RU2712150C1 - USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR - Google Patents

USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR Download PDF

Info

Publication number
RU2712150C1
RU2712150C1 RU2019126467A RU2019126467A RU2712150C1 RU 2712150 C1 RU2712150 C1 RU 2712150C1 RU 2019126467 A RU2019126467 A RU 2019126467A RU 2019126467 A RU2019126467 A RU 2019126467A RU 2712150 C1 RU2712150 C1 RU 2712150C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aicar
aco
protein kinase
pkcδ
ribofuranoside
Prior art date
Application number
RU2019126467A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Михаил Юрьевич Бебуров
Алексей Николаевич Бровкин
Василий Евгеньевич Калужский
Евгений Антонович Лукьянец
Елена Александровна Макарова
Вера Николаевна Мошенцева
Владимир Борисович Цветков
Александр Михайлович Щербаков
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "ЦЕНТР ТРАНСФЕРА БИОТЕХНОЛОГИЙ ОКА-Биотех"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "ЦЕНТР ТРАНСФЕРА БИОТЕХНОЛОГИЙ ОКА-Биотех" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "ЦЕНТР ТРАНСФЕРА БИОТЕХНОЛОГИЙ ОКА-Биотех"
Priority to RU2019126467A priority Critical patent/RU2712150C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2712150C1 publication Critical patent/RU2712150C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention refers to organic chemistry and medicine. Disclosed is use of a tetraacetyled derivative of 5-amino-4-carbamoylimidazolyl-1-β-D-ribofuranoside – ((AcO)AICAR) as a selective inhibitor of protein kinase Cδ. (AcO)AICAR effectively inhibits protein kinase Cδ (PKCδ) due to specific inhibition of PKCδ/NF-κB signaling pathway.EFFECT: because (AcO)AICAR does not possess high toxicity with respect to healthy cells, it allows using it in disturbances prevention of PKCδ/NF-κB signaling pathway, for example to prevent apoptosis or increased thrombosis.4 cl, 4 dwg, 6 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области органической и медицинской химии, а более конкретно к применению тетраацетилированного производного5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида -((АсО)4АИКАР) в качестве ингибитора протеинкиназы Сδ.The present invention relates to the field of organic and medical chemistry, and more specifically to the use of a tetraacetylated derivative of 5-amino-4-carbamoylimidazolyl-1-β-D-ribofuranoside - ((AcO) 4 AICAR) as an inhibitor of protein kinase Cδ.

АИКАР является природным активатором аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК). Активация АМПК оказывает разнонаправленное действие на огромное количество метаболических процессов, транскрипцию ряда генов, а также на процессы деления и апоптоза практически всех типов клеток животных (1).AICAR is a natural activator of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). AMPK activation has a multidirectional effect on a huge number of metabolic processes, transcription of a number of genes, as well as on the processes of division and apoptosis of almost all types of animal cells (1).

Соответственно АИКАР рассматривается как потенциальное лекарственное средство для лечения и профилактики многих заболеваний, связанных с нарушением процессов, контролируемых АМПК: патологии сердечно-сосудистой системы, геморрагический шок, ожирение, метаболический синдром и диабет II типа, различные онкологические заболевания, а также как средство, повышающее физическую выносливость организма (2-9).Accordingly, AICAR is considered as a potential drug for the treatment and prevention of many diseases associated with disruption of AMPK-controlled processes: pathologies of the cardiovascular system, hemorrhagic shock, obesity, metabolic syndrome and type II diabetes, various oncological diseases, and also as an agent that increases physical endurance of the body (2-9).

Однако использованию АИКАР в клинической практике препятствует его быстрая метаболизация в организме и недостаточно эффективное проникновение через биологические мембраны, что требует высоких доз для проявления его терапевтических свойств.However, the use of AICAR in clinical practice is hampered by its rapid metabolism in the body and insufficiently effective penetration through biological membranes, which requires high doses for the manifestation of its therapeutic properties.

В связи с этим в настоящее время проводятся исследования, направленные на получение новых производных АИКАР с улучшенным целенаправленным действием и/или проявляющих новую терапевтическую активность.In this regard, studies are currently underway aimed at obtaining new AICAR derivatives with improved targeted action and / or exhibiting new therapeutic activity.

С целью повышения метаболической стабильности и более эффективного проникновения соединения сквозь биологические мембраны было получено фторированное производное АИКАР, в котором одна гидроксильная группа заменена атомом фтора (10). Однако его биологические свойства не были исследованы.In order to increase metabolic stability and more efficient penetration of the compound through biological membranes, a fluorinated derivative of AICAR was obtained in which one hydroxyl group was replaced by a fluorine atom (10). However, its biological properties have not been investigated.

Scudiero et al. получили несколько триацетилированных производных АИКАР с использованием уксусного ангидрида в пиридине в качестве ацетилирующего агента при комнатной температуре (11). В этих условиях проходит три О-ацетилирование рибозида и не затрагивается аминогруппа имидазольного фрагмента, имеющего ароматический характер.Scudiero et al. several triacetylated AICAR derivatives were obtained using acetic anhydride in pyridine as an acetylating agent at room temperature (11). Under these conditions, three riboside O-acetylation takes place and the amino group of the imidazole fragment having an aromatic character is not affected.

Полученные соединения являются более гидрофобными по сравнению с исходным АИКАР, однако они не обладают активностью в отношении AMPK.The resulting compounds are more hydrophobic compared to the original AICAR, however, they do not have activity against AMPK.

Авторами настоящего изобретения было исследовано тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР, обладающее лучшими гидрофобными свойствами по сравнению с исходным соединением.The authors of the present invention was investigated tetraacetylated derivative (AcO) 4 AICAR, with better hydrophobic properties compared with the starting compound.

