RU2719416C2

RU2719416C2 - Перорально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая контролирующее родовую деятельность вещество

Info

Publication number: RU2719416C2
Application number: RU2017114678A
Authority: RU
Inventors: Йоханнес Ян ПЛАТТЕ; БЕННИНК Херман Ян Теймен КУЛИНГ
Original assignee: Окситон Байосайенс Б.В.
Priority date: 2014-10-01
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2020-04-17
Also published as: ES2821822T3; WO2016053091A1; BR112017006585A2; JP2017530168A; PL3200764T3; US10172913B2; EP3200764B1; JP6607508B2; CN107106640B; RU2017114678A3; HUE051974T2; US20170304394A1; CN107106640A; EP3200764A1; RU2017114678A; ZA201702241B

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает перорально распадающуюся твердую фармацевтическую единицу дозирования, имеющую массу в пределах от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из: 5-100% масс. имеющих покрытие частиц, включающих 50-99% масс. сердцевинной частицы и 1-50% масс. покрытия, которое покрывает со всех сторон сердцевинную частицу, где указанное покрытие состоит из: 0,01-10% масс. контролирующего родовую деятельность вещества, выбранного из окситоцина, карбетоцина, атосибана и их комбинаций; 5-50% масс. буферного агента; 15-80% масс. разветвленного глюкана, выбранного из декстрана, гликогена, амилопектина и их комбинации; 0,02-78% масс. других фармацевтически приемлемых ингредиентов; 1-95% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов; при этом указанная твердая единица дозирования включает по меньшей мере 20 мкг контролирующего родовую деятельность вещества и имеет значение pH буфера в пределах 3,5-5,7. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 пр., 12 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение обеспечивает перорально распадающуюся твердую фармацевтическую единицу дозирования, имеющую массу в пределах от 50 до 1000 мг, при этом указанная единица дозирования состоит из:

- 5-100% масс. имеющих покрытие частиц, включающих 50-99% масс. сердцевинной частицы и 1-50% масс. покрытия, которое покрывает со всех сторон сердцевинную частицу, где указанное покрытие состоит из:

- 0,01-10% масс. контролирующего родовую деятельность вещества, выбранного из окситоцина, карбетоцина, атосибана и их комбинаций;

- 5-50% масс. буферного агента;

- 15-80% масс. разветвленного глюкана;

- 0-78% масс. других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

- 0-95% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов;

при этом указанная твердая единица дозирования включает по меньшей мере 20 мкг контролирующего родовую деятельность вещества и имеет значение pH буфера в пределах 3,5-5,7.

Твердые единицы дозирования по настоящему изобретению являются особенно подходящими для сублингвального, буккального или сублабиального введения контролирующего родовую деятельность вещества.

Изобретение также обеспечивает применение этих твердых единиц дозирования в медицинских лечениях, где лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение твердой единицы дозирования. Твердая единица дозирования является особенно подходящей для применения в лечении послеродового кровотечения.

Предпосылки создания изобретения

Окситоцин представляет собой гормон млекопитающего, секретируемый задней долей гипофиза, который действует преимущественно как нейромодулятор в головном мозге. Окситоцин играет важную роль в нейроанатомии интимной жизни, особенно во время и после рождения ребенка. Он высвобождается в больших количествах после растяжения шейки матки и матки в процессе родов, способствуя процессу деторождения, материнской привязанности и лактации.

Окситоцин представляет собой пептид, состоящий из девяти аминокислот (нонапептид). Его систематическое название цистеин-тирозин-изолейцин-глутамин-аспарагин-цистеин-пролин-лейцин-глицин-амид. Его период полужизни в крови типично составляет около трех минут. Окситоцин имеет молекулярную массу 1007,19 г/моль. Одна международная единица (IU) окситоцина эквивалента примерно 1,68 микрограмм чистого пептида.

Окситоцин в качестве лекарственного средства часто используют для стимуляции родов и поддержания родового акта в случае, если он не развивается, и для лечения акушерского кровотечения. Акушерское кровотечение, согласно оценкам, является причиной 25% всех материнских смертей и является основной непосредственной причиной материнской смертности в мировом масштабе. Послеродовое кровотечение (PPH), определяемое как вагинальное кровотечение больше чем 500 мл после родоразрешения, составляет наибольшее число случаев акушерского кровотечения. Оно возникает в более чем 10% всех случаев рождения и связано с 1% случаев смертельных исходов.

Хотя активное ведение третьего периода родов (AMTSL) может предотвратить до 60% случаев PPH, PPH все еще имеет катастрофические последствия для женщин в условиях низкого обеспечения вспомогательными средствами, где домашние роды вляются частым явлением, и медицинские учреждения часто недоступны. Акушерское кровотечения является причиной 34% материнских смертей в Африке, 31% в Азии и 21% в Латинской Америке и в странах Карибского бассейна. Среди женщин, которые смогут пережить PPH, приблизительно 12% будут страдать тяжелой анемией. Также, женщины, которые переносят тяжелое PPH (потеря крови больше чем 1000 мл), имеют значительно большую вероятность умереть в течение следующего года.

Окситоцин в форме для инъекций (внутривенных или внутримышечных) рекомендован Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) для рутинного применения при AMTSL и является предпочтительным лекарственным средством для предотвращения и оказания помощи при потере крови после родов. Введение инъекции, однако, требует навыков, стерилизованного оборудования и надлежащей ликвидации медицинских отходов. Пероральное введение окситоцина является неподходящим путем введения, поскольку пептид окситоцин разлагается в желудочно-кишечном тракте.

