RU2715889C2 - Композиция, содержащая норбиксин, для защиты клеток пигментного эпителия сетчатки - Google Patents
Композиция, содержащая норбиксин, для защиты клеток пигментного эпителия сетчатки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2715889C2 RU2715889C2 RU2017141462A RU2017141462A RU2715889C2 RU 2715889 C2 RU2715889 C2 RU 2715889C2 RU 2017141462 A RU2017141462 A RU 2017141462A RU 2017141462 A RU2017141462 A RU 2017141462A RU 2715889 C2 RU2715889 C2 RU 2715889C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paragraphs
- composition
- norbixin
- composition according
- body weight
- Prior art date
Links
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 title claims abstract description 85
- 239000001670 anatto Substances 0.000 title claims abstract description 80
- ZVKOASAVGLETCT-UOGKPENDSA-N Norbixin Chemical compound OC(=O)/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(O)=O ZVKOASAVGLETCT-UOGKPENDSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- JERYLJRGLVHIEW-UENHKZIGSA-N Norbixin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(=O)O)C=CC=CC=CC(=O)O JERYLJRGLVHIEW-UENHKZIGSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- ZVKOASAVGLETCT-UOAMSCJGSA-N all-trans norbixin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(=O)O)C=CC=C(/C)C=CC(=O)O ZVKOASAVGLETCT-UOAMSCJGSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001474 bixa orellana seed extract Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 18
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 235000019481 bixa orellana extract Nutrition 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- WPWFMRDPTDEJJA-FAXVYDRBSA-N N-retinylidene-N-retinylethanolamine Chemical compound C=1C(\C=C\C=C(/C)\C=C\C=2C(CCCC=2C)(C)C)=CC=[N+](CCO)C=1\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C WPWFMRDPTDEJJA-FAXVYDRBSA-N 0.000 description 25
- RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N bixin Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(O)=O RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N 0.000 description 25
- RAFGELQLHMBRHD-VFYVRILKSA-N Bixin Natural products COC(=O)C=CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(=O)O)/C)C RAFGELQLHMBRHD-VFYVRILKSA-N 0.000 description 24
- RAFGELQLHMBRHD-UHFFFAOYSA-N alpha-Fuc-(1-2)-beta-Gal-(1-3)-(beta-GlcNAc-(1-6))-GalNAc-ol Natural products COC(=O)C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC(O)=O RAFGELQLHMBRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 12
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 10
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 9
- 101000687592 Homo sapiens Retinol dehydrogenase 8 Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 9
- 102100024844 Retinol dehydrogenase 8 Human genes 0.000 description 9
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 8
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 7
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 5
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 5
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 5
- -1 -tert-butyl nitron Chemical compound 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 4
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 4
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 description 4
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 235000006010 Bixa orellana Nutrition 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 3
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 3
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000012978 bixa orellana Nutrition 0.000 description 3
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 3
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- 150000003735 xanthophylls Chemical class 0.000 description 3
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 3
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940105969 annatto extract Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SEBIKDIMAPSUBY-UHFFFAOYSA-N bis[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl] 2,6,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,8,10,12,14-heptaenedioate Chemical class O1C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(O)C1OC(=O)C(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C(=O)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SEBIKDIMAPSUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 2
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 2
- SGAWOGXMMPSZPB-UHFFFAOYSA-N safranal Chemical compound CC1=C(C=O)C(C)(C)CC=C1 SGAWOGXMMPSZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N Phoenicoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)CCC2(C)C OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001659 canthaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940008033 canthaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004241 retinal aging Effects 0.000 description 1
- 210000000964 retinal cone photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000017509 safranal Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Заявленная группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой применение композиции, содержащей более 90 мас.% норбиксина, полученного путем очистки из экстракта семян Bixa orellana, для фотозащиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих путем введения этому млекопитающему указанной композиции в количестве от 0,48 мг/кг массы тела до 48 мг/кг массы тела в сутки, и композицию, содержащую более 95 мас.% норбиксина, полученного путем очистки из экстракта семян Bixa orellana, для использования с целью фотозащиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих. Заявленная группа изобретений высокоэффективна для фотозащиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 13 ил., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области лечения клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
Более конкретно, настоящее изобретение направлено на применение композиции для защиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), в частности для лечения возрастной макулярной дегенерации (ВМД), а также болезни Штаргардта и пигментного ретинита у млекопитающих.
Задачей настоящего изобретения является улучшение зрения у индивидуумов, страдающих этими заболеваниями, или, по меньшей мере, стабилизация прогрессирования заболевания.
Уровень техники
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является причиной необратимой слепоты у пожилых людей, в частности в Европе и Северной Америке. ВМД поражает центральную часть сетчатки, называемую макулой, что приводит к серьезному нарушению зрения и к необратимой потере центрального зрения.
Макула отвечает за центральное зрение и остроту зрения, высокое разрешение которого связано с высокой концентрацией колбочковых фоторецепторов. На ранней стадии ВМД отмечаются отложения, называемые друзами, которые лишь незначительно влияют на зрение. Последующие стадии включают две формы ВМД: географическую атрофию (сухую форму) или экссудативную атрофию (влажную или неоваскулярную форму), при этом первая форма встречается намного чаще, чем вторая. Последние фазы этих двух форм приводят к разрушению макулярной нейросенсорной сетчатки, но прогрессирование сухой формы ВМД обычно происходит медленно, в то время как влажная форма ВМД может привести к полной слепоте за несколько недель.
Старение является постепенным накоплением со временем изменений, которые связаны с повышением восприимчивости к данному заболеванию (или являются ответственными за него). В сетчатке при старении может развиваться определенный ряд дегенеративных заболеваний, включая глаукому, пигментный ретинит и ВМД. Группа пигментных ретинитов вместе с гетерогенным набором генетических дегенераций сетчатки поражает фоторецепторы и ПЭС и приводит к потере ночного зрения, а затем центрального зрения. Хотя специфические механизмы, ответственные за развитие различных типов заболеваний, связанных со старением сетчатки, различны, полагают, что окислительный стресс и воспаление, к которому он приводит, являются важными элементами, вносящими вклад в патогенез этих заболеваний.
