67 (m, 1 N), 1.27 (d, J = 7.06 Hz, 3 N).

UPLC-MS: 5,64 мин, 370,1 [М+Н]+, способ 3а.UPLC-MS: 5.64 min, 370.1 [M + H] +, method 3a.

Пример 4Example 4

3-(4-Амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol

Figure 00000039
Figure 00000039

3-Йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение F1, 60 мг, 0,121 ммоль), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (38 мг, 0,242 ммоль), S-Phos Pd G2 (8,73 мг, 0,012 ммоль) и K3PO4 H2O (118 мг, 0,363 ммоль) диспергировали в THF (2 мл) и дезоксигенировали под аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли воду (0,5 мл) и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения в течение 40 мин при 85°C. Реакционную смесь разбавляли AcOEt и промывали дважды водой, один раз насыщенным NaClводн., органический слой сушили над Na2SO4 и сушили при пониженном давлении. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле со смесями DCM/AcOEt с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, выход 64%) в виде желтоватого твердого вещества.3-Iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F1, 60 mg, 0.121 mmol ), (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) boronic acid (38 mg, 0.242 mmol), S-Phos Pd G2 (8.73 mg, 0.012 mmol) and K 3 PO 4 H 2 O (118 mg, 0.363 mmol) dispersed in THF (2 ml) and deoxygenated under argon for 5 min, after which water (0.5 ml) was added and the mixture was heated using microwave radiation for 40 min at 85 ° C. The reaction mixture was diluted with AcOEt and washed twice with water, once with saturated NaCl aq. , the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and dried under reduced pressure. The crude material was chromatographed on silica gel with DCM / AcOEt mixtures to give the title compound (37 mg, 64% yield) as a yellowish solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.19 (s, 1 Н), 8.16 (s, 1 Н), 7.43-7.57 (m, 3 Н), 7.27 (d, J=7,06 Гц, 2 Н), 7.06-7.20 (m, 1 Н), 6.75-6.97 (m, 4 Н), 6.67 (dt, J=11,03, 2,21 Гц, 1 Н), 6.47 (dd, J=7,72, 1,54 Гц, 1 Н), 5.55-5.73 (m, 1 Н), 4.67-5.23 (m, 2 Н), 1.66 (d, J=7,06 Гц, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ mn -1 10.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.43-7.57 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 7,06 Hz, 2 N), 7.06-7.20 (m, 1 N), 6.75-6.97 (m, 4 N), 6.67 (dt, J = 11.03, 2.21 Hz, 1 N), 6.47 (dd, J = 7.72, 1.54 Hz, 1 N), 5.55-5.73 (m, 1 N), 4.67-5.23 (m, 2 N), 1.66 (d, J = 7.06 Hz, 3 N).

UPLC-MS: 5,39 мин, 480,0 [М+Н]+, способ 3а.UPLC-MS: 5.39 min, 480.0 [M + H] +, method 3a.

Пример 5Example 5

5-(4-Амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol

Figure 00000040
Figure 00000040

3-Йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение F1 (60 мг, 0,121 ммоль)), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ол (53,6 мг, 0,242 ммоль), S-Phos Pd G2 (8,73 мг, 0,012 ммоль) и K3PO4 H2O (118 мг, 0,363 ммоль) диспергировали в THF (2 мл) и дезоксигенировали под Ar в течение 5 мин, после чего добавляли воду (0,5 мл), затем реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения в течение 80 мин при 85°C. Реакцию гасили путем добавления 2М HClводн. (5 мл) и неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, выход 86%) в виде желтоватого твердого вещества.3-Iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F1 (60 mg, 0.121 mmol )), 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-ol (53.6 mg, 0.242 mmol), S-Phos Pd G2 (8 , 73 mg, 0.012 mmol) and K 3 PO 4 H 2 O (118 mg, 0.363 mmol) were dispersed in THF (2 ml) and deoxygenated under Ar for 5 min, after which water (0.5 ml) was added, then the reaction mixture was heated using microwave radiation for 80 min at 85 ° C. The reaction was quenched by adding 2M HCl aq. (5 ml) and the crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to give the title compound (48 mg, 86% yield) as a yellowish solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.98-10.46 (bs, 1 Н), 8.33 (d, J=1,32 Гц, 1 Н), 8.22 (d, J=2,65 Гц, 1 Н), 8.17 (s, 1 Н), 7.40-7.55 (m, 4 Н), 7.27 (d, J=6,62 Гц, 2 Н), 7.14 (m, 1 Н), 6.74-6.88 (m, 2 Н), 6.48 (dd, J=7,94, 1,32 Гц, 1 Н), 5.63 (d, J=7,06 Гц, 1 Н), 4.57-5.28 (m, 2 Н), 1.67 (d, J=7,06 Гц, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ mn -1 9.98-10.46 (bs, 1 H), 8.33 (d, J = 1,32 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2,65 Hz , 1 N), 8.17 (s, 1 N), 7.40-7.55 (m, 4 N), 7.27 (d, J = 6.62 Hz, 2 N), 7.14 (m, 1 N), 6.74-6.88 ( m, 2 N), 6.48 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1 N), 5.63 (d, J = 7.06 Hz, 1 N), 4.57-5.28 (m, 2 N), 1.67 (d, J = 7.06 Hz, 3 N).

UPLC-MS: 4,27 мин, 462,9 [М+Н]+, способ 3а.UPLC-MS: 4.27 min., 462.9 [M + H] +, method 3a.

Пример 6Example 6

3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он3- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromene-2 -he

Figure 00000041
Figure 00000041

3-(1-(4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение F2 (75 мг, 0,147 ммоль)), 3-фтор-5-гидроксифенилбороновую кислоту (46 мг, 0,295 ммоль), PdCl2(dppf) (12,9 мг, 0,018 ммоль) и карбонат калия (41 мг, 0,295 ммоль) подвергали взаимодействию в диоксане (730 мкл) при 80°C в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 85%).3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate F2 (75 mg, 0.147 mmol)), 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid (46 mg, 0.295 mmol), PdCl 2 (dppf) (12.9 mg, 0.018 mmol) and potassium carbonate (41 mg, 0.295 mmol) were reacted in dioxane (730 μl) at 80 ° C for 1 h. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to give the title compound (62 mg, 85%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.24 (s, 1 Н), 8.05 (s, 1 Н), 7.58-7.66 (m, 1 Н), 7.33-7.53 (m, 5 Н), 7.17-7.28 (m, 1 Н), 6.91-6.96 (m, 1 Н), 6.79-6.83 (m, 1 Н), 6.69-6.79 (m, 2 Н), 6.59-6.67 (m, 1 Н), 5.52-5.73 (m, 1 Н), 1.79-2.00 (m, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 10.24 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.58-7.66 (m, 1 H), 7.33-7.53 (m, 5 N ), 7.17-7.28 (m, 1 N), 6.91-6.96 (m, 1 N), 6.79-6.83 (m, 1 N), 6.69-6.79 (m, 2 N), 6.59-6.67 (m, 1 N ), 5.52-5.73 (m, 1 N), 1.79-2.00 (m, 3 N).

