RU2716714C1 - New method for producing everolimus - Google Patents
New method for producing everolimus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2716714C1 RU2716714C1 RU2019126813A RU2019126813A RU2716714C1 RU 2716714 C1 RU2716714 C1 RU 2716714C1 RU 2019126813 A RU2019126813 A RU 2019126813A RU 2019126813 A RU2019126813 A RU 2019126813A RU 2716714 C1 RU2716714 C1 RU 2716714C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 132
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 33
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 153
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 73
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 37
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 35
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 33
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 atoms halogen Chemical class 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 17
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 17
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 16
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- CERVJSHVWRJDCV-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)nonan-5-amine Chemical compound CCCCC(N(C(C)C)C(C)C)CCCC CERVJSHVWRJDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDKMTSFYPWEJRE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)pentan-3-amine Chemical compound CCC(CC)N(C(C)C)C(C)C BDKMTSFYPWEJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GMSGGXMEFRQWFP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=N1 GMSGGXMEFRQWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OVSARSKQWCLSJT-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1=CC=CC=C1 OVSARSKQWCLSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XIDWGTFDBMALGG-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XIDWGTFDBMALGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOKRBQUJSVSLSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VOKRBQUJSVSLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013461 intermediate chemical Chemical class 0.000 description 2
- LURLRRFBFCPNAK-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N(C(C)C)C(C)C LURLRRFBFCPNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOZDPYUMGMZHE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F TYOZDPYUMGMZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение раскрывает способы получения эверолимуса, а также его промежуточных соединений с использованием 2-((тризамещенныхсилил)окси)этил сульфонатов.The present invention discloses methods for the preparation of everolimus, as well as its intermediates, using 2 - ((trisubstituted silyl) oxy) ethyl sulfonates.
Уровень техникиState of the art
Эверолимус (40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, EVR) - синтетическое производное рапамицина (сиролимуса) - принадлежит к классу mTOR ингибиторов и главным образом используется как иммуносапрессант для подавления отторжения трансплантируемых органов и при лечении разных типов рака, таких как рак желудка, почек и лимфом [СНМР assessment report for Afmitor, ЕМЕА/533232/2009].Everolimus (40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin, EVR) - a synthetic derivative of rapamycin (sirolimus) - belongs to the class of mTOR inhibitors and is mainly used as an immunosuppressant to suppress rejection of transplanted organs and in the treatment of various types of cancer, such as stomach cancer , kidney and lymphoma [CHMP assessment report for Afmitor, EMEA / 533232/2009].
Способы получения эверолимуса раскрываются в документах WO 1994/09010 A1, [Moenius, Т. et al. (2000) J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43, 113-120], WO 2012/066502 A1, WO 2012/103959 A1 и заключаются во взаимодействии рапамицина с большими избытками (4-8 эквивалентов) 2-((тризамещенныхсилил)окси)этил трифторметансульфонатов при 50-70°С и использовании 2,6-лутидина или N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания с последующим снятием защиты действием растворов минеральных кислот. При этом, выход неочищенного эверолимуса не превышает 17-52%. Недостатками данных способов являются необходимость высокой температуры (50-70°С) для алкилирования рапамицина, которая повышает вероятность деградации рапамицина и протекания побочных процессов, а также использование больших избытков алкилирующего агента, что показывает неэффективность процесса и способствует протеканию побочных процессов.Methods of producing everolimus are disclosed in documents WO 1994/09010 A1, [Moenius, T. et al. (2000) J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43, 113-120], WO 2012/066502 A1, WO 2012/103959 A1 and involve the interaction of rapamycin with large excesses (4-8 equivalents) of 2 - ((trisubstituted silyl) hydroxy) ethyl trifluoromethanesulfonates at 50-70 ° C and using 2,6-lutidine or N, N-diisopropylethylamine as a base, followed by deprotection with mineral acid solutions. Moreover, the yield of crude everolimus does not exceed 17-52%. The disadvantages of these methods are the need for a high temperature (50-70 ° C) for rapamycin alkylation, which increases the likelihood of degradation of rapamycin and the occurrence of side processes, as well as the use of large excesses of an alkylating agent, which indicates the inefficiency of the process and contributes to the occurrence of side processes.
В международной публикации заявки WO 2014/203185 А1 раскрывается способ использования замещенных аминов в качестве оснований в синтезе эверолимуса, заключающемся в реакции рапамицина с 2-((тризамещеннымисилил)окси)этил трифторметансульфонатами и последующем снятии защиты с получением эверолимуса. Использование таких аминов, как N,N-диизопропилпипент-3-иламин, N,N-диизопропилнон-5-иламин и N,N-диизобутил-(2,4-диметилпент-3-ил)амин привело к уменьшению необходимого избытка алкилирующего агента до 2.5-4 эквивалентов. Суммарный выход неочищенного эверолимуса достигал примерно 67%. Основным недостатком данного способа получения является использование коммерчески недоступных аминов.In the international publication of WO 2014/203185 A1, a method for using substituted amines as bases in the synthesis of everolimus is disclosed, which involves reacting rapamycin with 2 - ((trisubstituted silyl) oxy) ethyl trifluoromethanesulfonates and subsequently deprotecting to obtain everolimus. The use of amines such as N, N-diisopropylpentent-3-ylamine, N, N-diisopropylnon-5-ylamine and N, N-diisobutyl- (2,4-dimethylpent-3-yl) amine reduced the required excess of alkylating agent up to 2.5-4 equivalents. The total yield of crude everolimus reached approximately 67%. The main disadvantage of this method of obtaining is the use of commercially available amines.
В международной публикации заявки WO 2016/207205 А1 раскрывается способ получения эверолимуса из рапамицина. Изобретение заключается в получении 2-((тризамещенныхсилил)окси)этил трифторметансульфонатов из этилен оксида и тризамещенныхсилиловых трифлатов с последующим алкилированием рапамицина при 40-55°С в присутствии N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания. Снятие силильной защиты проводят под действием смеси фосфорной и соляной кислот в смеси растворителей с получением неочищенного эверолимуса с суммарным выходом примерно 52%. Основным недостатком изобретения является использование коммерчески недоступных растворов этилен оксида в толуоле. Этилен оксид является газом при нормальных условиях, поставляемом в сжиженном виде в баллонах, приготовление его растворов сопряжено с необходимостью наличия специализированного оборудования и дополнительных рисков, связанных с высокими давлениями и высокой взрывоопасностью при работе со сжиженными газами. Помимо этого, в документе WO 2016/207205 А1 не представлены примеры получения чистого эверолимуса.In the international publication of application WO 2016/207205 A1, a method for producing everolimus from rapamycin is disclosed. The invention consists in the preparation of 2 - ((trisubstituted silyl) oxy) ethyl trifluoromethanesulfonates from ethylene oxide and trisubstituted silyl triflates, followed by alkylation of rapamycin at 40-55 ° C in the presence of N, N-diisopropylethylamine as a base. Removing silyl protection is carried out under the action of a mixture of phosphoric and hydrochloric acids in a mixture of solvents to obtain a crude everolimus with a total yield of about 52%. The main disadvantage of the invention is the use of commercially available solutions of ethylene oxide in toluene. Ethylene oxide is a gas under normal conditions, supplied in a liquefied form in cylinders, the preparation of its solutions is associated with the need for specialized equipment and additional risks associated with high pressures and high explosiveness when working with liquefied gases. In addition, examples of the preparation of pure everolimus are not presented in document WO 2016/207205 A1.
Альтернативный способ получения эверолимуса из рапамицина, заключающийся в приготовлении in-situ трифторацетата или трифторметансульфоната этиленгликоля с последующим алкилированием рапамицина при -10°С в присутствии эфирата трехфтористого бора, раскрывает заявка CN 106146535. Выход эверолимуса с чистотой до 98.8% (по данным ВЭЖХ) составил примерно 59%. Недостатком изобретения является использование эфирата трехфтористого бора, который способен расщеплять простые эфиры [Journal of the American Chemical Society, 2007, vol. 129, # 6, p. 1480-1481], что увеличивает вероятность протекания побочных процессов.An alternative method for the preparation of everolimus from rapamycin, which consists in the in situ preparation of trifluoroacetate or ethylene glycol trifluoromethanesulfonate followed by alkylation of rapamycin at -10 ° C in the presence of boron trifluoride etherate, discloses application CN 106146535. The yield of everolimus with a purity of up to 98.8% (B) approximately 59%. A disadvantage of the invention is the use of boron trifluoride etherate, which is capable of cleaving ethers [Journal of the American Chemical Society, 2007, vol. 129, # 6, p. 1480-1481], which increases the likelihood of side processes.
В заявке CN 104478898 А раскрывается способ получения эверолимуса, заключающийся в алкилировании рапамицина 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил трифторметансульфонатом с использованием в качестве основания гидроксида натрия при 80°С и с последующим снятием защиты с образующегося силил-содержащего производного эверолимуса. В заявке не раскрывается количество эквивалентов алкилирующего агента и выход продукта алкилирования рапамицина. Недостатком является использование сильного неорганического основания и высокой температуры, что способно вызывать деградацию рапамицина и его целевого производного [Tetrahedron Lett., 1993, Vol. 34, # 23, p. 3699-3702].CN 104478898 A discloses a process for the preparation of everolimus, which consists in the alkylation of rapamycin with 2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl trifluoromethanesulfonate using sodium hydroxide as a base at 80 ° C and subsequent deprotection of the resulting silyl-containing derivative of everolimus. The application does not disclose the number of equivalents of the alkylating agent and the yield of the rapamycin alkylation product. The disadvantage is the use of a strong inorganic base and high temperature, which can cause degradation of rapamycin and its target derivative [Tetrahedron Lett., 1993, Vol. 34, # 23, p. 3699-3702].
Таким образом, реакция алкилирования рапамицина протекает с образованием большого числа побочных продуктов, что сильно затрудняет выделение и очистку промежуточных продуктов. В настоящее время существует необходимость в улучшенных способах получения эверолимуса и промежуточных химических соединений, полезных в синтезе эверолимуса. Улучшенные способы получения, позволяющие переводить промежуточные химические соединения, включая возможные примеси, в целевые продукты, могут приводить к улучшению выхода и чистоты конечного продукта, снижать время и/или количество отходов, связанных с существующими способами получения эверолимуса.Thus, the alkylation reaction of rapamycin proceeds with the formation of a large number of by-products, which greatly complicates the isolation and purification of intermediate products. Currently, there is a need for improved methods for the preparation of everolimus and intermediate chemical compounds useful in the synthesis of everolimus. Improved production methods, allowing the conversion of intermediate chemical compounds, including possible impurities, to the target products, can lead to improved yield and purity of the final product, to reduce the time and / or amount of waste associated with existing methods of obtaining everolimus.