Теории об этиологии ВМД включают гидродинамические модификации в мембране Бруха, вызванные постепенным накоплением экстрацеллюлярного материала, содержащего липиды, и старение ПЭС, активность которого необходима для выживания фоторецепторов. Клетки ПЭС выполняют несколько разных функций в глазу: они устанавливают гематоофтальмический барьер за счет своих плотных контактов, и таким образом, ответственны за иммуно-привилегированный статус внутренней части глазного яблока; они поддерживают жизнедеятельность фоторецепторов, обеспечивая их питательными веществами и участвуя в визуальном цикле. Современное представление состоит в том, что снижение функции клеток ПЭС ответственно за развитие ВМД. Старение вызывает дисфункцию клеток ПЭС и недостаточность их метаболизма, а также их фагоцитарной активности. Неполное расщепление внешних сегментов фоторецепторов может приводить к образованию друз путем снижения диффузии через мембрану Бруха, что в первую очередь приводит к деформации сетчатки и воспринимаемых изображений.
С возрастом в ПЭС хранится все большее количество липофусцинов. Они состоят из липидов и белков, которые происходят из фаголизосом, лизосом и фоторецепторов. Липофусцины также содержат N-ретинил-N-ретинилиден-этаноламин (А2Е), который образован путем конденсации двух молекул ретинальдегида с этаноламином.
Старение сопровождается повышенным накоплением А2Е в сетчатке (Bhosale et al., 2009). Под действием синего света и в присутствии кислорода А2Е генерирует активные формы кислорода, которые вызывают повреждение белков, липидов и ДНК, и таким образом, значительный окислительный стресс в стареющих клетках ПЭС (Sparrow& Cai, 2001). Это повреждение нарушает лизосомальную активность клеток ПЭС и вызывает накопление отходов, что в конечном итоге приводит, от места к месту, к гибели клеток ПЭС, а затем фоторецепторов, с которыми они связаны.
Не существует коммерческих медикаментов для лечения сухой ВМД, в то время как продаются препараты антител к ФРЭС (фактору роста эндотелия сосудов) для интравитреального введения, обеспечивающие возможность частичного блокирования образования новых сосудов и таким образом, позволяющие проводить альтернативное лечение влажной ВМД. Производятся пищевые добавки с типичными антиоксидантными соединениями, в частности минералами и витаминами с антиоксидантными свойствами, например цинком, витаминами А, С, Е, с реальной, но ограниченной терапевтической эффективностью. Нутрицевтическая формула 1 AREDS («Age-Related Eye Disease Study» AREDS 2001) считается стандартом медицинской помощи в Соединенных Штатах для лечения сухой ВМД, снизившим риск развития запущенной ВМД на 25% и потери зрения на 19% в течение пяти лет.
Многочисленные продукты предлагают общую основу для композиции: цинк и витамины С и Е, к которым добавляют различные ингредиенты: лютеин, ресвератол, омега-3 жирные кислоты; однако, не имеется убедительных данных об эффективности в отношении этих дополнительных ингредиентов, или в отношении категорий пациентов, которые могут положительно отвечать на эти разные вещества (Elliot & Williams, 2012). В частности, в уровне техники известна международная заявка WO 2005/110375, которая относится к пищевой добавке, предназначенной для ограничения или профилактики потери зрительной активности глаза в результате заболевания.
Каротиноиды (вещества, обеспечиваемые исключительно рационом) изучены более детально, поскольку некоторые из них (лютеин, зеаксантин = ксантофиллы) естественным образом присутствуют в макуле (Subczynski et al., 2010), и известно, что эти соединения обладают сильной антиокислительной активностью. Таким образом, логично было тестировать эти соединения (по отдельности или в комбинации) в формуле AREDS, но полученные результаты оказались ограниченными; эффективность добавки была доказана только для подгруппы пациентов с дефицитом этих соединений (Pinazo-Durán et al., 2014). Эти вещества являются эффективными in vitro для защиты клеток ПЭС (Human D407) от токсических эффектов перекиси водорода (Pintea et al., 2011).
Японская патентная заявка JP 2010285364 обеспечивает смесь, состоящую из кроцетина и другого каротиноида, который может быть ксантофиллом или другим диапокаротиноидом, например биксином или норбиксином. Эта смесь, благодаря своим антиокислительным свойствам, предлагается для облегчения или профилактики заболеваний, в которых вовлечен окислительный феномен.
Другие ксантофиллы также являются предметом исследований для пероральных добавок, по отдельности или в комбинации с лютеином и/или зеаксантином (например, астаксантином (Parisi et al., 2008)). Недавно диапокаротиноиды (каротиноиды, усеченные на двух концах, по химической номенклатуре IUPAC), в частности кроцетин (8,8’-диапокаротин-8,8’-диоат) и его гликозиды (кроцины), были протестированы в условиях in vitro и in vivo. Кроцины демонстрируют фотозащитный эффект in vitro на первичных культурах фоторецепторов быков или приматов (Laabich et al., 2006), а кроцетин защищает клетки нервных ганглиев от окислительного стресса (Yamauchi et al., 2011). Доказана активность шафрана (специи, богатой кроцинами/кроцетином) при пероральном применении in vivo в отношении качества сетчатки (Maccarone et al., 2008; Falsini et al., 2010; Boisti et al., 2014). Однако, поскольку шафран содержит другие вещества, которые могут действовать на сетчатку, такие как другие каротиноиды, а также сафраналь, образуемый в то же самое время, что и кроцетин (Verma&Middha, 2010; Fernández-Sánchez et al., 2012), трудно сделать вывод об эффекте одного кроцетина.
Были проведены эксперименты с другим апокаротиноидом, биксином (метилгидро-6,6’-диапокаротин-6,6’-диоатом) или его некоторыми производными, in vitro на клетках нервного ганглия и in vivo путем интравитреального введения, для противодействия влиянию стресса на эндоплазматический ретикулум (Tsuruma et al., 2012). Эксперименты, проведенные таким образом, позволяют провести наиболее общую оценку антиокислительной и, следовательно, защитной активности соединений в отношении различных типов клеток сетчатки, подвергаемых воздействию окислительного агента (например, перекиси водорода), и таким образом, не относятся напрямую к ВМД.