UPLC-MS: 4,45 мин, 494 [М+Н]+, способ 3.UPLC-MS: 4.45 min, 494 [M + H] +, method 3.

Пример 7Example 7

3-((4-Амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он3 - ((4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000042
Figure 00000042

3-((4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он (Промежуточное соединение F3 (20 мг, 0,04 ммоль)), 3-фтор-5-гидроксифенилбороновую кислоту (12,6 мг, 0,08 ммоль), карбонат цезия (26,3 мг, 0,08 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,7 мг, 3,23 мкмоль) подвергали взаимодействию в DMF (200 мкл) при микроволновом излучении при 120°C в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 47%).3 - ((4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate F3 (20 mg, 0.04 mmol)), 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid (12.6 mg, 0.08 mmol), cesium carbonate (26.3 mg, 0.08 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (3, 7 mg, 3.23 μmol) was reacted in DMF (200 μl) under microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to obtain the title compound (9 mg, 47%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.14 (s, 1 Н), 7.18-7.75 (m, 15 Н), 5.36 (s, 2 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 8.14 (s, 1 H), 7.18-7.75 (m, 15 H), 5.36 (s, 2 H).

UPLC-MS: 4,00 мин, 480 [М+Н]+, способ 3.UPLC-MS: 4.00 min, 480 [M + H] +, method 3.

Пример 7аExample 7a

1-(5-(4-Амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол1- (5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3 -yl) -2,2,2-trifluoroethan-1-ol

Figure 00000043
Figure 00000043

3-Йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение F1 (50 мг, 0,101 ммоль)), 2,2,2-трифтор-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)этанол (92 мг, 0,303 ммоль) и K3PO4 Н2О (70 мг, 0,303 ммоль) диспергировали в THF (3,75 мл) и дезоксигенировали под Ar в течение 5 мин, после чего добавляли воду (1,25 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C и затем добавляли S-Phos Pd G2 (7,27 мг, 10,09 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин.3-Iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F1 (50 mg, 0.101 mmol )), 2,2,2-trifluoro-1- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl) ethanol (92 mg, 0.303 mmol) and K 3 PO 4 H 2 O (70 mg, 0.303 mmol) were dispersed in THF (3.75 ml) and deoxygenated under Ar for 5 min, after which water (1.25 ml) was added. The reaction mixture was heated at 70 ° C and then S-Phos Pd G2 (7.27 mg, 10.09 μmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes.

Затем смесь гасили с помощью 1М HClводн., растворитель выпаривали и остаток подвергали обращенно-фазовой хроматографии. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 0,072 ммоль, выход 71,6%) в виде желтого твердого вещества.The mixture was then quenched with 1M HCl aq. , the solvent was evaporated and the residue was subjected to reverse phase chromatography. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to give the title compound (0.042 g, 0.072 mmol, 71.6% yield) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.83-8.94 (m, 1 Н), 8.67-8.81 (m, 1 Н), 8.14-8.27 (m, 2 Н), 7.42-7.62 (m, 3 Н), 7.23-7.35 (bs, 2 Н), 7.09-7.21 (m, 2 Н), 6.69-6.92 (m, 2 Н), 6.42-6.58 (m, 1 Н), 5.56-5.74 (m, 1 Н), 5.33-5.54 (m, 1 Н), 5.00-5.23 (m, 1 Н), 4.67-4.87 (m, 1 Н), 1.58-1.86 (m, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 8.83-8.94 (m, 1 H), 8.67-8.81 (m, 1 H), 8.14-8.27 (m, 2 H), 7.42-7.62 ( m, 3 N), 7.23-7.35 (bs, 2 N), 7.09-7.21 (m, 2 N), 6.69-6.92 (m, 2 N), 6.42-6.58 (m, 1 N), 5.56-5.74 ( m, 1 N), 5.33-5.54 (m, 1 N), 5.00-5.23 (m, 1 N), 4.67-4.87 (m, 1 N), 1.58-1.86 (m, 3 N).

UPLC-MS: 1,19 мин, 545 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 1.19 min, 545 [M + H] +, method 6.

Пример 7bExample 7b

3-(4-Амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-гидроксибензонитрил3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-hydroxybenzonitrile

Figure 00000044
Figure 00000044

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 7 из 3-йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение F1 (30 мг, 0,061 ммоль)), 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (45 мг, 0,182 ммоль), K3PO4 H2O (42 мг, 0,182 ммоль) и SPhos Pd G2 (4,36 мг, 6,06 мкмоль) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 мг, 0,016 ммоль, выход 26,5%) в виде желтого твердого вещества.The title compound was prepared analogously to Example 7 from 3-iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F1 (30 mg, 0.061 mmol)), 3-hydroxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (45 mg, 0.182 mmol) , K 3 PO 4 H 2 O (42 mg, 0.182 mmol) and SPhos Pd G2 (4.36 mg, 6.06 μmol) to give the title compound (7.8 mg, 0.016 mmol, 26.5% yield) ) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.30-10.61 (bs, 1 Н), 8.05-8.23 (m, 1 Н), 7.42-7.59 (m, 4 Н), 7.33-7.42 (m, 1 Н), 7.19-7.33 (m, 3 Н), 7.07-7.19 (m, 1 Н), 6.71-6.87 (m, 2 Н), 6.38-6.53 (m, 1 Н), 5.57-5.71 (m, 1 Н), 4.67-5.22 (m, 2 Н), 1.61-1.72 (m, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 10.30-10.61 (bs, 1 H), 8.05-8.23 (m, 1 H), 7.42-7.59 (m, 4 H), 7.33-7.42 ( m, 1 N), 7.19-7.33 (m, 3 N), 7.07-7.19 (m, 1 N), 6.71-6.87 (m, 2 N), 6.38-6.53 (m, 1 N), 5.57-5.71 ( m, 1 N), 4.67-5.22 (m, 2 N), 1.61-1.72 (m, 3 N).