Описание изобретенияDescription of the invention
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.
В некоторых вариантах воплощения термин "около" или "приблизительно" или "примерно" означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или диапазона.In some embodiments, the term “about” or “approximately” or “approximately” means within 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4 %, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% or 0.05% of a given value or range.
Необязательно замещенный в одном, двух, трех или нескольких положениях обозначает, что описанная группа может быть замещена в одном, двух, трех или от одного до шести положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.Optionally substituted in one, two, three or more positions means that the described group can be substituted in one, two, three or from one to six positions with any one or any combination of radicals.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низший (C1-С4) алкил или метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, lower (C 1 -C 4 ) alkyl or methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n- pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl. Alkyl may have substituents.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
«Циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил. Циклоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными."Cycloalkyl" means a fully saturated carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in the cycle. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, bicyclic groups such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. Cycloalkyl may have substituents which may be the same or different.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, фенилен, бензолтриил, инданил, нафтил, нафтилен, нафталентриил и антрилен. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, phenylene, benzenetriyl, indanyl, naphthyl, naphthylene, naphthalentriyl, and antrilene. Aryl may have cyclic substituents, which may be the same or different. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
«Гало» или «Галоген» (Hal) означает фтор, хлор, бром и йод."Halo" or "Halogen" (Hal) means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту)."Substituent" means a chemical radical that binds to a molecular skeleton (scaffold, fragment).
«Минеральная кислота» означает неорганическое вещество, способное протонировать воду, обладающее комплексом физико-химических свойств, которые присущи кислотам. Примеры минеральных кислот включают, но не ограничиваются ими, соляная, фосфорная, азотная, серная кислоты."Mineral acid" means an inorganic substance capable of protonating water, having a complex of physicochemical properties that are inherent in acids. Examples of mineral acids include, but are not limited to, hydrochloric, phosphoric, nitric, and sulfuric acids.
«Органическая кислота» означает органическое вещество, проявляющее кислотные свойства по отношению к воде, являющееся карбоновой или сульфоновой кислотой. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, карбоновые кислоты: трифторуксусная, муравьиная, щавелевая, сульфоновые кислоты: пара-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота."Organic acid" means an organic substance that exhibits acidic properties with respect to water, which is a carboxylic or sulfonic acid. Examples of organic acids include, but are not limited to, carboxylic acids: trifluoroacetic, formic, oxalic, sulfonic acids: p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid.
«С1-С4-алкил спирты» или «низшие спирты» означает органические соединения, содержащие одну или более гидроксильных групп, непосредственно связанных с насыщенным (находящимся в состоянии sp3-гибридизации) атомом углерода С1-С4 алкильной группы. Примеры низших спиртов включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 3-метилпропан-1-ол, 3-метилпропан-2-ол, этандиол, трет-бутанол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол.“C 1 -C 4 -alkyl alcohols” or “lower alcohols” means organic compounds containing one or more hydroxyl groups directly bonded to a saturated (sp 3 hybridized) carbon atom of a C 1 -C 4 alkyl group. Examples of lower alcohols include, but are not limited to, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert- butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol.
Термин «защитная группа» относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксигруппа. Примерами, без ограничения, защитных групп являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, mpem-бутоксикарбонил (Вос), трет-бутил, трифенилметил, пивалоил, бензилоксикарбонил (Cbz), 2-(триметилсилил)этокси) метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.The term “protecting group” refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups, such as an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group. Examples of, but not limited to, protecting groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, mpem-butoxycarbonyl (Boc), tert-butyl, triphenylmethyl, pivaloyl, benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methylacetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diary silyl or alkyl.
Термин «плотно упакованные основания» относится к соединениям, являющимся циклическими N,α,α,α',α'-пентазамещенными аминами, формулы ВThe term "tightly packed bases" refers to compounds that are cyclic N, α, α, α ', α'-pentasubstituted amines of the formula B
где R4 представляет собой C1-C5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил, незамещенные или замещенные одним или несколькими атомами галогена, C1-С5 алкила, n равно от 0 до 2.where R 4 represents C 1 -C 5 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl, n is from 0 to 2.
One-pot реакция (реакция в одном сосуде) - это процесс получения веществ путем проведения двух или более последовательных химических реакций в одном реакторе без выделения образующихся промежуточных соединений.One-pot reaction (reaction in one vessel) is the process of obtaining substances by carrying out two or more sequential chemical reactions in one reactor without isolating the resulting intermediate compounds.
Количество эквивалентов - коэффициент, определяющий соотношение молей реагирующих веществ.The number of equivalents is a coefficient that determines the ratio of moles of reacting substances.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.In the present description and in the following claims, unless the context provides otherwise, the words “have”, “include” and “contain” or their variations, such as “has”, “having”, “includes”, “including”, “ contains "or" containing ", it should be understood as including the indicated whole or group of whole, but not the exclusion of any other whole or group of whole.
Список условный сокращенийList of Conditional Abbreviations
Подробное описание изобретения.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы 3The present invention relates to methods for producing compounds of formula 3
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил,where R 1 , R 2 , R 3 represent C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl,
включающим взаимодействие рапамицина 1involving the interaction of rapamycin 1
и соединения 2and compounds 2
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, С6-C14 арил или C5-C8 циклоалкил, LG представляет собой С1-С5 алкилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С6-С14 арилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкиламиwhere R 1 , R 2 , R 3 are C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl, LG is C 1 -C 5 alkyl sulfonate, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms , C 6 -C 14 aryl sulfonate, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl
в присутствии одного или нескольких соединений Вin the presence of one or more compounds B
где R4 представляет собой С1-С5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкилами; С5-C8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкилами;where R 4 represents a C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; C 6 -C 14 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl; C 5 -C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl;
n равно от 0 до 2.n is from 0 to 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, который дополнительно может включать последующее снятие защитной группы - SiR1R2R3 с соединения 3 с получением эверолимуса EVRIn one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, which may further include the subsequent removal of the protective group - SiR 1 R 2 R 3 from compound 3 to obtain everolimus EVR
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил.where R 1 , R 2 , R 3 represent C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором соединение В представлено формулой, где n равно 1:In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which compound B is represented by the formula, where n is 1:
и R4 представляет собой С1-С5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкилами; С5-С8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкилами.and R 4 is C 1 -C 5 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; C 6 -C 14 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl; C 5 -C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором R4 представляет собой метил, пропил, фенил или смесь таких соединений.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which R 4 represents methyl, propyl, phenyl or a mixture of such compounds.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, где R1, R2, R3 представляют собой независимо друг от друга метил, фенил, трет-бутил, циклогексил, LG представляет собой трифторметилсульфонат.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein R 1 , R 2 , R 3 are independently methyl, phenyl, tert-butyl, cyclohexyl, LG is trifluoromethyl sulfonate.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором дополнительно используют инертный органический растворитель, выбранный из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, C1-C5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; С3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в циклена также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкила, C1-С8 алкил-O-C1-C8 алкил-О- C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-О-С6 арила, С6 арил-О-С6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-С(O)O-С1-С8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, which further uses an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in cyclene also ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl-O- C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-O-C 6 aryl, C 6 aryl-O-C 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором снятие защитной группы - SiR1R2R3 с соединения 3 проводят под действием раствора фтороводорода в пиридине или триэтиламине или в их смеси, где R1, R2, R3 описаны выше. При необходимости дополнительно к раствору фтороводорода добавляют минеральную или органическую кислоту, при этом минеральная кислота представляет собой соляную или серную кислоты, органическая кислота представляет собой муравьиную кислоту.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which the removal of the protective group - SiR 1 R 2 R 3 from compound 3 is carried out under the action of a solution of hydrogen fluoride in pyridine or triethylamine or a mixture thereof, where R 1 , R 2 , R 3 described above. If necessary, in addition to the hydrogen fluoride solution, mineral or organic acid is added, while the mineral acid is hydrochloric or sulfuric acid, the organic acid is formic acid.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором защитную группу SiR1R2R3 снимают в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетон, гептан, метанол, ацетонитрил и гексафторизопропанол или в их смеси, где R1, R2, R3 описаны выше.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein the SiR 1 R 2 R 3 protecting group is removed in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, heptane, methanol, acetonitrile and hexafluoroisopropanol or in their mixtures where R 1 , R 2 , R 3 are described above.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором поддерживают температуру реакции от приблизительно 10°С до приблизительно 70°С, а именно поддерживают температуру приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, приблизительно 65°С, приблизительно 70°С, предпочтительно поддерживают температуру реакции от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which the reaction temperature is maintained from about 10 ° C to about 70 ° C, namely, the temperature is maintained at about 10 ° C, about 15 ° C, about 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approximately 55 ° C, approximately 60 ° C, approximately 65 ° C, approximately 70 ° C, preferably maintain the temperature p reactions from about 20 ° C to about 50 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором при снятии защитной группы - SiR1R2R3 с соединения 3 поддерживают температуру реакции от приблизительно -20°С до приблизительно 60°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, где R1, R2, R3 описаны выше.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which when removing the protective group - SiR 1 R 2 R 3 from compound 3, the reaction temperature is maintained from about −20 ° C. to about 60 ° C., namely, the temperature is maintained approximately -20 ° C, approximately -15 ° C, approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximate but 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approximately 55 ° C, approximately 60 ° C, preferably from about 0 ° C to about 15 ° C, where R 1 , R 2 , R 3 are described above.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором на стадии протекания реакции между соединениями 1 и 2 дополнительно образуется соединение 3ЕIn one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which, at the stage of the reaction between compounds 1 and 2, compound 3E is additionally formed
где R1, R2, R3 представляют собой C1-C5 алкил, С6-С14 арил или С5-С8 циклоалкил.where R 1 , R 2 , R 3 represent C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором на стадии протекания реакции между соединениями 1 и 2 дополнительно образуется соединение 3Е, которое путем кислотного гидролиза переводят в соединение 3In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein in the reaction step between compounds 1 and 2, compound 3E is additionally formed, which is converted by acid hydrolysis to compound 3
В одном варианте исполнения настоящего изобретения кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в присутствии минеральной или органической кислоты в органическом растворителе, при этом рН составляет приблизительно ниже 3, а именно: ниже 3, ниже 2.9, ниже 2.8, ниже 2.7, ниже 2.6, ниже 2.5, ниже 2.4, ниже 2.3, ниже 2.2, ниже 2.1, ниже 2.0, ниже 1.9, ниже 1.8, ниже 1.7, ниже 1.6, ниже 1.5, ниже 1.4, ниже 1.3, ниже 1.2, ниже 1.1, ниже 1.0. Минеральную кислоту выбирают из соляной, серной, или фосфорной кислот. Органический растворитель выбирают из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси. Органическую кислоту выбирают из трифторуксусной кислоты. Органический растворитель выбирают из комбинации протонного органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси, с инертным органическим растворителем, выбранным из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, С1-С5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного С5-С8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; C3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкил-О- C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-О-С6 арила, С6 арил-О-С6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-C(O)O-C1-C8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment of the present invention, the acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in the presence of a mineral or organic acid in an organic solvent, the pH being approximately below 3, namely below 3, below 2.9, below 2.8, below 2.7, below 2.6, Below 2.5, Below 2.4, Below 2.3, Below 2.2, Below 2.1, Below 2.0, Below 1.9, Below 1.8, Below 1.7, Below 1.6, Below 1.5, Below 1.4, Below 1.3, Below 1.2, Below 1.1, Below 1.0. Mineral acid is selected from hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acids. The organic solvent is selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert-butanol, 1,2- propanediol, 1,3-propanediol or mixtures thereof. Organic acid is selected from trifluoroacetic acid. The organic solvent is selected from a combination of a proton organic solvent selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert -butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof, with an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl- O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-O-C 6 aryl, C 6 aryl-O-C 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) OC 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте исполнения настоящего изобретения кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С.In one embodiment of the present invention, the acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out at a temperature of from about −20 ° C. to about 50 ° C., namely, a temperature of about −20 ° C., about −15 ° C., about −10 ° C. approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C , approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, preferably from approximately 0 ° C to about 10 ° C.