Экстракт семян аннато (Bixa orellana), разработанный ранее (Bixilia®), продемонстрировал фотозащитный эффект для кожи человека, подвергнутой действию УФ излучения (FR 2947173, Veillet et al., 2009), и для клеток ПЭС, подвергнутых воздействию фото-окислительного стресса (Fontaine et al., 2011). Экстракт Bixilia® является натуральным экстрактом аннато, обогащенным биксином. Bixilia® содержит другие фотозащитные соединения фенольной природы, присутствие которых может объяснить высокую фотозащитную активность неочищенного экстракта, по сравнению с биксином по отдельности. В патенте FR 11 54172 (Fontaine et al., 2011) анализировали защитный эффект в отношении клеток ПЭС для некоторых соединений из экстракта Bixilia®. Результаты экспериментов с применением биксина или норбиксина в концентрациях 0,1 мкмоль (мкМ), 1 мкМ и 10 мкМ не показали какой-либо фотозащитной активности, и даже продемонстрировали, что чем выше была концентрация биксина или норбиксина, тем меньше выживали клетки ПЭС, и таким образом, тем слабее был фотозащитный эффект. Среди прочего отмечалось, что такие вещества, как цианидин и эллаговая кислота в концентрациях 10 мкМ и 20 мкМ оказывают благоприятное фотозащитное влияние на клетки ПЭС.
Было проведено более детальное исследование с идентификацией активных веществ, присутствующих в экстракте Bixilia®, и установлением механизма их действия, а затем была продемонстрирована их эффективность in vivo на мышах и крысах. Это исследование дало начало настоящему изобретению. Таким образом, изобретение предусматривает поиск лечения для защиты клеток ПЭС, которое является альтернативной уже существующим способам.
Краткое изложение сути изобретения
Авторы настоящего изобретения установили, что норбиксин, в частности его 9’-цис форма, позволяет сильно уменьшить клеточную гибель, вызванную облучением синим светом клеток ПЭС, предварительно обработанных N-ретинил-N-ретинилиден-этаноламином (А2Е).
В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение направлено на композицию, включающую более 90% мас. норбиксина, полученного путем очистки из экстракта семян Bixa orellana, для применения с целью защиты от облучения клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих.
В контексте настоящего изобретения «экстракт семян Bixa orellana» означает экстракт, приготовленный из внешней части семян, то есть из воскового вещества, покрывающего семена Bixa orellana. Известно, что это восковое вещество богато биксином и другими второстепенными каротиноидами, а также применяется в качестве пищевого красителя.
Норбиксин, биодоступный у млекопитающих после перорального применения, адсорбируется гораздо лучше биксина, и был обнаружен в глазу, в частности в сетчатке.
В частных вариантах осуществления изобретения композиция включает более 90% мас. норбиксина.
В частных вариантах осуществления изобретения композиция включает более 95% мас. норбиксина.
В частных вариантах осуществления изобретения композиция включает более 90% мас. норбиксина в его 9’-цис форме формулы (I):
(I)
В частных вариантах композиция включает по меньшей мере один элемент, выбранный из цинка, витамина С и витамина Е.
В частных вариантах осуществления композиция может применяться в форме пищевой добавки или медикамента.
Термин «пищевая добавка» предназначен для обозначения продукта, содержащего указанную композицию, выполняющего задачу обогащения рациона путем обеспечения питательных веществ, благоприятных для здоровья, в соответствии с определением, данным Европейской Директивой 2002/46/EC. Например, пищевая добавка может быть желатиновой капсулой или таблеткой для приема внутрь, или порошком или маленьким флаконом для смешивания с пищей, и оказывает благоприятное влияние на клетки ПЭС.
Термин «медикамент» предназначен для обозначения продукта, содержащего точную дозу указанного соединения или указанного экстракта в соответствии с определением, данным Европейской Директивой 2002/46/EC, а именно, любого вещества или композиции, обладающей лечебными или профилактическими свойствами в отношении заболеваний человека или животных. Например, медикамент, содержащий соединение в терапевтических дозах, можно применять перорально в форме желатиновой капсулы или таблетки, или вводить интравитреально или любым другим путем, который обеспечивает возможность достижения благоприятных эффектов в сетчатке.
В частных вариантах осуществления композиция включает основу, пригодную для перорального применения, инъекционного введения в глаз, инъекционного системного введения или инъекционного введения в кровь.
В некоторых вариантах осуществления композицию применяют у млекопитающего в количестве от 0,48 мг/кг массы тела до 48 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от 0,6 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела в сутки.
В соответствии с другими частными вариантами осуществления изобретения, композиция предназначена для профилактики повреждения сетчатки, которое может быть вызвано воздействием синего излучения. Термин «синее излучение» предназначен для обозначения излучения, соответствующего синей области спектра видимого света, имеющего длину волны от 435 нм до 490 нм.
В частных вариантах осуществления изобретения композиция предназначена для лечения возрастной молекулярной дегенерации (ВМД) у млекопитающих.
В других частных вариантах осуществления композиция предназначена для лечения болезни Штаргардта и/или пигментного ретинита у млекопитающих. Болезнь Штаргардта или синдром Штаргардта является наследственным патологическим состоянием, которое объединяет двустороннее снижение остроты зрения и атрофию макулы, при котором проявляются в раннем возрасте симптомы сухой формы ВМД.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 иллюстрирует процент клеток ПЭС, выживающих в присутствии N ретинил-N-ретинилиден-этаноламина (A2E) и экстракта Bixilia® или биксина (20 мкМ) или норбиксина (20 мкМ) после воздействия излучения.
Фиг. 2 иллюстрирует фотозащитную активность последовательных экстрактов из семян аннато (С = циклогексан; D = дихлорметан; М = метанол) на клетках ПЭС, культивируемых в присутствии А2Е и подвергнутых облучению.
Фиг. 3А иллюстрирует концентрацию в плазме после приема биксина (слева) или норбиксина (справа) у мышей C57Bl/6.
Фиг. 3В иллюстрирует фармакокинетический анализ норбиксина у мышей C57Bl/6.
Фигура 4 иллюстрирует ВЭЖХ-МС/МС анализ норбиксина в глазах мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), после интраперитонеального введения (10 мг/кг). (3: введение норбиксина, 1 и 2: введение моноглюкуронидов данного соединения).
Фиг. 5 иллюстрирует кинетику накопления А2Е в глазах мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), в зависимости от возраста, по сравнению с нормальными мышами.
Фиг. 6 иллюстрирует электроретинограммы (А-волны слева и В-волны справа) у мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), после одностороннего интравитреального введения норбиксина (для достижения итоговой концентрации в стекловидном теле 130 мкМ), помещенных в темноту на 24 часа, а затем подвергнутых воздействию синего света (4000 люкс, 1 час). Электроретинограммы получали спустя 7 суток после облучения.
Фиг. 7 иллюстрирует число слоев ядер фоторецепторов в зависимости от расстояния от оптического нерва в глазах мышей, получавших лечение, как на фиг. 6.
Фиг. 8А иллюстрирует протокол эксперимента по созданию «крысиной модели синего света».
