RU2722272C1 - Agent for treating and preventing nematodosis and cestodiasis in small domestic animals - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions refers to pharmaceutics, namely to combined preparation of single use for treatment and prevention of cestodiasis and nematodosis of dogs and cats in tableted form and to application for treatment and prevention of cestodiasis and nematodosis of dogs and cats combined tabletted preparation. Combined preparation for treatment and prevention of cestodiasis and nematodosis of dogs and cats in tableted form consists of R-praziquantel, milbemycin oxime and pharmaceutically acceptable excipients. Use of the combined tablet preparation for treating and preventing cestodiasis and nematodosis of dogs and cats involves using the above single preparation once in a dose of R-praziquantel equal to 2–4 mg/kg of the animal's body weight.

EFFECT: invention provides a tabletted form of an anthelmintics based on a combination of R-praziquantel and milbemycin oxime, characterized by lower toxicity, increased specific cestodiasis activity and improved taste properties.

9 cl, 15 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для лечения и профилактики гельминтозов у мелких домашних животных (МДЖ), преимущественно - наиболее распростаненных нематодозов и цестодозов кошек и собак. Предложен таблетированный антигельминтный препарат, включающий комбинацию левовращающего оптического изомера празиквантела (R-празиквантела, R-ПР) с оксимом мильбемицина в качестве активного начала, а также нейтральные наполнители и вспомогательные добавки. Средство по изобретению характеризуется широким спектром действия (основные виды цестод и нематод, включая микрофиллярий), высокой эффективностью, которая обеспечивает 100%-ный эффект при однократном использовании в низких дозах, и повышенной в сравнении с аналогами безопасностью (меньшей токсичностью) для организма животного.The invention relates to the field of pharmaceuticals and can be used for the treatment and prevention of helminthiasis in small domestic animals (MJ), mainly the most common nematodoses and cestodoses of cats and dogs. A tablet anthelmintic preparation is proposed, including a combination of the levorotatory optical isomer of praziquantel (R-praziquantel, R-PR) with milbemycin oxime as an active principle, as well as neutral excipients and auxiliary additives. The tool according to the invention is characterized by a wide spectrum of action (the main types of cestodes and nematodes, including microfilariae), high efficiency, which provides a 100% effect when used once at low doses, and increased safety (lower toxicity) for the animal organism in comparison with analogues.

ВведениеIntroduction

Гельминтозы относятся к числу самых распространенных паразитарных заболеваний мелких домашних животных, в частности кошек и собак, и являются результатом паразитирования в их организме различных видов гельминтов. Жизнедеятельность гельминтов в организме животного имеет следствием различные патологии желудочно-кишечного тракта, связанные как с механическими повреждениями кишечника, так и различными нарушениями обменных процессов вследствие выделения гельминтами токсичных для организма хозяина продуктов. Присутствие в организме животного гельминтов, которые являются чужеродными для него объектами, может приводить к развитию выраженных аллергических реакций, а также повышает вероятность возникновения инфекционных заболеваний как в результате прямого внесения гельминтами патогенной микрофлоры, так и в силу снижения иммунитета хозяина, зараженного гельминтами. Кроме того, что гельминтозы сопровождаются тяжелыми клиническими проявлениями у животного-хозяина, больные животные могут быть источником заражения человека.Helminthiasis are among the most common parasitic diseases of small domestic animals, in particular cats and dogs, and are the result of parasitization of various types of helminths in their bodies. Vital activity of helminths in the animal’s body results in various pathologies of the gastrointestinal tract associated with both mechanical damage to the intestine and various metabolic disturbances due to the release by the helminths of toxic products for the host organism. The presence of helminths in the animal’s body, which are objects alien to it, can lead to the development of severe allergic reactions, and also increases the likelihood of infectious diseases as a result of direct application of pathogenic microflora by helminths, and due to a decrease in the immunity of the host infected with helminths. In addition to the fact that helminthiases are accompanied by severe clinical manifestations in the host animal, sick animals can be a source of human infection.

Современные меры борьбы с гельминтозами домашних животных базируются на рациональном использовании эффективных антигельминтных препаратов. С учетом того, что во многих случаях у МДЖ обнаруживают одновременное паразитирование двух и более возбудителей, относящихся к разным классам гельминтов, предпочтительным специалистами признается одновременное использование в составе препаратов этого назначения нескольких антигельминтных субстанций. Это в свою очередь определяет в качестве приоритетного направления при создании новых антигельминтиков разработку комбинированных препаратов, основным преимуществом которых является широкий спектр противопаразитарного действия, позволяющий использовать их для уничтожения большинства из наиболее часто встречающихся у МДЖ видов гельминтов.Modern measures to combat helminth infections in domestic animals are based on the rational use of effective anthelmintic drugs. Taking into account the fact that in many cases two or more pathogens belonging to different classes of helminths are found to be parasitized in MF, the simultaneous use of several anthelmintic substances as part of preparations for this purpose is recognized as preferred specialists. This, in turn, defines the development of combined drugs as a priority when creating new anthelmintics, the main advantage of which is a wide spectrum of antiparasitic action, which allows them to be used to destroy most of the most common types of helminths in MJ.

Уровень техникиState of the art

Одной из хорошо зарекомендовавших себя в последние годы с точки зрения эффективности и спектра действия является комбинация празиквантела (ПР) с циклическим макролактоном - мильбемицина оксимом (МО).In combination with praziquantel (PR) and cyclic macrolactone, milbemycin oxime (MO), one of the best proven in recent years in terms of efficacy and spectrum of action.

Празиквантел (2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-а] изохинолин-4-он) известен как высоко эффективное антигельминтное средство, механизм действия которого состоит в повышении проницаемости мембран клеток гельминтов для ионов кальция, вызывающем генерализованное сокращение мускулатуры паразита, переходящее в стойкий паралич с последующей гибелью гельминта. Празиквантел известен как эффективный агент при лечении большинства цестодозов, цистицеркоза и нейроцистицеркоза, и таких трематодозов как клонорхоз, описторхоз, фасциолез, шистосомоз и др. По результатам многочисленных исследований празиквантел признается умеренно токсичным соединением.Praziquantel (2- (cyclohexylcarbonyl) -1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isoquinolin-4-one) is known as a highly effective anthelmintic agent, the mechanism of action of which is increased permeability of helminth cell membranes for calcium ions, causing a generalized contraction of the muscles of the parasite, which turns into permanent paralysis with subsequent death of the helminth. Praziquantel is known as an effective agent in the treatment of most cestodoses, cysticercosis and neurocysticercosis, and trematodoses such as clonorchiasis, opisthorchiasis, fascioliasis, schistosomiasis, etc. According to the results of numerous studies, praziquantel is recognized as a moderately toxic compound.

Однако при всех неоспоримых достоинствах празиквантела, он имеет ряд недостатков, к которым относят: а) отсутствие необходимой активности в отношении класса круглых червей (нематод) и б) резко выраженный горький вкус, являющийся существенным препятствием при создании препаратов для орального приема.However, with all the indisputable advantages of praziquantel, it has several disadvantages, which include: a) lack of necessary activity in relation to the class of roundworms (nematodes) and b) pronounced bitter taste, which is a significant obstacle to the creation of preparations for oral administration.

Оксим мильбемицина - полусинтетическое производное природного макроциклического лактона (мильбемицина А3/А4 или D; US 4,547, 520), получаемого в результате ферментативной деятельности Streptomyces hygroscopicus var. Aureolacrimosus. Механизм действия мильбемицина обусловлен повышением проницаемости клеточных мембран гельминта для ионов хлора (Cl-), что приводит к сверхполяризации мембран клеток нервной и мышечной ткани, параличу и гибели паразита. МО отличает высокая нематоцидная активность в отношении большинства кишечных и многих внекишечных нематод, обеспечивающая возможность его использования в относительно низких дозах. Безусловным преимуществом многих представителей макролактонов, в том числе и МО, в сравнении с другими классами соединений с нематоцидной активностью, является их эффективность в отношении личиночных форм нематоды Dirofilaria immitis, определяющая возможность применения его для профилактики дирофиляриоза. Основной недостаток - достаточно высокая токсичность (II-III класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) для теплокровных животных.Milbemycin oxime is a semi-synthetic derivative of natural macrocyclic lactone (milbemycin A3 / A4 or D; US 4,547, 520), obtained as a result of enzymatic activity of Streptomyces hygroscopicus var. Aureolacrimosus. The mechanism of action of milbemycin is due to an increase in the permeability of helminth cell membranes for chlorine ions (Cl-), which leads to overpolarization of the membranes of cells of the nervous and muscle tissue, paralysis and death of the parasite. MO is characterized by high nematicidal activity against most intestinal and many extraintestinal nematodes, which makes it possible to use it in relatively low doses. The undoubted advantage of many representatives of macrolactones, including MO, in comparison with other classes of compounds with nematocidal activity, is their effectiveness against larval forms of the nematode Dirofilaria immitis, which determines the possibility of its use for the prevention of dirofilariasis. The main disadvantage is the rather high toxicity (II-III hazard class according to GOST 12.1.007-76) for warm-blooded animals.