В одном варианте исполнения настоящего изобретения стадию получения соединения 3, стадию получения соединения 3Е и последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в одном реакторе (one-pot реакция) без выделения соединений 3 и 3Е.In one embodiment of the present invention, the step of preparing compound 3, the step of producing compound 3E and subsequent acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 is carried out in one reactor (one-pot reaction) without isolating compounds 3 and 3E.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию получения соединения 3 и стадию получения соединения 3Е проводят в одном реакторе, а последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят во втором реакторе.In one embodiment of the present invention, the step of preparing compound 3 and the step of producing compound 3E is carried out in one reactor, and subsequent acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in a second reactor.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором соотношение объема инертного органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing compounds of formula 3, in which the ratio of the volume of inert organic solvent to the mass of compound 1 is from about 1 to about 10, preferably from about 1 to about 4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором количество эквивалентов соединения 2 к соединению 1 составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 5, предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.In one embodiment, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula 3, wherein the amount of equivalents of compound 2 to compound 1 is from about 1.5 to about 5, preferably from about 2.0 to about 3.0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором количество эквивалентов соединения В к соединению 1 составляет от приблизительно 1,6 до приблизительно 6, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing compounds of formula 3, in which the number of equivalents of compound B to compound 1 is from about 1.6 to about 6, preferably from about 2.5 to about 3.5.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором стадия кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 происходит при соотношении объема органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15.In one embodiment, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula 3, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E to compound 3 occurs when the volume ratio of organic solvent to the weight of compound 1 is from about 5 to about 30, preferably from about 10 to about 15.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединения 3The present invention relates to methods for producing compound 3
и соединения 3Еand compounds 3E
включающий взаимодействие рапамицина 1involving the interaction of rapamycin 1
и соединения 2and compounds 2
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил, LG представляет собой С1-С5 алкилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С6-С14 арилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами,where R 1 , R 2 , R 3 are C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl, LG is C 1 -C 5 alkyl sulfonate unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms C 6 -C 14 arylsulfonate unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls,
в присутствии одного или нескольких соединений, представляющих собой третичные аминные основания.in the presence of one or more compounds representing tertiary amine bases.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, дополнительно включающему последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, further comprising subsequent acid hydrolysis of compound 3E into compound 3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, дополнительно включающему снятие защитной группы -SiR1R2R3 у соединения 3In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, further comprising removing the protecting group —SiR 1 R 2 R 3 of compound 3
с получением эверолимуса EVRwith everolimus EVR
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором третичное аминное основание представляет 2,6-диалкилпиридин, 4-незамещенный или 4-замещенный атомом галогена, CN-группой, С1-С5 алкилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; 2,6-диалкилпиридин, 4-замещенный С(O)O-С1-С8-алкил группой, С(O)O-С6 арил группой, где C1-C8 алкил - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами, С6 арил - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкилами или CN-группами; тризамещенный амин, где заместители представляют независимо C1-C5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил или их смесь. Предпочтительно в качестве третичного аминного основания выбирают 2,6-диметилпиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, 2,6-диметил-4-(трет-бутил)пиридин, 4-метил-2,6-ди-(трет-бутил)пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диизопропилпент-3-иламин, N,N-диизопропилнон-5-иламин и N,N-диизобутил(2,4-диметилпент-3-ил)амин, N,N-диизопропилфениламин.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein the tertiary amine base is 2,6-dialkylpyridine, 4-unsubstituted or 4-substituted with a halogen atom, a CN group, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups; 2,6-dialkylpyridine, 4-substituted C (O) O-C 1 -C 8 -alkyl group, C (O) O-C 6 aryl group, where C 1 -C 8 alkyl is unsubstituted or substituted by one or more atoms halogen or CN groups, C 6 aryl - unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups; a trisubstituted amine, where the substituents are independently C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl or a mixture thereof. Preferably, 2,6-dimethylpyridine, 2,6-di- (tert-butyl) pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2,6-dimethyl-4- (tert-butyl) pyridine are selected as the tertiary amine base, 4 -methyl-2,6-di- (tert-butyl) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpent-3-ylamine, N, N-diisopropylnon-5-ylamine and N, N-diisobutyl (2, 4-dimethylpent-3-yl) amine, N, N-diisopropylphenylamine.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, где R1, R2, R3, представляют собой независимо друг от друга метил, фенил, трет-бутил, циклогексил, LG представляет собой трифторметилсульфонат.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein R 1 , R 2 , R 3 are independently methyl, phenyl, tert-butyl, cyclohexyl, LG is trifluoromethyl sulfonate.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором дополнительно используют инертный органический растворитель, выбранный из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, С1-С5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного С5-С8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; C3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкил-О- C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C6 арила, С6 арил-О-С6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-С(O)O-С1-С8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, which further uses an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl- O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 6 aryl, C 6 aryl-O-C 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором поддерживают температуру реакции от приблизительно 10°С до приблизительно 70°С, а именно поддерживают температуру приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, приблизительно 65°С, приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which the reaction temperature is maintained from about 10 ° C to about 70 ° C, namely, the temperature is maintained at about 10 ° C, about 15 ° C, about 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approximately 55 ° C, approximately 60 ° C, approximately 65 ° C, approximately 70 ° C, preferably from about 20 ° C to pr approximately 50 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в минеральной или органической кислоте в органическом растворителе, при этом рН составляет приблизительно ниже 3, а именно: ниже 3, ниже 2.9, ниже 2.8, ниже 2.7, ниже 2.6, ниже 2.5, ниже 2.4, ниже 2.3, ниже 2.2, ниже 2.1, ниже 2.0, ниже 1.9, ниже 1.8, ниже 1.7, ниже 1.6, ниже 1.5, ниже 1.4, ниже 1.3, ниже 1.2, ниже 1.1, ниже 1.0. Минеральную кислоту выбирают из соляной, серной, или фосфорной кислот. Органический растворитель выбирают из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смесь. Органический растворитель выбирают из комбинации протонного органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси, с инертным органическим растворителем, выбранным из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, C1-C5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; C3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-С8 алкил-O-C1-C8 алкила, С1-C8 алкил-O-C1-С8 алкил-О-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-С6 арила, С6 арил-O-C6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-С(O)O-С1-С8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which the acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in a mineral or organic acid in an organic solvent, the pH being approximately below 3, namely below 3, below 2.9 , Below 2.8, Below 2.7, Below 2.6, Below 2.5, Below 2.4, Below 2.3, Below 2.2, Below 2.1, Below 2.0, Below 1.9, Below 1.8, Below 1.7, Below 1.6, Below 1.5, Below 1.4, Below 1.3, Below 1.2, below 1.1, below 1.0. Mineral acid is selected from hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acids. The organic solvent is selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert-butanol, 1,2- propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof. The organic solvent is selected from a combination of a proton organic solvent selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert -butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof, with an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl- O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-O-C 6 aryl, C 6 aryl-OC 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором снятие защитной группы - SiR1R2R3 у соединения 3 проводят под действием раствора фтороводорода в пиридине или триэтиламине или их смеси. При необходимости дополнительно к раствору фтороводорода добавляют минеральную или органическую кислоту, при этом минеральная кислота представляет собой соляную или серную кислоты, органическая кислота представляет собой муравьиную кислоту. При необходимости снятие защитной группы - SiR1R2R3 у соединения 3 проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетон, гептан, метанол, ацетонитрил и гексафторизопропанол или в их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, in which the removal of the protective group - SiR 1 R 2 R 3 of compound 3 is carried out under the action of a solution of hydrogen fluoride in pyridine or triethylamine or a mixture thereof. If necessary, in addition to the hydrogen fluoride solution, mineral or organic acid is added, while the mineral acid is hydrochloric or sulfuric acid, the organic acid is formic acid. If necessary, the deprotection of SiR 1 R 2 R 3 of compound 3 is carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, heptane, methanol, acetonitrile and hexafluoroisopropanol or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором стадию кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, предпочтительно при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E into compound 3 is carried out at a temperature of from about −20 ° C. to about 50 ° C., namely, maintaining a temperature of about −20 ° C. approximately -15 ° C, approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, preferably at a temperature of from about 0 ° C to about 10 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного выше соединения 3, в котором поддерживают температуру реакции от приблизительно -20°С до приблизительно 60°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing the above compound 3, wherein the reaction temperature is maintained at from about −20 ° C. to about 60 ° C., namely, at a temperature of about −20 ° C., about −15 ° C., about 10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, pr blizitelno 55 ° C, about 60 ° C, preferably about 0 ° C to about 15 ° C.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию получения соединений 3 и 3Е и последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в одном реакторе (one-pot реакция) без выделения соединений 3 и 3Е.In one embodiment of the present invention, the step of preparing compounds 3 and 3E and subsequent acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 is carried out in a single reactor (one-pot reaction) without isolating compounds 3 and 3E.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию получения соединений 3 и 3Е проводят в одном реакторе, а последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят во втором реакторе.In one embodiment of the present invention, the step of preparing compounds 3 and 3E is carried out in a single reactor, and subsequent acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in a second reactor.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором соотношение объема инертного органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing compounds of formula 3, in which the ratio of the volume of inert organic solvent to the mass of compound 1 is from about 1 to about 10, preferably from about 1 to about 4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором количество эквивалентов соединения 2 к соединению 1 составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 5, предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.In one embodiment, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula 3, wherein the amount of equivalents of compound 2 to compound 1 is from about 1.5 to about 5, preferably from about 2.0 to about 3.0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором количество эквивалентов третичного аминного основания к соединению 1 составляет от приблизительно 1,6 до приблизительно 6, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing compounds of formula 3, in which the number of equivalents of the tertiary amine base to compound 1 is from about 1.6 to about 6, preferably from about 2.5 to about 3.5.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 3, в котором стадия кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 происходит при соотношении объема органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15.In one embodiment, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula 3, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E to compound 3 occurs when the volume ratio of organic solvent to the weight of compound 1 is from about 5 to about 30, preferably from about 10 to about 15.
Настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR,The present invention relates to a method for producing everolimus EVR,
включающемуincluding
а) взаимодействие рапамицина 1a) the interaction of rapamycin 1
и соединения 2and compounds 2
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, C6-C14 арил или C5-C8 циклоалкил, LG представляет собой С1-С5 алкилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С6-С14 арилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-С5 алкиламиwhere R 1 , R 2 , R 3 are C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl, LG is C 1 -C 5 alkyl sulfonate unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms , C 6 -C 14 aryl sulfonate, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl
в присутствии одного или нескольких соединений Вin the presence of one or more compounds B
где R4 представляет собой C1-C5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами; C5-C8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами;where R 4 represents C 1 -C 5 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; C 6 -C 14 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl; C 5 -C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl;
n равно от 0 до 2;n is from 0 to 2;
с получением соединения 3to obtain compound 3
где R1, R2, R3 описаны выше,where R 1 , R 2 , R 3 described above,
b) последующее снятие защитной группы - SiR1R2R3 с соединения 3 с получением эверолимуса EVR, где R1, R2, R3 определены выше.b) subsequent deprotection of a SiR 1 R 2 R 3 from compound 3 to obtain an EVR everolimus, where R 1 , R 2 , R 3 are as defined above.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором соединение В представлено формулой, где n равно 1:In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which compound B is represented by the formula, where n is 1:
a R4 представляет собой C1-C5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами; C5-C8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами.a R 4 represents C 1 -C 5 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; C 6 -C 14 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl; C 5 -C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором R4 представляет собой метил, пропил, фенил или смесь таких соединений.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which R 4 is methyl, propyl, phenyl or a mixture of such compounds.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, где R1, R2, R3, представляют собой независимо друг от друга метил, фенил, трет-бутил, циклогексил, LG представляет собой трифторметилсульфонат.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, where R 1 , R 2 , R 3 are independently methyl, phenyl, tert-butyl, cyclohexyl, LG is trifluoromethyl sulfonate.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором дополнительно используется инертный органический растворитель, выбранный из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, С1-С5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; C3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкил-О-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C6 арила, С6 арил-O-C6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-C(O)O-C1-C8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, which further uses an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or several halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl- O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 6 aryl, C6 aryl-OC 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 - C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) OC 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором снятие защитной группы -SiR1R2R3 с соединения 3 проводят под действием раствора фтороводорода в пиридине или триэтиламине или в их смеси. При необходимости дополнительно к раствору фтороводорода добавляют минеральную или органическую кислоту. Минеральная кислота представляет собой соляную или серную кислоты, органическая кислота представляет собой муравьиную кислоту. При необходимости защитную группу снимают в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетон, гептан, метанол, ацетонитрил и гексафторизопропанол или в их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the deprotection of —SiR 1 R 2 R 3 from compound 3 is carried out by the action of a solution of hydrogen fluoride in pyridine or triethylamine or a mixture thereof. If necessary, in addition to the hydrogen fluoride solution, mineral or organic acid is added. Mineral acid is hydrochloric or sulfuric acid, organic acid is formic acid. If necessary, the protective group is removed in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, heptane, methanol, acetonitrile and hexafluoroisopropanol or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором поддерживают температуру реакции на стадии а) от приблизительно 10°С до приблизительно 70°С, а именно поддерживают температуру приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, приблизительно 65°С, приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the reaction temperature in step a) is maintained from about 10 ° C to about 70 ° C, namely, a temperature of about 10 ° C, about 15 ° C, about 20 ° is maintained C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approximately 55 ° C, approximately 60 ° C, approximately 65 ° C, approximately 70 ° C, preferably from about 20 ° C to approx. Relatively 50 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором поддерживают температуру реакции на стадии b) от приблизительно -20°С до приблизительно 60°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the reaction temperature in step b) is maintained from about −20 ° C. to about 60 ° C., namely, a temperature is maintained at about −20 ° C., about −15 ° C. approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approx about 55 ° C, about 60 ° C, preferably from about 0 ° C to about 15 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором на стадии протекания реакции между соединениями 1 и 2 дополнительно образуется соединение 3ЕIn one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which, at the reaction step between compounds 1 and 2, compound 3E is additionally formed
где R1, R2, R3 представляют собой C1-C5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил.where R 1 , R 2 , R 3 represent C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором соединение 3Е путем кислотного гидролиза переводят в соединение 3In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which compound 3E is converted by acid hydrolysis to compound 3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в присутствии минеральной или органической кислоты в органическом растворителе, при этом рН составляет приблизительно ниже 3, а именно: ниже 3, ниже 2.9, ниже 2.8, ниже 2.7, ниже 2.6, ниже 2.5, ниже 2.4, ниже 2.3, ниже 2.2, ниже 2.1, ниже 2.0, ниже 1.9, ниже 1.8, ниже 1.7, ниже 1.6, ниже 1.5, ниже 1.4, ниже 1.3, ниже 1.2, ниже 1.1, ниже 1.0. Минеральную кислоту выбирают из соляной, серной, или фосфорной кислот. Органическую кислоту выбирают из трифторуксусной кислоты. Органический растворитель выбирают из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси. Органический растворитель выбирают из комбинации протонного органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси, с инертным органическим растворителем, выбранным из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, C1-C5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; С3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкила, C1-С8 алкил-O-С1-С8 алкил-О- C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C6 арила, С6 арил-О-С6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-C(O)O-C6 арила, С6 арил-C(O)O-C1-C8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси. Предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in the presence of a mineral or organic acid in an organic solvent, wherein the pH is approximately below 3, namely below 3, below 2.9, Below 2.8, Below 2.7, Below 2.6, Below 2.5, Below 2.4, Below 2.3, Below 2.2, Below 2.1, Below 2.0, Below 1.9, Below 1.8, Below 1.7, Below 1.6, Below 1.5, Below 1.4, Below 1.3, Below 1.2 , below 1.1, below 1.0. Mineral acid is selected from hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acids. Organic acid is selected from trifluoroacetic acid. The organic solvent is selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert-butanol, 1,2- propanediol, 1,3-propanediol or mixtures thereof. The organic solvent is selected from a combination of a proton organic solvent selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert -butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof, with an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 6 aryl, C 6 aryl-O-C 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) OC 6 aryl, C 6 aryl-C (O) OC 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 - C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof. Preferably, the inert organic solvent is selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором стадию кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E into compound 3 is carried out at a temperature of from about −20 ° C. to about 50 ° C., namely, maintaining a temperature of about −20 ° C., about 15 ° C, approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C , approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approx tionary 45 ° C, about 50 ° C, preferably about 0 ° C to about 10 ° C.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию получения соединения 3 стадия а) и стадию получения соединения 3Е и последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в одном реакторе (one-pot реакция) без выделения соединений 3 и 3Е.In one embodiment of the present invention, the step for producing compound 3 step a) and the step for producing compound 3E and subsequent acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 are carried out in a single reactor (one-pot reaction) without isolating compounds 3 and 3E.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию получения соединения 3 стадия а) и стадию получения соединения 3Е проводят в одном реакторе и последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят во втором реакторе.In one embodiment of the present invention, the step for producing compound 3 step a) and the step for producing compound 3E are carried out in one reactor and the subsequent acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 is carried out in a second reactor.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором выход соединения 3 составляет от приблизительно 30% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 45% до приблизительно 75%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which the yield of compound 3 is from about 30% to about 95%, preferably from about 45% to about 75%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором чистота соединения 3 составляет от приблизительно 80 до приблизительно 98%, предпочтительно от приблизительно 90 до приблизительно 96%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the purity of compound 3 is from about 80 to about 98%, preferably from about 90 to about 96%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором чистота эверолимуса EVR составляет от приблизительно 85 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 95 до приблизительно 99,7%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the purity of the EVR everolimus is from about 85 to about 99.9%, preferably from about 95 to about 99.7%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором соотношение объема инертного органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which the ratio of the volume of inert organic solvent to the mass of compound 1 is from about 1 to about 10, preferably from about 1 to about 4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором количество эквивалентов соединения 2 к соединению 1 составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 5, предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the number of equivalents of compound 2 to compound 1 is from about 1.5 to about 5, preferably from about 2.0 to about 3.0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором количество эквивалентов соединения В к соединению 1 составляет от приблизительно 1,6 до приблизительно 6, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the number of equivalents of compound B to compound 1 is from about 1.6 to about 6, preferably from about 2.5 to about 3.5.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором стадия кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 происходит при соотношении объема органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E to compound 3 occurs when the volume ratio of the organic solvent to the mass of compound 1 is from about 5 to about 30, preferably from about 10 to about 15.
Настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVRThe present invention relates to a method for producing everolimus EVR
включающемуincluding
а) взаимодействие рапамицина 1a) the interaction of rapamycin 1
и соединения 2and compounds 2
где R1, R2, R3 представляют собой С1-С5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил, LG представляет собой С1-С5 алкилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C6-C14 арилсульфонат, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами,where R 1 , R 2 , R 3 are C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl, LG is C 1 -C 5 alkyl sulfonate unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms C 6 -C 14 arylsulfonate unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls,
в присутствии одного или нескольких соединений, представляющих собой третичные аминные основания,in the presence of one or more tertiary amine base compounds,
с получением соединения 3to obtain compound 3
и соединения 3Еand compounds 3E
b) последующий кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3,b) subsequent acid hydrolysis of compound 3E to compound 3,
c) снятие защитной группы -SiR1R2R3 у соединения 3, где R1, R2, R3 представляют собой C1-C5 алкил, C6-C14 арил или C5-C8 циклоалкил, с получением эверолимуса EVR.c) deprotecting -SiR 1 R 2 R 3 of compound 3, wherein R 1 , R 2 , R 3 are C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl to give Everolimus EVR.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором третичное аминное основание представляет 2,6-диалкилпиридин, 4-незамещенный или 4-замещенный атомом галогена, CN-группой, C1-C5 алкилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; 2,6-диалкилпиридин, 4-замещенный С(O)O-С1-С8-алкил группой, C(O)O-C6 арил группой, где C1-C8 алкил - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами, С6 арил - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами; тризамещенный амин, где заместители представляют независимо C1-C5 алкил, C6-C14 арил или C5-C8 циклоалкил или их смесь. Предпочтительно в качестве третичного аминного основания выбирают 2,6-диметилпиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, 2,6-диметил-4-(трет-бутил)пиридин, 4-метил-2,6-ди-(трет-бутил)пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диизопропилпент-3-иламин, N,N-диизопропилнон-5-иламин и N,N-диизобутил(2,4-диметилпент-3-ил)амин, N,N-диизопропифениламин.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the tertiary amine base is 2,6-dialkylpyridine, 4-unsubstituted or 4-substituted by a halogen atom, a CN group, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or several halogen atoms, CN groups; 2,6-dialkylpyridine, 4-substituted C (O) O — C 1 -C 8 -alkyl group, C (O) OC 6 aryl group, where C 1 -C 8 alkyl is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups, C 6 aryl - unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups; a trisubstituted amine, where the substituents are independently C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl or a mixture thereof. Preferably, 2,6-dimethylpyridine, 2,6-di- (tert-butyl) pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2,6-dimethyl-4- (tert-butyl) pyridine are selected as the tertiary amine base, 4 -methyl-2,6-di- (tert-butyl) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpent-3-ylamine, N, N-diisopropylnon-5-ylamine and N, N-diisobutyl (2, 4-dimethylpent-3-yl) amine, N, N-diisopropiphenylamine.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором R1, R2, R3, представляют собой независимо друг от друга метил, фенил, трет-бутил, циклогексил, LG представляет собой трифторметилсульфонат.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which R 1 , R 2 , R 3 are independently methyl, phenyl, tert-butyl, cyclohexyl, LG is trifluoromethyl sulfonate.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором дополнительно используют инертный органический растворитель, выбранный из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, С1-С5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного С5-С8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного С5-С8 циклоалкана; C3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-C8 алкил-O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-O-C1-C8 алкил-О- C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C6 арила, С6 арил-O-C6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-С(O)O-С1-С8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси, предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, which further uses an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or several halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 1 -C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 6 aryl, C 6 aryl-OC 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof, preferably an inert organic solvent selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором поддерживают температуру реакции на стадии а) от приблизительно 10°С до приблизительно 70°С, а именно поддерживают температуру приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, приблизительно 65°С, приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the reaction temperature in step a) is maintained from about 10 ° C to about 70 ° C, namely, a temperature of about 10 ° C, about 15 ° C, about 20 ° is maintained C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approximately 55 ° C, approximately 60 ° C, approximately 65 ° C, approximately 70 ° C, preferably from about 20 ° C to approx. Relatively 50 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором кислотный гидролиз соединения 3Е в соединение 3 проводят в минеральной или органической кислоте в органическом растворителе, при этом рН составляет приблизительно ниже 3, а именно: ниже 3, ниже 2.9, ниже 2.8, ниже 2.7, ниже 2.6, ниже 2.5, ниже 2.4, ниже 2.3, ниже 2.2, ниже 2.1, ниже 2.0, ниже 1.9, ниже 1.8, ниже 1.7, ниже 1.6, ниже 1.5, ниже 1.4, ниже 1.3, ниже 1.2, ниже 1.1, ниже 1.0. Минеральную кислоту выбирают из соляной, серной, или фосфорной кислот. Органическую кислоту выбирают из трифторуксусной кислоты. Органический растворитель выбирают из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смесь. Органический растворитель выбирают из комбинации протонного органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метилпропан-1-ола, 3-метилпропан-2-ола, этандиола, трет-бутанола, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола или их смеси, с инертным органическим растворителем, выбранным из бензола, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами, C1-C5 алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 алкана; C1-C8 алкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; незамещенного C5-C8 циклоалкана; С3-C8 циклоалкана, замещенного одним или несколькими атомами галогена, CN-группами; циклического простого эфира, содержащего от 5 до 6 атомов в цикле, а также простых или сложных эфиров, выбранных из C1-С8 алкил-O-С1-С8 алкила, C1-С8 алкил-O-С1-С8 алкил-О-C1-C8 алкила, C1-C8 алкил-O-C6 арила, С6 арил-О-С6 арила, C1-C8 алкил-С(O)O-С1-С8 алкила, C1-C8 алкил-С(O)O-С6 арила, С6 арил-С(O)O-С1-С8 алкила, С6 арил-С(O)O-С6 арила, где C1-C8 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена или CN-группами; С6 арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5 алкилами или CN-группами, или их смеси, предпочтительно инертный органический растворитель выбирают из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилолов, ацетонитрила, пропионитрила, бензонитрила, диоксана, тетрагидрофурана, хлористого метилена, диметоксиэтана, метил трет-бутилового эфира, или их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the acid hydrolysis of compound 3E into compound 3 is carried out in a mineral or organic acid in an organic solvent, the pH being approximately below 3, namely below 3, below 2.9, below 2.8, below 2.7, below 2.6, below 2.5, below 2.4, below 2.3, below 2.2, below 2.1, below 2.0, below 1.9, below 1.8, below 1.7, below 1.6, below 1.5, below 1.4, below 1.3, below 1.2, below 1.1, below 1.0. Mineral acid is selected from hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acids. Organic acid is selected from trifluoroacetic acid. The organic solvent is selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert-butanol, 1,2- propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof. The organic solvent is selected from a combination of a proton organic solvent selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-methylpropan-1-ol, 3-methylpropan-2-ol, ethanediol, tert -butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol or a mixture thereof, with an inert organic solvent selected from benzene, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, CN groups, C 1 -C 5 alkyl, unsubstituted or substituted one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 alkane; C 1 -C 8 alkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; unsubstituted C 5 -C 8 cycloalkane; C 3 -C 8 cycloalkane substituted with one or more halogen atoms, CN groups; cyclic ether containing from 5 to 6 atoms in the cycle, as well as ethers or esters selected from C 1 -C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-O-C 1 - C 8 alkyl-O-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-OC 6 aryl, C 6 aryl-O-C 6 aryl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 1 - C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyl-C (O) O-C 6 aryl, C 6 aryl-C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, C 6 aryl-C (O) O-C 6 aryl, where C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or CN groups; C 6 aryl unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1 -C 5 alkyls or CN groups, or mixtures thereof, preferably an inert organic solvent selected from benzene, toluene, trifluorotoluene, xylenes, acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором снятие защитной группы -SiR1R2R3 у соединения 3 проводят под действием раствора фтороводорода в пиридине или триэтиламине или их смеси. При необходимости дополнительно к раствору фтороводорода добавляют минеральную или органическую кислоту. Минеральная кислота представляет собой соляную или серную кислоты, органическая кислота представляет собой муравьиную кислоту. При необходимости защитную группу снимают в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетон, гептан, метанол, ацетонитрил и гексафторизопропанол или в их смеси.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the deprotection of —SiR 1 R 2 R 3 of compound 3 is carried out by the action of a solution of hydrogen fluoride in pyridine or triethylamine or a mixture thereof. If necessary, in addition to the hydrogen fluoride solution, mineral or organic acid is added. Mineral acid is hydrochloric or sulfuric acid, organic acid is formic acid. If necessary, the protective group is removed in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, heptane, methanol, acetonitrile and hexafluoroisopropanol or a mixture thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором стадию кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E into compound 3 is carried out at a temperature of from about −20 ° C. to about 50 ° C., namely, maintaining a temperature of about −20 ° C., about 15 ° C, approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C , approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approx tionary 45 ° C, about 50 ° C, preferably about 0 ° C to about 10 ° C.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию b) кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 проводят в одном реакторе (one-pot реакция) со стадией а) без выделения соединений 3 и 3Е.In one embodiment of the present invention, step b) of acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 is carried out in one reactor (one-pot reaction) with step a) without isolating compounds 3 and 3E.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию а) проводят в одном реакторе, а стадию b) кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 проводят во втором реакторе.In one embodiment of the present invention, step a) is carried out in one reactor, and step b) of the acid hydrolysis of compound 3E to compound 3 is carried out in a second reactor.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором поддерживают температуру реакции на стадии с) от приблизительно -20°С до приблизительно 60°С, а именно поддерживают температуру приблизительно -20°С, приблизительно -15°С, приблизительно -10°С, приблизительно -5°С, приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the reaction temperature in step c) is maintained from about −20 ° C. to about 60 ° C., namely, a temperature is maintained at about −20 ° C., about −15 ° C. approximately -10 ° C, approximately -5 ° C, approximately 0 ° C, approximately 5 ° C, approximately 10 ° C, approximately 15 ° C, approximately 20 ° C, approximately 25 ° C, approximately 30 ° C, approximately 35 ° C, approximately 40 ° C, approximately 45 ° C, approximately 50 ° C, approx izitelno 55 ° C, about 60 ° C, preferably about 0 ° C to about 15 ° C.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором выход соединения 3 составляет от приблизительно 30% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 45% до приблизительно 75%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which the yield of compound 3 is from about 30% to about 95%, preferably from about 45% to about 75%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором чистота соединения 3 составляет от приблизительно 80 до приблизительно 98%, предпочтительно от приблизительно 90 до приблизительно 96%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the purity of compound 3 is from about 80 to about 98%, preferably from about 90 to about 96%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором чистота эверолимуса EVR составляет от приблизительно 85 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 95 до приблизительно 99,7%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the purity of the EVR everolimus is from about 85 to about 99.9%, preferably from about 95 to about 99.7%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором соотношение объема инертного органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which the ratio of the volume of inert organic solvent to the mass of compound 1 is from about 1 to about 10, preferably from about 1 to about 4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором количество эквивалентов соединения 2 к соединению 1 составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 5, предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the number of equivalents of compound 2 to compound 1 is from about 1.5 to about 5, preferably from about 2.0 to about 3.0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором количество эквивалентов третичного аминного основания к соединению 1 составляет от приблизительно 1,6 до приблизительно 6, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, in which the number of equivalents of the tertiary amine base to compound 1 is from about 1.6 to about 6, preferably from about 2.5 to about 3.5.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором стадия кислотного гидролиза соединения 3Е в соединение 3 происходит при соотношении объема органического растворителя к массе соединения 1 составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing EVR everolimus, wherein the step of acid hydrolyzing compound 3E to compound 3 occurs when the volume ratio of the organic solvent to the mass of compound 1 is from about 5 to about 30, preferably from about 10 to about 15.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эверолимуса EVR, в котором выход соединения 3 составляет от приблизительно 30% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 45% до приблизительно 75%.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing everolimus EVR, in which the yield of compound 3 is from about 30% to about 95%, preferably from about 45% to about 75%.