Фиг. 8В иллюстрирует результаты электроретинограмм крыс, которым вводили норбиксин (100 мг/кг, 4 инъекции раствора 50 мМ в 0,9% NaCl на крысу, по 4 крысы в серии), с применением ФБН (фенил-N-трет-бутилнитрона, 50 мг/кг, раствор 20 мг/мл в 0,9% NaCl) в качестве положительного контроля. Электроретинограммы получали спустя 7 суток после лечения.
Фиг. 9А иллюстрирует число слоев ядер фоторецепторов в зависимости от расстояния от оптического нерва крыс после интраперитонеального введения альфа-фенил-N-трет-бутилнитрона (ФБН) или норбиксина и облучения синим светом. Гистологические анализы проводили спустя 7 суток после лечения.
Фиг. 9В иллюстрирует площадь под фармакокинетической кривой с фиг. 9А.
Фиг. 10 иллюстрирует количество А2Е, накопленного в глазах мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), получавших или не получавших корм с добавлением норбиксина в течение 3 месяцев.
Фиг. 11 иллюстрирует электроретинограммы мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), получавших или не получавших корм, содержащий 0,3 мг/г чистого норбиксина, в течение 3 месяцев.
Фиг. 12 иллюстрирует взаимоотношение между амплитудой электроретинограммы (А-волны) и количеством А2Е, накопленного в глазах мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-).
Фиг. 13 иллюстрирует результаты анализа посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ норбиксина, очищенного из экстракта Bixa orellana (изомеры были идентифицированы в соответствии с Scotter et al., 1998 and Polar-Cabrera et al., 2010).
Подробное описание примеров осуществления изобретения
В отличие от большинства ранее опубликованных исследований, модели, используемые в настоящем изобретении (как in vitro, так и in vivo), выдвигают на передний план роль N-ретинил-N-ретинилиден-этаноламина (А2Е) и его фототоксичность, и в этом отношении близки к патологическому состоянию человека. Анализы, используемые in vitro, подобны с точки зрения их принципа тем, которые применялись с другими натуральными веществами на линии клеток ПЭС человека (ARPE-19 клетках – Young et al., 2005).
Протоколы и результаты
1 - Приготовление биксина и норбиксина
Биксин с чистотой 95% мас. готовили из коммерческого продукта (Аннато В), полученного путем экстракции семян аннато органическими растворителями и с концентрацией биксина более 85% мас. Очистку проводили путем последовательной рекристаллизации.
Норбиксин с чистотой 95% мас. получали после щелочного гидролиза очищенного биксина (5% КОН, 60°С, 3 часа). Полученный раствор подкисляли концентрированной соляной кислотой, и выделяли норбиксин путем центрифугирования. Осадок промывали водой дважды для удаления солей, и итоговый осадок лиофилизировали.
Чистоту соединений оценивали посредством УФ-Виз спектрофотометрии и обращенно-фазовой хроматографии: соединения по существу содержат 9’-цис изомеры (концентрация больше 90% мас., фиг. 13).
2 - Анализы in vitro
Использовали анализ in vitro, предназначенный для изучения фотозащитного эффекта различных натуральных веществ в клетках ПЭС, культивируемых в присутствии А2Е. Фотозащитный эффект соединений оценивали на клеточной модели фототоксичности, индуцированной под действием А2Е, с последующим облучением синим светом. Термин «синее излучение» предназначен для оценки излучения, соответствующего синей области видимого спектра света, то есть имеющего длину волны от 435 до 490 нм.
В этой модели были использованы первичные культуры ПЭС взрослых свиней. Выживание клеток количественно оценивали посредством анализа жизнеспособности клеток. За 48 часов соединения, подлежащие анализу (в 5 мМ растворе ДМСО), добавляли до достижения итоговых концентраций 1-20 мкМ, затем за 19 часов добавляли А2Е (итоговая концентрация 30 мкМ), и клетки облучали (время 0 часов). Спустя 24 часа определяли выживание клеток. Получение изображений и их обработку осуществляли посредством флуоресцентного микроскопа, контролируемого программным обеспечением Metamorph со специальной программой количественной оценки. Эксперименты проводили на 96-луночных микропланшетах в четырех повторах, и эксперимент воспроизводили минимум четыре раза. Результаты выражены в форме отношения, представляющего число живых клеток в лунках, обработанных тестируемыми соединениями, деленное на число живых клеток в контрольных лунках (обработанных средой разведения без А2Е).
Этот анализ ранее позволил продемонстрировать очень хорошую фотозащитную активность этанольного экстракта семян аннато (Bixilia® - см. Fontaine et al., 2011). В предыдущей работе, в то время как была продемонстрирована активность экстракта аннато, природа фотозащитного вещества (веществ) не была установлена, и было показано, что главный компонент этого экстракта (биксин) является неэффективным при концентрациях 0,1 мкМ, 1 мкМ и 10 мкМ. Была проведена дополнительная работа для идентификации активного соединения (соединений).
а) Биксин является ответственным за значительную часть фотозащитной активности Bixilia®
Фиг. 1 показывает, что биксин и норбиксин (20 мкМ) эффективно защищают клетки ПЭС от фототоксичности, индуцированной в присутствии А2Е, по сравнению с контролем с А2Е. Неочищенный экстракт семян аннато, разбавленный до получения 20 мкМ биксина, обладает высокой фотозащитной активностью. Применение биксина с высокой чистотой в концентрации 20 мкМ позволило продемонстрировать, что этот компонент действительно обладает существенной фотозащитной активностью (фиг. 1), и что это объясняет значительную часть активности экстракта Bixilia®, разбавленного до получения такого же количества биксина. Сопоставимая активность была также найдена для норбиксина, который представляет собой основной циркулирующий метаболит биксина (Lévy et al., 1997). Эти результаты согласуются с фотозащитной активностью этих соединений, ранее продемонстрированной для защиты кожи человека от излучения (Veillet et al., 2009).
b) Bixilia® содержит другие фотозащитные соединения.
Bixilia® содержит другие фотозащитные соединения фенольной природы, присутствие которых может объяснять более высокую активность неочищенного экстракта, по сравнению с биксином по отдельности (при одной и той же концентрации биксина). Последовательную экстракцию оболочки семян аннато проводили последовательно циклогексаном, дихлорметаном и метанолом (по 1 литру каждого на 100 грамм семян).
После экстракции циклогексаном получали фракцию с концентрацией биксина 0,65 мкМ; после экстракции дихлорметаном получали фракцию с концентрацией биксина 1485 мкМ, а после экстракции метанолом получали фракцию с концентрацией биксина 45 мкМ.