Сегодня комбинация МО с ПР, представленным рацемической смесью двух оптических изомеров, достаточно широко используется в качестве основы при разработке различных лекарственных форм антигельминтных препаратов для МДЖ. Так, европейский патент ЕР 2219643 16.05.2012, Novartis AG, предоставляет правовую охрану водной суспензии в форме пасты для лечения гельминтозов животных, включающей празиквантел, макролактон, в частности мильбемицин оксим, циклодекстрин и вспомогательные компоненты; в патентах США US 8,541,019 (24.09.2013) и US 8,628,794 (14.01.2014), Novartis AG раскрываются составы для жевательной резинки с эндопаразитарным действием, включающей в качестве ДВ комбинацию мильбемицина оксима с празиквантелом, а в патенте РФ RU 2627420 С2 от 08.08.2017 (Байер Интеллектчуал проперти ГМБХ, DE) описана композиция МО с ПР в форме «мягких жевательных таблеток».Today, the combination of MO with PR, represented by a racemic mixture of two optical isomers, is widely used as the basis for the development of various dosage forms of anthelmintic drugs for MF. Thus, the European patent EP 2219643 05.16.2012, Novartis AG, provides legal protection for an aqueous suspension in the form of a paste for the treatment of animal helminthiasis, including praziquantel, macrolactone, in particular milbemycin oxime, cyclodextrin and auxiliary components; in US patents US 8,541,019 (09/24/2013) and US 8,628,794 (01/14/2014), Novartis AG discloses chewing gum formulations with endoparasitic action comprising, as a DV, a combination of milbemycin oxime with praziquantel, and in RF patent RU 2627420 C2 dated 08.08. 2017 (Bayer Intellectual Property GmbH, DE) describes the composition of MO with PR in the form of “soft chewable tablets”.

Комбинация МО+ПР(в виде рацемата) в традиционной таблетированной форме представлена в хорошо известном на ветеринарном рынке антигельминтном препарате Мильбемакс (MILBEMAX, Novartis AG), который может рассматриваться в качестве ближайшего аналога (прототипа) предлагаемого в настоящем изобретении антигельминтика.The combination of MO + PR (in the form of a racemate) in traditional tablet form is presented in the well-known anthelmintic drug Milbemax (MILBEMAX, Novartis AG), which can be considered as the closest analogue (prototype) of the anthelmintic proposed in the present invention.

Согласно Инструкции по применению (Видаль. Справочник лекарственных средств для ветеринарии, применяемых в России. М., 2013 стр. 215) препарат Мильбемакс ориентирован на дегельминтизацию кошек и собак при наиболее часто встречающихся у них цестодозах и нематодозах: он назначается кошкам - для лечения и профилактики цестодозов, вызванных гельминтами видов Dipylidium caninum, Taenia spp., Echinococcus multilocularis, и нематодозов, вызванных гельминтами видов Ancylostoma tubaeforme, Toxocara cati, Dirofilaria immitis (профилактика заболевания в течение 1 месяца), также смешанных нематодо-цестодозных инвазий;According to the Instructions for Use (Vidal. Directory of medicines for veterinary medicine used in Russia. M., 2013, p. 215), Milbemax is focused on the deworming of cats and dogs with the most common cestodoses and nematodes: it is prescribed to cats for treatment and prevention of cestodoses caused by helminths of the species Dipylidium caninum, Taenia spp., Echinococcus multilocularis, and nematodes caused by helminths of the species Ancylostoma tubaeforme, Toxocara cati, Dirofilaria immitis (prevention of the disease for 1 month), as well as mixed nematodes;

собакам - для лечения и профилактики цестодозов, вызванных гельминтами видов Dipylidium caninum, Taenia spp., Echinococcus spp., Mesocestoides spp.; нематодозов, вызванных гельминтами видов Ancylostoma caninum, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Trichuris vulpis, Thelazia callipaeda; Angiostrongylus vasorum (снижает интенсивность заражения), Crenosoma vulpis (снижает интенсивность заражения), Dirofilaria immitis (профилактика заболевания) а также смешанных нематодо-цестодозных инвазий.dogs - for the treatment and prevention of cestodoses caused by helminths of the species Dipylidium caninum, Taenia spp., Echinococcus spp., Mesocestoides spp .; nematodes caused by helminths of the species Ancylostoma caninum, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Trichuris vulpis, Thelazia callipaeda; Angiostrongylus vasorum (reduces the intensity of infection), Crenosoma vulpis (reduces the intensity of infection), Dirofilaria immitis (prevention of the disease), as well as mixed nematode-cestodose invasions.

Минимальная терапевтическая доза МО, рекомендуемая при применении препарата Мильбемакс для собак составляет 0,5 мг/кг, для кошек - 2 мг/кг; минимальная эффективная доза ПР в обоих случаях одинакова и равна 5 мг/кг. В качестве вспомогательных компонентов таблетки Мильбемакс для собак содержит традиционные наполнители для таблетирования: микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу, повидон, лактозу, коллоидный кремний и стеарат магния, тогда как таблетки для кошек включают ряд дополнительных компонентов, предназначенных для придания антигельминтику приемлемого вкуса.The minimum therapeutic dose of MO recommended by the use of Milbemax for dogs is 0.5 mg / kg, for cats - 2 mg / kg; the minimum effective dose of PR in both cases is the same and equal to 5 mg / kg. As an auxiliary component, Milbemax tablets for dogs contain traditional excipients for tabletting: microcrystalline cellulose, croscarmellose, povidone, lactose, colloidal silicon and magnesium stearate, while tablets for cats contain a number of additional components designed to give the anthelmintic an acceptable taste.

Известно, что при лечении кошек оральное применение лекарств с неприятным вкусом и/или запахом является серьезной проблемой. Празиквантел входит в число соединений, плохо воспринимаемых животными, особенно кошками, в силу выраженного горького вкуса и неприятного запаха, что приводит к необходимости их маскировки в составе лекарственных препаратов, а в случае таблетированных форм - еще и максимально возможного уменьшения размера таблеток. В связи с этим, Мильбемакс для кошек представлен в виде небольших таблеток, покрытых оболочкой, содержащей искусственный заменитель мясного вкуса (Bernachon N, et al.2014, Vet Rec Open, 1:e000080).In the treatment of cats, oral administration of drugs with an unpleasant taste and / or smell is known to be a serious problem. Praziquantel is one of the compounds poorly perceived by animals, especially cats, due to the pronounced bitter taste and unpleasant odor, which leads to the need for their masking in the composition of drugs, and in the case of tablet forms, also the maximum possible reduction in tablet size. In this regard, Milbemax for cats is presented in the form of small tablets coated with a shell containing an artificial substitute for meat taste (Bernachon N, et al. 2014, Vet Rec Open, 1: e000080).

Высокая эффективность препарата Мильбемакс в отношении различных видов гельминтов подтверждена многочисленными работами по изучению его действия на целевых животных (например, Motta В. Et al., 2012, Par. and Vect., 5, 1-6; Wolken S. et al., 2012, Par. Res., Ill, 2123-2127; Di Cesare A. et al., 2014, Par. and Vect, 7:347; Rinaldi L.et al., 2015, Par. and Vect., 8:30 и др.).The high efficacy of Milbemax in relation to various types of helminths has been confirmed by numerous studies on its effect on target animals (e.g., Motta B. Et al., 2012, Par. And Vect., 5, 1-6; Wolken S. et al., 2012, Par. Res., Ill, 2123-2127; Di Cesare A. et al., 2014, Par. And Vect, 7: 347; Rinaldi L.et al., 2015, Par. And Vect., 8:30 and etc.).

Вместе с тем, нельзя не отметить следующие слабые стороны прототипа: а) достаточно высокую токсичность, а именно отношение к III кл. опасности по ГОСТ 12.1.007-76; (Инструкция по применению препарата); б) относительно высокое содержание ПР, определяемое требующимися для лечения животных минимальными эффективными дозами (не менее 5 мг/кг) и в) необходимость применения в таблетках для кошек дополнительных компонентов для устранения или маскировки неприемлемого для этого вида животных вкуса ПР, в частности пленочного покрытия с вкусовыми добавками.However, it is impossible not to note the following weaknesses of the prototype: a) a sufficiently high toxicity, namely the attitude to III class. Hazards according to GOST 12.1.007-76; (Instructions for use of the drug); b) a relatively high content of PR determined by the minimum effective doses required for the treatment of animals (at least 5 mg / kg) and c) the need to use additional components in tablets for cats to eliminate or mask an unacceptable taste of PR for this type of animal, in particular a film coating with flavors.

Целью настоящего изобретения была разработка таблетированной формы антигельминтика на основе комбинации ПР+МО, характеризующейся меньшей токсичностью, повышенной специфической цестодоцидной активностью (более низкими терапевтически эффективными дозами ПР) и улучшенными вкусовыми качествами в сравнении с прототипом.The aim of the present invention was to develop a tablet form of anthelmintic based on a combination of PR + MO, characterized by lower toxicity, increased specific cestodocidal activity (lower therapeutically effective doses of PR) and improved taste in comparison with the prototype.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Поставленная задача была решена путем использования в предлагаемой таблетированной форме вместо рацемата ПР эффективного количества его левовращающего оптического изомера - R-празиквантела.The problem was solved by using in the proposed tablet form instead of the racemate PR an effective amount of its levorotatory optical isomer - R-praziquantel.

R-празиквантел - один из двух оптических изомеров, составляющих рацемическую смесь, в виде которой данное соединение представлено во всех известных на сегодняшний день антигельминтных препаратах. В последние годы эта оптическая изоформа празиквантела стала предметом повышенного интереса фармакологов в связи с появлением целого ряда научно-исследовательских работ по изучению его свойств, в которых на различных модельных системах было показано, что именно R-празиквантел является основным активным компонентом рацемической смеси, отвечающим за 80-90% ее антигельминтной активности, что теоретически обосновывало возможность применения энантиомера в более низких дозах. При этом также было установлено, что S-празиквантел, практически будучи «балластом» в плане активности, является наиболее горькой частью рацемата (Meyer Т. et al., PLoS Negl. Trop.Dis., 2009, v.3, №l, e357; Olliaro P. et al., J.Antimicrob. Chemother., 2014, 69(4), 863-870 и др.), создающей определенные трудности при пероральном приеме содержащих его препаратов детьми, а также некоторыми видами животных. Число работ по изучению токсичности R-ПР крайне ограничено, а полученные результаты неоднозначны. Так, по данным экпериментов, выполненных на некоторых культурах клеток, R-празиквантел в отношении большинства из них демонстрирует меньшую цитотоксичность по сравнению с S-изомером, однако при этом для некоторых типов клеток существенно не отличается по этому показателю от рацемата (Sun Q. Et al., Drug Design, Development and Therapy 2016:10 2061-2068).R-praziquantel is one of two optical isomers that make up the racemic mixture, in the form of which this compound is present in all anthelmintic preparations known today. In recent years, this optical isoform of praziquantel has become a subject of increased interest for pharmacologists in connection with the appearance of a number of scientific research studies on its properties, in which it was shown on various model systems that it is R-praziquantel that is the main active component of the racemic mixture responsible for 80-90% of its anthelmintic activity, which theoretically justified the possibility of using the enantiomer in lower doses. It was also found that S-praziquantel, practically being a “ballast” in terms of activity, is the most bitter part of the racemate (Meyer T. et al., PLoS Negl. Trop.Dis., 2009, v. 3, No. 1, e357; Olliaro P. et al., J. Antimicrob. Chemother., 2014, 69 (4), 863-870 and others), which creates certain difficulties in the oral administration of the preparations containing it, by children, as well as some animal species. The number of studies on the toxicity of R-PR is extremely limited, and the results are mixed. Thus, according to experiments performed on some cell cultures, R-praziquantel for most of them shows less cytotoxicity compared to the S-isomer, however, for some types of cells it does not differ significantly from that of the racemate (Sun Q. Et al., Drug Design, Development and Therapy 2016: 10 2061-2068).