UPLC-MS: 1,26 мин, 487,2 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 1.26 min, 487.2 [M + H] +, method 6.

Пример 7сExample 7c

3-(4-Амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлорфенол3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-chlorophenol

Figure 00000045
Figure 00000045

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 7 из 3-йод-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение F1 (30 мг, 0,061 ммоль)), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (15 мг, 0,061 ммоль), K3PO4 H2O (42 мг, 0,182 ммоль) и SPhos Pd G2 (4,36 мг, 6,06 мкмоль) с получением указанного в заголовке соединения (10,7 мг, 0,022 ммоль, выход 35,6%) в виде желтого твердого вещества.The title compound was prepared analogously to Example 7 from 3-iodo-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate F1 (30 mg, 0.061 mmol)), 3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (15 mg, 0.061 mmol) , K 3 PO 4 H 2 O (42 mg, 0.182 mmol) and SPhos Pd G2 (4.36 mg, 6.06 μmol) to give the title compound (10.7 mg, 0.022 mmol, 35.6% yield) ) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.09 (s, 1 Н), 8.15 (s, 1 Н), 7.36-7.60 (m, 3 Н), 7.22-7.34 (m, 2 Н), 7.08-7.17 (m, 2 Н), 6.99-7.08 (m, 1 Н), 6.72-6.94 (m, 3 Н), 6.40-6.53 (m, 1 Н), 5.44-5.71 (m, 2 Н), 1.56-1.76 (m, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 10.09 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.36-7.60 (m, 3 H), 7.22-7.34 (m, 2 H ), 7.08-7.17 (m, 2 N), 6.99-7.08 (m, 1 N), 6.72-6.94 (m, 3 N), 6.40-6.53 (m, 1 N), 5.44-5.71 (m, 2 N ), 1.56-1.76 (m, 3 N).

UPLC-MS: 1,37 мин, 496,1 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 1.37 min, 496.1 [M + H] +, method 6.

Пример 8Example 8

3-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он3 - ((9H-Purin-6-ylamino) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000046
Figure 00000046

Трет-бутил-9-тритил-9Н-пурин-6-илкарбамат (70 мг, 0,222 ммоль) и 50%-ную дисперсию NaH в минеральном масле (9,7 мг, 0,244 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) при 0°C. Затем добавляли раствор 3-(бромметил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она (Промежуточное соединение D1 (73 мг, 0,143 ммоль)) в DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и при 80°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали 0,2М HCl, насыщ. NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли TFA (1,5 мл) в DCM (2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем сушили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 30g SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 5%).Tert-butyl-9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate (70 mg, 0.222 mmol) and a 50% dispersion of NaH in mineral oil (9.7 mg, 0.244 mmol) were dissolved in DMF (0.5 ml) at 0 ° C. Then a solution of 3- (bromomethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate D1 (73 mg, 0.143 mmol)) in DMF (0.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 min and at 80 ° C for 1 h. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and washed with 0.2 M HCl, sat. NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. TFA (1.5 ml) in DCM (2 ml) was added and the mixture was stirred for 1 h, then dried under reduced pressure to obtain a crude material, which was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 30g SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to obtain the title compound (4 mg, 5%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 12.73-12.98 (bs, 1 Н), 7.98-8.16 (m, 2 Н), 7.36-7.70 (m, 8 Н), 7.18-7.35 (m, 1 Н), 6.89-7.05 (m, 1 Н), 4.00-4.59 (m, 2 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 12.73-12.98 (bs, 1 H), 7.98-8.16 (m, 2 N), 7.36-7.70 (m, 8 N), 7.18-7.35 ( m, 1 N), 6.89-7.05 (m, 1 N), 4.00-4.59 (m, 2 N).

UPLC-MS: 1,69 мин, 370 [М+Н]+, способ 1.UPLC-MS: 1.69 min, 370 [M + H] +, method 1.

Пример 9Example 9

3-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-он3- (1- (9H-Purin-6-ylamino) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one

Figure 00000047
Figure 00000047

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 8 из 3-(1-бромэтил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она (Промежуточное соединение D2 (63 мг, 0,191 ммоль) и трет-бутил-9-тритил-9Н-пурин-6-илкарбамата (101 мг, 0,21 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 25%).The title compound was prepared analogously to Example 8 from 3- (1-bromoethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one (Intermediate D2 (63 mg, 0.191 mmol) and tert-butyl-9-trityl-9H Purin-6-ylcarbamate (101 mg, 0.21 mmol) to give the title compound (18 mg, 25%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ млн-1 13.64-13.85 (bs, 1 Н), 8.74-9.07 (m, 2 Н), 8.33-8.56 (m, 4 Н), 8.11-8.32 (m, 3 Н), 8.01-8.11 (m, 1 Н), 7.77-7.90 (m, 1 Н), 7.65-7.73 (m, 1 Н), 5.75-6.17 (m, 1 Н), 2.20-2.52 (m, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ mn -1 13.64-13.85 (bs, 1 H), 8.74-9.07 (m, 2 H), 8.33-8.56 (m, 4 H), 8.11-8.32 (m, 3 N), 8.01-8.11 (m, 1 N), 7.77-7.90 (m, 1 N), 7.65-7.73 (m, 1 N), 5.75-6.17 (m, 1 N), 2.20-2.52 (m, 3 H).

UPLC-MS: 3,47 мин, 384 [М+Н]+, способ 3.UPLC-MS: 3.47 min, 384 [M + H] +, method 3.

Пример 10Example 10

3-(4-Амино-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromene-3-yl) ethyl) -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol

Figure 00000048
Figure 00000048

3-Фтор-5-гидроксифенилбороновую кислоту (10,67 мг, 0,068 ммоль), 3-йод-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение Н1, 42 мг, 0,068 ммоль) и гидрат фосфата калия (47,3 мг, 0,205 ммоль) диспергировали в THF (3,75 мл) и дезоксигенировали под Ar в течение 5 мин, после чего добавляли воду (1,25 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C и затем добавляли S-Phos Pd G2 (7,27 мг, 10,09 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего добавляли дополнительные эквиваленты катализатора и основания. Реакционную смесь перемешивали в течение следующих 3 ч при 70°C.3-Fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid (10.67 mg, 0.068 mmol), 3-iodo-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl ) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate H1, 42 mg, 0.068 mmol) and potassium phosphate hydrate (47.3 mg, 0.205 mmol) was dispersed in THF (3.75 ml) and deoxygenated under Ar for 5 min, after which water (1.25 ml) was added. The reaction mixture was heated at 70 ° C and then S-Phos Pd G2 (7.27 mg, 10.09 μmol) was added. The reaction mixture was stirred for 3 hours, after which additional equivalents of catalyst and base were added. The reaction mixture was stirred for the next 3 hours at 70 ° C.