Затем воспроизводили предыдущий тест in vitro.
В соответствии с фиг. 2, дихлорметановая фракция, содержащая 97% биксина, является очень активной, но также отмечалось, что метанольный экстракт, богатый фенольными соединениями, обладает значительной активностью (С = циклогексан; D = дихлорметан; М = метанол).
3 - Биодоступность биксина и норбиксина
Исследования биодоступности биксина и норбиксина проводили на C57Bl/6 мышах. Соединения применяли перорально (50 мг/кг). Образцы крови отбирали спустя 0,25; 0,5; 1; 3; 6; 8 и 24 часа, и анализировали посредством ВЭЖХ-ДМД (УФ 460 нм) - МС/МС. Таблица 1 и фиг. 3А демонстрируют, что, будучи проглоченным, биксин быстро превращается в норбиксин, и что два соединения циркулируют в сопоставимых концентрациях; они не обнаруживались спустя 8 часов. Далее, также отмечалось, что проглоченный норбиксин является гораздо более биодоступным, чем биксин.
Сравнение анализируемых веществ в плазме (фиг. 3В) после интраперитонеального введения (5 мг/кг) и после перорального применения (50 мг/кг) показало, что биодоступность норбиксина составляет 55%.
Присутствие норбиксина в глазах исследовали у мышей, нокаутных по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), спустя 3 часа после интраперитонеального введения норбиксина (10 мг/кг). Глазные яблоки 6 животных разрезали, и экстрагировали образцы ацетонитрилом, собирали и анализировали посредством ВЭЖХ-МС/МС (фиг. 4), что позволило специфически выявить присутствие норбиксина в ПЭС и сетчатке (таблица 2).
В соответствии с фиг. 4, отмечается, что в плазме, а также в глазах норбиксин присутствует в конъюгированной форме: исходное соединение фактически дает два моноглюкуронида, которые элюируются перед исходным соединением и проявляют схожую фрагментацию, несомненно, из-за разрушения глюкуронидов в источнике масс-спектрометра. Глюкуронизация также описана в случае кроцетина (Asai et al., 2005).
Можно также наблюдать цис-транс-изомеризацию норбиксина, степень которой варьируется в соответствии с продолжительностью экспериментов. Она является обычным феноменом в (поли)ненасыщенных соединениях, соответствующим цис-транс изомеризации одной или нескольких двойных связей, и наблюдалась у людей в случае норбиксина Lévy et al. (1997). Соединение, используемое в настоящей заявке, очищали из коммерческих соединений (Аннато В); оно в основном содержит 9-цис форму и очень небольшие количества всех транс форм и других цис или ди-цис форм (фиг. 13).
4 - Фотозащитная активность при интравитреальном введении у мышей
Модель с генетически модифицированными мышами, разработанную Maeda et al. (2008), использовали для оценки фотозащитной активности норбиксина. На этой мышиной модели инактивированы два гена, участвующие в цикле зрительного пигмента (ABCA4 и RDH8), что приводит к раннему накоплению А2Е в глазах (фиг. 5). Эта животная модель в результате подобна патологическому состоянию человека, конечно с некоторыми ограничениями, что связано с различиями в организации глаза грызунов и приматов.
Таким образом, использовали мышей в возрасте 7 недель для выполнения одностороннего интравитреального введения норбиксина (для достижения итоговой концентрации в стекловидном теле 130 мкМ). Спустя 24 часа в темноте, мышей подвергали воздействию синего света (4000 люкс, 1 час). Электроретинограммы, полученные спустя 7 дней, показали защитный эффект норбиксина, присутствие которого позволило сохранить значительную электрическую активность, как показано на фиг. 6.
Гистологический анализ толщины слоя внешних ядер продемонстрировал защитный эффект норбиксина на фоторецепторах (фиг. 7). Необходимо отметить, что норбиксин практически исчезал спустя 24 часа после интравитреального введения, и таким образом, присутствовал лишь на очень низких уровнях в глазах ко времени облучения.
5 - Фотозащитная активность при системном (интаперитонеальном) введении у крыс
Крысиная модель «синего света» заключается в облучении животных интенсивным синим светом в течение 6 часов для индукции повреждения глаз, которое оценивают спустя 7 суток путем получения электроретинограмм с последующим гистологическим анализом. Антиоксидантное соединение, ФБН (фенил-N-трет-бутилнитрон), используют в качестве положительного контроля (Ranchon et al., 2001; Tomita et al., 2005). Соединения, для которых определяют фотозащитную активность, вводят (интаперитонеально) до и во время фазы облучения. Указанную фазу осуществляют с синими неоновыми лампами Philips (4,2 мВ/см2). Протокол эксперимента представлен на фиг. 8А.
Три серии экспериментов проводили с норбиксином (100 мг/кг, по четыре инъекции раствора 50 мМ в 0,9% NaCl на крысу, по 4 крысы на серию) с применением ФБН (фенил-N-трет-бутилнитрона, 50 мг/кг, раствор 20 мг/мл в 0,9% NaCl) в качестве положительного контроля. Анализ электроретинограмм (А-волны и В-волны) представлен на фиг. 8В.
Этот тест позволил продемонстрировать значительную эффективность норбиксина, близкую к ФБН. Соответствующие гистологические данные (фиг. 9А и 9В) подтверждают фотозащитное влияние норбиксина на выживание фоторецепторов.
6 - Фотозащитная активность при хроническом пероральном применении у мышей
Готовили корм, содержащий 0,3 мг/г чистого норбиксина, и давали мышам, нокаутным по двум генам (ABCA4-/-, RDH8-/-), в течение периода 3 месяцев.
Животные, получавшие корм с добавлением норбиксина, продемонстрировали снижение накопления А2Е в глазах (фиг. 10): различие между двумя группами является высоко достоверным (p = 0,0109).
Корм с добавлением норбиксина также оказывал положительное влияние на амплитуду электроретинограммы (ЭРГ) (фиг. 11).
Эти анализы также показали, что имеется обратная взаимосвязь между количеством А2Е, накопленного в глазах, и амплитудой ЭРГ (фиг. 12), что подтверждает роль накопления А2Е в развитии патологического состояния (Wu et al., 2014); и продемонстрировали преимущество веществ, применение которых снижает накопление А2Е в глазах.