В настоящее время окситоцин доступен только в виде жидкой лекарственной формы в однодозовых флаконах 10 IU для внутримышечной (в/м) или внутривенной (в/в) инъекции. Четыре других исследуемых препарата находятся на различных стадиях разработки и внедрения (Uterotonic Research and Policy Agenda for Reducing Mortality and Morbidity Related to Postpartum Haemorrhage. Совместное заключение, сделанное участниками конференции по воросу ʺРоль утеротонических препаратов в уменьшении послеродового кровотечения: Что дальше?ʺ, проводимой 4-5 октября 2011 года в Гааге, Нидерланды). Эти препараты представляют собой следующие:

а) окситоцин, доставляемый в/м через Uniject® устройство, упакованное с временно-температурным индикатором (TTI);

b) более термостабильная жидкая лекарственная форма окситоцина;

c) лиофилизированный термостабильный окситоцин, восстанавливаемый стерильной водой для в/м или в/в инъекции;

d) термостабильная порошкообразная лекарственная форма окситоцина для аэрозольной доставки и ингаляции.

В 1993 и 1994 году исследования при поддержке ВОЗ продемонстрировали, что окситоцин теряет активность в полевых условиях, особенно в условиях тропического климата. В зависимости от спецификаций изготовителя и органов государственного регулирования, все окситоциновые продукты должны храниться либо при контролируемой комнатной температуре (25°C или ниже), либо или при пониженной температуре (от 2°C до 8°C) для обеспечения качества.

В странах третьего мира часто практически и/или экономически невозможно защитить фармацевтические препараты от вредных эффектов высоких температур и высокой влажности в процессе транспортировки, хранения и использования. Помимо стабильности в условиях высокой температуры и влажности, фармацевтические препараты для применения в условиях тропического климата должны соответствовать дополнительным требованиям, таким как простой путь введения, и необученные этому люди должны быть способны ввести фармацевтический препарат безопасным образом.

Карбетоцин представляет собой синтетический октапептид длительного действия, обладающий очень схожим с окситоцином действием. Карбетоцин также используется как применяемое в акушерстве лекарственное средство для контроля послеродового кровотечения и кровоточивости после родоразрешения. Коммерчески доступная лекарственная форма карбетоцина PABAL® (100 мкг/мл раствор для инъекций, Ferring Pharmaceuticals Ltd.) нестабильна при комнатной температуре и требует хранения при низкой температуре 2-8°C.

Атосибан представляет собой синтетический нонапептид и является ингибитором окситоцина и вазопрессина. Его используют как внутривенное лекарственное средство в качестве подавляющего родовую деятельность (токолитического) средства для предотвращения преждевременных родов. Атосибан является доступным в виде лиофилизированного (высушенного замораживанием) порошка, который следует хранить высушенным при температуре ниже -18°C. При комнатной температуре лиофилизированный атосибан является стабильным в течение 3 недель.

В последнее время было осуществлено множество научных исследований с целью определения, что вызывает разложение окситоцина в водных растворах.

Hawe et al. (Pharm Res. 2009 July; 26(7): 1679-1688) наблюдали, что разложение окситоцина в большой степени зависит от pH лекарственной формы, при этом наивысшую стабильность наблюдали при pH 4,5.

Недавние исследования описывают новые стратегии для стабилизации окситоцина в водных растворах. В публикациях Avanti et al. (The AAPS Journal. 2011;13(2):284-290) и Avanti et al. (Int J Pharm. 2013 Feb 28;444(1-2):139-45) сделано предположение, что стабильность окситоцина в водном растворе можно улучшить путем добавления ионов двухвалентного металла в комбинации с цитратным или аспартатным буфером, соответственно.

WO 2010/030180 указывает, что стабильность водных композиций пептидов, содержащих небольшие терапевтические Cys-содержащие пептиды, такие как окситоцин, значительно повышается в присутствии буфера и по меньшей мере одного нетоксичного источника ионов двухвалентного металла в концентрации по меньшей мере 2 мМ.

WO 2012/042371 описывает фармацевтическую жидкую композицию, включающую карбетоцин или его фармацевтически активную соль и имеющую pH в пределах от 5,0 до 6,0. Эту жидкую композицию можно хранить при комнатной температуре (например, при 25°C и 60% относительной влажности) в течение продолжительного периода времени (например, до 2 лет). Примеры этой международной патентной заявки описывают жидкие водные композиции, содержащие карбетоцин, буфер и антиоксидант (метионин и/или EDTA).

Недавно вышедшая публикация (http://path.org/publications/files/TS_oxytocin_fdt_for_pph_pos.pdf) описывает предложение проэкта, который направлен на разработку термостабильной быстрорастворяющейся таблетки окситоцина для сублингвального введения. Перечисляются некоторые потенциальные преимущества такой сублингвальной таблетки окситоцина по сравнению с существующими препаратами окситоцина для внутримышечной инъекции или внутривенной инфузии.

Сублингвальные таблетки, содержащие окситоцин, в прошлом поставлялись на рынок (торговые марки Pitocin® и Syntocinon®). Эти продукты были сняты с продажи на рынке, поскольку больший контроль индукции родов и родоусиления можно было достичь внутривенным или внутримышечным введением окситоцина. Сублингвальное введение считалось более непредсказуемым, и, кроме того, фармакокинетический профиль показал неблагоприятный латентный период. Также, сублингвальные таблетки были недостаточно стабильными в тропических условиях.

De Groot et al. (J. of Pharm. Pharmacol. 1995, 47; 571-575) описывают исследование, в котором изучали биодоступность и фармакокинетическу сублингвального окситоцина (Pitocin® таблетка). Это исследование показало существенную межиндивидуальную вариабельность биодоступности окситоцина. Авторы делают вывод, что сублингвальное введение окситоцина не является надежным путем для немедленного предотвращения PPH из-за ʹдлительногоʹ латентного периода и ʹдлительногоʹ периода полуабсорбции.