Неожиданно было обнаружено, что в отличие от АИКАР, его тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР не проявляет активность в отношении АМПК, а обладает новыми, не характерными для других представителей этого класса свойствами: является эффективным ингибитором протеинкиназы Сδ(ПКСδ).It was unexpectedly found that, unlike AICAR, its tetraacetylated derivative (AcO) 4 AICAR does not show activity against AMPK, but has new properties that are not characteristic of other representatives of this class: it is an effective inhibitor of protein kinase Cδ (PCCδ).

Физиологическая роль протеинкиназы С-δ (ПKCδ) крайне многообразна, так как при активации этот фермент может фосфорилировать большое количество таргетных белков, участвующих в разных и разнонаправленных процессах - апоптоз (1), пролиферация и выживание (2), гормональная регуляция (3), и иммунный ответ (4,5) и воспалительные реакции (6). У мышей, лишенных протеинкиназы С-δ, (PKCδ-/- мутанты) не развивается резистентность к глюкозе при содержании на высокожировой диете (7), не развивается воспалительная реакция и апоптоз в гладкой мускулатуре при моделировании аневризмы брюшной аорты (6), с другой стороны такие мыши более восприимчивы к туберкулезу и заболевание протекает у них в более тяжелой форме(8).The physiological role of C-δ protein kinase (PKCδ) is extremely diverse, since upon activation this enzyme can phosphorylate a large number of targeted proteins involved in different and multidirectional processes - apoptosis (1), proliferation and survival (2), hormonal regulation (3), and an immune response (4,5) and inflammatory responses (6). In mice lacking C-δ protein kinase (PKCδ - / - mutants), glucose resistance does not develop when kept on a high-fat diet (7), the inflammatory reaction and smooth muscle apoptosis do not develop when modeling the abdominal aortic aneurysm (6), on the other On the other hand, such mice are more susceptible to tuberculosis and the disease proceeds in their more severe form (8).

Протеинкиназа С-δ, также как и другие протеинкиназы С, включает каталитический и регуляторный домен. Предполагается, что взаимодействие различных активаторов с регуляторным доменом PKCδ приводит к транслокации ее в разные компартменты клетки, что приводит к активации разных процессов (9). Так церамид и интерферон стимулируют перемещение протеинкиназы С дельта в аппарат Гольджи, форболовый эфир - в митохондрии (10).Protein kinase C-δ, like other protein kinases C, includes a catalytic and regulatory domain. It is assumed that the interaction of various activators with the regulatory domain of PKCδ leads to its translocation to different cell compartments, which leads to the activation of different processes (9). So, ceramide and interferon stimulate the transfer of protein kinase C delta to the Golgi apparatus, phorbol ester to mitochondria (10).

По аналогичной схеме ингибиторы протеинкиназы С-δисключают ее участие из различных процессов.According to a similar scheme, C-δ protein kinase inhibitors exclude its participation from various processes.

В частности, показано, что неспецифический ингибитор всех протеинкиназ С: роттлерин ингибирует синтез коллагена культурой фибробластов.In particular, it has been shown that a non-specific inhibitor of all protein kinases C: rottlerin inhibits collagen synthesis by a fibroblast culture.

Peter J. Wermuth предложено использование специфических ингибиторов протеинкиназы С-δ для лечения системной склеродермии человека. (11).Peter J. Wermuth proposes the use of specific inhibitors of protein kinase C-δ for the treatment of systemic human scleroderma. (eleven).

В другой работе предлагается использование синтетической молекулы CGX1037 в качестве специфического ингибитора протеинкиназы С-δ в тромбоцитах для предотвращения повышенного тромбообразования (12). Данное решение выбрано в качестве прототипа. К его недостаткам можно отнести сложность молекулы, а также его активность лишь в отношении тромбоцитов.Another work proposes the use of the synthetic molecule CGX1037 as a specific inhibitor of protein kinase C-δ in platelets to prevent increased thrombosis (12). This solution is selected as a prototype. Its disadvantages include the complexity of the molecule, as well as its activity only in relation to platelets.

Задачей предлагаемого изобретения является применение тетраацетилированного АИКАР - 5-ацетиламино-4-карбамоилимидазолил-1-(2',3',5'-три-O-ацетил)-β-D-рибофуранозида ((АсО)4АИКАР) по новому, не характерному для АИКАР и его производных назначению - для ингибирования протеинкиназы Сδ.The objective of the invention is the use of tetraacetylated AICAR - 5-acetylamino-4-carbamoylimidazolyl-1- (2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl) -β-D-ribofuranoside ((AcO) 4 AICAR) in a new way not characteristic for AICAR and its derivatives, for inhibiting protein kinase Cδ.

Технический результат - заявленное тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР является эффективным селективным ингибитором протеинкиназы Сδ (ПКСδ), действующим за счет специфического ингибирования ПКСδ/NF-κB пути.EFFECT: claimed tetraacetylated derivative (AcO) 4 AICAR is an effective selective inhibitor of protein kinase Cδ (PCCδ), acting due to specific inhibition of the PCCδ / NF-κB pathway.

Важным является и то, что (АсО)4АИКАР не обладает высокой токсичностью в отношении здоровых клеток, что позволяет активно использовать его в предотвращении нарушений, вызванных активностью ПКСδ без повреждения здоровых клеток.It is also important that (AcO) 4 AICAR does not have high toxicity to healthy cells, which allows it to be actively used in the prevention of disorders caused by the activity of PKCδ without damaging healthy cells.