Затем смесь гасили с помощью 1М HClводн., растворитель выпаривали и остаток подвергали обращенно-фазовой хроматографии. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage С18 SNAP (фаза А, вода 95%, ACN 5%, муравьиная кислота 0,1%; фаза В, ACN 95%, вода 5%, муравьиная кислота 0,1%) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 мг, выход 31,3%) в виде белого твердого вещества.The mixture was then quenched with 1M HCl aq. , the solvent was evaporated and the residue was subjected to reverse phase chromatography. The crude material was purified by reverse phase chromatography on a Biotage C18 SNAP column (phase A, water 95%, ACN 5%, formic acid 0.1%; phase B, ACN 95%, water 5%, formic acid 0.1%) to afford the title compound (12.8 mg, 31.3% yield) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.04-10.33 (m, 1 Н), 8.15 (d, J=7,9 Гц, 2 Н), 6.55-7.26 (m, 10 Н), 5.84-6.00 (m, 1 Н), 4.63-5.15 (m, 2 Н), 3.55-3.85 (m, 2 Н), 2.33 (m, 8 Н), 2.16 (s, 3 Н), 1.68 (d, J=7,0 Гц, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 10.04-10.33 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6.55-7.26 (m, 10 H) , 5.84-6.00 (m, 1 N), 4.63-5.15 (m, 2 N), 3.55-3.85 (m, 2 N), 2.33 (m, 8 N), 2.16 (s, 3 N), 1.68 (d , J = 7.0 Hz, 3 N).

UPLC-MS: 0,75 мин, 598,16 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 0.75 min, 598.16 [M + H] +, method 6.

Пример 11Example 11

3-(4-Амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol

Figure 00000049
Figure 00000049

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 7 из 1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение Н2, 60 мг, 0,107 ммоль), 3-фтор-5-гидроксифенилбороновой кислоты (16,75 мг, 0,107 ммоль), гидрата фосфата калия (74,2 мг, 0,322 ммоль) и SPhos Pd G2 (7,74 мг, 10,74 мкмоль) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, выход 6,3%) в виде желтого твердого вещества.The title compound was prepared analogously to Example 7 from 1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -3-iodo-1H -pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate H2, 60 mg, 0.107 mmol), 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid (16.75 mg, 0.107 mmol), potassium phosphate hydrate (74, 2 mg, 0.322 mmol) and SPhos Pd G2 (7.74 mg, 10.74 μmol) to give the title compound (3.7 mg, 6.3% yield) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.17 (s, 1 Н), 7.12-7.19 (m, 1 Н), 6.92 (s, 1 Н), 6.80-6.90 (m, 4 Н), 6.77 (br d, J=7,89 Гц, 2 Н), 6.65 (br d, J=10,09 Гц, 1 Н), 6.48 (s, 1 Н), 5.88 (br d, J=7,45 Гц, 1 Н), 5.10 (d, J=14,47 Гц, 1 Н), 4.81 (br d, J=14,47 Гц, 1 H), 3.63 (s, 2 Н), 1.67 (d, J=7,45 Гц, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 10.17 (s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.80-6.90 (m, 4 N ), 6.77 (br d, J = 7.89 Hz, 2 N), 6.65 (br d, J = 10.09 Hz, 1 N), 6.48 (s, 1 N), 5.88 (br d, J = 7 , 45 Hz, 1 N), 5.10 (d, J = 14.47 Hz, 1 N), 4.81 (br d, J = 14.47 Hz, 1 H), 3.63 (s, 2 N), 1.67 (d , J = 7.45 Hz, 3 H).

UPLC-MS: 0,70 мин, 542,78 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 0.70 min, 542.78 [M + H] +, method 6.

Пример 12Example 12

3-(4-Амино-1-(1-(4-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол3- (4-amino-1- (1- (4- (5- (hydroxymethyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine -3-yl) -5-fluorophenol

Figure 00000050
Figure 00000050

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 7 из (5-(3-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-2Н-хромен-4-ил)тиофен-2-ил)метанола (Промежуточное соединение Н3, 53,5 мг, 0,101 ммоль), 3-фтор-5-гидроксифенилбороновой кислоты (47,1 мг, 0,302 ммоль), гидрата фосфата калия (69,6 мг, 0,302 ммоль) и SPhos Pd G2 (7,26 мг, 10,07 мкмоль) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход 19,6%).The title compound was prepared analogously to the compound of Example 7 from (5- (3- (1- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -2H-chromene -4-yl) thiophen-2-yl) methanol (Intermediate H3, 53.5 mg, 0.101 mmol), 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid (47.1 mg, 0.302 mmol), potassium phosphate hydrate (69, 6 mg, 0.302 mmol) and SPhos Pd G2 (7.26 mg, 10.07 μmol) to give the title compound (10.0 mg, 19.6% yield).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.05-10.36 (bs, 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 6.47-7.25 (m, 11 Н), 5.89 (d, J=7,0 Гц, 1 Н), 5.55 (br. s., 1 Н), 5.13 (d, J=14,9 Гц, 1 Н), 4.19-4.82 (m, 3 Н), 1.71 (d, J=7,5 Гц, 3 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 10.05-10.36 (bs, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 6.47-7.25 (m, 11 H), 5.89 (d, J = 7.0 Hz, 1 N), 5.55 (br.s., 1 N), 5.13 (d, J = 14.9 Hz, 1 N), 4.19-4.82 (m, 3 N), 1.71 (d, J = 7.5 Hz, 3 N).

UPLC-MS: 1,03 мин, 515,93 [М+Н]+, способ 6.UPLC-MS: 1.03 min, 515.93 [M + H] +, method 6.