Однако значительного накопления норбиксина в глазах во время этого хронического лечения не отмечалось, что позволило сделать вывод, что, в отличие от ксантофиллов, это вещество, судя по всему, разрушается. Отсутствие накопления этого активного вещества можно считать преимуществом, поскольку накопление некоторых каротиноидов (например, кантаксантина) способно привести к образованию отложений внутри клеток ПЭС (Goralczyk et al., 1997). Это также является указанием скорее на эффект модификации активности клеток ПЭС, а не на роль фильтра или антиоксиданта, как предполагается для лютеина и зеаксантина. Этот результат согласуется с тем, что отмечалось при интравитреальных инъекциях (а именно, с исчезновением норбиксина ко времени облучения).
Суточное потребление, которое позволяет существенно снизить дегенерацию сетчатки у мышей после перорального применения, составляет 48 мг/кг массы тела. Преобразование для людей дает активное суточное потребление 4,8 мг/кг массы тела. Далее, известно, что допустимая суточная доза или ДСД норбиксина составляет самое большее 0,6 мг/кг массы тела в сутки (JECFA/67/FC). Эта величина установлена на основе потребления максимальной дозы, не приводящей к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов или NOAEL у крыс, 69 мг/кг массы тела в сутки, что эквивалентно суточному потреблению без развития наблюдаемых нежелательных эффектов у человека 11 мг/кг, с учетом того, что не наблюдалось токсичности до 20 мг/кг/сутки (Hagiwara et al., 2003). Предлагаемый режим приема составляет от 0,48 мг/кг/сутки до 48 мг/кг/сутки, в идеале от 0,6 мг/кг/сутки до 20 мг/кг/сутки.
Ссылки на литературу
AREDS Report No. 8. 2001. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol, 119: 1417-1436.
Asai A, Nakano T, Takahashi M, Nagao A. 2005. Orally administered crocetin and crocins are absorbed into blood plasma as crocetin and its glucuronide conjugates in mice. J Agric Food Chem, 53: 7302-7306.
Bhosale P, Serban B, Bernstein PS. 2009. Retinal carotenoids can attenuate formation of A2E in the retinal pigment epithelium. Arch BiochemBiophys, 483: 175 181.
Bisti S, Maccarone R, Falsini B. 2014. Saffron and retina: neuroprotection and pharmaco-kinetics. Visual Neurosci, 1-7. doi:10.1017/S0952523814000108.
Chábera P, Fuciman M, Hribek P, Polivka T. 2009. Effect of carotenoid structure on excited-state dynamics of carbonyl carotenoids. PhysChemChemPhys, 11: 8795 8803.
Elliott JG, Williams NS. 2012. Nutrients in the battle against age-related eye diseases. American Optometric Association. doi:10.1016/j.optm.2011.11.006
Falsini B, Piccardi M, Minnella A, Savastano C, Capoluongo E, Fadda A, Balestratti E, Maccarone R, Bisti S. 2010. Influence of saffron supplementation on retinal flicker sensitivity in early age-related macular degeneration. InvestOphthalmol Vis Sci, 51: 6118-6124.
Fernández-Sánchez L, Lax P, Esquiva G, Martin-Nieto J, Pinilla I, Cuenca N. 2012. Safranal, a saffron constituent, attenuates retinal degeneration in P23H rats. PLoS ONE, 7(8): e43074.
Fontaine V, Lafont R, Sahel JA, Veillet S. 2011. Utilisation de composés et composition pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) [Use of compounds and composition for the treatment of age-related macular degeneration (ARMD)]. Application FR 25506 (filed on May 14, 2011).
Goralczyk R, Buser S, Bausch J, Bee W, Zühlke U, Barker FM. 1997. Occurrence of birefringent retinal inclusions in cynomolgus monkeys after high doses of canthaxanthin. Invest Ophthalmol Vis Sci, 38: 741-752.
Hagiwara A, Imai N, Ichihara T, Sano M, Tamano S, Aoki H, Yasuhara K, Koda T, Nakamura M, Shirai T. 2003. A thirteen-week oral toxicity study of annatto extract (norbixin), a natural food color extracted from the seed of annatto (Bixaorellana L.), in Sprague-Dawley rats. Food ChemToxicol, 41: 1157-1164.
Laabich A, Vissvesvaran GP, Lieu KL, Murata K, McGinn TE, Manmoto CC, Sinclair JR, Karliga I, Leung DW, Fawzi A, Kubota R. 2006. Protective effect of crocin against blue light- and white light-mediated photoreceptor cell death in bovine and primate retinal primary cell culture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 47: 3156-3163.
Lévy LW, Regalado E, Navarette S, Watkins RH. 1997. Bixin and norbixin in human plasma: Determination and study of the absorption of a single dose of annatto food color. Analyst, 122: 977-980.
Liu X, Osawa T. 2007. Cisastaxanthin and especially 9-cisastaxanthin exhibits a higher antioxidant activity in vitro compared to the all-trans isomer. BiochemBiophys Res Comm, 357: 187-193.
Maccarone R, Di Marco S, Bisli S. 2008. Saffron supplementation maintains morphology and function after exposure to damaging light in mammalian retina. Invest Ophthalmol Vis Sci , 49: 1254-1261.
Maeda T, Maeda A, Golczak M, Palczewski K. 2008. Retinopathy in mice induced by disrupted all-trans-retinal clearance. J BiolChem, 283: 26684-26693.
Maeda T, Maeda A, Matosky M, Okano K, Roos S, Tang J, Palczewski K. 2009. Evaluation of potential therapies for a mouse model of human age-related macular degeneration caused by delayed all-trans-retinal clearance. Invest Ophthalmol Vis Sci, 50: 4917-1925.
Melendez-Martinez AJ, Stinco CM, Liu C, Wang XD. 2013. A simple HPLC method for the comprehensive analysis of cis/trans (Z/E) geometrical isomers of carotenoids for nutritional studies. Food Chem, 138: 1341-1350.
Montenegro MA, De O Rios A, Mercadante AZ, Nazareno MA, Borsarelli CD. 2004. Model studies on the photosensitized isomerization of bixin. J Agric Food Chem, 52: 367-373.
Parisi V, Tedeschi M, Gallinaro G, Varano M, Saviano S, Piermarocchi S. 2008. Carotenoids and antioxidants in age-related maculopathy Italian study: multifocal electroretinogram modifications after 1 year. Ophthalmology, 115(2): 324-333.
Phan-Thi H, Waché Y. Isomerization and increase in the antioxidant properties of lycopene from Momordicacochinchinensis (gac) by moderate heat treatment with UV-Vis spectra as a marker. Food Chem, 156: 58-63.