De Groot et al. (J. of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 1995, 20, 115-119) описывают эксперименты, где исследовали эффект имитированных тропических условий на таблетки окситоцина для буккального введения (компоненты таблеток не указаны). Было сделано заключение, что тропические условия делают таблетки окситоцина нестабильными, при этом наиболее неблагоприятным фактором является влажность. Частичную защиту таблеток окситоцина от вредного эффекта влажности обеспечивали при помощи герметичной алюминиевой упаковки.

Остается необходимость в лекарственной форме окситоцина для введения в рот (например, сублингвального или буккального введения), которая обладает хорошей биодоступностью и фармакокинетическими свойствами, которая не требует хранения при низких температурах, которую смогут вводить необученные для этого люди, и получение и транспортировку которой можно осуществить при низких затратах. Существует такая же необходимость и в карбетоцине и в атосибане, особенно потому, что существующие лекарственные формы карбетоцина или атосибана для введения в рот не являются коммерчески доступными.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает перорально распадающуюся твердую фармацевтическую единицу дозирования, содержащую контролирующее родовую деятельность вещество (PCS), которая удовлетворяет указанным выше потребностям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к перорально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу в пределах от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из:

- 5-50% масс. буферного агента;

- 15-80% масс. разветвленного глюкана;

Твердую единицу дозирования по настоящему изобретению легко можно получить, и она идеально подходит для сублингвального, буккального или сублабиального введения. Кроме того, такую единицу дозирования необязательно нужно хранить и осуществлять ее доставку потребителю в условиях контроля температуры.

Другой аспект изобретения относится к способу получения указанной выше твердой единицы дозирования, где указанный способ включает следующие стадии:

⋅ обеспечение водного раствора, включающего PCS, буферный агент, разветвленный глюкан и необязательно один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

× объединение водного раствора с частицами носителя с получением имеющих покрытие частиц, включающих сердцевинную частицу и покрытие, содержащее контролирующее родовую деятельность вещество, буферный агент, разветвленный глюкан и необязательно один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

× смешивание имеющих покрытие частиц с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и

× формование смеси в твердую единицу дозирования.

Этот способ получения имеет преимущество, состоящее в том, что дегидратация водного раствора может происходить быстро в контролируемых условиях. Таким образом, разложение PCS эффективно минимизируется, и образуется слой гомогенного покрытия.

Подробное описание изобретения

Первый аспект изобретения относится к перорально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу в пределах от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из:

× 5-100% масс. имеющих покрытие частиц, включающих 50-99% масс. сердцевинной частицы и 1-50% масс. покрытия, которое покрывает со всех сторон сердцевинную частицу, где указанное покрытие состоит из:

- 5-50% масс. буферного агента;

- 15-80% масс. разветвленного глюкана;

× 0-95% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов;

Термин ʹконтролирующее родовую деятельность веществоʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к лекарственному веществу, которое способно тормозить развитие родов, индуцировать роды или подавлять или предотвращать послеродовое кровотечение.

Термин ʹокситоцинʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к окситоцину, а также его фармацевтически приемлемым солям.

Термин ʹкарбетоцинʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к карбетоцину, а также его фармацевтически приемлемым солям.

Термин ʹатосибанʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к атосибану, а также его фармацевтически приемлемым солям.

Термин ʹбуферный агентʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к веществам, которые можно использовать в водных системах для доведения раствора до определенного pH (например, pH в пределах 3,5-5,7) и которые препятствуют изменению этого pH. Буферные агенты могут представлять собой либо слабую кислоту, либо слабое основание, которые могут образовывать буферный раствор (водный раствор, включающий смесь слабой кислоты и сопряженного с ней основания или слабого основания и сопряженной с ним кислоты). Буферные агенты представляют собой вещества, которые ответственны за буферизацию, наблюдаемую в буферных растворах. Буферные агенты аналогичны буферным растворам, поскольку буферные агенты являются основными компонентами буферных растворов. Они регулируют pH раствора, а также препятствуют изменениям pH.

Термин ʹглюканʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к полисахариду, который состоит из повторяющихся глюкозных звеньев. Термин ʹглюканʹ охватывает как α-глюканы, так и β-глюканы. Термин ʹглюканʹ также охватывает глюканы, которые претерпели частичный гидролиз.

Термин ʹразветвленный глюканʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к глюкану, включающему прямую цепь из связанных гликозидной связью молекул глюкозы, и ответвления из связанных гликозидной связью молекул глюкозы, которые связаны с указанной выше прямой цепью.

Термин ʹдекстранʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к разветвленному глюкану с прямой цепью из связанных α-1,6 гликозидной связью молекул глюкозы и ответвлениями, начинающимися от α-1,3 связей. Декстран синтезируется из сахарозы некоторыми кисломолочными бактериями, наиболее известными из них являются Leuconostoc mesenteroides и Streptococcus mutans.

Термин ʹдисульфидная связьʹ, как он используется в настоящем изобретении, если не указано иное, относится к дисульфидной связи между двумя аминокислотными остатками, например, дисульфидной связи между двумя цистеиновыми остатками.

Термин ʹмедицинское лечениеʹ, как он используется в настоящем изобретении, охватывает как терапевтическое, так и профилактическое лечение.

Термин ʹсублингвальныйʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого фармакологически активное соединение диффундирует в кровь через ткани под языком.

Термин ʹбуккальныйʹ, как он используется в настоящем изобретении, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого фармакологически активное соединение диффундирует в кровь через ткани щечного преддверия, области внутри рта между выстилкой щек (слизистая оболочка щек) и зубами/деснами.