Изобретение также относится к новому соединению 3Е, получающемуся при реакции соединения 1 и соединения 2 и использующемуся в качестве промежуточного соединения в способе получения эверолимуса,The invention also relates to a new compound 3E, obtained by the reaction of compound 1 and compound 2 and used as an intermediate in the method for producing everolimus,
где R1, R2, R3 представляют собой C1-C5 алкил, С6-С14 арил или C5-C8 циклоалкил.where R 1 , R 2 , R 3 represent C 1 -C 5 alkyl, C 6 -C 14 aryl or C 5 -C 8 cycloalkyl.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению 3Е, представляющему собой 18.20-оксетановое производное 20-О,40-О-ди-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)рапамицинаIn one embodiment, the present invention relates to a new compound 3E, which is an 18.20-oxetane derivative of 20-O, 40-O-di- (2 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) rapamycin
Новые способы по настоящему изобретению представлены на Схеме 1.New methods of the present invention are presented in Scheme 1.
Схема 1. Способы получения эверолимуса.Scheme 1. Methods of obtaining everolimus.
Радикалы R1, R2, R3 и LG определены выше.The radicals R 1 , R 2 , R 3 and LG are defined above.
На Схеме 1 раскрывается способ получения эверолимуса, а также промежуточных соединений, заключающийся в реакции между соединением 1 и соединением 2 в присутствии одного или нескольких оснований в инертном органическом растворителе с получением соединения 3 и соединения 3Е на стадии 1. Дополнительно можно осуществить гидролиз соединения 3Е в соединение 3 в присутствии кислоты на стадии 1а. На Схеме 1 также представлена стадия 2, заключающаяся в снятии защитной группы с соединения 3 с получением эверолимуса EVR.Scheme 1 discloses a method for producing everolimus, as well as intermediates, consisting in the reaction between compound 1 and compound 2 in the presence of one or more bases in an inert organic solvent to obtain compound 3 and compound 3E in step 1. In addition, hydrolysis of compound 3E in compound 3 in the presence of acid in stage 1A. Scheme 1 also presents stage 2, which consists in removing the protective group from compound 3 to obtain an EVR everolimus.
Известные способы получения промежуточного в синтезе эверолимуса соединения 3 приводят либо к низкой конверсии рапамицина, либо к образованию большого количества побочных продуктов. Был разработан кардинально отличающийся от известных подходов способ получения эверолимуса, заключающийся в том, что один из побочных продуктов алкилирования рапамицина - соединение 3Е - возможно гидролизовать в соединение 3 (Схема 1). На стадии 1а обработка реакционной смеси кислотой в органическом растворителе позволяет перевести соединение 3Е в соединение 3, при этом уже имеющееся в реакционной смеси соединение 3 не деградирует, т.е. можно проводить гидролиз в одном реакторе (one-pot реакция). Это позволяет уменьшить общее содержание примесей, значительно облегчить последующее выделение соединения 3, повысить чистоту получаемого соединения 3 и как результат увеличить выход эверолимуса.Known methods for producing an intermediate in the synthesis of everolimus compound 3 lead either to a low conversion of rapamycin, or to the formation of a large number of by-products. A method for the preparation of everolimus was radically different from the known approaches, namely, that one of the by-products of rapamycin alkylation, compound 3E, can be hydrolyzed to compound 3 (Scheme 1). In step 1a, treatment of the reaction mixture with acid in an organic solvent allows compound 3E to be converted to compound 3, while compound 3 already existing in the reaction mixture does not degrade, i.e. hydrolysis can be carried out in one reactor (one-pot reaction). This makes it possible to reduce the total content of impurities, significantly facilitate the subsequent isolation of compound 3, increase the purity of the resulting compound 3, and as a result increase the yield of everolimus.
Неожиданно удалось обнаружить, что использование в способе получения эверолимуса соединений В, повышает конверсию соединения 1 до более 90% при использовании небольшого количества эквивалентов алкилирующего соединения 2. Неожиданным открытием стало, что при использовании соединений В основным продуктом помимо соединения 3 становится соединение 3Е, тем самым повышается выход соединения 3 (в пересчете на сумму 3 и 3Е). Проведение дополнительной стадии гидролиза соединения 3Е в 3 уменьшает количество примесей, облегчает выделение и очистку продукта 3, что в конечном итоге увеличивает выход конечного продукта - эверолимуса более, чем на 17%.It was unexpectedly discovered that the use of compounds B in the method for producing everolimus increases the conversion of compound 1 to more than 90% when using a small amount of equivalents of the alkylating compound 2. It was an unexpected discovery that when using compounds B, compound 3E becomes the main product in addition to compound 3, thereby the yield of compound 3 is increased (in terms of the sum of 3 and 3E). Carrying out an additional stage of hydrolysis of compound 3E into 3 reduces the amount of impurities, facilitates the isolation and purification of product 3, which ultimately increases the yield of the final product, everolimus, by more than 17%.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме. Эффективность условий способа получения эверолимуса оценивали по сумме площадей соединений 3 и 3Е на ВЭЖХ хроматограмме.For a better understanding of the invention, the following examples are provided. These examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any form. The effectiveness of the conditions of the method for producing everolimus was evaluated by the sum of the areas of compounds 3 and 3E on an HPLC chromatogram.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации, включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примерах в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.All publications, patents, and patent applications referenced in this specification are incorporated herein by reference. Although the aforementioned invention has been described in some detail by way of illustration and examples in order to avoid ambiguous interpretation, it will be clear to those skilled in the art based on the ideas disclosed in this invention that certain changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the attached options the implementation of the invention.
ПримерыExamples
Пример 1. Способ получения соединения 2 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил трифторметансульфоната (TBDPSEG-OTf). Синтез 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этан-1-ола (TBDPSEG-OH).Example 1. A method for producing compound 2 2 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl trifluoromethanesulfonate (TBDPSEG-OTf). Synthesis of 2 - ((tert-Butyldiphenylsilyl) oxy) ethan-1-ol (TBDPSEG-OH).
К смеси 189,2 г (2,99 моль) этиленгликоля и 236,5 г (2,99 моль) пиридина прибавили раствор 83.05 г (0,299 моль) TBDPS-C1 в 180 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали при 20-22°С в течение трех часов. Прибавили 320 мл воды, органический слой отделили, водный экстрагировали гексаном. Объединенные органические вытяжки промыли 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перегнали в вакууме.To a mixture of 189.2 g (2.99 mol) of ethylene glycol and 236.5 g (2.99 mol) of pyridine was added a solution of 83.05 g (0.299 mol) of TBDPS-C1 in 180 ml of methylene chloride. The mixture was stirred at 20-22 ° C for three hours. 320 ml of water were added, the organic layer was separated, and the aqueous was extracted with hexane. The combined organic extracts were washed with 20% citric acid solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was distilled in vacuo.
Получили 71 г (80%) т. кип. 140-142°С (0,01 мм рт.ст.): бесцветная вязкая жидкость.Received 71 g (80%) t. Bales. 140-142 ° C (0.01 mmHg): colorless viscous liquid.
Синтез 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил трифторметансульфоната (TBDPSEG-OTf).Synthesis of 2 - ((tert-Butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl trifluoromethanesulfonate (TBDPSEG-OTf).
К раствору 23,42 г (0,083 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты в 300 мл гексана прибавили 24,9 г (0,083 моль) TBDPSEG-OH и 11,24 г (0,087 моль) дизопропилэтиламина в 400 мл гексана с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше -15°С. Смесь нагрели до комнатной температуры в течение часа и перемешивали при 20-22°С 2 часа. Смесь фильтровали через силикагель, промыли смесью этилацетата и гексана. Маточный раствор концентрировали в вакууме роторного испарителя. Получили 34,7 г продукта (97%).To a solution of 23.42 g (0.083 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride in 300 ml of hexane was added 24.9 g (0.083 mol) of TBDPSEG-OH and 11.24 g (0.087 mol) of disopropylethylamine in 400 ml of hexane so that the temperature of the reaction mixture did not rise above -15 ° C. The mixture was warmed to room temperature for one hour and stirred at 20-22 ° C. for 2 hours. The mixture was filtered through silica gel, washed with a mixture of ethyl acetate and hexane. The mother liquor was concentrated in vacuo on a rotary evaporator. Received 34.7 g of product (97%).
Аналогично получают соединение 2, где R1=t-Bu, R2=Me, R3=Me, (TBSEG-OTf).Compound 2 was similarly prepared, where R 1 = t-Bu, R 2 = Me, R 3 = Me, (TBSEG-OTf).