Особый интерес к проблеме практического использования R-празиквантела был проявлен медиками -педиатрами, специализирующими на лечении шистосомоза у детей, где применение празиквантела, являющегося единственным эффективным средством терапии, существенно ограничивается как высокими дозами, так и горьким вкусом ПР-рацемата. Результатом был запуск проекта ВОЗ, направленного на внедрение R-празиквантела в практику лечения заболевания. Однако до настоящего времени эта задача не решена.Special interest in the problem of the practical use of R-praziquantel was shown by pediatricians specializing in the treatment of schistosomiasis in children, where the use of praziquantel, which is the only effective treatment, is significantly limited by both high doses and the bitter taste of PR-racemate. The result was the launch of a WHO project aimed at introducing R-praziquantel into the practice of treating the disease. However, to date, this problem has not been solved.

Вместе с тем, описанные в литературе привлекательные свойства R-празиквантела послужили поводом для появления ссылок на возможность его применения в новых разработках по антигельминтикам на основе ПР. Следует, однако, отметить, что приводимые ссылки ограничиваются либо просто упоминанием о данном оптическом изомере (без раскрытия соответствующих композиций) как о предпочтительном «производном» ПР (WO 2009062939), либо относятся к некоторым конкретным составам, для которых не проведено никаких испытаний в отношении эффективности и где R-празиквантел «автоматически» заменяет рацемат в одних и тех же составах и используется в тех же дозах, т.е. никоим образом не проявляет никаких отличающих его от рацемической смеси позитивных характеристик (WO 2015071668).At the same time, the attractive properties of R-praziquantel described in the literature gave rise to references to the possibility of its use in new developments on anthelmintics based on PR. It should be noted, however, that the cited references are limited either to merely mentioning this optical isomer (without disclosing the corresponding compositions) as a preferred “derivative” of PR (WO 2009062939), or refer to some specific formulations for which no tests have been carried out regarding effectiveness and where R-praziquantel "automatically" replaces the racemate in the same formulations and is used in the same doses, i.e. in no way exhibits any positive characteristics distinguishing it from the racemic mixture (WO 2015071668).

Единственным на сегодняшний день примером комбинированного антигельминтика, содержащего в своем составе чистый активный энантиомер празиквантела (R-празиквантел) и предназначенного для лечения МДЖ, является запатентованная в РФ жидкая форма (суспензия) для лечения гельминтозов (RU 2613490 С2, 16.03.2017). На основе предложенного в данном патенте состава в последующем был разработан комбинированный (ДВ: R-ПР и пирантела памоат) препарат «Празител особый» для МДЖ, который до настоящего времени не имеет аналогов на мировом ветеринарном рынке. Главным достижением при создании этого препарата было существенное снижение эффективной дозы цистодоцидного компонента (энантиомера празиквантела) в сравнении с традиционно используемой для МДЖ и минимально возможной для рацемата ПР дозой, равной 5 мг/кг веса животного.The only example of a combined anthelmintic, which contains the pure active enantiomer of praziquantel (R-praziquantel) and is intended for the treatment of MJ, is the patented liquid form (suspension) in the Russian Federation for the treatment of helminthiases (RU 2613490 C2, 03.16.2017). Based on the composition proposed in this patent, subsequently, a combined (DV: R-PR and pyrantela pamoat) preparation “Prazitel special” was developed for MF, which until now has no analogues in the world veterinary market. The main achievement in the development of this preparation was a significant decrease in the effective dose of the cystodocidal component (praziquantel enantiomer) in comparison with the dose traditionally used for MJ and the lowest possible dose for the racemate PR equal to 5 mg / kg of animal weight.

Важно, однако, отметить, что в составе жидкого антигельминтика R-ПР использован в комбинации с циклодекстрином, с которым он образует классический клатратный комплекс (Becket G. et al., Int J Pharm. 1999,179(1):65-71; de Jesus MB. et al., J Pharm Biomed Anal. 2006 Jun 16;41(4): 1428-32: Maragos S. etal., AAPS PharmSciTech., 2009;10(4): 1444-51). При этом известно, что формирование такого комплекса существенно повышает растворимость и биодоступность включенного в него агента и уже сам по себе этот феномен может обеспечивать эффект снижения концентрации рацемического празиквантела в составе водных антигельминтных композиций без изменения их терапевтической активности (de Jesus et al., J Drug Target., 2010 Jan; 18(l):21-26; CN 1557318 (A), 29.12.2004). Очевидно, что в данном случае, при условии нахождения в составе твердой формы, указанный механизм уменьшения терапевтической дозы ПР и повышения безопасности средства реализован быть не может.It is important, however, to note that in the liquid anthelmintic R-PR is used in combination with cyclodextrin, with which it forms a classic clathrate complex (Becket G. et al., Int J Pharm. 1999,179 (1): 65-71; de Jesus MB. et al., J Pharm Biomed Anal. 2006 Jun 16; 41 (4): 1428-32: Maragos S. etal., AAPS PharmSciTech., 2009; 10 (4): 1444-51). It is known that the formation of such a complex significantly increases the solubility and bioavailability of the agent included in it, and this phenomenon alone can provide the effect of reducing the concentration of racemic praziquantel in the composition of aqueous anthelmintic compositions without changing their therapeutic activity (de Jesus et al., J Drug Target., 2010 Jan; 18 (l): 21-26; CN 1557318 (A), 12/29/2004). Obviously, in this case, provided that it is in the solid form, the indicated mechanism for reducing the therapeutic dose of PR and improving the safety of the drug cannot be implemented.

Таким образом, до настоящего времени R-празиквантел в таблетированных антигельминтиках в ветеринарной практике МДЖ не применялся, поэтому все вопросы, связанные с токсичностью, биодоступностью, эффективностью действия в организме целевых животных и вкусовыми качествами таблеток на основе активного энантиомера получили свое разрешение только в процессе создания настоящего изобретения.Thus, until now, R-praziquantel has not been used in the veterinary practice of MJ in tablet anthelmintics, therefore, all issues related to the toxicity, bioavailability, effectiveness of the target animals in the body and the taste of tablets based on the active enantiomer received their permission only in the process of creating of the present invention.

Практически разработка нового антигельминтика включала следующие этапы:In practice, the development of a new anthelmintic included the following steps:

а) Приготовление составов, получение и применение таблетированных форм.a) Preparation of formulations, preparation and use of tablet forms.

Для титрования эффективных доз ДВ и клинических испытаний использовали составы с различным содержанием МО и R-ПР, применявшиеся в виде таблеток массой 100 мг (таблицы 1а-в). Таблетки получали методом влажного гранулирования в нескольких вариантах, отличавшихся содержанием ДВ, ориентированным на массу тела животного (пример 1). При проведении экспериментов таблетки использовали в количестве, необходимом для достижения запланированных комбинаций доз R-ПР и МО.For titration of effective doses of DV and clinical trials, compositions with different contents of MO and R-PR were used, which were used in the form of tablets weighing 100 mg (Table 1a-c). Tablets were obtained by wet granulation in several versions, differing in the content of DV, oriented to the body weight of the animal (example 1). During the experiments, the tablets were used in the amount necessary to achieve the planned combinations of doses of R-PR and MO.

б) Мониторинг терапевтически эффективных доз ДВb) Monitoring therapeutically effective doses of DV

Исследования проводились на кошках и собаках, без учета их возраста и пола. До начала проведения и через 10 дней после дегельминтизации определяли количество яиц гельминтов и рассчитывали средний по каждой опытной группе показатель, а также регистрировали число животных, полностью освободившихся от гельминтов.Studies were conducted on cats and dogs, without regard to their age and gender. Before the start of the test and 10 days after deworming, the number of helminth eggs was determined and the average indicator for each experimental group was calculated, and the number of animals completely freed from helminths was recorded.

В результате проведенных исследований было установлено, что при лечении гельминтозов эффективная доза R-празиквантела, обеспечивающая, как минимум, 80%-ный эффект при однократном применении, одинакова для кошек и собак и составляет не менее 2 мг/кг веса животного (табл. 2 и 5), тогда как минимальная терапевтическая доза для достижения 100%-ного результата в обоих случаях равна 2,5 мг/кг. Минимальная эффективная доза МО, обеспечивающая полное удаление нематод, для кошек составляет 2,0 мг/кг (табл. 3 и 4), а для собак - 0,5 мг/кг (табл. 6 и 7).As a result of the studies, it was found that in the treatment of helminthiases, an effective dose of R-praziquantel, which provides at least 80% effect with a single use, is the same for cats and dogs and is at least 2 mg / kg of animal weight (Table 2 and 5), while the minimum therapeutic dose to achieve a 100% result in both cases is 2.5 mg / kg. The minimum effective dose of MO, providing complete removal of nematodes, is 2.0 mg / kg for cats (Tables 3 and 4), and 0.5 mg / kg for dogs (Tables 6 and 7).