Термин ʹсублабиальный', как он используется в настоящем изобретении, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого фармакологически активное соединение размещается между губой и десной и диффундирует оттуда в кровь.

Примеры твердых единиц дозирования, охватываемых настоящим изобретением, включают таблетки, драже, пастилки и пленки. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, единица дозирования представляет собой таблетку, наиболее предпочтительно прессованную таблетку.

Твердая единица дозирования типично имеет массу в пределах от 60 до 500 мг, более предпочтительно от 70 до 300 мг, и наиболее предпочтительно от 75 до 200 мг.

Имеющие покрытие частицы в твердой единице дозирования предпочтительно имеют средневзвешенный по объему размер частиц в диапазоне от 10 до 400 мкм, более предпочтительно от 25 до 300 мкм, и наиболее предпочтительно от 50 до 250 мкм.

Имеющие покрытие частицы предпочтительно составляют 10-90% масс., более предпочтительно 20-80% масс., и наиболее предпочтительно 30-70% масс. твердой единицы дозирования, остальная часть единицы дозирования состоит из одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В соответствии с одним вариантом осуществления имеющие покрытие частицы в твердой единице дозирования содержат 0,05-8% масс., более предпочтительно 0,1-7% масс., еще более предпочтительно 0,2-6% масс., и наиболее предпочтительно 0,3-5% масс. окситоцина, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Твердая единица дозирования по настоящему изобретению типично содержит окситоцин в количестве of 40-600 мкг, более предпочтительно 80-500 мкг, еще более предпочтительно 100-450 мкг, и наиболее предпочтительно 150-400 мкг.

В соответствии с другим вариантом осуществления, имеющие покрытие частицы в твердой единице дозирования содержат 0,2-10% масс., более предпочтительно 0,5-9,5% масс., еще более предпочтительно 1-9% масс., и наиболее предпочтительно 2-8,5% масс. карбетоцина, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Твердая единица дозирования по настоящему изобретению типично содержит карбетоцин в количестве 100-5000 мкг, более предпочтительно 200-4000 мкг, еще более предпочтительно 300-3000 мкг, и наиболее предпочтительно 400-2500 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления PCS представляет собой окситоцин. В другом предпочтительном варианте осуществления PCS представляет собой карбетоцин. В другом предпочтительном варианте осуществления PCS представляет собой атосибан.

Сердцевинную частицу имеющих покрытие частиц можно получить из любого фармацевтически приемлемого твердого материала-носителя. Примеры подходящих материалов-носителей включают сахар спирты, лактозу, целлюлозы (включая модифицированные целлюлозы) и их комбинации. Предпочтительно, сердцевинная частица содержит по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс. материала-носителя, выбранного из маннита, лактозы, целлюлоз и их комбинации.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, сердцевинная частица содержит по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс. материала-носителя, выбранного из маннита, кристаллической лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их комбинации.

Сердцевинная частица, которая присутствует в имеющих покрытие частицах, типично имеет массовый средневзвешенный диаметр 8-350 мкм, более предпочтительно 20-280 мкм, и наиболее предпочтительно 40-240 мкм.

Имеющие покрытие частицы предпочтительно включают 60-98% масс. сердцевинной частицы и 2-30% масс. PCS-содержащего покрытия. Более предпочтительно, имеющие покрытие частицы включают 70-96% масс. сердцевинной частицы и 4-20% масс. PCS-содержащего покрытия. Наиболее предпочтительно, имеющие покрытие частицы включают 5-15% масс. PCS-содержащего покрытия.

Помимо покрытия, содержащего PCS, имеющие покрытие частицы могут содержать один или несколько дополнительных слоев покрытия, например, внешний слой, которые покрывает PCT-содержащее покрытие. Типично, один или несколько дополнительных слоев покрытия составляют меньше чем 40% масс., более предпочтительно меньше чем 30% масс., и наиболее предпочтительно меньше чем 20% масс. от массы имеющих покрытие частиц.

Твердая единица дозирования предпочтительно имеет значение pH буфера в диапазоне от 4,0 до 5,5, более предпочтительно от 4,2 до 5,2. Диапазон pH буфера твердой единицы дозирования определяют путем диспергирования 1 г твердой единицы дозирования в 10 мл дистиллированной воды при 20°C и измерения pH после того, как все растворимые компоненты единицы дозирования растворятся в воде. Буферный агент предпочтительно содержится в покрытии в концентрации 0,2-10 ммоль/г, более предпочтительно 0,3-8 ммоль/г, и наиболее предпочтительно 0,4-6 ммоль/г.

В предпочтительном варианте осуществления покрытие содержит 6-30% масс. буферного агента, более предпочтительно 7-25% масс., и наиболее предпочтительно 8-20% масс. буферного агента, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Буферный агент в покрытии предпочтительно имеет значение pH буфера в диапазоне от 4,0 до 5,5, более предпочтительно от 4,2 до 5,2. Диапазон pH буфера буферного агента можно определить путем растворения 1 г буферного агента в 10 мл дистиллированной воды при 20°C и измерения pH после того, как все растворимые компоненты единицы дозирования растворятся в воде.

Буферный агент в покрытии предпочтительно выбран из цитрата, ацетата, аспартата и их комбинаций. Термин ʹцитратʹ, если не указано иное, охватывает полностью протонированную лимонную кислоту, а также соли лимонной кислоты. То же самое применимо, с соответствующими поправками, к другим буферным агентам.

Разветвленный глюкан предпочтительно содержится в покрытии в концентрации 20-70% масс., более предпочтительно 22-65% масс., и наиболее предпочтительно 24-60% масс., все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Примеры разветвленных глюканов, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают декстран, гликоген, амилопектин и их комбинации. Предпочтительно, используемый разветвленный декстран представляет собой α-глюкан. Наиболее предпочтительно, используемый разветвленный глюкан представляет собой декстран.