Пример 13Example 13

Figure 00000051
Figure 00000051

5-(4-Амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол5- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol

Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению Примера 7 из 1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение Н2, 30 мг, 0,054 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ола (35,6 мг, 0,161 ммоль), гидрата фосфата калия (37,1 мг, 0,161 ммоль) и SPhos Pd G2 (3,87 мг, 5,37 мкмоль) с получением указанного в заголовке соединения (28,2 мг, выход 11,7%) в виде твердого вещества.The title compound was prepared analogously to Example 7 from 1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -3-iodo-1H -pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine (Intermediate H2, 30 mg, 0.054 mmol), 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ) pyridin-3-ol (35.6 mg, 0.161 mmol), potassium phosphate hydrate (37.1 mg, 0.161 mmol) and SPhos Pd G2 (3.87 mg, 5.37 μmol) to obtain the title compound ( 28.2 mg, 11.7% yield) as a solid.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮPHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF COMPOUNDS OF THE INVENTION

Определение ингибирующей активности в отношении фермента PI3K in vitro в бесклеточном анализеDetermination of the in vitro PI3K enzyme inhibitory activity in a cell-free assay

Рекомбинантные человеческие белки PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ приобретали у Millipore Ltd (Billerica, MA). Соединения растворяли в концентрации 0,5 мМ в DMSO и тестировали при разных концентрациях на их активность против PI3Ks, используя ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega, Madison WI) согласно инструкциям изготовителя.Recombinant human proteins PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ and PI3Kδ were purchased from Millipore Ltd (Billerica, MA). Compounds were dissolved at a concentration of 0.5 mM in DMSO and tested at different concentrations for their activity against PI3Ks using an ADP-Glo ™ Kinase Assay (Promega, Madison WI) according to the manufacturer's instructions.

Вкратце, киназные реакции выполняли в 384-луночных белых планшетах (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen). В каждую лунку вводили по 0,1 мкл тестируемых соединений и 2,5 мкл 2х реакционного буферного раствора (40 мМ Tris (трис(гидроксиметиламинометан)) рН 7,5, 0,5 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,5 мМ Na3VO4, 5 мМ β-глицерофосфата, 0,1 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 1 мМ DTT (дитиотреитол)), содержащего 50 мкМ субстратов PI и PS (натриевая соль L-α-фосфатидилинозитола и L-α-фосфатидил-L-серин, Sigma-Aldrich, St. Louis МО) и рекомбинантные белки PI3K (PI3Kγ 0,25 нг/мкл, PI3Kδ 1 нг/мкл, PI3Kα 0,125 нг/мкл, PI3Kβ 1 нг/мкл).Briefly, kinase reactions were performed in 384-well white plates (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen). 0.1 μl of test compounds and 2.5 μl of 2x reaction buffer solution (40 mM Tris (Tris (hydroxymethylaminomethane)) pH 7.5, 0.5 mM EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid), 0.5 mM Na 3 VO 4 , 5 mM β-glycerophosphate, 0.1 mg / ml BSA (bovine serum albumin), 1 mM DTT (dithiothreitol)) containing 50 μM PI and PS substrates (sodium salt of L-α-phosphatidylinositol and L-α α-phosphatidyl-L-serine, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) and recombinant PI3K proteins (PI3Kγ 0.25 ng / μl, PI3Kδ 1 ng / μl, PI3Kα 0.125 ng / μl, PI3Kβ 1 ng / μl).

Реакции начинали путем добавления 2,5 мкл 2х раствора АТР в каждую лунку (конечные концентрации: PI3Kγ АТР 30 мкМ; PI3Kδ АТР 80 мкМ; PI3Kα АТР 50 мкМ; PI3Kβ АТР 100 мкМ) и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Потом инкубировали каждую реакционную смесь киназы в течение 40 мин с 5 мкл реагента ADP-Glo™, делающего возможным инактивацию неиспользованного АТР. Затем в каждую лунку добавляли реагент детектирования киназы (10 мкл) для превращения ADP (аденозинтрифосфат) в АТР и делали возможным измерение вновь синтезированного АТР, используя люциферин-люциферазную реакцию. После 60 мин инкубирования измеряли сигнал люминесценции, используя Wallac EnVision® многоканальный ридер (PerkinElmer, Waltham MA).Reactions were started by adding 2.5 μl of a 2x ATP solution to each well (final concentrations: PI3Kγ ATP 30 μM; PI3Kδ ATP 80 μM; PI3Kα ATP 50 μM; PI3Kβ ATP 100 μM) and incubated for 60 min at room temperature. Then, each kinase reaction mixture was incubated for 40 min with 5 μl of ADP-Glo ™ reagent, which made it possible to inactivate unused ATP. Then, a kinase detection reagent (10 μl) was added to each well to convert ADP (adenosine triphosphate) into ATP and measurement of newly synthesized ATP was possible using the luciferin-luciferase reaction. After 60 min incubation, the luminescence signal was measured using a Wallac EnVision® multichannel reader (PerkinElmer, Waltham MA).

Обработку кривых и расчет IC50 выполняли, используя четырехпараметрическую логистическую модель в XLfit (IDBS, Guilford, UK) для Microsoft Excel (Microsoft, Redmont, WA).Curve processing and IC50 calculation were performed using a four-parameter logistic model in XLfit (IDBS, Guilford, UK) for Microsoft Excel (Microsoft, Redmont, WA).

Соединения по изобретению показали IC50 ниже 1 мкМ, по отношению к дельта-субъединице PI3K, предпочтительно ниже 100 нМ.The compounds of the invention showed an IC50 below 1 μM, with respect to the delta subunit PI3K, preferably below 100 nM.

Определение ингибирующей активности в отношении фермента PI3K in vitro в анализе РВМСDetermination of inhibitory activity against PI3K enzyme in vitro in PBMC analysis

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) приобретали у Lonza (Basel, СН), промывали и ресуспендировали в среде RPMI 1640 (вода-в-масле феноловый красный), дополненной 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), 2 мМ глутамина, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies, Carlsbad СА). РВМС высевали с плотностью 105 клеток/лунка в 96-луночные планшеты, покрытые 6 мкг/мл антитела к человеческим CD3 (Biolegend, San Diego СА).Human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were purchased from Lonza (Basel, CH), washed and resuspended in RPMI 1640 medium (water-in-oil phenol red) supplemented with 10% FBS (fetal bovine serum), 2 mM glutamine, 100 units / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Life Technologies, Carlsbad CA). PBMCs were plated at a density of 10 5 cells / well in 96-well plates coated with 6 μg / ml anti-human CD3 antibody (Biolegend, San Diego CA).