Определение эффективной дозы МО в составе антигельминтика по изобретению при профилактике дирофиляриоза у собак проводилось в регионах, не благополучных по данному заболеванию, в период лета комаров. Контроль эффективности осуществлялся ежемесячно путем исследования проб крови для обнаружения микрофилярий D. immitis. Установлено, что МО (в предлагаемом составе) демонстрирует полную защиту животных от заражения дирофиляриозом в интервале доз от 0,5 до 2,0 мг/кг.The determination of the effective dose of MO as part of the anthelmintic according to the invention in the prevention of dirofilariasis in dogs was carried out in regions that were not successful in this disease during the summer of mosquitoes. Efficiency monitoring was carried out monthly by examining blood samples to detect microfilariae D. immitis. It was found that MO (in the proposed composition) demonstrates complete protection of animals from infection with dirofilariasis in the dose range from 0.5 to 2.0 mg / kg.

в) Клинические исследования лечебного эффектаc) Clinical studies of the therapeutic effect

Испытания и оценку лечебного эффекта в целом осуществляли согласно схеме, использованной при мониторинге эффективных доз ДВ, за исключением того, что а) в каждый опыт включали только животных с точно установленным ветеринарными врачами диагнозом; б) использовали препараты, обеспечивающие дозировки ДВ, определенные предварительно как минимально возможные или близкие к ним для получения максимального эффекта при однократном применении; в) оценку эффективности лечения проводили в сравнении с препаратом (К), аналогичным по содержанию ДВ и вспомогательных компонентов опытным образцам и отличающимся тем, что празиквантел был представлен рацемической смесью.Tests and evaluation of the therapeutic effect as a whole were carried out according to the scheme used in monitoring effective doses of DV, with the exception that a) only animals with a diagnosis accurately established by veterinarians were included in each experiment; b) used drugs that provide dosages of DV, previously determined as minimally possible or close to them to obtain the maximum effect with a single use; c) evaluation of the effectiveness of treatment was carried out in comparison with the drug (K), similar in the content of DV and auxiliary components to the experimental samples and characterized in that praziquantel was represented by a racemic mixture.

Анализ результатов лечения дипилидиоза у кошек и собак подтвердил возможность более, чем двукратного (в сравнении с прототипом) снижения дозировки цестодоцидного компонента (R-празиквантела) в составе нового антигельминтика с сохранением эффективности его действия: минимальная терапевтическая доза R-ПР, обеспечивающая при разовом применении препарата, как минимум, 80%-ную эффективность цестодоцидного действия, составляла 2,0 мг/кг веса, а полное освобождение животных от цестод при однократном применении наблюдалось при дозе 2,5 мг/кг веса (против 5 мг/кг рацемата празиквантела в прототипе). При лечении нематодозов (токсакароза и токсаскариоза) у кошек и собак подтверждены следующие минимальные терапевтические дозы для получения 100%-ного эффекта дегельминтизации: 0,5 мг/кг веса у собак и 2,0 мг/кг - у кошек. Таким образом, применение нового препарата (R-Пр /МО) в виде комбинации доз 2,5/2,0 мг/кг для кошек и 2,5/0,5 мг/кг для собак гарантирует полную дегельминтизацию животного в случае заражения как ленточными, так и круглыми гельминтами, при разовом применении.The analysis of the results of treatment of dipyldiosis in cats and dogs confirmed the possibility of more than two-fold (in comparison with the prototype) reduction of the dosage of the cestodocidal component (R-praziquantel) in the composition of the new anthelmintic with the preservation of its effectiveness: the minimum therapeutic dose of R-PR, which provides for single use the drug, at least 80% effectiveness of cestodocidal action, was 2.0 mg / kg body weight, and complete release of animals from cestodes with a single use was observed at a dose of 2.5 mg / kg body weight (versus 5 mg / kg of praziquantel racemate in prototype). In the treatment of nematodoses (toxacariasis and toxascariasis) in cats and dogs, the following minimum therapeutic doses have been confirmed to obtain a 100% deworming effect: 0.5 mg / kg of weight in dogs and 2.0 mg / kg in cats. Thus, the use of a new drug (R-Pr / MO) in the form of a combination of doses of 2.5 / 2.0 mg / kg for cats and 2.5 / 0.5 mg / kg for dogs guarantees complete deworming of the animal in case of infection as with tape and round helminths, with a single use.

г) Оценка (индивидуального) потребления препарата животными.d) Assessment of the (individual) consumption of the drug by animals.

Для определения потребления предлагаемых таблетированных антигельминтных композиций кошками было проведено сравнительное исследование, предусматривающее введение животным одним и тем же методом средства по изобретению и препарата-прототипа (Мильбемакс, таблетки без покрытия) с регистрацией показателя слюноотделения после введения лекарственного средства. Показано, что количество животных с непроизвольным слюнотечением в случае применения средства-аналога было в 6 раз больше, чем при использовании антигельминтика по изобретению и составляло 40% от общего числа животных (против 6,7% для предлагаемых составов). Это позволило заключить, что главной причиной исследуемого побочного эффекта (непроизвольного слюнотечения) является реакция вкусовых рецепторов на горечь препарата, а улучшение вкусовых качеств (уменьшение горького вкуса) новой ветеринарной композиции связано с заменой рацемата празиквантела R-энантиомером.In order to determine the consumption of the proposed tabletted anthelmintic compositions by cats, a comparative study was conducted, which included administering to the animals the same method of the inventive preparation and the prototype preparation (Milbemax, uncoated tablets) with the registration of salivation after administration of the drug. It was shown that the number of animals with involuntary salivation in case of using an analogue was 6 times greater than when using the anthelmintic according to the invention and amounted to 40% of the total number of animals (versus 6.7% for the proposed compositions). This allowed us to conclude that the main cause of the studied side effect (involuntary salivation) is the reaction of taste buds to the bitterness of the drug, and the improvement in taste (decrease in bitter taste) of the new veterinary composition is associated with the replacement of the praziquantel racemate with the R-enantiomer.

д) Определение токсичности нового антигельминтика.e) Determination of toxicity of a new anthelmintic.

Оценку данного показателя проводили на мышах и крысах в соответствии с общепринятой схемой определения острой токсичности лекарственных средств (пример 5). В результате проведенных исследований признаков интоксикации у мышей и крыс опытных групп обнаружено не было: ни одна из тестируемых доз (от 7000 до 12000 мг/кг веса) не привела к гибели животных в течение 14 суток наблюдения. Расчет точного значения LD50 не представлялся возможным в связи со сложностью дальнейшего увеличения дозы при внутрижелудочном введении (LD50 препарата условно определили как составляющую «более 12000 мг/кг массы животного» или как относящуюся к интервалу 12000-15000 мг/кг), что однозначно позволяет отнести его к IV классу опасности согласно общепринятой гигиенической классификации (ГОСТ 12.1.007-76).The evaluation of this indicator was carried out in mice and rats in accordance with the generally accepted scheme for determining acute toxicity of drugs (example 5). As a result of the studies, signs of intoxication in mice and rats of the experimental groups were not found: none of the tested doses (from 7000 to 12000 mg / kg of body weight) did not lead to the death of animals during the 14 days of observation. The calculation of the exact value of LD50 was not possible due to the difficulty of further increasing the dose with intragastric administration (LD50 of the drug was conditionally defined as a component of “more than 12000 mg / kg of animal weight” or as belonging to the range of 12000-15000 mg / kg), which clearly allows attributing it is to hazard class IV according to the generally accepted hygienic classification (GOST 12.1.007-76).

Таким образом, по совокупности полученных результатов может быть сделан вывод о получении нового таблетированного антигельминтика для МДЖ на основе комбинации мильбемицина оксима с оптическим изомером празиквантела (R-празиквантелом), который обеспечивает а) снижение интервала эффективных доз цестодоцидного компонента до 2-4 мг/кг и 100%-ное освобождение животных от гельминтов при однократном применении вдвое меньшей минимальной терапевтической дозы (2,5 мг/кг) в сравнении с прототипом (5 мг/кг) (технический результат), характеризуется значительно сниженным по сравнению с прототипом (с III до IV кл. опасности) уровнем токсичности (технический результат), а также существенным улучшением вкусовых качеств, позволяющим отказаться от необходимости использования специальных пленочных покрытий при производстве таблеток для кошек и, соответственно, упростить производство препарата (технический результат).Thus, based on the totality of the results obtained, it can be concluded that a new preformed anthelmintic for MJ is obtained on the basis of a combination of milbemycin oxime with the optical isomer of praziquantel (R-praziquantel), which provides a) a reduction in the interval of effective doses of the cestodocidal component to 2-4 mg / kg and 100% release of animals from helminths with a single use of half the minimum therapeutic dose (2.5 mg / kg) in comparison with the prototype (5 mg / kg) (technical result), is significantly reduced compared with the prototype (with III up to class IV danger) the level of toxicity (technical result), as well as a significant improvement in taste, eliminating the need to use special film coatings in the manufacture of tablets for cats and, accordingly, simplifying the production of the drug (technical result).

Осуществление изобретения.The implementation of the invention.

Осуществление изобретения с достижением технических результатов подтверждается нижеследующими конкретными примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.The implementation of the invention with the achievement of technical results is confirmed by the following specific examples, which should not be construed as limiting its scope.