В особенно предпочтительном варианте осуществления разветвленный глюкан представляет собой гидролизованный декстран. Гидролизованный декстран имеет среднюю молекулярную массу в пределах 10-2000 кДа, более предпочтительно 10-1000 кДа, еще более предпочтительно 10-500 кДа, и наиболее предпочтительно 10-200 кДа.

Помимо PCS, буферного агента и разветвленного глюкана, покрытие имеющих покрытие частиц необязательно может содержать до 70% масс., более предпочтительно до 65% масс., и наиболее предпочтительно до 60% масс. одного или нескольких других фармацевтически приемлемых ингредиентов, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов, которые необязательно содержатся в покрытии имеющих покрытие частиц, включают большой выбор различных фармацевтически приемлемых ингредиентов, таких как катионы двухвалентных металлов, полисахариды (отличные от разветвленного глюкана), синтетические полимеры (например, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль), белки (например, желатин), окислительно-восстановительные реагенты, комплексообразующие вещества, сахарные спирты, сахара и их комбинации. Термин ʹполисахаридыʹ включает модифицированные полисахариды, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза и мальтодекстрин.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, покрытие содержит 0,1-10% масс. катиона двухвалентного металла, более предпочтительно 0,3-6% масс., и наиболее предпочтительно 0,5-4% масс. катиона двухвалентного металла, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Предпочтительно, катион двухвалентного металла и PCS присутствуют в покрытии имеющих покрытие частиц в молярном соотношении от 1:1 до 1000:1, более предпочтительно в молярном соотношении от 2:1 до 300:1, и наиболее предпочтительно в молярном соотношении от 4:1 до 100:1.

Катион двухвалентного металла, используемый в покрытии, предпочтительно выбран из Mg²⁺, Ca²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺ и их комбинаций. Более предпочтительно, катион двухвалентного металла выбран из Zn²⁺, Ca²⁺ и их комбинаций. Наиболее предпочтительно, катион двухвалентного металла представляет собой Zn²⁺.

Покрытие имеющих покрытие частиц предпочтительно содержит 20-75% масс., более предпочтительно 30-70% масс., и наиболее предпочтительно 40-65% масс., в расчете на массу покрытия, связующего, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и их комбинаций. Наиболее предпочтительно, связующее, используемое в покрытии, представляет собой HPMC.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, покрытие имеющих покрытие частиц содержит 0,01-10% масс. комплексообразующего вещества, более предпочтительно содержит 0,05-3% масс. комплексообразующего вещества, наиболее предпочтительно содержит 0,2-1,5% масс. комплексообразующего вещества, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Комплексообразующее вещество, используемое в покрытии, предпочтительно представляет собой EDTA.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, покрытие имеющих покрытие частиц содержит 0,01-10% масс. окислительно-восстановительного реагента. Более предпочтительно, указанные частицы содержат 0,05-3% масс. окислительно-восстановительного реагента, наиболее предпочтительно 0,2-1,5% масс. окислительно-восстановительного реагента, все проценты указаны в расчете на массу покрытия.

Окислительно-восстановительный реагент типично представляет собой низкомолекулярное соединение, с молекулярной массой, как правило, меньше чем около 1000 г/моль, предпочтительно меньше чем около 500 г/моль.

В соответствии с одним вариантом осуществления, окислительно-восстановительный агент представляет собой окислитель, который может способствовать окислительной конверсии тиольных групп в дисульфидные связи. Примеры таких окислителей включают аскорбиновую кислоту, производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбатные сложные эфиры), иодат, бромат и персульфат.

В соответствии с другим вариантом осуществления, окислительно-восстановительный агент включает по меньшей мере одну тиольную (SH) функциональную группу, которая может действовать как восстанавливающий или окисляющий агент для дисульфидных связей, тиолов или тиолатных групп, присутствующих в PCS, и, таким образом, сдерживать дисульфидные обменные реакции между пептидами. Предпочтительные примеры включают дитиотреитол, меркаптоэтанол, цистеин, гомоцистеин, метионин и глутатион (восстановленный).

Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые можно использовать в твердой единице дозирования по настоящему изобретению, помимо имеющих покрытие частиц, включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу и их комбинации.

Твердые единицы дозирования по настоящему изобретению могут быть упакованы различным образом. Предпочтительно, единицы дозирования упаковывают в блистерную упаковку, содержащую по меньшей мере 5 единиц дозирования.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению единицы дозирования по настоящему изобретению в медицинском лечении, где лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение указанной единицы дозирования. Предпочтительно, единицу дозирования используют в медицинском лечении млекопитающего, наиболее предпочтительно человека.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, единица дозирования содержит по меньшей мере 2 мкг окситоцина и применяется в лечении послеродового кровотечения, где указанное лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение указанной единицы дозирования. Еще более предпочтительно, единицу дозирования вводят в таком количестве, чтобы обеспечить по меньшей мере 10 мкг окситоцина, наиболее предпочтительно 15-400 мкг окситоцина.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, единица дозирования содержит по меньшей мере 10 мкг карбетоцина и применяется в лечении послеродового кровотечения, где указанное лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение указанной единицы дозирования. Еще более предпочтительно, единицу дозирования вводят в таком количестве, чтобы обеспечить по меньшей мере 100 мкг карбетоцина, наиболее предпочтительно 200-2000 мкг карбетоцина.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления, единица дозирования содержит по меньшей мере 5 мкг, более предпочтительно по меньшей мере 10 мкг атосибана и применяется для предотвращения или остановки преждевременных родов, где указанное лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение указанной единицы дозирования. Еще более предпочтительно, единицу дозирования вводят в таком количестве, чтобы обеспечить по меньшей мере 100 мкг атосибана, наиболее предпочтительно 1000-75000 мкг атосибана.