Предлагаемое соединение (АсО)4АИКАР получается путем проведения реакции ацилирования АИКАР уксусным ангидридом в присутствии пиридина при нагревании. Процесс проводят при нагревании смеси АИКАР с уксусным ангидридом в присутствии пиридина в мольном соотношении 1:5:5 при 90°С-110°С в течение 6-10 ч. В этих условиях проходит реакция О-ацетилирования трех гидроксигрупп в положениях 2', 3' и 5' фрагмента молекулы рибофуранозида и N-ацетилирование аминогруппы в положении 5 имидазольного фрагмента молекулы.The proposed compound (AcO) 4 AICAR is obtained by carrying out the acylation reaction of AICAR with acetic anhydride in the presence of pyridine when heated. The process is carried out by heating a mixture of AICAR with acetic anhydride in the presence of pyridine in a molar ratio of 1: 5: 5 at 90 ° C-110 ° C for 6-10 hours. Under these conditions, the O-acetylation reaction of three hydroxy groups in positions 2 'takes place, 3 'and 5' of the ribofuranoside molecule fragment and N-acetylation of the amino group at position 5 of the imidazole fragment of the molecule.

Реакция протекает по следующей схеме:The reaction proceeds as follows:

Figure 00000001
Figure 00000001

Процедура получения (АсО)4АИКАР заключается в следующем:The procedure for obtaining (AcO) 4 AICAR is as follows:

К смеси эквимолярных количеств уксусного ангидрида и пиридина добавляют АИКАР, массу нагревают до 90°С-110°С и перемешивают при этой температуре в течение 6-10 ч. За ходом реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ - метанол в соотношении 10:1. Анализ пластин проводят под УФ-лампой с длиной волны 254 нм. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу разбавляют бензолом и упаривают на роторном испарителе. Небольшой избыток уксусного ангидрида и пиридина удаляется при этом вместе с бензолом в виде азеотропной смеси. Выделение и очистку (АсО)4АИКАР проводят при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя для удаления примесей вначале хлороформом, затем смесью хлороформ - метанол в соотношении 40:1. Целевой продукт элюируют смесью хлороформ - метанол в соотношении 10:1.AICAR is added to the mixture of equimolar amounts of acetic anhydride and pyridine, the mass is heated to 90 ° C-110 ° C and stirred at this temperature for 6-10 hours. The progress of the reaction is observed by thin-layer chromatography on silica gel in the chloroform-methanol system in the ratio 10: 1. The analysis of the plates is carried out under a UV lamp with a wavelength of 254 nm. After cooling to room temperature, the reaction mass was diluted with benzene and evaporated on a rotary evaporator. A small excess of acetic anhydride and pyridine is then removed together with benzene in the form of an azeotropic mixture. Isolation and purification (AcO) 4 AICAR is carried out using column chromatography on silica gel, eluting first with chloroform and then with a mixture of chloroform-methanol in a ratio of 40: 1 to remove impurities. The target product is eluted with a mixture of chloroform - methanol in a ratio of 10: 1.

С помощью молекулярного моделирования выполнена оценка встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен белка ПКСδ. Исходная структура ПКСδ 1PTR, размещенная в базе www.rcsb.org, представляет собой ПКСδ в комплексе с форболовым эфиром (ФЭ). Предполагается, что встраивание (АсО)4АИКАР в сайт связывания ФЭ определяет возможность блокировать ПКСδ-зависимый апоптоз.Using molecular modeling, an assessment was made of the incorporation of (AcO) 4 AICAR into the regulatory domain of the PKCδ protein. The initial structure of PCBs δ 1PTR, located in the database www.rcsb.org, is PCBs δ in complex with phorbol ether (PE). It is assumed that the incorporation of (AcO) 4 AICAR into the PE binding site determines the ability to block PKCδ-dependent apoptosis.

Проведенное in silico исследование ввиду успешного встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен белка ПКСδ дало основание для его анализа как ингибитора ПКСδ в клеточных системах.The in silico study, due to the successful incorporation of (AcO) 4 AICAR into the regulatory domain of the PKCδ protein, provided the basis for its analysis as an inhibitor of PCCδ in cellular systems.

Исследования проводились на культурах клеток линий MCF-7 и MDA-МВ231, полученных из коллекции АТСС (США).The studies were carried out on cell cultures of the MCF-7 and MDA-MB231 lines obtained from the ATCC collection (USA).

Базовый раствор (АсО)4АИКАР представляет собой 100 мМ раствор в 100% ДМСО. Эксперименты проводили с 4-мя концентрациями (АсО)4АИКАР - 0,5; 1,0; 1,5 и 2,0 мМ, для этого базовый раствор перед добавлением к клеткам разводили культуральной средой, так, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 2%.The basic solution (AcO) 4 AICAR is a 100 mm solution in 100% DMSO. The experiments were carried out with 4 concentrations (AcO) 4 AICAR - 0.5; 1.0; 1.5 and 2.0 mM; for this, the stock solution was diluted with culture medium before being added to the cells, so that the final concentration of DMSO did not exceed 2%.

Активация транскрипционного фактора NF-κB - один из основных «ответов» клетки на активацию ПКСδ. Форболовый эфир является специфическим активатором ПКСδ/NF-κВ-сигнального пути. (14). В опытах с культурами клеток показано, что (АсО)4АИКАР в концентрации 1 мМ предотвращает трансактивацию NF-κB, вызванную форболовым эфиром. Таким образом, (АсО)4АИКАР рассматривается как специфичный ингибитор ПКСδ/NF-κВ-пути.Activation of the transcription factor NF-κB is one of the main “responses” of the cell to the activation of PKCδ. Phorbol ester is a specific activator of the PKC δ / NF-κB signaling pathway. (14). In experiments with cell cultures, it was shown that (AcO) 4 AICAR at a concentration of 1 mM prevents NF-κB transactivation caused by phorbol ester. Thus, (AcO) 4 AICAR is considered as a specific inhibitor of the PKCδ / NF-κB pathway.