Pinazo-Durán MD, Gómez-Ulla F, Arias L, Araiz J, Casaroli-Marano R, Gallego-Pinazo R, García-Medina JJ, López-Gálvez MA, Manzanaq L, Salas A, Zapara M, Diaz-Llopis M, García-Layana A. 2014. Do nutritional supplements have a role in age macular degeneration prevention? J Ophthalmology, article ID 901686.
Pintea A, Rugina DO, Pop R, Bunea A, Socaciu C. 2011. Xanthophylls protect against induced oxidation in cultured human retinal pigment epithelial cells. J Food Compos Anal, 24(6): 830-836.
Rios ADO, Borsarelli CD, Mercadante AZ. 2005. Thermal degradation kinetics of bixin in an aqueous model system. J Agric Food Chem, 53: 2307-2311.
Sparrow JR, Cai B. 2001. Blue light-induced apoptosis of A2E-containing RPE: involvement of caspase-3 and protection by Bcl-2. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42: 1356-1362.
Subczynski WK, Wisniewska A, Widomska J. 2010. Location of macular pigments in the most vulnerable regions of photoreceptor outer-segment membranes. Arch BiochemBiophys, 504: 61-66.
Tsuruma K, Shimazaki H, Nakashima K, Yamauchi M, Sugitani S, Shimazawa M, Iinuma M, Hara H. 2012. Annatto prevents retinal degeneration induced by endoplasmic reticulum stress in vitro and in vivo. MolNutr Food Res, 56: 713-724.
Veillet S, Lafont R, Dioh W. 2009. Cosmetic composition for protection from the sun containing urucum extract. Priority Application FR2009-54354 A (June 25, 2009), Application No. FR 2009-54354, WO 2010-FR51323.
Verma RS, Middha D. 2010. Analysis of saffron (Crocus sativus L.) stigma components by LC-MS-MS. Chromatographia, 71: 117-123.
Widomska J, Subczynski WK. 2014. Why has nature chosen lutein and zeaxanthin to protect the retina? J ClinExpOphthalmol, 5(1): 326, doi:10:4172/2155-9570.1000326.
Wu L, Ueda K, Nagasaki T, Sparrow JT. 2014. Light damage in Abca4 and Rpe65rd12 mice. Invest Ophthalmol Vis Sci, 55: 1910-1918.
Yamauchi M, Tsuruma K, Imai S, Nakanishi T, Umigai N, Shimazawa M, Hara H. 2011. Crocetin prevents retinal degeneration induced by oxidative stress and endoplasmic reticulum stress via inhibition of caspase activity. Mol Cell Pharmacol, 650: 110-119.
Young JP, Zhou J, Nakanishi K, Sparrow JN. 2005. Anthocyanins protect against A2E photooxidation and membrane permeabilization in retinal pigment epithelial cells. PhotochemPhotobiol, 81: 529-536.
Claims (17)
1. Применение композиции, содержащей более 90 мас.% норбиксина, полученного путем очистки из экстракта семян Bixa orellana, для фотозащиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих путем введения этому млекопитающему указанной композиции в количестве от 0,48 мг/кг массы тела до 48 мг/кг массы тела в сутки.
2. Композиция, содержащая более 95 мас.% норбиксина, полученного путем очистки из экстракта семян Bixa orellana, для использования с целью фотозащиты клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) у млекопитающих.
3. Применение или композиция по любому из пп. 1 и 2, где композиция включает более 90 мас.% норбиксина в его 9’-цис-форме формулы (I):
4. Применение или композиция по любому из пп. 1-3, где композиция включает цинк.
5. Применение или композиция по любому из пп. 1-4, где композиция включает витамин С.
6. Применение или композиция по любому из пп. 1-5, где композиция включает витамин Е.
7. Применение или композиция по любому из пп. 1-6, где композиция имеет форму пищевой добавки или медикамента.
8. Применение или композиция по любому из пп. 1-7, где композиция включает основу, пригодную для перорального применения.
9. Применение или композиция по любому из пп. 1-8, где композиция включает основу, пригодную для инъекционного введения в глаз.
10. Применение или композиция по любому из пп. 1-9, где композиция включает основу, пригодную для инъекционного введения в кровь.
11. Применение или композиция по любому из пп. 1-10, которую вводят млекопитающему в количестве от 0,48 мг/кг массы тела до 48 мг/кг массы тела в сутки.
12. Применение или композиция по любому из пп. 1-11, где композицию вводят млекопитающему в количестве от 0,6 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела в сутки.
13. Применение или композиция по любому из пп. 1-12 для профилактики повреждения сетчатки, вызванного воздействием синего излучения, соответствующего синей области видимой части светового спектра, имеющего длину волны от 435 нм до 490 нм.
14. Применение или композиция по любому из пп. 1-13 для лечения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) у млекопитающих.
15. Применение или композиция по любому из пп. 1-13 для лечения болезни Штаргардта у млекопитающих.