Клетки обрабатывали в RPMI (вода-в-масле феноловый красный), дополненной 10% FBS, разными концентрациями ингибиторов PI3K (от 10-12М до 10-5М, конечная концентрация DMSO 0,2%), совместно стимулировали с 3 мкг/мл антитела к человеческим CD28 (BD Biosciences, San Jose СА) и инкубировали в течение 72 ч в атмосфере из 95% воздуха и 5% CO2 при 37°C. Человеческие IL-6 и IL-17 измеряли в супернатантах, используя наборы для количественного ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) парных антител (от Life Technologies, Carlsbad СА и R&D Systems, Minneapolis MN, соответственно) согласно инструкциям изготовителя.Cells were treated in RPMI (water-in-oil phenol red) supplemented with 10% FBS, different concentrations of PI3K inhibitors (from 10 -12 M to 10 -5 M, final concentration of DMSO 0.2%), together stimulated with 3 μg / ml of anti-human CD28 antibody (BD Biosciences, San Jose CA) and incubated for 72 hours in an atmosphere of 95% air and 5% CO2 at 37 ° C. Human IL-6 and IL-17 were measured in supernatants using quantitative ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) kits for paired antibodies (from Life Technologies, Carlsbad CA and R&D Systems, Minneapolis MN, respectively) according to the manufacturer's instructions.

Значения IC50 определяли по кривым концентрация-ответ посредством нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения Graph Pad Prism v.6 (GraphPad Software, La Jolla CA).IC50 values were determined from concentration-response curves by non-linear regression analysis using Graph Pad Prism v.6 software (GraphPad Software, La Jolla CA).

Соединения по изобретению показали IC50 ниже 1 мкМ по отношению к дельта-субъединице PI3K.Compounds of the invention showed an IC50 below 1 μM relative to the PI3K delta subunit.

Claims (97)