Пример 2. Получение 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина (EVR), с использованием соединения В - 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин (РМР)Example 2. Obtaining 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (EVR) using compound B - 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (PMP)
Стадия 1. Получение соединения 3 40-О-(2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)рапамицин (TBDPS-EVR).Step 1. Preparation of Compound 3 40-O- (2 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) rapamycin (TBDPS-EVR).
В колбу на 100 мл поместили 24,5 г (0,027 моль) соединения 1, прибавили раствор 28,75 г (0,068 моль) соединения 2 (TBDPSEG-OTf) и 12,35 г (0,081 моль) РМР в 27 мл ацетонитрила (1 объем по соединению 1) и перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 24 часов. К реакционной смеси добавили 10,3 г (0,13 моль) пиридина, упарили в вакууме роторного испарителя. К остатку прибавили 200 мл МТБЭ, промыли раствором лимонной кислоты, раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. По данным ВЭЖХ конверсия рапамицина 1 составляет 97.9%, суммарное содержание соединения 3 - TBDPS-EVR и примеси 3Е, где R1=t-Bu, R2=Ph, R3=Ph, 78.1%.24.5 g (0.027 mol) of compound 1 was placed in a 100 ml flask, a solution of 28.75 g (0.068 mol) of compound 2 (TBDPSEG-OTf) and 12.35 g (0.081 mol) of PMP in 27 ml of acetonitrile (1) were added. the volume of compound 1) and stirred under nitrogen at 40 ° C. for 24 hours. To the reaction mixture was added 10.3 g (0.13 mol) of pyridine, evaporated in vacuo by a rotary evaporator. 200 ml of MTBE was added to the residue, washed with citric acid solution, NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. According to HPLC, the conversion of rapamycin 1 is 97.9%, the total content of compound 3 is TBDPS-EVR and impurities 3E, where R 1 = t-Bu, R 2 = Ph, R 3 = Ph, 78.1%.
Стадия 1a. Перевод 3Е (R1=t-Bu, R2=Ph, R3=Ph) в соединение 3 - TBDPS-EVRStage 1a. Translation of 3E (R 1 = t-Bu, R 2 = Ph, R 3 = Ph) into compound 3 - TBDPS-EVR
Часть полученного остатка (26 г) растворили в 250 мл метанола, охладили до 2-5°С, добавили из капельной воронки 0.1 М HCl в метаноле до рН 1.9 и перемешивали в течение 1.5 часов. Затем добавили 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки промыли водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью Flash-хроматографии в системе гексан и этилацетат, выход продукта 11.22 г (66%) с хроматографической чистотой более 96%.A part of the obtained residue (26 g) was dissolved in 250 ml of methanol, cooled to 2-5 ° С, 0.1 M HCl in methanol was added from a dropping funnel to pH 1.9, and stirred for 1.5 hours. Then 200 ml of water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water and saturated NaCl, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography in a hexane and ethyl acetate system, product yield 11.22 g (66%) with a chromatographic purity of more than 96%.
Стадия 2. Получение 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина (эверолимус)Stage 2. Obtaining 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (everolimus)
К раствору соединения 3 - TBDPS-EVR 5,15 г (0,0043 моль) в 21 мл ацетонитрила прибавили 15,45 г 25% раствора фтороводорода в пиридине. Смесь перемешивали при 0-5°С в атмосфере азота в течение часа. После вылили в смесь 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Водный слой отделили, органический промыли последовательно раствором гидрокарбоната натрия, раствором лимонной кислоты, и насыщенным раствором NaCl. Сушили над сульфатом натрия, сконцентрировали в вакууме, остаток очистили на колонке с силикагелем смесью гексана и этилацетата. Выход эверолимуса 3.83 г (93%), хроматографическая чистота более 98,9%.To a solution of compound 3 - TBDPS-EVR 5.15 g (0.0043 mol) in 21 ml of acetonitrile was added 15.45 g of a 25% solution of hydrogen fluoride in pyridine. The mixture was stirred at 0-5 ° C. under nitrogen for one hour. After poured into a mixture of 100 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was separated, the organic was washed successively with sodium bicarbonate solution, citric acid solution, and saturated NaCl solution. It was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, the residue was purified on a silica gel column with a mixture of hexane and ethyl acetate. Everolimus yield 3.83 g (93%), chromatographic purity more than 98.9%.
Очистка эверолимуса.Everolimus purification.
Продукт с предыдущей стадии (3,7 г) растворили при 30°С в 14,9 мл этилацетата, затем прибавили по каплям 22,3 мл гептана. После кратковременной продувки азотом бросили затравочные кристаллы эверолимуса (3,7 мг, 0.1% по массе), перемешивали при 30°С 2 часа, при 25°С 1 час, при 10°С 1 час. Осадок фильтровали, промыли смесью гептана и этилацетата и сушили осадок в вакууме масляного насоса (10-2 mbar) при 50°С в течение 16-24 часов. Выход 2,56 г (69%), хроматографическая чистота более 99,5%.The product from the previous step (3.7 g) was dissolved at 30 ° C. in 14.9 ml of ethyl acetate, then 22.3 ml of heptane was added dropwise. After a short nitrogen purge, the seed crystals of everolimus were thrown (3.7 mg, 0.1% by weight), stirred at 30 ° C for 2 hours, at 25 ° C for 1 hour, at 10 ° C for 1 hour. The precipitate was filtered, washed with a mixture of heptane and ethyl acetate, and the precipitate was dried in an oil pump vacuum (10 -2 mbar) at 50 ° C for 16-24 hours. Yield 2.56 g (69%), chromatographic purity more than 99.5%.
Пример 3. Выделение соединений 3 - TBDPS-EVR и 3Е, где R1=t-Bu, R2=Ph, R3=Ph.Example 3. Isolation of compounds 3 — TBDPS-EVR and 3E, where R 1 = t-Bu, R 2 = Ph, R 3 = Ph.
Реакционную смесь, полученную на стадии 1 примера 2, подвергают разделению и очистке с помощью Flash-хроматографии в системе гексан и этилацетат, получают соединение 3 - TBDPS-EVR с выходом 54% и 3Е, где R1=t-Bu, R2=Ph, R3=Ph, с выходом 12% и с чистотой каждого продукта выше 95%.The reaction mixture obtained in step 1 of Example 2 is separated and purified by flash chromatography in hexane and ethyl acetate to give compound 3 - TBDPS-EVR with a yield of 54% and 3E, where R 1 = t-Bu, R 2 = Ph, R 3 = Ph, with a yield of 12% and with a purity of each product above 95%.
Данные на оборудование: Масс-спектрометрияEquipment Data: Mass Spectrometry
Спектрометр ЯМРNMR spectrometer
Жидкостной хроматографLiquid chromatograph
Пример 4. Получение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина (EVR) с использованием соединения В - 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидина (РМР) в однореакторном исполнении стадии 1 и стадии 1аExample 4. Obtaining 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (EVR) using compound B - 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (PMP) in a single reactor stage 1 and stage 1A
Однореакторное исполнение Стадии 1 и 1а. Получение соединения 3 (TBDPS-EVR)One-reactor execution of Stage 1 and 1A. Preparation of Compound 3 (TBDPS-EVR)
К 105 г (0,114 моль) соединения 1 прибавили раствор 123 г (0,285 моль) соединения 2 (TBDPSEG-OTf) и 53,1 г (0,342 моль) РМР в 105 мл ацетонитрила и перемешивали в атмосфере азота при 30°С в течение 43 часов. К реакционной смеси добавили 1000 мл метанола, охладили до 2-5°С, добавили из капельной воронки 0.1 М HCl в метаноле до рН 1.9 и перемешивали в течение 1.5 часов. Затем добавили 800 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки промыли водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью Flash-хроматографии в системе гексан и этилацетат, выход продукта TBDPS-EVR 88.53 г (65%) с хроматографической чистотой более 96%.To 105 g (0.114 mol) of compound 1, a solution of 123 g (0.285 mol) of compound 2 (TBDPSEG-OTf) and 53.1 g (0.342 mol) of PMP in 105 ml of acetonitrile were added and stirred under nitrogen at 30 ° C. for 43 hours. 1000 ml of methanol was added to the reaction mixture, cooled to 2-5 ° С, 0.1 M HCl in methanol was added from a dropping funnel to pH 1.9 and stirred for 1.5 hours. Then 800 ml of water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water and saturated NaCl, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified using flash chromatography in a hexane and ethyl acetate system; the product yield of TBDPS-EVR was 88.53 g (65%) with a chromatographic purity of more than 96%.
Стадия 2. Получение 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина (EVR)Stage 2. Obtaining 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (EVR)
Методика проведения аналогична стадии 2 примера 2. Смесь соединения 3 - TBDPS-EVR 81,2 г (0,064 моль) и 25% раствора фтороводорода в пиридине перемешивали в 325 мл ацетонитрила при 0°С в атмосфере азота в течение часа. После стандартной обработки выход эверолимуса составил 56,8 г (92%), хроматографическая чистота более 98,9%.The procedure is similar to stage 2 of example 2. A mixture of compound 3 - TBDPS-EVR 81.2 g (0.064 mol) and a 25% solution of hydrogen fluoride in pyridine was stirred in 325 ml of acetonitrile at 0 ° C in nitrogen atmosphere for one hour. After standard processing, the yield of everolimus was 56.8 g (92%), chromatographic purity more than 98.9%.
Пример 5. Получение соединения 3 - 40-О-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)рапамицина (TBS-EVR), с использованием соединения В - РМР.Example 5. Preparation of Compound 3 - 40-O- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) rapamycin (TBS-EVR) using Compound B - PMP.
Методика проведения реакции аналогична стадии 1 примера 2. Смесь 1 г (1,11 ммоль) соединения 1, 0,83 г (2,73 ммоль) TBSEG-OTf и 0,50 г (3,27 ммоль) РМР в 1 мл ацетонитрила перемешивали при 10°С в течение 44 часов. К реакционной смеси добавили 0,5 г пиридина, упарили в вакууме роторного испарителя. Суммарный выход по данным ВЭЖХ TBS-EVR и примеси 3Е, где R1=t-Bu, R2=Me, R3=Me, 52,2%.The reaction procedure is similar to stage 1 of Example 2. A mixture of 1 g (1.11 mmol) of compound 1, 0.83 g (2.73 mmol) of TBSEG-OTf and 0.50 g (3.27 mmol) of PMP in 1 ml of acetonitrile stirred at 10 ° C for 44 hours. 0.5 g of pyridine was added to the reaction mixture, and rotary evaporator was evaporated in vacuo. The total yield according to TBS-EVR HPLC and 3E impurity, where R 1 = t-Bu, R 2 = Me, R 3 = Me, 52.2%.