Пример 1. Составы, получение и применение таблетированных формExample 1. Formulations, preparation and use of tablet forms

В качестве ДВ использовали коммерческую субстанцию МО фирмы Hubei Honch Pharm. Co.Ltd., (CN) и R(-)-празиквантел, полученный нами с помощью собственной модификации метода (ноу-хау компании), описанного Woelfle М. et al. в PLoS, 2011, v. 5, №9, el260. Очищенная субстанция R-ПР представляла собой белый кристаллический порошок с Тплав.=109-111°С, характеризующийся высокой гигроскопичностью, растворимостью в органических растворителях и низкой растворимостью в воде.The commercial substance MO of Hubei Honch Pharm was used as a DV. Co. Ltd., (CN) and R (-) - praziquantel obtained by us using our own modification of the method (company know-how) described by M. Woelfle et al. in PLoS, 2011, v. 5, No. 9, el260. The purified substance R-PR was a white crystalline powder with Tplav. = 109-111 ° C, characterized by high hygroscopicity, solubility in organic solvents and low solubility in water.

Для проведения экспериментов по титрованию эффективных доз и последующих клинических испытаний использовали твердые составы, различавшиеся содержанием МО и R-ПР, которые при применении обеспечивали 6 основных комбинации доз ДВ (таб. 1а)For experiments on titration of effective doses and subsequent clinical trials, solid compositions were used that differed in the content of MO and R-PR, which, when applied, provided 6 basic combinations of doses of DV (Table 1a)

Твердые формы (таблетки) получали методом влажного гранулирования, описанным в патенте РФ 2456992, используя для таблетирования следующие вспомогательные компоненты: лактозу (моногидрат), микрокристаллическую целлюлозу, (коллоидный) диоксид кремния, кроскармеллозу, стеарат магния, а также (необязательно) вкусовую добавку. В одной из опытных партий таблеток, предназначенных для кошек и дополнительно покрытых пленочной оболочкой, указанную вкусовую добавку включали в состав покрытия.Solid forms (tablets) were obtained by the wet granulation method described in RF patent 2456992, using the following auxiliary components for tabletting: lactose (monohydrate), microcrystalline cellulose, (colloidal) silicon dioxide, croscarmellose, magnesium stearate, and also (optionally) a flavoring additive. In one of the experimental batches of tablets intended for cats and additionally coated with a film coating, said flavoring agent was included in the coating composition.

С целью удобства применения готовили несколько модификаций таблеток (с одной риской) с различным, ориентированным на вид и массу тела животного, содержанием ДВ (таблица 16), которые при проведении экспериментов использовали в количестве, необходимом для достижения запланированных комбинаций доз.For the convenience of use, several modifications of tablets (with one risk) were prepared with different content-oriented DV, oriented to the type and body weight of the animal (table 16), which were used in the experiments in the amount necessary to achieve the planned dose combinations.

Приведенные в таблице 16 концентрации вспомогательных компонентов (МКЦ, кроскармеллоза, диоксид кремния, лактоза) были отобраны в ходе предварительных экспериментов как оптимальные по совокупности таких показателей качества таблетки, как скорость распадаемости, процент истираемости, прочность на раздавливание (таб. 1в).The concentrations of auxiliary components (MCC, croscarmellose, silicon dioxide, lactose) shown in Table 16 were selected during preliminary experiments as the optimum combination of such tablet quality indicators as disintegration rate, percent abrasion, crush strength (Table 1c).

Пример 2. Мониторинг терапевтически эффективных доз ДВExample 2. Monitoring therapeutically effective doses of DV

Оценка зависимости эффективности действия нового антигельминтика от доз ДВ проводилась на кошках и собаках, содержащихся в приютах для бездомных животных.The dependence of the effectiveness of the new anthelmintic on the doses of DV was assessed on cats and dogs kept in shelters for stray animals.

Таблетки с различными комбинациями ДВ задавали животным до утреннего кормления, после взвешивания, однократно, перорально (с помощью таблеткодавателя кошкам, собакам - в импровизированном паштетном болюсе). Специальной диеты при дегельминтизации не назначали.Tablets with various combinations of DV were given to animals before morning feeding, after weighing, once, orally (with the help of a tablet-teacher to cats, dogs - in an impromptu paste paste bolus). A special diet for deworming was not prescribed.

Животных в опыт подбирали после предварительных копроскопических исследований, в ходе которых пробы фекалий исследовали методом флотации с использованием в качестве флотационного агента раствора Бреза и проводили подсчет количества яиц гельминтов в грамме фекалий животных с помощью счетной камеры МакМастера. Тем же методом определяли количество яиц через 10 дней после дегельминтизации и рассчитывали средний по каждой опытной группе показатель, а также регистрировали число животных, полностью освободившихся от гельминтов. Все полученные данные подвергались статистической обработке.Animals were selected for the experiment after preliminary coproscopic studies, during which feces samples were studied by flotation using Brez solution as flotation agent and the number of helminth eggs in grams of animal feces was counted using a McMaster counting chamber. By the same method, the number of eggs was determined 10 days after deworming and the average indicator for each experimental group was calculated, and the number of animals completely freed from helminths was recorded. All data obtained were subjected to statistical processing.

Кошки.Cats

а) Для определения терапевтически эффективных доз R-празиквантела при лечении цестодозов проводились испытания на кошках, спонтанно инвазированных цестодой Dipylidium caninum. В опыт было отобрано 36 кошек разного пола и пород, которые затем были случайным образом разделены на 6 опытных групп, каждая из которых получала одну из указанных выше комбинаций ДВ.a) To determine the therapeutically effective doses of R-praziquantel in the treatment of cestodoses, tests were performed on cats spontaneously infested with the Dipylidium caninum cestode. In the experiment, 36 cats of different sexes and breeds were selected, which were then randomly divided into 6 experimental groups, each of which received one of the above combinations of DV.

Результаты исследований представлены в таблице 2.The research results are presented in table 2.

Из приведенных данных следует, что все животные, получавшие титруемые составы №№1, 2, 4 и 5, полностью освободились от дипилидиумов, а комбинации доз ДВ №№3 и 6 продемонстрировали цестодоцидную активность немногим более 83%. На этом основании был сделан вывод, что в случае дипилидиоза у кошек для обеспечения 100%-ной эффективности при разовом применении необходимы дозы R-празиквантела, равные или превышающие 2,5 мг/кг. При этом указанный результат достигается при различных (как низкой - 0,5 мг/кг, так и высокой - 2 мг/кг) дозах МО в составе испытуемой комбинации. Было отмечено, что титруемые составы не вызвали ни у одной из кошек признаков токсикоза или других побочных действий ни в процессе, ни после обработки.From the above data it follows that all animals receiving titratable compositions No. 1, 2, 4 and 5 were completely freed from dipyridiums, and combinations of doses of DV No. 3 and 6 showed cestodocidal activity a little more than 83%. Based on this, it was concluded that in the case of dipyldiosis in cats, doses of R-praziquantel equal to or exceeding 2.5 mg / kg are required to ensure 100% effectiveness with a single use. Moreover, this result is achieved at various (both low - 0.5 mg / kg and high - 2 mg / kg) doses of MO in the composition of the test combination. It was noted that titratable formulations did not cause any of the cats to show signs of toxicosis or other side effects either during or after treatment.

б) Для установления терапевтически эффективной дозы мильбемицина оксима при лечении нематодозов были проведены исследования по лечению токсокароза и токсаскариоза. В первый опыт было отобрано 36 кошек разного пола и породы, спонтанно инвазированных Toxocara cati, которые были разделены на 6 групп для испытания составов №№1-6.b) To establish a therapeutically effective dose of milbemycin oxime in the treatment of nematodoses, studies have been conducted to treat toxocariasis and toxascariasis. In the first experiment, 36 cats of different sexes and breeds, spontaneously infested with Toxocara cati, were selected, which were divided into 6 groups for testing compositions No. 1-6.

Полученные результаты (таблица 3) показывают, что все животные, получавшие составы №№4-6 полностью освободились от токсокар, тогда как при применении комбинаций ДВ №№1-3, препарат был неэффективен. Из этого следует, что при токсокарозе кошек мильбемицин оксим при однократном использовании в дозе 2,0 мг/кг обеспечивает полное освобождение животных от токсокар, а доза МО 0,5 мг/кг (вне зависимости от дозы R-ПР) оказывается неэффективной. Признаков токсикоза или других побочных действий во время и после обработки ни у одного животного не наблюдалось.The results obtained (table 3) show that all animals treated with formulations No. 4-6 were completely freed from toxocar, while when using combinations of DV No. 1-3, the drug was ineffective. From this it follows that with cats toxocariasis, milbemycin oxime, when used once at a dose of 2.0 mg / kg, provides complete release of animals from toxocars, and a dose of MO of 0.5 mg / kg (regardless of the dose of R-PR) is ineffective. There were no signs of toxicosis or other side effects during and after treatment in any animal.

С учетом полученных в эксперименте с токсокарозом результатов, при оценке эффективности разных дозировок МО в лечении токсаскариоза в число испытуемых комбинаций ДВ были включены использовавшиеся ранее основные составы №2 (R-ПР/МО=2,5 мг/0,5 мг) и №5 (R-ПР/МО=2,5 мг/2,0 мг), а также дополнительная комбинация (№7), где R-ПР/МО=2,5 мг/1 мг, которая позволяла оценить эффект МО в интервале доз между 0,5 и 2,0 мг/кг., и №8 - с увеличением дозы МО до 2,5 мг/кг. В опыте использовали 20 кошек разного пола и пород, спонтанно инвазированных Toxascaris leonina (4 группы по 5 животных).Taking into account the results obtained in the experiment with toxocariasis, when evaluating the effectiveness of different doses of MO in the treatment of toxascariasis, the previously used basic formulations No. 2 (R-PR / MO = 2.5 mg / 0.5 mg) and No. 5 (R-PR / MO = 2.5 mg / 2.0 mg), as well as an additional combination (No. 7), where R-PR / MO = 2.5 mg / 1 mg, which allowed us to evaluate the effect of MO in the range doses between 0.5 and 2.0 mg / kg., and No. 8 - with an increase in the dose of MO to 2.5 mg / kg. In the experiment, 20 cats of different sexes and breeds spontaneously invaded by Toxascaris leonina (4 groups of 5 animals each) were used.