16. Применение или композиция по любому из пп. 1-13 для лечения пигментного ретинита у млекопитающих.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1553957A FR3035589B1 (fr) | 2015-04-30 | 2015-04-30 | Composition pour la protection des cellules de l'epithelium pigmentaire retinien |
FR1553957 | 2015-04-30 | ||
PCT/FR2016/051001 WO2016174360A1 (fr) | 2015-04-30 | 2016-04-28 | Composition contenant de la norbixine pour la protection des cellules de l'epithelium pigmentaire retinien |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017141462A RU2017141462A (ru) | 2019-05-31 |
RU2017141462A3 RU2017141462A3 (ru) | 2019-09-12 |
RU2715889C2 true RU2715889C2 (ru) | 2020-03-04 |
Family
ID=53758384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017141462A RU2715889C2 (ru) | 2015-04-30 | 2016-04-28 | Композиция, содержащая норбиксин, для защиты клеток пигментного эпителия сетчатки |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10314804B2 (ru) |
EP (1) | EP3288551B1 (ru) |
JP (1) | JP6660401B2 (ru) |
KR (1) | KR102575312B1 (ru) |
CN (1) | CN107708685B (ru) |
AU (1) | AU2016256637A1 (ru) |
BR (1) | BR112017023264A2 (ru) |
CA (1) | CA2984405C (ru) |
ES (1) | ES2752061T3 (ru) |
FR (1) | FR3035589B1 (ru) |
IL (1) | IL255276A0 (ru) |
MX (1) | MX2017013918A (ru) |
PL (1) | PL3288551T3 (ru) |
RU (1) | RU2715889C2 (ru) |
WO (1) | WO2016174360A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3078252B1 (fr) * | 2018-02-28 | 2020-08-14 | Biophytis | Phytoecdysones pour leur utilisation dans la prevention de la perte de force musculaire lors d’une immobilisation |
KR20200134935A (ko) | 2019-05-24 | 2020-12-02 | (주)비지엔케어 | 커큐민을 유효성분으로 포함하는 인간 망막색소상피세포 증식 개선용 약학 조성물 |
FR3105790B1 (fr) | 2019-12-26 | 2022-01-14 | Biophytis | Composés chimiques ciblant l’œil et leur utilisation dans le traitement de maladies oculaires |
KR20210008884A (ko) | 2021-01-08 | 2021-01-25 | (주)비지엔케어 | 커큐민을 유효성분으로 포함하는 인간 망막색소상피세포 증식 개선용 조성물 및 기능성 식품 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005110375A1 (en) * | 2004-05-08 | 2005-11-24 | Paul Edward L Jr | Nutritional supplement for treatment of ocular diseases |
FR2947173A1 (fr) * | 2009-06-25 | 2010-12-31 | Inst Biophytis | Composition alimentaire destinee a la protection solaire |
US20140322371A1 (en) * | 2011-05-13 | 2014-10-30 | Stanislas Veillet | Bixa orellana composition for treating macular degeneration |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1154172A (fr) | 1955-07-05 | 1958-04-03 | Rollei Werke Franke Heidecke | étui de protection pour appareils photographiques |
WO2001085183A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | N.V. Nutricia | Preparation for the prevention and treatment of ocular disorders |
US20070059381A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-15 | Barker Ronnie C | Treatment of amd with combination of ingredients |
JP2008520576A (ja) * | 2004-11-16 | 2008-06-19 | ニュー‐ティーン カンパニー,インク. | 眼性血管新生症および黄斑変性の処置に有用な組成物 |
JP2008179632A (ja) * | 2006-12-29 | 2008-08-07 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 抗酸化剤 |
JP5550854B2 (ja) * | 2009-06-10 | 2014-07-16 | 理研ビタミン株式会社 | 一重項酸素消去剤 |
JP2012097003A (ja) * | 2010-10-29 | 2012-05-24 | Gifu City | ビキシン誘導体及び細胞保護剤 |
-
2015
- 2015-04-30 FR FR1553957A patent/FR3035589B1/fr active Active
-
2016
- 2016-04-28 WO PCT/FR2016/051001 patent/WO2016174360A1/fr active Application Filing
- 2016-04-28 EP EP16722319.7A patent/EP3288551B1/fr active Active
- 2016-04-28 BR BR112017023264-2A patent/BR112017023264A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-28 KR KR1020177034255A patent/KR102575312B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-28 AU AU2016256637A patent/AU2016256637A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-28 JP JP2017556593A patent/JP6660401B2/ja active Active
- 2016-04-28 RU RU2017141462A patent/RU2715889C2/ru active
- 2016-04-28 CN CN201680037407.9A patent/CN107708685B/zh active Active
- 2016-04-28 MX MX2017013918A patent/MX2017013918A/es active IP Right Grant
- 2016-04-28 ES ES16722319T patent/ES2752061T3/es active Active
- 2016-04-28 CA CA2984405A patent/CA2984405C/fr active Active
- 2016-04-28 US US15/570,720 patent/US10314804B2/en active Active
- 2016-04-28 PL PL16722319T patent/PL3288551T3/pl unknown
-
2017
- 2017-10-26 IL IL255276A patent/IL255276A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005110375A1 (en) * | 2004-05-08 | 2005-11-24 | Paul Edward L Jr | Nutritional supplement for treatment of ocular diseases |
FR2947173A1 (fr) * | 2009-06-25 | 2010-12-31 | Inst Biophytis | Composition alimentaire destinee a la protection solaire |
US20140322371A1 (en) * | 2011-05-13 | 2014-10-30 | Stanislas Veillet | Bixa orellana composition for treating macular degeneration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180289651A1 (en) | 2018-10-11 |
CA2984405C (fr) | 2024-01-23 |
KR20180011777A (ko) | 2018-02-02 |
CA2984405A1 (fr) | 2016-11-03 |
AU2016256637A1 (en) | 2017-12-14 |
MX2017013918A (es) | 2018-04-24 |
EP3288551B1 (fr) | 2019-07-31 |
FR3035589A1 (fr) | 2016-11-04 |
WO2016174360A9 (fr) | 2017-11-16 |
US10314804B2 (en) | 2019-06-11 |
FR3035589B1 (fr) | 2019-12-13 |
IL255276A0 (en) | 2017-12-31 |
RU2017141462A3 (ru) | 2019-09-12 |
CN107708685B (zh) | 2021-09-21 |
ES2752061T3 (es) | 2020-04-02 |
JP6660401B2 (ja) | 2020-03-11 |
PL3288551T3 (pl) | 2020-04-30 |
CN107708685A (zh) | 2018-02-16 |
WO2016174360A1 (fr) | 2016-11-03 |
RU2017141462A (ru) | 2019-05-31 |
JP2018518460A (ja) | 2018-07-12 |
BR112017023264A2 (pt) | 2018-08-07 |
EP3288551A1 (fr) | 2018-03-07 |
KR102575312B1 (ko) | 2023-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101660195B1 (ko) | 크릴 오일과 반응한 아스타잔틴 조성물 및 관련 방법 | |
Kalt et al. | Recent research on polyphenolics in vision and eye health | |
JP6432913B2 (ja) | 黄斑変性症の治療のためのビクサ・オレラナ由来組成物 | |
RU2715889C2 (ru) | Композиция, содержащая норбиксин, для защиты клеток пигментного эпителия сетчатки | |
US9351982B2 (en) | Krill oil and reacted astaxanthin composition and associated method | |
JP7324263B2 (ja) | キサントフィルとヒシ属植物の加工物を含有する組成物 | |
US20170143646A1 (en) | Effect of lipophilic nutrients on diabetic eye diseases | |
JP2023002707A (ja) | キサントフィルとヒシ属植物の加工物を含有する組成物 | |
JP6484708B2 (ja) | 網膜疾患を予防及び治療するための、有効成分としてスピルリナ・マキシマ抽出物を含有する医薬組成物 | |
Tremblay et al. | Anthocyanins in visual performance and ocular diseases | |
STUDIES et al. | Asian Journal of Phytomedicine and Clinical Research |