Еще один аспект изобретения относится к способу получения твердой единицы дозирования, описанной выше, где указанный способ включает следующие стадии:

⋅ обеспечение водного раствора, включающего контролирующее родовую деятельность вещество, буферный агент, разветвленный глюкан и необязательно один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

× объединение водного раствора с частицами носителя, с получением имеющих покрытие частиц, включающих сердцевинную частицу и покрытие, содержащее контролирующее родовую деятельность вещество, буферный агент, разветвленный глюкан и необязательно один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

Типично, водный раствор имеет pH в диапазоне от 3,5 до 5,7, более предпочтительно в диапазоне от 4,0 до 5,5, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4,2 до 5,2 до удаления воды.

Частицы носителя можно получить из любого фармацевтически приемлемого твердого материала-носителя. Примеры подходящих материалов-носителей включают сахарные спирты, лактозу, целлюлозы и их комбинации. Предпочтительно, частицы носителя содержат по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс. материала-носителя, выбранного из маннита, лактозы, целлюлоз (включая модифицированные целлюлозы) и их комбинаций.

Частицы носителя, используемые в способе по настоящему изобретению, типично имеют массовый средневзвешенный диаметр 8-350 мкм, более предпочтительно 20-280 мкм, и наиболее предпочтительно 40-240 мкм.

Необязательно один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов, которые могут присутствовать в водном растворе, представляют собой такие же фармацевтически приемлемые ингредиенты, которые могут присутствовать в покрытии имеющих покрытие частиц, или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты.

В предпочтительном варианте осуществления, воду удаляют из покрытия имеющих покрытие частиц в процессе или после объединения водного раствора с частицами носителя.

Объединение водного раствора с частицами носителя и удаление воды предпочтительно происходит в сушилке с псевдоожиженным слоем или в грануляторе. В предпочтительном варианте осуществления гранулятор работает в условиях пониженного давления, чтобы способствовать удалению воды путем испарения.

Один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые смешивают с имеющими покрытие частицами до формования смеси в твердую единицу дозирования, представляют собой фармацевтически приемлемые эксципиенты, определенные выше в связи с твердой единицей дозирования.

Формование смеси имеющих покрытие частиц и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов в твердую единицу дозирования предпочтительно включает прессование этой смеси.

Прессуемость представляет собой способность порошкового слоя образовывать механически прочную таблетку; тогда как уплотняемость относится способности порошкового слоя сжиматься и, следовательно, уменьшаться в объеме. Прессование, в применении к фармацевтическому порошку, состоит из одновременных процессов сжатия и отверждения двухфазной (твердые частицы-газ) системы в результате прилагаемой силы. Отверждение относится к повышению механической прочности материала в результате взаимодействий частица/частица.

Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Окситоцин-содержащий порошок с покрытием получали путем разбрызгивания водного раствора окситоцина, лимонной кислоты, цитрата натрия, хлорида цинка, гидролизованного декстрана (Декстран 40) и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) на порошок маннита в сушилке с псевдоожиженным слоем. Разбрызгиваемый раствор получали путем добавления ингредиентов, указанных в Таблице 1, в количествах, указанных для 200 мл дистиллированной воды, и доведения pH до 4,6 (с использованием HCl или NaOH).

Таблица 1
Ингредиент	граммы
Окситоцин	0,25
Лимонная кислота безводная	0,27
Цитрат натрия дегидратированный	0,80
Хлорид цинка	0,27
Декстран 40	2,5
HPMC	4,0

Используемый порошок маннита имел массовый средневзвешенный диаметр 200 мкм. Композиция (сухая) сухого покрытого порошка маннита, полученного из сушилки с псевдоожиженным слоем, показана в Таблице 2. Расчетное содержание воды в порошке с покрытием составляло 2-3% масс.

Таблица 2
Ингредиент	% масс.
Окситоцин	0,16
Лимонная кислота	0,17
Цитрат натрия	0,51
Хлорид цинка	0,17
Декстран 40	1,58
HPMC	2,53
Маннит	94,88

Затем порошок с покрытием объединяли с эксципиентами (лактоза, натрий крахмалгликолят, аскорбиновая кислота, Ludiflash® и стеарилфумарат натрия) с получением композиции таблетки, описанной в Таблице 3.

Таблица 3
Ингредиент	% масс.
Порошок с покрытием	45,46
Лактоза	10,00
Натрий крахмалгликолят	5,00
Аскорбиновая кислота	2,50
Ludiflash®	35,54
Стеарилфумарат натрия	1,50

Указанную выше композицию таблетки прессовали в таблетки по 100 мг каждая. Каждая таблетка содержала 73 мкг (43,2 I.U.) окситоцина. Как порошок с покрытием, так и таблетки можно хранить в условиях окружающей среды в течение нескольких месяцев без существенного наблюдаемого уменьшения содержания окситоцина.

Пример 2

Повторяли Пример 1, за исключением того, что в этот раз больше разбрызгиваемого раствора наносили на порошок маннита

Композиция сухого покрытого порошка маннита, полученного из сушилки с псевдоожиженным слоем, показана в Таблице 4.

Таблица 4
Ингредиент	% масс.
Окситоцин	0,37
Лимонная кислота	0,39
Цитрат натрия	1,18
Хлорид цинка	0,39
Декстран 40	3,65
HPMC	5,84
Маннит	88,19

Этот покрытый содержащий окситоцин порошок объединяли с эксципиентами (лактоза, натрий крахмалгликолят, аскорбиновая кислота, Ludiflash® и стеарилфумарат натрия) с получением композиции таблетки, описанной в Таблице 5.