Пример 6. Повтор примера 5 из документа WO 2014203185 A1 в масштабе 1:5.Example 6. Repeat example 5 of document WO 2014203185 A1 at a scale of 1: 5.
Для проверки эффективности существующих методик воспроизведен пример 5 из документа WO 2014203185 A1 в масштабе 1:5. Установлено, что однореакторный процесс (one-pot) протекает с низким выходом и образованием большого числа побочных продуктов. Полная конверсия не достигается даже через 48 часов, через 24 - содержание рапамицина 55.2% (в документе WO 2014203185 A1 заявлено менее 5% после 21 часа), содержание продукта - 35.5%).To test the effectiveness of existing techniques, Example 5 of WO 2014203185 A1 was reproduced at a scale of 1: 5. It was established that the one-pot process (one-pot) proceeds with a low yield and the formation of a large number of by-products. Full conversion is not achieved even after 48 hours, after 24 - the rapamycin content is 55.2% (in document WO 2014203185 A1 less than 5% is stated after 21 hours), the product content is 35.5%).
Приготовление 1М раствора лимонной кислоты: в мерную колбу 100 мл поместили 19.20 г лимонной кислоты (Panreac), растворили в 75 мл воды (Milli-Q), довели до метки водой (Milli-Q). Приготовление 10% раствора NaHCO3: в конической колбе растворили 10 г NaHCO3 (Вектон, хч) в 90.О г воды (Milli-Q). Толуол выдержали над молекулярными ситами не менее 24 часов перед реакцией. Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты перегнали непосредственно перед реакцией над 5% (масс.) Р2О5, собрали фракцию с Ткип=83-84°С. Рапамицин сушили непосредственно перед реакцией при 50°С при 10-2 mbar в течение 16 часов. В круглодонную колбу поместили 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этан-1-ол (1.64 г, 5.46 ммоль), промыли толуолом (3 г) и (ди-изопропил)пент-2-иламин (1.08 г, 6.30 ммоль), охладили до 0°С, барботируя слабым током азота. Добавили по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1.46 г, 5.17 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 2°С, промыли толуолом (1 г), закрыли реакционную колбу септой и перемешивали 1.5 часа при температуре -2 - 2°С. Добавили (ди-изопропил)пент-2-иламин (1.08 г, 6.30 ммоль), промыли толуолом (0.5 г), добавили рапамицин (2.0 г, 2.19 ммоль), промыли толуолом (2.5 г), продули слабым током азота, закрыли реакционную колбу и перемешивали при температуре 45°С. Через 24 и 48 часов отбирали аликвоты (310 мг) для определения конверсии методом ВЭЖХ. В реакционной смеси содержалось 55.1% рапамицина через 24 часа и 54.8% через 48 часов (по данным ВЭЖХ). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили пиридин (0.2 г), перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Разбавили изопропил ацетатом (50 мл), органический слой промыли 1М раствором лимонной кислоты (25 мл), 10% раствором NaHCO3 (25 мл), водой (Milli-Q, 2×25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушили над MgSO4 (5 г), концентрировали в вакууме. Получили 4.14 г (0.97 г TBDPS-EVR, 37% выход) реакционной смеси, выход определен по данным ВЭЖХ с использованием стандарта.Preparation of a 1 M citric acid solution: 19.20 g of citric acid (Panreac) was placed in a 100 ml volumetric flask, dissolved in 75 ml of water (Milli-Q), made up to the mark with water (Milli-Q). Preparation of a 10% solution of NaHCO 3 : 10 g of NaHCO 3 (Vecton, xc) were dissolved in a conical flask in 90. About g of water (Milli-Q). Toluene was aged over molecular sieves for at least 24 hours before the reaction. Trifluoromethanesulfonic acid anhydride was distilled immediately before the reaction over 5% (mass.) Р 2 О 5 , and a fraction was collected with Т boiling = 83-84 ° С. Rapamycin was dried immediately before the reaction at 50 ° C at 10 -2 mbar for 16 hours. 2 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethan-1-ol (1.64 g, 5.46 mmol) was placed in a round bottom flask, washed with toluene (3 g) and (di-isopropyl) pent-2-ylamine (1.08 g, 6.30 mmol ), cooled to 0 ° C, sparging with a weak stream of nitrogen. Trifluoromethanesulfonic anhydride (1.46 g, 5.17 mmol) was added dropwise at such a rate that the temperature of the reaction mixture did not exceed 2 ° C, washed with toluene (1 g), the reaction flask was closed with septum and stirred for 1.5 hours at a temperature of -2 - 2 ° C. . (Di-Isopropyl) pent-2-ylamine (1.08 g, 6.30 mmol) was added, washed with toluene (0.5 g), rapamycin (2.0 g, 2.19 mmol) was added, washed with toluene (2.5 g), purged with a weak stream of nitrogen, the reaction was closed the flask and stirred at a temperature of 45 ° C. After 24 and 48 hours, aliquots (310 mg) were taken to determine the conversion by HPLC. The reaction mixture contained 55.1% rapamycin after 24 hours and 54.8% after 48 hours (according to HPLC). The reaction mixture was cooled to room temperature, pyridine (0.2 g) was added, and stirred at room temperature for 30 minutes. Diluted with isopropyl acetate (50 ml), the organic layer was washed with 1M citric acid solution (25 ml), 10% NaHCO 3 solution (25 ml), water (Milli-Q, 2 × 25 ml), saturated NaCl solution (25 ml), dried over MgSO 4 (5 g), concentrated in vacuo. Received 4.14 g (0.97 g TBDPS-EVR, 37% yield) of the reaction mixture, the yield was determined by HPLC using the standard.
Полученный выход соединения 3 - TBDPS-EVR меньше заявленного в документе на стр. 26: масса половины реакционной смеси = 5,7 г, что соответствует 88% выходу.The resulting yield of compound 3 - TBDPS-EVR is less than that stated in the document on page 26: half the mass of the reaction mixture = 5.7 g, which corresponds to 88% yield.
Жидкостной хроматографLiquid chromatograph
Пример 7. Скрининг условий проведения алкилирования рапамицина.Example 7. Screening of the conditions for the alkylation of rapamycin.
Методика проведения реакции аналогична стадии 1 примера 2. Смесь 1 г (1,11 ммоль) соединения 1, 1,17 г (2,73 ммоль) TBDPSEG-OTf и 3,27 ммоль, соединения В в указанном объеме растворителя перемешивали при определенной температур. По данным ВЭЖХ определяли конверсию 1, эффективность определяли по суммарному содержанию TBDPS-EVR и примеси 3Е в смеси. Информация представлена в таблице 2.The reaction procedure is similar to stage 1 of Example 2. A mixture of 1 g (1.11 mmol) of compound 1, 1.17 g (2.73 mmol) of TBDPSEG-OTf and 3.27 mmol of compound B in the indicated volume of solvent was stirred at a certain temperature . Conversion 1 was determined by HPLC, the efficiency was determined by the total content of TBDPS-EVR and 3E impurities in the mixture. Information is presented in table 2.
Claims (166)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019126813A RU2716714C1 (en) | 2019-08-26 | 2019-08-26 | New method for producing everolimus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019126813A RU2716714C1 (en) | 2019-08-26 | 2019-08-26 | New method for producing everolimus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2716714C1 true RU2716714C1 (en) | 2020-03-16 |
Family
ID=69898281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019126813A RU2716714C1 (en) | 2019-08-26 | 2019-08-26 | New method for producing everolimus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2716714C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104478898A (en) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | Preparation method of everolimus and intermediate of everolimus |
| CN106146535A (en) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | A kind of preparation method of everolimus |
| EP3109250A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
| RU2691728C2 (en) * | 2013-06-20 | 2019-06-18 | Новартис Аг | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulphate |
-
2019
- 2019-08-26 RU RU2019126813A patent/RU2716714C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691728C2 (en) * | 2013-06-20 | 2019-06-18 | Новартис Аг | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulphate |
| CN104478898A (en) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | Preparation method of everolimus and intermediate of everolimus |
| CN106146535A (en) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | A kind of preparation method of everolimus |
| EP3109250A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201741295A (en) | Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde | |
| CN109651396B (en) | Alkylation of alkyl fluoroalkylsulfonates | |
| RU2718058C2 (en) | Synthesis method of rapamycin derivatives | |
| EP2593429A1 (en) | Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid | |
| JP2014509629A (en) | Regioselective acylation at position C-42 of rapamycin | |
| RU2448970C2 (en) | Method of producing rapamycin derivatives | |
| EP3049398A1 (en) | Process for the preparation of dapagliflozin | |
| EP2807143B1 (en) | Process for preparation of fingolimod | |
| RU2716714C1 (en) | New method for producing everolimus | |
| EA015270B1 (en) | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues | |
| EP1841745A2 (en) | Process for the manufacture of a precursor of vitamin b1 | |
| EP3464297B1 (en) | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof | |
| CN112851730B (en) | Synthesis method of NMN intermediate NR chloride | |
| JP2013518093A (en) | Improved process for the production of temsirolimus and its intermediates | |
| WO2019230848A1 (en) | Method for producing polymerizable compound | |
| EP1824816A1 (en) | A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF NONRACEMIC LONG CHAIN alpha-AMINO ACIDS DERIVATIVES | |
| US20220009888A1 (en) | Process for preparation of glycopyrrolate tosylate | |
| WO2019043587A2 (en) | A process for the preparation of treosulfan | |
| KR102668387B1 (en) | Method for producing peptide compounds, reagents for forming protecting groups, and condensed polycyclic aromatic hydrocarbon compounds | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| CN110418797B (en) | Method for preparing ketolide compound | |
| US7304169B2 (en) | Process for producing tetrahydropyran-4-ol, intermediate therefor, and process for producing the same | |
| JPH05294922A (en) | New phenethyl alcohol and its production | |
| WO2023275324A1 (en) | Process for the biobased synthesis of schweinfurthins g, k and r | |
| WO2022241188A1 (en) | Enantioselective synthesis of aminotropane compound |