Исследования in vitro и in silico свидетельствуют о том, что (АсО)4АИКАР является специфичным ингибитором ПКСδ/NF-κB сигнального пути и приводит к блокированию ПКСδ-зависимого апоптоза.In vitro and in silico studies indicate that (AcO) 4 AICAR is a specific inhibitor of the PKCδ / NF-κB signaling pathway and leads to the blocking of PKCδ-dependent apoptosis.

Изобретение иллюстрируется следующими рисунками:The invention is illustrated by the following figures:

Фиг. 1. Масс-спектр (ESI/MS) (АсО)4АИКАР.FIG. 1. Mass spectrum (ESI / MS) (AcO) 4 AICAR.

Фиг. 2. ИК спектр (АсО)4АИКАР в диске с калия бромидом.FIG. 2. IR spectrum (AcO) 4 AICAR in a disk with potassium bromide.

Фиг. 3. Молекулярное моделирование встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен ПКСδ.FIG. 3. Molecular modeling of the incorporation (AcO) of 4 AICARs into the regulatory domain of PKCδ.

Фиг. 4. Анализ ПКСδ/NF-κВ-зависимой трансактивации.FIG. 4. Analysis of PKC δ / NF-κB-dependent transactivation.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, но не ограничивается ими.The invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.

Примеры (1-3) ацетилирования 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида (АИКАР).Examples of (1-3) acetylation of 5-amino-4-carbamoylimidazolyl-1-β-D-ribofuranoside (AICAR).

Пример 1. Смесь 3,9 г (38,5 ммоль, 3,6 мл) уксусного ангидрида и 3,0 г (38,5 ммоль, 3,2 мл) сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 2 г (7,7 ммоль) 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида. Реакционную массу нагревают до 110°С и перемешивают при этой температуре в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Далее в реакционную массу добавляют 50 мл бензола и упаривают на роторе досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле вначале хлороформом, затем смесью хлороформ-метанол (40:1). Собирают фракцию с Rf 0,39 (SiO2, хлороформ-метанол, 10:1). После удаления растворителей осадок перемешивают с 10 мл абсолютного этилового спирта при комнатной температуре в течение 15 мин, отфильтровывают и сушат. Получают 0,48 г (30,0%) 5-Ацетиламино-4-карбамоилимидазолил-1-(2',3',5'-три-O-ацетил)-β-D-рибофуранозида ((АсО)4АИКАР). Т. пл. 122-124°С. Найдено: %С 47.71, %Н 5.51, %N 12.90. C17H22N4O9. Вычислено: %С 47.89, %Н 5.20, %N 13.14. Масс-спектр (ESI/MS), m/z: получено 449.1273 [M+Na]+, 875.2665 [2M+Na]+(Рассчитано для C17H22N4O9[M+Na]+449.13, [2M+Na]+875.27). 1Н ЯМР-спектр (400 МГц) в ДМСО-d6, (δ, м.д): 7,96 (с, 1Н, 2-Н), 5,60 (d, 1Н, 1'Н), 5,53 (t, 1Н, 2'Н), 5,31 (t, 1H, 3'Н), 4,24-4,34 (сложный сигнал, 3Н, 2×5'-Н, 4'-Н), 2,50 (с, 3Н, СН3). 2,08 (с, 3Н, СН3). 2,05 (с, 3Н, СН3), 2,04 (с, 3Н, СН3) (Фиг. 1). ИК-спектр, см-1:1740, 1680, 1650 см-1 (С=O), 1620, 1580 см-1 (С=С, C=N), 1230, 1250, 1280 см-1 (С-О), 3070, 3410 (NH), 2800-2940 и 3180-3300 см-1 (СН) (Фиг. 2).Example 1. A mixture of 3.9 g (38.5 mmol, 3.6 ml) of acetic anhydride and 3.0 g (38.5 mmol, 3.2 ml) of dry pyridine was stirred at room temperature for 10 minutes. Then 2 g (7.7 mmol) of 5-amino-4-carbamoylimidazolyl-1-β-D-ribofuranoside are added. The reaction mass is heated to 110 ° C and stirred at this temperature for 6 hours, then cooled to room temperature. Next, 50 ml of benzene is added to the reaction mass and evaporated to dryness on the rotor. The residue is chromatographed on silica gel, first with chloroform, then with a mixture of chloroform-methanol (40: 1). A fraction was collected with R f 0.39 (SiO 2 , chloroform-methanol, 10: 1). After removal of solvents, the precipitate was stirred with 10 ml of absolute ethanol at room temperature for 15 minutes, filtered and dried. 0.48 g (30.0%) of 5-Acetylamino-4-carbamoylimidazolyl-1- (2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl) -β-D-ribofuranoside ((AcO) 4 AICAR) is obtained . T. pl. 122-124 ° C. Found:% C 47.71,% H 5.51,% N 12.90. C 17 H 22 N 4 O 9 . Calculated:% C 47.89,% H 5.20,% N 13.14. Mass spectrum (ESI / MS), m / z: obtained 449.1273 [M + Na] + , 875.2665 [2M + Na] + (Calculated for C 17 H 22 N 4 O 9 [M + Na] + 449.13, [2M + Na] + 875.27). 1 H NMR spectrum (400 MHz) in DMSO-d 6 , (δ, ppm): 7.96 (s, 1H, 2-H), 5.60 (d, 1H, 1'H), 5 53 (t, 1H, 2'H), 5.31 (t, 1H, 3'H), 4.24-4.34 (composite signal, 3H, 2 × 5'-H, 4'-H) 2.50 (s, 3H, CH 3 ). 2.08 (s, 3H, CH 3 ). 2.05 (s, 3H, CH 3 ), 2.04 (s, 3H, CH 3 ) (Fig. 1). IR spectrum, cm -1 : 1740, 1680, 1650 cm -1 (С = O), 1620, 1580 cm -1 (С = С, C = N), 1230, 1250, 1280 cm -1 (С-О ), 3070, 3410 (NH), 2800-2940 and 3180-3300 cm -1 (CH) (Fig. 2).