1. Соединение формулы (I):1. The compound of formula (I):
Figure 00000052
Figure 00000052
 где:Where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 и R4, одинаковые или разные, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из Н и (С1-С6)алкила;R 3 and R 4 , the same or different, are in each case independently selected from the group consisting of H and (C 1 -C 6 ) alkyl; R5 выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила с 5 кольцевыми атомами, в котором один кольцевой атом представляет собой гетероатом S, где гетероарил замещен одной группой, выбранной из (C1-C6)гидроксиалкила, диметиламинометила, (4-метилпиперазин-1-ил)метила;R 5 is selected from the group consisting of phenyl and heteroaryl with 5 ring atoms, in which one ring atom is an S heteroatom, where heteroaryl is substituted with one group selected from (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl, dimethylaminomethyl, (4-methylpiperazine- 1-yl) methyl; Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH; Су представляет собой моно- или бициклический гетероарил с 5-9 кольцевыми атомами, в котором два-четыре кольцевых атома представляют собой гетероатом N, где этот гетероарил возможно замещен двумя группами, выбранными независимо из -CN, NR10R11, фенила и гетероарила, представляющего собой пиридинил; где указанные фенил и гетероарил в свою очередь дополнительно возможно и независимо замещены одной или двумя группами, выбранными из галогена, -OH, -CN; и где указанный гетероарил дополнительно возможно замещен группой 2,2,2-трифторэтан-1-ол; где R10, R11 выбраны из группы, состоящей из H;Cy is a mono- or bicyclic heteroaryl with 5 to 9 ring atoms, in which two to four ring atoms are an N heteroatom, where this heteroaryl is optionally substituted with two groups selected independently from —CN, NR 10 R 11 , phenyl and heteroaryl, representing pyridinyl; wherein said phenyl and heteroaryl are in turn optionally and independently substituted with one or two groups selected from halogen, —OH, —CN; and wherein said heteroaryl is optionally further substituted with 2,2,2-trifluoroethan-1-ol; where R 10 , R 11 selected from the group consisting of H; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 2. Соединение по п. 1, где:2. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н и (С1-С6)алкила;R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила и замещенного гетероарила;R 5 is selected from phenyl and substituted heteroaryl; Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH; Су представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил;Cy is a substituted or unsubstituted heteroaryl; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 3. Соединение по п. 1, где:3. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила, 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, замещенного одной группой, выбранной из (С1-С6)гидроксиалкила, диметиламинометила;R 5 is selected from phenyl, 2-, 3-, 4- or 5-thienyl substituted with one group selected from (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl, dimethylaminomethyl; Z и Су такие, как определено в п. 1;Z and Su are as defined in paragraph 1; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 4. Соединение по п. 1, где:4. The compound according to claim 1, where: R1 и R2 оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила, 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, замещенного одной группой, выбранной из (4-метилпиперазин-1-ил)метила, гидроксиметила и диметиламинометила;R 5 is selected from phenyl, 2-, 3-, 4- or 5-thienyl substituted with one group selected from (4-methylpiperazin-1-yl) methyl, hydroxymethyl and dimethylaminomethyl; Z и Су такие, как определено в п. 1;Z and Su are as defined in paragraph 1; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 5. Соединение по п. 1, где:5. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н, метила, этила и пропила;R 3 selected from H, methyl, ethyl and propyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила и замещенного гетероарила;R 5 is selected from phenyl and substituted heteroaryl; Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH; Су представляет собой гетероарил, выбранный из группы 9Н-пурин-6-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила и 6-пиримидинила; все из которых возможно замещены двумя группами, выбранными из CN, NR10R11, возможно замещенного фенила и возможно замещенного гетероарила, выбранного из 2-, 3-, 4-, 5-, 6-пиридинила;Cy is heteroaryl selected from the group of 9H-purin-6-yl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl and 6-pyrimidinyl; all of which are optionally substituted with two groups selected from CN, NR 10 R 11 , optionally substituted phenyl and optionally substituted heteroaryl selected from 2-, 3-, 4-, 5-, 6-pyridinyl; R10, R11, выбраны из группы, состоящей из H;R 10 , R 11 selected from the group consisting of H; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 6. Соединение по п. 1, где:6. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила и гетероарила, выбранного из 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, замещенного одной группой, выбранной из (4-метилпиперазин-1-ил)метила, гидроксиметила и диметиламинометила;R 5 is selected from phenyl and heteroaryl selected from 2-, 3-, 4- or 5-thienyl, substituted with one group selected from (4-methylpiperazin-1-yl) methyl, hydroxymethyl and dimethylaminomethyl; Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH; Су представляет собой гетероарил, выбранный из группы 9Н-пурин-6-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила; все из которых возможно замещены двумя группами, выбранными из -CN, NH2, замещенного фенила, выбранного из 3-фтор-5-гидроксифенила, 3-хлор-5-гидроксифенила и 3-циано-5-гидроксифенила; замещенного гетероарила, выбранного из гидроксипиридила и (2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этанол)-5-ила;Cy is heteroaryl selected from the group 9H-purin-6-yl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl and 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl; all of which are optionally substituted with two groups selected from —CN, NH 2 , substituted phenyl selected from 3-fluoro-5-hydroxyphenyl, 3-chloro-5-hydroxyphenyl and 3-cyano-5-hydroxyphenyl; substituted heteroaryl selected from hydroxypyridyl and (2,2,2-trifluoro-1- (pyridin-3-yl) ethanol) -5-yl; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 7. Соединение по п. 1, где:7. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н;R 1 and R 2 both represent H; R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из фенила и замещенного гетероарила;R 5 is selected from phenyl and substituted heteroaryl; Z отсутствует;Z is absent; Су представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил, возможно и независимо замещенный двумя группами, выбранными из NR10R11, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного гетероарила;Cy is 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, optionally and independently substituted by two groups selected from NR 10 R 11 , substituted or unsubstituted phenyl and substituted or unsubstituted heteroaryl; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 8. Соединение по п. 1, где:8. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н;R 1 and R 2 both represent H; R3 выбран из Н, метила или этила;R 3 selected from H, methyl or ethyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 выбран из группы фенила и 2-, 3-, 4- или 5-тиенила, замещенного одной группой диметиламинометил;R 5 is selected from the group of phenyl and 2-, 3-, 4- or 5-thienyl substituted with one dimethylaminomethyl group; Z отсутствует;Z is absent; Су представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил, возможно замещенный двумя группами, независимо выбранными из NR10R11, фенила и гетероарила, представляющего собой пиридинил; где указанные фенил и гетероарил в свою очередь дополнительно возможно и независимо замещены одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, -CN;Cy is 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl, optionally substituted with two groups independently selected from NR 10 R 11 , phenyl and heteroaryl, which is pyridinyl; wherein said phenyl and heteroaryl are in turn optionally and independently substituted with one or more groups selected from halogen, —OH, —CN; R10, R11 выбраны из группы, состоящей из Н;R 10 , R 11 selected from the group consisting of H; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 9. Соединение по п. 1, где:9. The compound according to claim 1, where: R1 и R2, оба представляют собой Н или объединены с образованием оксогруппы (=O);R 1 and R 2 are both H or combined to form an oxo group (= O); R3 выбран из Н и метила;R 3 is selected from H and methyl; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5 представляет собой фенил или тиенил; где указанный тиенил замещен группой, выбранной из диметиламинометила или (С1-С6)гидроксиалкила;R 5 represents phenyl or thienyl; wherein said thienyl is substituted with a group selected from dimethylaminomethyl or (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl; Z отсутствует или представляет собой NH;Z is absent or is NH; Су представляет собой гетероарил, выбранный из группы 9Н-пурин-6-ила; 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ила и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила; все из которых возможно замещены двумя группами, выбранными из CN, NH2, замещенного фенила, выбранного из 3-фтор-5-гидроксифенила, 3-хлор-5-гидроксифенила и 3-циано-5-гидроксифенила; замещенного гетероарила, выбранного из 3-гидрокси-5-пиридила, (2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этанол)-5-ила;Cy is heteroaryl selected from the group 9H-purin-6-yl; 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl and 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl; all of which are optionally substituted with two groups selected from CN, NH 2 , substituted phenyl selected from 3-fluoro-5-hydroxyphenyl, 3-chloro-5-hydroxyphenyl and 3-cyano-5-hydroxyphenyl; substituted heteroaryl selected from 3-hydroxy-5-pyridyl, (2,2,2-trifluoro-1- (pyridin-3-yl) ethanol) -5-yl; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Соединение по п. 1, выбранное из:10. The compound according to claim 1, selected from: 3-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она;3 - ((4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one ; 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она;3- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -4-phenyl-2H-chromene-2 -it; 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола;3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol; 5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ола;5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol; 3-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она;3 - ((9H-purin-6-ylamino) methyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one; 3-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-4-фенил-2Н-хромен-2-она;3- (1- (9H-purin-6-ylamino) ethyl) -4-phenyl-2H-chromen-2-one; N-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метил)-9Н-пурин-6-амина;N - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methyl) -9H-purin-6-amine; 4-амино-6-((4-фенил-2Н-хромен-3-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;4-amino-6 - ((4-phenyl-2H-chromen-3-yl) methylamino) pyrimidine-5-carbonitrile; 4-амино-6-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;4-amino-6- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethylamino) pyrimidine-5-carbonitrile; 1-(5-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола;1- (5- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3 -yl) -2,2,2-trifluoroethane-1-ol; 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-гидроксибензонитрила;3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-2-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-hydroxybenzonitrile; 3-(4-амино-1-(1-(4-фенил-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлорфенола;3- (4-amino-1- (1- (4-phenyl-2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-chlorophenol; 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола;3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol; 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола;3- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) -5-fluorophenol; 3-(4-амино-1-(1-(4-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола;3- (4-amino-1- (1- (4- (5- (hydroxymethyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine -3-yl) -5-fluorophenol; 5-(4-амино-1-(1-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2Н-хромен-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ола,5- (4-amino-1- (1- (4- (5 - ((dimethylamino) methyl) thiophen-2-yl) -2H-chromen-3-yl) ethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-3-yl) pyridin-3-ol, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении PI3K (фосфоинозитид-3-киназа) и содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, где безопасное и эффективное количество соединения формулы (I) находится в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.11. A pharmaceutical composition having inhibitory activity against PI3K (phosphoinositide-3-kinase) and containing an effective amount of a compound according to any one of claims. 1-10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a safe and effective amount of a compound of formula (I) is admixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более активными ингредиентами, выбранными из кортикостероидов, в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.12. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of paragraphs. 1-10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more active ingredients selected from corticosteroids, in admixture with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 13. Соединение по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении PI3K.13. The compound according to any one of paragraphs. 1-10 for use as a medicament having inhibitory activity against PI3K. 14. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства для лечения расстройства, обусловленного механизмами ферментов PI3K.14. The compound according to any one of paragraphs. 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament for the treatment of a disorder caused by PI3K enzyme mechanisms. 15. Соединение по п. 14, где расстройство, обусловленное механизмами ферментов PI3K, выбрано из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, ревматоидного артрита и воспалительного заболевания кишечника.15. The compound of claim 14, wherein the disorder due to PI3K enzyme mechanisms is selected from the group consisting of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rheumatoid arthritis, and inflammatory bowel disease. 16. Соединение по п. 15, где расстройство, ассоциированное с механизмами ферментов PI3K, представляет собой астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD).16. The compound of claim 15, wherein the disorder associated with PI3K enzyme mechanisms is asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
RU2017134899A 2015-04-16 2016-04-14 Chromene derivatives as phosphoinositide-3-kinase inhibitors RU2722383C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15163902.8 2015-04-16
EP15163902 2015-04-16
PCT/EP2016/058261 WO2016166239A1 (en) 2015-04-16 2016-04-14 Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017134899A RU2017134899A (en) 2019-05-16
RU2017134899A3 RU2017134899A3 (en) 2019-06-17
RU2722383C2 true RU2722383C2 (en) 2020-05-29