Таблица 5
Ингредиент	% масс.
Порошок с покрытием	45,46
Лактоза	10,00
Натрий крахмалгликолят	5,00
Аскорбиновая кислота	2,50
Ludiflash®	35,54
Стеарилфумарат натрия	1,50

Указанную выше композицию таблетки прессовали в таблетки по 100 мг каждая. Каждая таблетка содержала 0,17 мг (100 I.U.) окситоцина.

Пример 3

Пример 1 повторяли, за исключением того, что в этот раз еще больше разбрызгиваемого раствора наносили на порошок маннита, чем в Примере 2.

Композиция сухого покрытого порошка маннита, полученного из сушилки с псевдоожиженным слоем, показана в Таблице 6.

Таблица 6
Ингредиент	% масс.
Окситоцин	0,73
Лимонная кислота	0,77
Цитрат натрия	2,35
Хлорид цинка	0,79
Декстран 40	7,31
HPMC	11,69
Маннит	76,35

Этот покрытый содержащий окситоцин порошок объединяли с эксципиентами (лактоза, натрий крахмалгликолят, аскорбиновая кислота, Ludiflash® и стеарилфумарат натрия) с получением композиции таблетки, описанной в Таблице 7.

Таблица 7
Ингредиент	% масс.
Порошок с покрытием	45,46
Лактоза	10,00
Натрий крахмалгликолят	5,00
Аскорбиновая кислота	2,50
Ludiflash®	35,54
Стеарилфумарат натрия	1,50

Указанную выше композицию таблетки прессовали в таблетки по 100 мг каждая. Каждая таблетка содержала 0,33 мг (200 I.U.) окситоцина.

Пример 4

Окситоцин-содержащий покрытый порошок получали путем разбрызгивания 4 разных водных растворов окситоцина, лимонной кислоты, цитрата натрия, хлорида цинка и разветвленного глюкана на порошок маннита в грануляторе с высоким усилием сдвига, с последующей сушкой при 40°C. Испытывали четыре разных разветвленных глюкана, т.е. Декстран 20, Декстран 40, Декстран 60 и предварительно желатинизированный крахмал. Разбрызгиваемые растворы получали путем добавления указанных выше ингредиентов к деминерализованной воде и доведения pH до 4,6 (с использованием HCl или NaOH). Используемый порошок маннита имел массовый средневзвешенный диаметр 100 мкм.

Затем порошки с покрытием (содержание воды примерно <1% масс.) объединяли с эксципиентами (лактоза, натрий крахмалгликолят, аскорбиновая кислота, Ludiflash® и стеарат магния) с получением композиций таблеток (масса в сухом состоянии), показанных в Таблице 8.

Таблица 8
	Частей по массе
	1	2	3	4
Гранулят
Окситоцин	0,33	0,33	0,33	0,33
Лимонная кислота безводная	0,33	0,33	0,33	0,33
Трицитрат натрия дигидрат	1,00	1,00	1,00	1,00
Хлорид цинка	0,35	0,35	0,35	0,35
Декстран 40	3,30
Предварительно желатинизированный крахмал ¹		3,32
Декстран 20			3,29
Декстран 60				3,31
Маннит	44,61	44,68	44,72	44,71

Таблетка
Гранулят	49,93	50,03	50,05	50,05
Лактоза моногидрат	9,99	10,03	9,98	10,05
Натрий крахмалгликолят	5,03	5,03	5,01	4,96
Ludiflash®	33,99	33,91	33,97	33,94
Стеарат магния	1,07	1,00	1,00	1,00
Всего	100,00	100,00	100,00	100,00

¹ Крахмал 1500®, ex Colorcon (смесь кукурузного крахмала и предварительно желатинизированного крахмала, включающая 73% амилопектина и 27% амилазы).

Указанные выше композиции таблеток прессовали в таблетки по 100 мг каждая. Каждая таблетка содержала 333 мкг (200 I.U.) окситоцина.

Стабильность этих таблеток исследовали путем хранения этих таблеток в алюминиевых мешочках при 40°C и относительной влажности 75%. После 6 месяцев хранения в этих условиях содержание окситоцина в 4 испытываемых таблетках снижалось не более чем на несколько процентов.

Пример 5

Гранулят номер 1 Примера 4 использовали для получения таблеток из 4 разных композиций таблеток. Эти композиции таблеток показаны в Таблице 9.

Таблица 9
	Частей по массе
	1	2	3	4
Окситоцин гранулят	49,92	50,00	50,00	50,02
Лактоза моногидрат	10,08	10,05		9,94
Натрий кроскармелоза	4,99	5,02	5,00	5,05
Аморфный диоксид кремния ¹			2,03
Ludiflash®	34,01
Маннит		33,33	41,99
Prolsolv ODT ²				33,99
Стеарат магния	1,00	1,00	1,00	1,00
Всего	100,00	100,00	100,00	100,00

¹ Диоксид кремния AL-1 FP (от W.R Grace & Co.)

² Ex JRS Pharma (микрокристаллической целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, маннит, фруктоза, кросповидон)

Эти композиции таблеток прессовали в таблетки по 100 мг каждая. Каждая таблетка содержала 333 мкг (200 I.U.) окситоцина.

Стабильность этих таблеток исследовали путем хранения этих таблеток в алюминиевых мешочках при 40°C и относительной влажности 75%. После 6 месяцев хранения в этих условиях содержание окситоцина в 4 испытываемых таблетках снижалось не более чем на около 10 процентов.