Пример 2. Смесь 2,0 г (19,3 ммоль, 1,8 мл) уксусного ангидрида и 1,5 г (19,3 ммоль, 1,6 мл) сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 1 г (3,9 ммоль) 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида. Реакционную массу нагревают до 90°С и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. По окончании реакции реакционную массу обрабатывают как описано в примере 1 и получают 0,19 г (23,1%) (АсО)4АИКАР с т. пл. 122-124°С.Example 2. A mixture of 2.0 g (19.3 mmol, 1.8 ml) of acetic anhydride and 1.5 g (19.3 mmol, 1.6 ml) of dry pyridine was stirred at room temperature for 10 minutes. Then 1 g (3.9 mmol) of 5-amino-4-carbamoylimidazolyl-1-β-D-ribofuranoside is added. The reaction mass is heated to 90 ° C and stirred at this temperature for 10 hours. At the end of the reaction, the reaction mass is treated as described in Example 1 and 0.19 g (23.1%) of (AcO) 4 AICAR are obtained with a mp of 122-124 ° C.

Пример 3. (АсО)4АИКАР получают аналогично примеру 2, но реакционную массу нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 8 ч. Получают 0,21 г (26,5%) (АсО)4АИКАР с т. пл. 122-124°С.Example 3. (AcO) 4 AICAR is obtained analogously to example 2, but the reaction mass is heated to 100 ° C and stirred at this temperature for 8 hours. 0.21 g (26.5%) of AcO) 4 AICAR are obtained. pl. 122-124 ° C.

Пример 4. Компьютерное моделирование взаимодействия (АсО)4АИКАР с ПКСδ.Example 4. Computer simulation of the interaction (AcO) 4 AICAR with PKSδ.

Исходная структура ПКСδ 1PTR, размещенная в базе www.rcsb.org, представляет собой ПКСδ в комплексе с форболовым эфиром (ФЭ). Молекулярное моделирование проведено в программе ICM 3.8 с использованием структуры регуляторного домена ПКСδ 1PTR.The initial structure of PCBs δ 1PTR, located in the database www.rcsb.org, is PCBs δ in complex with phorbol ether (PE). Molecular modeling was carried out in the ICM 3.8 program using the structure of the regulatory domain of PKSδ 1PTR.

Согласно данным молекулярного моделирования, наличие в молекуле (АсО)4АИКАР ацетильной группы при 5-ом атоме азота имидазольного цикла определяет способность молекулы проникать в сайт ПКСδ, отвечающий за связывание ФЭ (обозначен коричневым цветом) и эффективно с ним взаимодействовать (Фиг. 3). Встраивание молекулы (АсО)4АИКАР в сайт связывания ФЭ стерически препятствует присоединению к ПКС(ФЭ, ингибируя ПКСδ-зависимый апоптоз.According to molecular modeling, the presence of an acetyl group in the (AcO) 4 AICAR molecule at the 5th nitrogen atom of the imidazole cycle determines the ability of the molecule to penetrate the PCB site δ, which is responsible for the binding of PE (indicated in brown) and to interact effectively with it (Fig. 3) . The incorporation of the AICAR (AcO) 4 AICAR molecule into the PE binding site sterically hinders the attachment to PKC (PE, inhibiting PKCδ-dependent apoptosis.

Как видно из фиг. 3 ингибирование ПКСδ обеспечивается встраиванием в активный центр фермента молекулы, содержащей ацетильный остаток при 5-ом атоме рибозы.As can be seen from FIG. 3, inhibition of PKCδ is ensured by incorporation into the active center of the enzyme of a molecule containing an acetyl residue at the 5th ribose atom.

Проведенное in silico исследование дало основание для анализа (АсО)4АИКАР как ингибитора ПКСδ в клеточных системах.The in silico study provided the basis for the analysis of (AcO) 4 AICAR as an inhibitor of PKCδ in cell systems.

Пример 5. Оценка цитотоксичности (АсО)4АИКАР.Example 5. Assessment of cytotoxicity (AcO) 4 AICAR.

Прежде, чем изучать специфическое влияние (АсО)4АИКАР на активность ПКСδ, определяли концентрацию (АсО)4АИКАР в культивационный среде, не угнетающую рост и развитие клеток - IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования). Для оценки цитотоксичности использовали стандартный МТТ-тест (15,16).Before studying the specific effect of (AcO) 4 AICAR on PKCδ activity, we determined the concentration of (AcO) 4 AICAR in a cultivation medium that does not inhibit cell growth and development — IC50 (half maximal inhibition concentration). To assess cytotoxicity, the standard MTT test was used (15.16).

Для приготовления базового 100 мМ раствора (АсО)4АИКАР 50 мг соединения растворили в 1,17 мл ДМСО (AcrosOrganics, 99,7% pure) при комнатной температуре. 100 мМ раствор хранили при -20°С до проведения анализа.To prepare a basic 100 mM solution (AcO) 4 AICAR, 50 mg of the compound was dissolved in 1.17 ml of DMSO (AcrosOrganics, 99.7% pure) at room temperature. A 100 mM solution was stored at −20 ° C. until analysis.