Представленные в таблице 4 данные свидетельствуют о том, что, как и в случае токсокароза, в испытуемом интервале только 2 комбинации с дозой МО, равной или превышающей 2,0 мг/кг, показывают в отношении нематод 100%-ную эффективность. При дозе МО 1,0 мг/кг (дополнительный состав №7) эффективность дегельминтизации при однократном применении составила 40%.The data presented in table 4 indicate that, as in the case of toxocariasis, in the test interval only 2 combinations with a dose of MO equal to or exceeding 2.0 mg / kg show 100% efficiency with respect to nematodes. At a dose of 1.0 mg / kg MO (additional composition No. 7), the deworming effectiveness with a single use was 40%.

СобакиDogs

а) Установление эффективной терапевтической дозы R-празиквантела при лечении цестодозов у собак проводилось в рамках эксперимента по лечению эхинококкоза. В опыт было включено 30 собак различного пола и пород, спонтанно инвазированных Echinococcus spp., которые были разделены на 6 групп (по 5 в каждой) для испытания составов №1-№6.a) The establishment of an effective therapeutic dose of R-praziquantel in the treatment of cestodoses in dogs was carried out as part of an experiment on the treatment of echinococcosis. The experiment included 30 dogs of various sexes and breeds spontaneously infested with Echinococcus spp., Which were divided into 6 groups (5 in each) for testing compositions No. 1-No. 6.

В таблице 5 представлены полученные результаты, из которых следует, что все животные, получавшие составы №№2,3,5,6 (доза R-ПР 2,5-4,0 мг/кг) полностью освободились от эхинококков, тогда как доза R-ПР 2,0 мг/кг обеспечивала 80%-ный эффект. Таким образом, как и в испытаниях, проведенных на кошках, минимальная дозировка R-празиквантела, необходимая для проявления препаратом 100%-ной эффективности в уничтожении цестод при однократном применении, составляла 2,5 мг/кг. Признаков токсикоза или других побочных эффектов после обработки тестируемыми препаратами ни у одного животного не наблюдали.Table 5 presents the results obtained, from which it follows that all animals treated with compositions No. 2,3,5,6 (dose R-PR 2.5-4.0 mg / kg) were completely freed from echinococcus, while the dose R-PR 2.0 mg / kg provided an 80% effect. Thus, as in the tests conducted on cats, the minimum dosage of R-praziquantel required for the drug to exhibit 100% effectiveness in destroying cestodes with a single use was 2.5 mg / kg. Signs of toxicosis or other side effects after treatment with the test drugs were not observed in any animal.

б) Оценка терапевтической эффективной дозы мильбемицина оксима в составе препарата при лечении нематодозов у собак проводилась на примерах токсокароза и токсаскариоза.b) Evaluation of a therapeutic effective dose of milbemycin oxime in the composition of the drug in the treatment of nematodoses in dogs was carried out on the examples of toxocariasis and toxascariosis.

В первом опыте участвовали 30 собак разного возраста и пород, спонтанно инвазированных Toxocara canis (6 групп по 5 животных). Полученные данные приведены вThe first experiment involved 30 dogs of different ages and breeds, spontaneously infested with Toxocara canis (6 groups of 5 animals). The data obtained are given in

Исходя из полученных результатов, можно заключить, что мильбемицина оксим демонстрирует 100%-ную эффективность при токсокарозе собак во всем испытанном интервале доз (0,5-2,0 мг/кг), причем независимо от содержания в комбинации R-ПР. Соответственно, в рамках данного интервала минимальной эффективной дозой МО при лечении токсокароза являлась доза 0,5 мг/кг. Для проверки возможности уменьшения дозы МО ниже указанной границы в следующем эксперименте (таблица 7) по лечению нематодоза собак был испытан дополнительный состав (№9), в котором доза МО составляла 0,25 мг/кг.Based on the results obtained, it can be concluded that milbemycin oxime shows 100% effectiveness in dogs toxocariasis in the entire tested dose range (0.5-2.0 mg / kg), regardless of the content in the combination of R-PR. Accordingly, within this interval, the minimum effective dose of MO in the treatment of toxocariasis was a dose of 0.5 mg / kg. To test the possibility of reducing the dose of MO below the specified limit in the next experiment (table 7) for the treatment of nematodosis in dogs, an additional composition (No. 9) was tested in which the dose of MO was 0.25 mg / kg.

Во втором опыте по титрации дозы МО при лечении нематодоза у собак дегельминтизации подвергали 15 собак разного возраста и пород, спонтанно инвазированных Toxascaris leonina (3 группы по 5 животных). При этом проверяли действие комбинаций ДВ №2 (R-ПР/МО = 2,5 мг / 0,5 мг) и №5 (R-ПР/МО = 2,5 мг/ 2,0 мг), показавших 100%-ный результат при лечении токсокароза, а также дополнительного состава (№9) с R-ПР/МО = 4,0 мг/0, 25 мг.In the second experiment on titration of the dose of MO in the treatment of nematodosis in dogs, 15 dogs of different ages and breeds spontaneously infested with Toxascaris leonina were subjected to deworming (3 groups of 5 animals). In this case, the effect of combinations of DV No. 2 (R-PR / MO = 2.5 mg / 0.5 mg) and No. 5 (R-PR / MO = 2.5 mg / 2.0 mg) was tested, which showed 100% - This is the result in the treatment of toxocariasis, as well as an additional composition (No. 9) with R-PR / MO = 4.0 mg / 0.25 mg.

В таблице 7 представлены полученные результаты, из которых с очевидностью следует, что при токсаскариозе собак, как и при лечении токсокароза, минимальная терапевически эффективная доза МО, обеспечивающая 100%-ный эффект при однократном применении, соответствует 0,5 мг/кг. При использовании МО в дозе 0,25 мг/кг его эффективность составляет 40%Table 7 presents the results obtained, from which it clearly follows that with dogs toxascariasis, as in the treatment of toxocariasis, the minimum therapeutically effective dose of MO, providing a 100% effect with a single use, corresponds to 0.5 mg / kg. When using MO at a dose of 0.25 mg / kg, its effectiveness is 40%

в) При установлении терапевтически эффективной дозы мильбемицина оксима в составе антигельминтика по изобретению для профилактики дирофиляриоза использовали 18 собак (3 группы по 6 животных) старше года, разных пород, свободных от микрофилярий D. immitis. Исследования проводили в течение 2017 года в Волгоградской области, как регионе, не благополучном по этому заболеванию.c) When a therapeutically effective dose of milbemycin oxime was established as an anthelmintic according to the invention, 18 dogs (3 groups of 6 animals) older than a year, different breeds, free of microfilariae D. immitis were used to prevent dirofilariasis. Studies were carried out during 2017 in the Volgograd region, as a region that is not favorable for this disease.

Использовали комбинации доз ДВ №№2, 5 и 7, которые применяли один раз в месяц, первый раз - за месяц до начала сезона, затем ежемесячно в сезон максимальной активности комаров - промежуточных хозяев дирофилярий, и через месяц после окончания лета насекомых. Всего обработку животных вели в течение девяти месяцев (с марта по ноябрь). Контроль эффективности применения составов с целью профилактики дирофиляриоза осуществлялся ежемесячно путем исследования проб крови для обнаружения микрофилярий D. immitis по методу Кнотта.We used combinations of doses of DV No. 2, 5, and 7, which were used once a month, the first time a month before the start of the season, then monthly during the season of maximum activity of mosquitoes - intermediate hosts of birding, and one month after the end of the summer of insects. In total, the animals were treated for nine months (from March to November). The effectiveness of the use of the compounds for the prevention of dirofilariasis was monitored monthly by examining blood samples to detect D. immitis microfilariae using the Knott method.

В таблице 8 представлены результаты исследований, которые показывают, что все животные, получавшие титруемые составы, в течение всего периода исследования оставались свободными от микрофилярий. Это свидетельствует об отсутствии спонтанного заражения собак дирофиляриями во время применения препарата. На этом основании был сделан вывод, что дозировка мильбемицина оксима в интервале 0,5-2,0 мг/кг демонстрирует 100%-ную эффективность при профилактике дирофиляриоза собак. Длительное ежемесячное использование тестируемых составов не вызывало у животных признаков токсикоза или других побочных действий в период обработки.Table 8 presents the results of studies that show that all animals treated with titratable formulations remained microfilarial free throughout the study period. This indicates the absence of spontaneous infection of dogs with dirofilaria during the use of the drug. Based on this, it was concluded that a dosage of milbemycin oxime in the range of 0.5-2.0 mg / kg demonstrates 100% effectiveness in the prevention of dog dirofilariasis. Long-term monthly use of the tested formulations did not cause any signs of toxicosis or other side effects during treatment.

На основании проведенных исследований по титрации эффективных доз ДВ в составе антигельминтика по изобретению было сделано заключение, что а) минимальной терапевтически эффективной дозой R-празиквантела, обеспечивающей в составе предлагаемых таблетированных композиций не менее, чем 80%-ную эффективность препарата в отношении цестод, является доза, равная 2,0 мг/кг веса; б) 100%-ное освобождение животных от инвазии цестодами при однократном использовании обеспечивает доза 2,5 мг/кг массы тела животного; в) доза мильбемицина оксима, необходимая для полной дегельминтизация при разовом применении в отношении нематод, достигается, начиная с дозы 2,0 мг/кг для кошек и 0,5 мг/кг для собак; в) при использовании для профилактики дирофиляриоза у собак минимальная эффективная доза мильбемицина оксима в предлагаемом средстве составляет 0,5 мг/кг.Based on the studies on the titration of effective doses of DV in the anthelmintic composition of the invention, it was concluded that a) the minimum therapeutically effective dose of R-praziquantel, which provides at least 80% of the drug's efficacy against cestodes in the proposed tablet compositions, is dose equal to 2.0 mg / kg; b) a 100% release of animals from invasion by cestodes with a single use provides a dose of 2.5 mg / kg of animal body weight; c) the dose of milbemycin oxime necessary for complete deworming with a single application for nematodes is achieved starting with a dose of 2.0 mg / kg for cats and 0.5 mg / kg for dogs; c) when used for the prevention of dirofilariasis in dogs, the minimum effective dose of milbemycin oxime in the proposed tool is 0.5 mg / kg

Пример 3. Клинические исследования лечебного эффекта и их результаты.Example 3. Clinical studies of the therapeutic effect and their results.