Family

ID=52991512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134899A RU2722383C2 (en) 2015-04-16 2016-04-14 Chromene derivatives as phosphoinositide-3-kinase inhibitors

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9968604B2 (en)
EP (1) EP3283481B1 (en)
KR (1) KR20170137127A (en)
CN (1) CN107454902B (en)
AR (1) AR104262A1 (en)
BR (1) BR112017022158B1 (en)
CA (1) CA2982631A1 (en)
HK (1) HK1246779A1 (en)
MX (1) MX2017013137A (en)
RU (1) RU2722383C2 (en)
TR (1) TR201907614T4 (en)
WO (1) WO2016166239A1 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
LT3697789T (en) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
CN117304157A (en) * 2018-02-27 2023-12-29 阿塔克斯生物制药有限公司 Chromene derivatives as inhibitors of TCR-NCK interactions
MA53561A (en) 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
CN111346095B (en) * 2020-03-14 2021-06-08 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 Pharmaceutical preparation for treating headache after neurosurgery operation
CN114891005B (en) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 Preparation process of Wupalision p-toluenesulfonate

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102746281A (en) * 2011-04-22 2012-10-24 四川大学 4-1,2,3-triazole-coumarin derivative and its preparation method and application
EA201290209A1 (en) * 2009-11-05 2012-12-28 Ризен Фармасьютикалз С.А. NEW MODULATORS OF KENAZES BENZIPIRANE
EA201391416A1 (en) * 2011-05-04 2014-04-30 Ризен Фармасьютикалз Са NEW CONNECTIONS AS PROTEINKINASE MODULATORS
WO2014164942A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same
RU2013117924A (en) * 2010-09-28 2014-11-10 Консехо Супериор Де Инвестигасионес Сьентификас (Ксик) CHROME DERIVATIVES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2772761B1 (en) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha NOVEL N-PHENYLAMIDE AND N-PYRIDYLAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2797874B1 (en) 1999-08-27 2002-03-29 Adir NOVEL PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US20050020634A1 (en) 2002-01-11 2005-01-27 Terashita Zen-Ichi Coumarin derivatives, process for their production and use thereof
DE102007018072A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Volkswagen Ag A display device for a vehicle for displaying information concerning the operation of the vehicle and methods for displaying this information
AR098776A1 (en) 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa ISOCROMENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSFOINOSITIDO-3 KINASES

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201290209A1 (en) * 2009-11-05 2012-12-28 Ризен Фармасьютикалз С.А. NEW MODULATORS OF KENAZES BENZIPIRANE
RU2013117924A (en) * 2010-09-28 2014-11-10 Консехо Супериор Де Инвестигасионес Сьентификас (Ксик) CHROME DERIVATIVES
CN102746281A (en) * 2011-04-22 2012-10-24 四川大学 4-1,2,3-triazole-coumarin derivative and its preparation method and application
EA201391416A1 (en) * 2011-05-04 2014-04-30 Ризен Фармасьютикалз Са NEW CONNECTIONS AS PROTEINKINASE MODULATORS
WO2014164942A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP3283481A1 (en) 2018-02-21
BR112017022158B1 (en) 2024-01-09
CN107454902B (en) 2020-09-15
KR20170137127A (en) 2017-12-12
RU2017134899A (en) 2019-05-16
HK1246779A1 (en) 2018-09-14
BR112017022158A2 (en) 2018-07-03
MX2017013137A (en) 2018-02-21
CA2982631A1 (en) 2016-10-20
US9968604B2 (en) 2018-05-15
RU2017134899A3 (en) 2019-06-17
WO2016166239A1 (en) 2016-10-20
US20160303123A1 (en) 2016-10-20
EP3283481B1 (en) 2019-03-13
TR201907614T4 (en) 2019-06-21
AR104262A1 (en) 2017-07-05
CN107454902A (en) 2017-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2722383C2 (en) Chromene derivatives as phosphoinositide-3-kinase inhibitors
ES2738416T3 (en) SYK heteroaryl inhibitors
AU2010258597B2 (en) Janus kinase inhibitor compounds and methods
AU2015225745A1 (en) Heterocyclic compounds
TWI707855B (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
AU2014368725A1 (en) Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
MX2015002270A (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives.
CN115626919A (en) Pyridazinyl thiazole carboxamides
US11648254B2 (en) Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of Ras pathway signaling
KR101710127B1 (en) Substituted N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines as Janus kinase inhibitor
US10793575B2 (en) Oxoisoquinoline derivatives
KR20140082710A (en) Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
KR102288246B1 (en) Mechanical targets of rapamycin signaling pathway inhibitors and their therapeutic applications
CA2975372C (en) Preventive and/or therapeutic agent of immune disease
CN114591351B (en) Polycyclic compound and preparation method and application thereof
CN116997339A (en) Inhibitors of cGAS activity as therapeutic agents
KR20210149077A (en) Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinase inhibitors
CN117597346A (en) NEK7 inhibitors
CN116063324A (en) Inhibitors of BTK and/or RET having macrocyclic structure
JP2020531502A (en) Benzimidazole compounds as kinase inhibitors