Клетки человека линии MCF-7и MDA-MB231 получены из коллекции АТСС (США). Клеточные линии культивировали in vitro в стандартной среде DMEM (HyClone, highmodified), содержавшей 10% эмбриональной сыворотки телят (HyClone), 110 мг/л пирувата натрия, пенициллин (50 ед./мл, ПанЭко) и стрептомицин (50 мкг/мл, ПанЭко) при 37°С, 5% СО2,370С и относительной влажности 85%.Human cells of the MCF-7 and MDA-MB231 lines were obtained from the ATCC collection (USA). Cell lines were cultured in vitro in standard DMEM medium (HyClone, highmodified) containing 10% fetal calf serum (HyClone), 110 mg / L sodium pyruvate, penicillin (50 units / ml, PanEco) and streptomycin (50 μg / ml, PanEco) at 37 ° С, 5% СО2,370С and relative humidity 85%.

Клетки рассевали на 24-луночные планшеты (Costar, США) (3×104 клеток в 900 мкл культуральной среды). Через 24 часа в лунки вносили (АсО)4АИКАР или ДМСО (контроль) в 100 мкл культуральной среды. Использовали 4 концентрации (АсО)4АИКАР - 0,5; 1,0; 1,5 и 2,0 мМ, для этого из базового раствора отбирали 5, 10, 15 и 20 мкл соответственно и доводили объем до 100 мкл культуральной средой. Культуры инкубировали при 370С, 5% CO2 в течение 72 часов. По окончании инкубации среду удаляли и вносили в лунки 350 мкл раствора МТТ - смеси тетразолиевой соли (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Р-тетразолий, внутренняя соль), и планшеты помещали в CO2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении тетразолия формазандегидрогеназами митохондрий. Раствор МТТ удаляли из лунок и образовавшиеся кристаллы формазана растворяли в 300 мкл ДМСО. Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при определенной концентрации исследуемого препарата. Расчет IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) выполняли в ПО Graph Pad Prismc помощью алгоритма нелинейной регрессии.Cells were scattered on 24-well plates (Costar, USA) (3 × 104 cells in 900 μl of culture medium). After 24 hours (AcO) 4 AICAR or DMSO (control) was added to the wells in 100 μl of culture medium. Used 4 concentration (AcO) 4 AICAR - 0.5; 1.0; 1.5 and 2.0 mM; for this, 5, 10, 15 and 20 μl, respectively, were taken from the stock solution and the volume was adjusted to 100 μl with culture medium. The cultures were incubated at 37 ° C, 5% CO2 for 72 hours. At the end of the incubation, the medium was removed and 350 μl of a solution of MTT, a mixture of tetrazolium salt (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2P-, was added to the wells tetrazolium, inner salt), and the plates were placed in a CO2 incubator for 2 hours. Cell viability was judged by the color reaction that develops when tetrazolium is reduced by mitochondrial formazane dehydrogenases. The MTT solution was removed from the wells and the resulting formazan crystals were dissolved in 300 μl DMSO. The color was recorded on a spectrophotometer at a wavelength of 540 nm. The optical density in the wells, where the cells were incubated only with a solvent (control), was taken as 100%. Indicators of optical density in the wells with each concentration of the tested drugs were averaged and the percentage of surviving cells was calculated at a certain concentration of the studied drug. The calculation of IC50 (concentration of half-maximal inhibition) was performed in Graph Pad Prismc software using the nonlinear regression algorithm.

МТТ-тест не выявил значительных цитотоксических эффектов(АсО)4АИКАР. Значения IC50 для исследованных линий клеток превышали 1,3 мМ. Таким образом, работа с (АсО)4АИКАР в краткосрочных тестах in vitro возможна в концентрациях до 1,3 мМ.The MTT test did not reveal significant cytotoxic effects (AcO) 4 AICAR. IC50 values for the studied cell lines exceeded 1.3 mM. Thus, work with (AcO) 4 AICAR in short-term in vitro tests is possible at concentrations up to 1.3 mM.

Пример 6. Ингибирование активации ПКСδ (АсО)4АИКАР в культуре клеток.Example 6. Inhibition of activation of PKCδ (AcO) 4 AICAR in cell culture.

Специфическим активатором ПКСδ является форболовый эфир (ФЭ). Внесение к культуральную среду ФЭ в 20 нг/мл вызывает в культивируемых клетках активацию ПКСδ, которая, в свою очередь, активирует транскрипцию, регулируемую транскрипционным фактором NF-κB.A specific activator of PKCδ is phorbol ester (PE). The addition of PE at 20 ng / ml to the culture medium induces PKCδ activation in cultured cells, which, in turn, activates transcription regulated by the transcription factor NF-κB.

Для определения уровня ингибирования NF-κВ-зависимой трансактивации (АсО)4АИКАР в клетках MCF-7, клетки трансфицировали плазмидой, содержащей репортерный ген люциферазы под контролем NF-κВ-чувствительного промотора.To determine the level of inhibition of NF-κB-dependent transactivation (AcO) 4 AICAR in MCF-7 cells, the cells were transfected with a plasmid containing the luciferase reporter gene under the control of the NF-κB-sensitive promoter.

Определение активности люциферазы проводили на планшетном люминометре "TECAN Infinite M200Pro" согласно рекомендациям производителя люциферазного реагента (Promega). Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р<0.05. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ DATAPLOT и GraphPadPrism.The luciferase activity was determined on a TECAN Infinite M200Pro plate luminometer according to the recommendations of the luciferase reagent manufacturer (Promega). In all cases, the differences were considered statistically significant at p <0.05. Statistical data processing was performed using the DATAPLOT and GraphPadPrism programs.