Клинические испытания предлагаемых в настоящем изобретении таблетированных антигельминтных композиций проводили на базе трех ветеринарных клиник г. Москвы.Clinical trials of the tablet anthelmintic compositions proposed in the present invention were carried out on the basis of three veterinary clinics in Moscow.

Исследования и оценку результатов в целом осуществляли согласно схеме, описанной в примере 2, за исключением того, что а) в каждый опыт включали животных с точно установленным ветеринарными врачами диагнозом; б) использовали препараты обеспечивающие дозировки ДВ, определенные предварительно как минимально возможные или близкие к ним для получения максимального эффекта при однократном применении; в) оценку эффективности лечения проводили в сравнении с контрольным препаратом (К1 или К2), аналогичным по содержанию ДВ и вспомогательных компонентов с опытными образцами и отличающимся тем, что празиквантел был представлен рацемической смесью; в) дополнительно проводили исследования по индивидуальному потреблению («поедаемости») препаратов животными (кошками).Research and evaluation of the results as a whole was carried out according to the scheme described in example 2, with the exception that a) animals with a diagnosis accurately established by veterinarians were included in each experiment; b) used drugs that provide dosages of DV, previously determined as minimally possible or close to them to obtain the maximum effect with a single use; c) evaluation of the effectiveness of the treatment was carried out in comparison with the control drug (K1 or K2), similar in the content of DV and auxiliary components with prototypes and characterized in that praziquantel was represented by a racemic mixture; c) additionally conducted studies on individual consumption ("eatability") of drugs by animals (cats).

Результаты проведенных испытаний по лечению гельминтозов у кошек и собак приведены в таблицах 9-11.The results of tests for the treatment of helminthiases in cats and dogs are shown in tables 9-11.

Анализ результатов клинических исследований, как в случае лечения кошек, так и в случае лечения собак, подтверждает возможность, как минимум, двукратного (в сравнении с прототипом) снижения дозировки цестодоцидного компонента в составе нового антигельминтика с сохранением эффективности его действия. При этом минимальная терапевтическая доза R-ПР, обеспечивающая полное освобождение животных от цестод при однократном применении, и для кошек, и для собак одинакова и составляет 2,5 мг/кг веса животного (против 5 мг/кг рацемата празиквантела в прототипе). Предлагаемый препарат обеспечивает 100%-ный результат при разовом применении в лечении нематодозов при минимальных дозах МО 0,5 мг/кг для собак и 2,0 мг/кг для кошек.An analysis of the results of clinical studies, both in the case of treatment of cats and in the case of treatment of dogs, confirms the possibility of at least two-fold (in comparison with the prototype) reduction of the dosage of the cestodocidal component in the composition of the new anthelmintic while maintaining its effectiveness. At the same time, the minimum therapeutic dose of R-PR, providing complete release of animals from cestodes with a single use, is the same for cats and dogs and is 2.5 mg / kg of animal weight (versus 5 mg / kg of praziquantel racemate in the prototype). The proposed drug provides a 100% result with a single use in the treatment of nematodoses with minimum doses of MO of 0.5 mg / kg for dogs and 2.0 mg / kg for cats.

Пример 4. Оценка (индивидуального) потребления препарата животными.Example 4. Assessment of (individual) consumption of the drug by animals.

При проведении клинических исследований Для определения потребления животными предлагаемых таблетированных антигельминтных композиций в ходе клинических испытаний дополнительно вели наблюдение за поведением кошек (30) во время и после введения им состава №5 (доза 11-ПР/МО=2,5 мг/2,0 мг на кг веса животного). При этом у двух животных было отмечено кратковременное (1-1,5 мин. после приема препарата) и умеренное по интенсивности непроизвольное слюноотделение. С тем, чтобы установить его причину, которой, в частности, могло быть неудачное применение таблеткодавателя, было проведено исследование, предусматривающее дачу 30 кошкам тем же методом препарата-прототипа (без покрытия) с регистрацией показателя слюноотделения после введения лекарственного средства.During clinical trials In order to determine the animals' consumption of the proposed tablet anthelmintic compositions during clinical trials, cats were also monitored (30) during and after administration of composition No. 5 (dose 11-PR / MO = 2.5 mg / 2.0 mg per kg of animal weight). At the same time, two animals showed short-term (1-1.5 minutes after taking the drug) and moderate in intensity involuntary salivation. In order to establish its reason, which, in particular, could be the unsuccessful use of a pill-taker, a study was conducted that provided 30 cats with the same method of the prototype drug (without coating) with the registration of salivation after administration of the drug.

Результаты испытания по сравнительному определению потребления кошками новой таблетированной антигельминтной композиции и средства-аналога представлены в таблице 12.The test results for the comparative determination of the consumption by cats of a new tablet anthelmintic composition and an analogue are presented in table 12.

При наблюдении за потреблением кошками таблетированного препарата-прототипа(без оболочки) было установлено, что при одном и том же способе введения препарата (с помощью таблеткодавателя) количество животных с непроизвольным и при этом в большинстве случаев достаточно обильным слюнотечением было в 6 раз больше, чем в случае потребления средства по изобретению и составляло 40% от общего числа животных. Это позволило заключить, что главной причиной исследуемого побочного эффекта (непроизвольного слюнотечения) является реакция вкусовых рецепторов на вкус препарата, а улучшение вкусовых качеств (уменьшение горького вкуса) предлагаемой композиции связано с заменой рацемата празиквантела R-энантиомером, которая позволила исключить из его состава наиболее горькую составляющую - S(+)-празиквантел.When observing the consumption by cats of a tablet preparation of the prototype drug (without a shell), it was found that with the same method of drug administration (using a tablet trainer), the number of animals with involuntary and in most cases quite plentiful salivation was 6 times greater than in the case of consumption of funds according to the invention and amounted to 40% of the total number of animals. This allowed us to conclude that the main cause of the studied side effect (involuntary salivation) is the reaction of taste buds to the taste of the drug, and the improvement of taste (decrease in bitter taste) of the proposed composition is associated with the replacement of the praziquantel racemate with the R-enantiomer, which made it possible to exclude the bitter component - S (+) - praziquantel.

Дополнительная серия опытов, проведенная на 10 кошках, которым предлагались таблетки по изобретению, покрытые пленочной оболочкой с включенной в нее вкусовой добавкой (см. пример 1), в дозировке R-ПР/МО = 2,5/2,0 мг/кг показала возможность полного исключения побочного эффекта. Препарат задавали кошкам по 1 таблетке без таблеткодавателя, непосредственно на корень языка; при этом ни в одном случае не наблюдалось случаев отторжения кошками лекарства и/или непроизвольного слюнотечения. Следует, однако, отметить, что процедура покрытия, которая существенно усложняет и удорожает производство антигельминтика, в случае средства по изобретению не является необходимым условием при получении препарата для кошек и может рассматриваться, главным образом, как предоставляющая владельцам животных возможность выбора наиболее приемлемого для них способа введения лекарственного средства.An additional series of experiments conducted on 10 cats, which were offered tablets according to the invention, film-coated with a flavoring agent included therein (see Example 1), at a dosage of R-PR / MO = 2.5 / 2.0 mg / kg showed the possibility of completely eliminating the side effect. The drug was given to cats, 1 tablet without a tablet, directly to the root of the tongue; however, in no case were cases of rejection by cats of the drug and / or involuntary salivation. However, it should be noted that the coating procedure, which significantly complicates and increases the cost of production of anthelmintic, in the case of the agent according to the invention is not a prerequisite for the preparation for cats and can be considered mainly as giving the owners of animals the opportunity to choose the most suitable method for them drug administration.

Пример 4. Оценка токсичности нового антигельминтика.Example 4. Assessment of toxicity of a new anthelmintic.

В исследованиях использовали препарат в форме таблеток массой 100 мг с содержанием R-ПР - 25 мг, МО - 5 мг (модификация для взрослых собак из расчета 1 таб/10 кг).In studies, the preparation was used in the form of tablets weighing 100 mg with an R-PR content of 25 mg, MO - 5 mg (modification for adult dogs at the rate of 1 tab / 10 kg).

Для изучения острой токсичности препарата в форме таблеток при введении в желудок было сформировано 5 групп мышей, каждая из которых состояла из 10 беспородных белых самцов массой 20 г, и 5 групп крыс, каждая группа состояла из 10 беспородных белых самцов массой 200 г. Масса указана на время введения препарата. Подготовку к исследованию мышей проводили следующим образом: необходимую навеску препарата (1400; 1600; 2000 и 2400 мг) суспендировали в 5 мл 1% крахмального геля. Полученную суспензию вводили однократно в желудок с помощью специального зонда в дозе 0,5 мл на 20 г, что соответствует дозам 7000; 8000; 10000 и 12000 мг/кг. Пятая группа животных служила контролем, мышам соответственно вводили 1% крахмальный гель. Подготовку к исследованию крыс проводили так: навеску препарата (1400; 1600; 2000 и 2400 мг) суспендировали в 5 мл 1% крахмального геля. Суспензию вводили однократно в желудок с помощью специального зонда в дозе 5 мл на 200 г, что соответствовало дозам первой группе - 7000 мг/кг; второй - 8000 мг/кг; третьей - 10000 мг/кг, четвертой - 12000 мг/кг. Пятая группа животных была контролем, этим крысам вводили 1% крахмальный гель.To study the acute toxicity of the drug in the form of tablets, 5 groups of mice were formed when introduced into the stomach, each of which consisted of 10 outbred white males weighing 20 g, and 5 groups of rats, each group consisted of 10 outbred white males weighing 200 g. Weight indicated at the time of administration of the drug. Preparation for the study of mice was carried out as follows: the necessary sample of the drug (1400; 1600; 2000 and 2400 mg) was suspended in 5 ml of 1% starch gel. The resulting suspension was injected once into the stomach using a special probe in a dose of 0.5 ml per 20 g, which corresponds to doses of 7000; 8000; 10000 and 12000 mg / kg. The fifth group of animals served as a control, respectively, mice were injected with 1% starch gel. Preparation for the study of rats was carried out as follows: a sample of the drug (1400; 1600; 2000 and 2400 mg) was suspended in 5 ml of 1% starch gel. The suspension was injected once into the stomach using a special probe at a dose of 5 ml per 200 g, which corresponded to the doses of the first group - 7000 mg / kg; the second is 8000 mg / kg; the third is 10,000 mg / kg; the fourth is 12,000 mg / kg. The fifth group of animals was a control; 1% starch gel was administered to these rats.