Пример 6

Исходные растворы объемом 200 мл получали на основе композиции, показанной в Таблице 1. Используемая вода имела комнатную температуру (примерно 20°C). Твердые ингредиенты, за исключением окситоцина, загружали в контейнер. Добавляли приблизительно 90% от требуемого количества воды, с последующим непрерывным перемешиванием при помощи магнитной мешалки вплоть до полного растворения всех твердых веществ. Добавляли окситоцин и pH раствора доводили при помощи 1M HCl или 1M NaOH до требуемого значения pH (см. Таблицу 1). Добавляли остальное количество воды и смешивали. Раствор хранили при 2-8°C.

Таблица 10
Ингредиенты
Лимонная кислота безводная
Цитрат натрия дигидрат
EDTA
Окситоцин
HCl	сколько потребуется
NaOH	сколько потребуется
Дистиллированная вода	200 мл
pH	5,2

Растворы получали путем добавления дополнительных ингредиентов (см. Таблицу 11) к 20 мл исходного раствора (при комнатной температуре). Растворы перемешивали до растворения всех твердых веществ. После добавления ингредиентов измеряли pH (Таблица 11).

Таблица 11
Раствор	Ингредиент (г)	pH
1	1 г маннита	5,23
2	1г сахарозы+0,4 г раффинозы	5,24
3	1 г декстрана 40	5,28

10 мл образцы этих растворов лиофилизировали в течение ночи с использованием настольной лиофильной сушилки. Лиофилизированный порошок хранили при 2-8°C. Кроме того, 10 мл образцы этих растворов хранили при 2-8°C.

После получения всех образцов образцы переносили в условия ускоренного испытания стабильности (40°C/75% RH). Определяли концентрацию окситоцина в образцах в момент начала испытания стабильности (t=0) и через 1 месяц. Для образца 3 концентрацию окситоцина также измеряли после 2 месяцев ускоренного испытания стабильности. Результаты этих анализов показаны в Таблице 12.

Таблица 12
Образец	Раствор окситоцина % ¹		Порошок окситоцина % ¹
	1 месяц	2 месяца	1 месяц	2 месяца
1	56,7	-	83,5	-
2	57,0	-	80,3	-
3	48,4	26,9	99,4	101,1

¹ Концентрация, рассчитанная как процент окситоцина в образце t=0

Claims

1. Перорально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, имеющая массу в пределах от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из:

- 5-50% масс. буферного агента;

- 15-80% масс. разветвленного глюкана, выбранного из декстрана, гликогена, амилопектина и их комбинаций;

- 0,02-78% масс. других фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из катионов двухвалентных металлов, окислительно-восстановительных реагентов, таких как аскорбиновая кислота, комплексообразующих веществ, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота, и их комбинаций, указанный один или более фармацевтических ингредиентов включают от 0,02 до 10% масс. дивалентного катиона металла от массы покрытия;

- 1-95% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из лактозы, маннита, ксилитола, микрокристаллической целлюлозы, кросскармелозы натрия и их комбинаций;

при этом указанная твердая единица дозирования включает по меньшей мере 20 мкг контролирующего родовую деятельность вещества и имеет значение pH буфера в пределах 3,5-5,7,

где диапазон pH буфера твердой единицы дозирования определяют путем диспергирования 1 г твердой единицы дозирования в 10 мл дистиллированной воды при 20°C и измерения pH после того, как все растворимые компоненты единицы дозирования растворятся в воде.

2. Единица дозирования по п. 1, где буферный агент имеет значение pH буфера в диапазоне от 4,0 до 5,5.

3. Единица дозирования по п. 1 или 2, где буферный агент выбран из цитрата, ацетата, аспартата и их комбинаций.

4. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где разветвленный глюкан представляет собой гидролизованный декстран со средней молекулярной массой в диапазоне 10-200 кДа.

5. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где контролирующее родовую деятельность вещество представляет собой окситоцин.

6. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где контролирующее родовую деятельность вещество представляет собой карбетоцин.

7. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где контролирующее родовую деятельность вещество представляет собой атосибан.

8. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где покрытие содержит 0,02-10% масс. катиона двухвалентного металла.

9. Единица дозирования по п. 8, где катион двухвалентного металла и контролирующее родовую деятельность вещество присутствуют в покрытии в молярном соотношении от 5:1 до 1000:1, предпочтительно в молярном соотношении от 10:1 до 300:1.

10. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, где сердцевинная частица содержит по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс. материала-носителя, выбранного из маннита, лактозы, целлюлоз и их комбинаций.

11. Единица дозирования для применения для лечения послеродового кровотечения, где лечение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение единицы дозирования по любому из предшествующих пунктов.

12. Единица дозирования по п. 11 для применения в лечении послеродового кровотечения, где указанная единица дозирования содержит контролирующее родовую деятельность вещество, выбранное из окситоцина, карбетоцина и их комбинаций.

13. Единица дозирования для применения для предотвращения или остановки преждевременных родов, где применение включает буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение единицы дозирования по любому из пп. 1-10, где указанная единица дозирования содержит атосибан.

14. Способ получения твердой единицы дозирования по любому из пп. 1-10, где указанный способ включает следующие стадии:

обеспечение водного раствора, включающего контролирующее родовую деятельность вещество, буферный агент, разветвленный глюкан и один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

объединение водного раствора с частицами носителя с получением имеющих покрытие частиц, включающих сердцевинную частицу и покрытие, содержащее контролирующее родовую деятельность вещество, буферный агент, разветвленный глюкан и один или несколько других фармацевтически приемлемых ингредиентов;

смешивание имеющих покрытие частиц с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и

формование смеси в твердую единицу дозирования.