(АсО)4АИКАР предотвращает трансактивацию NF-κB, вызванную ФЭ (Фиг. 4). Добавление 1 мМ (АсО)4АИКАР приводит к снижению активности NF-κB до неиндуцированного (контрольного) уровня.(AcO) 4 AICAR prevents NF-κB transactivation caused by PV (Fig. 4). The addition of 1 mM (AcO) 4 AICAR leads to a decrease in the activity of NF-κB to an uninduced (control) level.

Таким образом, (АсО)4АИКАР рассматривается как специфичный ингибитор ПКСδ/NF-κB-пути.Thus, (AcO) 4 AICAR is considered as a specific inhibitor of the PKC δ / NF-κB pathway.

Исследования in vitro и in silico свидетельствуют о том, что (АсО)4АИКАР является специфичным ингибитором ПКСδ/NF-κB сигнального пути, не обладает высокой токсичностью и подходит для блокирования ПКСδ-зависимого апоптоза в клетках различных линий.In vitro and in silico studies indicate that (AcO) 4 AICAR is a specific inhibitor of the PKCδ / NF-κB signaling pathway, does not have high toxicity, and is suitable for blocking PKCδ-dependent apoptosis in cells of various lines.

Список литературы.List of references.

1. Hardie DG1, Ross FA, Hawley SA.AMP-activated protein kinase: a target for drugs both ancient and modern. Chem Biol. 2012 Oct 26;19(10):1222-36.1. Hardie DG1, Ross FA, Hawley SA .AMP-activated protein kinase: a target for drugs both ancient and modern. Chem Biol. 2012 Oct 26; 19 (10): 1222-36.

2. Agnes S. Kim, Edward J. Miller, Tracy M. Wright, Ji Li, Dake Qi, Kwame Atsina, Vlad Zaha, Kei Sakamoto, and Lawrence H. Younga. A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2011 Jul; 51(1): 24-32.2. Agnes S. Kim, Edward J. Miller, Tracy M. Wright, Ji Li, Dake Qi, Kwame Atsina, Vlad Zaha, Kei Sakamoto, and Lawrence H. Younga. A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2011 Jul; 51 (1): 24-32.

3. Terai K, Hiramoto Y, Masaki M, Sugiyama S, Kuroda T, Hori M, Kawase I, Hirota H. AMP-activated protein kinase protects cardiomyocytes against hypoxic injury through attenuation of endoplasmic reticulum stress. Mol Cell Biol. 2005 Nov; 25(21):9554-75.3. Terai K, Hiramoto Y, Masaki M, Sugiyama S, Kuroda T, Hori M, Kawase I, Hirota H. AMP-activated protein kinase protects cardiomyocytes against hypoxic injury through attenuation of endoplasmic reticulum stress. Mol Cell Biol. 2005 Nov; 25 (21): 9554-75.

4. Dzmitry Matsiukevich, Giovanna Piraino, Lindsey R.Klingbeil, Paul W. Hake, Vivian Wolfe, Michael O'Connor, and Basilia Zingarelli. The AMPK activator AICAR ameliorates age-dependent myocardial injury in murine hemorrhagic shock. Shock. 2017 Jan; 47(1): 70-78.4. Dzmitry Matsiukevich, Giovanna Piraino, Lindsey R. Klingbeil, Paul W. Hake, Vivian Wolfe, Michael O'Connor, and Basilia Zingarelli. The AMPK activator AICAR ameliorates age-dependent myocardial injury in murine hemorrhagic shock. Shock. 2017 Jan 47 (1): 70-78.

5. BlerinaKola Ashley B. Grossman MartaKorbonits. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp 198-211.5. BlerinaKola Ashley B. Grossman MartaKorbonits. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp 198-211.

6. Lingyan Wu1, Lina Zhang 1, Bohan Li1, Haowen Jiang, YananDuan, ZhifuXie, Lin Shuai1, Jia Li and Jingya Li. AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue. Front. Physiol., 21 February 2018.6. Lingyan Wu1, Lina Zhang 1, Bohan Li1, Haowen Jiang, YananDuan, ZhifuXie, Lin Shuai1, Jia Li and Jingya Li. AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue. Front Physiol., 21 February 2018.

7.

Figure 00000002
Philippe,
Figure 00000003
Pinson, Jim Dompierre,
Figure 00000004
Pantesco,
Figure 00000005
Bertrand Daignan-Fornier, and Michel Moenner. AICAR Antiproliferative Properties Involve the AMPK-Independent Activation of the Tumor Suppressors LATS 1 and 2. Neoplasia. 2018 Jun; 20(6): 555-562.7.
Figure 00000002
Philippe
Figure 00000003
Pinson, Jim Dompierre,
Figure 00000004
Pantesco,
Figure 00000005
Bertrand Daignan-Fornier, and Michel Moenner. AICAR Antiproliferative Properties Involve the AMPK-Independent Activation of the Tumor Suppressors LATS 1 and 2. Neoplasia. 2018 Jun; 20 (6): 555-562.

8. Enyu Rao, Yuwen Zhang, Qiang Li, Jiaqing Hao, Nejat K. Egilmez, Jill Suttles, Bing Li. AMPK-dependent and independent effects of AICAR and compound С on T-cell responses8. Enyu Rao, Yuwen Zhang, Qiang Li, Jiaqing Hao, Nejat K. Egilmez, Jill Suttles, Bing Li. AMPK-dependent and independent effects of AICAR and compound C on T-cell responses

9. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, Mihaylova MM, Nelson MC, Zou Y, Juguilon H, Kang H, Shaw RJ, Evans RM. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008 Aug 8;134(3):405-15.9. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, Mihaylova MM, Nelson MC, Zou Y, Juguilon H, Kang H, Shaw RJ, Evans RM. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008 Aug 8; 134 (3): 405-15.