Все опытные и контрольные животные содержались в одинаковых условиях, получали одинаковый рацион. Кормление мышей и крыс осуществляли через 2 часа после введения препарата. В течение 14 суток проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, возможной гибелью, проявлением симптомов интоксикации, приемом корма, воды и так далее.All experimental and control animals were kept in the same conditions, received the same diet. Mice and rats were fed 2 hours after drug administration. For 14 days, we monitored the general condition and behavior of animals, possible death, manifestation of symptoms of intoxication, intake of food, water, and so on.

В результате проведенных исследований было установлено, что картина интоксикации у мышей и крыс опытных групп отсутствовала. Ни одна из тестируемых доз не привела к гибели животных в течение 14 суток наблюдения. Результаты перорального введения суспензии белым беспородным мышам и крысам обобщены в таблице 13.As a result of the studies, it was found that the picture of intoxication in mice and rats of the experimental groups was absent. None of the tested doses led to the death of animals during the 14 days of observation. The results of oral administration of the suspension to white outbred mice and rats are summarized in table 13.

В связи с тем, что доза, которая вызывает гибель животных, не была достигнута, а введение дозы, превышающей 12000 мг/кг, создает сложности при внутрижелудочном введении мышам и крысам, расчет точного значения LD50 не представлялся возможным. В связи с этим, величину LD₅₀ препарата при пероральном введении мышам и крысам определили как составляющую «более 12000 мг/кг массы животного» или как относящуюся к интервалу 12000-15000 мг/кг, что является достаточным условием для отнесения препарата по изобретению к 4 классу опасности согласно общепринятой гигиенической классификации (ГОСТ 12.1.007-76).Due to the fact that the dose that caused the death of the animals was not reached, and the introduction of a dose exceeding 12000 mg / kg makes it difficult for intragastric administration to mice and rats, it was not possible to calculate the exact LD50 value. In this regard, the LD ₅₀ value of the drug when administered orally to mice and rats was determined as a component of "more than 12000 mg / kg of animal weight" or as belonging to the range of 12000-15000 mg / kg, which is a sufficient condition for classifying the drug according to the invention to 4 hazard class according to the generally accepted hygienic classification (GOST 12.1.007-76).

Следует отметить, что столь значительное снижение токсичности нового антигельминтика в сравнении с прототипом является неожиданным с точки зрения имеющихся сведений о токсичности входящих в эти препараты ДВ. Учитывая то, что концентрации МО и ПР в составе препарата Мильбемакс сопоставимы, а острая токсичность (например, при применении п. о. мышам) для МО (LD50=300 мг/кг, https://dommedika.com/farmakology/42.html) более, чем в 8 раз, превышает таковую ПР (LD50=2454 мг/кг, https://parasitipedia.net/index.php?option=com_content&view=article&id=2673&Itemid=3005), очевидным является факт, что токсичность препарата должна определяться, главным образом, содержанием макролактона, а оно в новом и известном препарате одинаково.It should be noted that such a significant decrease in the toxicity of the new anthelmintic in comparison with the prototype is unexpected from the point of view of available information about the toxicity of DV included in these drugs. Given that the concentrations of MO and PR in the composition of Milbemax are comparable, and acute toxicity (for example, when using p.o. to mice) for MO (LD50 = 300 mg / kg, https://dommedika.com/farmakology/42. html) is more than 8 times higher than that of PR (LD50 = 2454 mg / kg, https://parasitipedia.net/index.php?option=com_content&view=article&id=2673&Itemid=3005), the fact that the toxicity of the drug is obvious should be determined mainly by the content of macrolactone, and it is the same in a new and well-known drug.

Заключение.Conclusion

Таким образом, в результате реализации настоящего изобретения разработан новый таблетированный антигельминтик для МДЖ, включающий в качестве ДВ комбинацию мильбемицина оксима с активным оптическим изомером празиквантела - R(-)-празиквантелом, который обеспечивает, как минимум, 80%-ное освобождение кошек и собак от цестод при однократном применении, где эффективная доза R-празиквантела является равной или превышающей 2,0 мг/кг веса животного, и демонстрирует 100%-ную цестодоцидную активность - при использовании минимальной терапевтической дозы цестодоцидного компонента, составляющей 2,5 мг/кг. Полное освобождение животных от цестод и нематод достигается при разовом применении таблетированного антигельминтика по изобретению, где минимальная терапевтическая доза R-ПР составляет 2,5 мг/кг и для кошек, и для собак, а минимальная терапевтическая доза МО, соответственно, 2,0 мг/кг и 0,5 мг/кг.Thus, as a result of the implementation of the present invention, a new tablet anthelmintic for MF has been developed, comprising as a DV a combination of milbemycin oxime with the active optical isomer of praziquantel - R (-) - praziquantel, which provides at least 80% release of cats and dogs from single-use cestode, where the effective dose of R-praziquantel is equal to or greater than 2.0 mg / kg of the animal’s weight and exhibits 100% cestodocidal activity using the minimum therapeutic dose of the cestodocidal component of 2.5 mg / kg. Complete release of animals from cestodes and nematodes is achieved with a single use of the tablet anthelmintic according to the invention, where the minimum therapeutic dose of R-PR is 2.5 mg / kg for cats and dogs, and the minimum therapeutic dose of MO, respectively, 2.0 mg / kg and 0.5 mg / kg.

При этом, помимо, по крайней мере, двукратного снижения эффективной дозы цестодоцидного компонента, достигаемого в данном случае исключительно за счет замены применяемого во всех известных аналогах рацемата ПР его энантиомером, использование R-ПР в составе нового препарата имело результатом значительное снижение токсичности нового препарата в сравнении с прототипом (IV класс против III у препарата «Мильбемакс»), а также существенное улучшение его вкусовых качеств, что позволяет отказаться от необходимости использования дополнительных средств для устранения или маскировки вкуса (в частности пленочных покрытий и вкусовых добавок) при изготовлении таблеток для кошек и, соответственно, упростить производство препарата.Moreover, in addition to at least a two-fold decrease in the effective dose of the cestodocidal component, achieved in this case solely by replacing the PR racemate used in all known analogs with its enantiomer, the use of R-PR in the composition of the new drug resulted in a significant decrease in the toxicity of the new drug in comparison with the prototype (IV class versus III for the Milbemax preparation), as well as a significant improvement in its taste, which eliminates the need to use additional means to eliminate or mask the taste (in particular film coatings and flavoring additives) in the manufacture of tablets for cats and, accordingly, to simplify the production of the drug.

Claims (9)

1. Комбинированный препарат однократного применения для лечения и профилактики цестодозов и нематодозов собак и кошек в таблетированной форме, состоящий из R-празиквантела, мильбемицина оксима и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для таблетирования, где указанные активные компоненты содержатся в концентрациях, обеспечивающих терапевтическую эффективную дозу при однократном применении препарата.1. A single-use combination preparation for the treatment and prevention of dog and cat cestodoses and nematodoses in tablet form, consisting of R-praziquantel, milbemycin oxime and pharmaceutically acceptable tabletting auxiliaries, where these active components are contained in concentrations that provide a therapeutically effective dose in a single dose the use of the drug. 2. Комбинированный препарат по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбираются из группы, включающей лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу, стеарат магния.2. The combination preparation according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose, magnesium stearate. 3. Комбинированный препарат по п. 1, дополнительно содержащий оболочку, покрывающую таблетку и, необязательно, содержащую вкусовую добавку.3. The combination preparation of claim 1, further comprising a coating coating the tablet and, optionally, containing a flavoring. 4. Применение для лечения и профилактики цестодозов и нематодозов собак и кошек комбинированного таблетированного препарата по п. 1, где указанный препарат используется однократно в дозе по R-празиквантелу, равной 2-4 мг/кг веса животного.4. The use for the treatment and prevention of cestodoses and nematodoses of dogs and cats of the combined tablet preparation according to claim 1, wherein said preparation is used once in a dose of R-praziquantel equal to 2-4 mg / kg of animal weight. 5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что доза R-празиквантела составляет 2,5 мг/кг веса животного.5. The use according to claim 4, characterized in that the dose of R-praziquantel is 2.5 mg / kg of animal weight. 6. Применение по п. 4 для лечения и профилактики цестодозов и нематодозов кошек.6. The use according to claim 4 for the treatment and prevention of cestodoses and nematodoses of cats. 7. Применение по п. 6, где терапевтическая доза мильбемицина оксима составляет 2,5 мг/кг веса животного.7. The use of claim 6, wherein the therapeutic dose of milbemycin oxime is 2.5 mg / kg of animal weight. 8. Применение по п. 4 для лечения и профилактики цестодозов и нематодозов собак.8. The use according to claim 4 for the treatment and prevention of cestodoses and nematodoses of dogs. 9. Применение по п. 8, где терапевтическая доза мильбемицина оксима составляет 0,5 мг/кг веса животного.9. The use of claim 8, wherein the therapeutic dose of milbemycin oxime is 0.5 mg / kg of animal weight.