10. Stefano

Figure 00000006
, Giorgia Oliviero, Nicola Borbone, Jussara Amato, Daniele
Figure 00000007
, Vincenzo Piccialli, Luciano Mayol and Gennaro Piccialli. A Facile Synthesis of 5'-Fluoro-5'-deoxyacadesine (5'-F-AICAR):A Novel Non-phosphorylable AICAR Analogue. Molecules 2012, 17, 13036-13044.10. Stefano
Figure 00000006
, Giorgia Oliviero, Nicola Borbone, Jussara Amato, Daniele
Figure 00000007
, Vincenzo Piccialli, Luciano Mayol and Gennaro Piccialli. A Facile Synthesis of 5'-Fluoro-5'-deoxyacadesine (5'-F-AICAR): A Novel Non-phosphorylable AICAR Analogue. Molecules 2012, 17, 13036-13044.

11. Olga Scudiero, Ersilia Nigra, Maria Ludovica Monaco, Giorgia Oliviero, Rita Polito, Nicola Borbone, Stefano

Figure 00000006
, Luciano Mayol, Aurora Daniele &Gennaro Piccialli. New synthetic AICAR derivatives with enhancedAMPK and ACC activation. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 31:5, 748-753.11. Olga Scudiero, Ersilia Nigra, Maria Ludovica Monaco, Giorgia Oliviero, Rita Polito, Nicola Borbone, Stefano
Figure 00000006
, Luciano Mayol, Aurora Daniele & Gennaro Piccialli. New synthetic AICAR derivatives with enhancedAMPK and ACC activation. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 31: 5, 748-753.

12. Brodie C, Blumberg P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase с delta. Apoptosis. 2003, 8, 19-27.12. Brodie C, Blumberg P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase with delta. Apoptosis 2003, 8, 19-27.

13. Pabla N, Dong G, Jiang M, Huang S, Kumar MV, Messing RO, Dong Z (2013) Inhibition of PKCdelta reduces cisplatin-induced nephrotoxicity without blocking chemotherapeutic efficacy in mouse models of cancer. J Clin Invest 121:2709-2722.13. Pabla N, Dong G, Jiang M, Huang S, Kumar MV, Messing RO, Dong Z (2013) Inhibition of PKCdelta reduces cisplatin-induced nephrotoxicity without blocking chemotherapeutic efficacy in mouse models of cancer. J Clin Invest 121: 2709-2722.

14. Holden N.S., Squires P.E., Kaur M., Bland R., Jones C.E., Newton R. Phorbol ester-stimulated NF-kappaB-dependent transcription: roles for isoforms of novel protein kinase C. Cell Signal. 2008; 20(7): 1338-1348.14. Holden N.S., Squires P.E., Kaur M., Bland R., Jones C.E., Newton R. Phorbol ester-stimulated NF-kappaB-dependent transcription: roles for isoforms of novel protein kinase C. Cell Signal. 2008; 20 (7): 1338-1348.

15. Iselt M., Holtei W., Hilgard P. The tetrazolium dye assay for rapid in vitro assessment of cytotoxicity. Arzneimittelforschung. 1989; 39(7): 747-749.15. Iselt M., Holtei W., Hilgard P. The tetrazolium dye assay for rapid in vitro assessment of cytotoxicity. Arzneimittelforschung. 1989; 39 (7): 747-749.

16. Merlin J.L., Azzi S., Lignon D., Ramacci C., Zeghari N., Guillemin F. MTT assays allow quick and reliable measurement of the response of human tumour cells to photodynamic therapy. Eur J Cancer. 1992; 28A(8-9): 1452-1458.16. Merlin J.L., Azzi S., Lignon D., Ramacci C., Zeghari N., Guillemin F. MTT assays allow quick and reliable measurement of the response of human tumor cells to photodynamic therapy. Eur J Cancer. 1992; 28A (8-9): 1452-1458.

Claims (5)

1. Применение соединения структурной формулы (I) для селективного ингибирования протеинкиназы Сδ1. The use of compounds of structural formula (I) for the selective inhibition of protein kinase Cδ
Figure 00000008
Figure 00000008
 2. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ приводит к селективному ингибированию ПКСδ/NF-κВ сигнального пути.2. The use of a compound according to claim 1, wherein the inhibition of protein kinase Cδ leads to selective inhibition of the PKCδ / NF-κB signaling pathway. 3. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ приводит к блокировке ПКСδ-зависимого апоптоза.3. The use of a compound according to claim 1, in which the inhibition of protein kinase Cδ leads to the blocking of PKCδ-dependent apoptosis. 4. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ происходит в клеточной системе.4. The use of a compound according to claim 1, wherein the inhibition of protein kinase Cδ occurs in the cell system.
RU2019126467A 2019-08-22 2019-08-22 USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR RU2712150C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019126467A RU2712150C1 (en) 2019-08-22 2019-08-22 USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019126467A RU2712150C1 (en) 2019-08-22 2019-08-22 USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2712150C1 true RU2712150C1 (en) 2020-01-24

Family

ID=69184091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019126467A RU2712150C1 (en) 2019-08-22 2019-08-22 USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2712150C1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005422B1 (en) * 1999-09-30 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Compounds for the treatment of ischemia
WO2006074416A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Health Research Inc. 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism
US20170105954A1 (en) * 2010-06-22 2017-04-20 Alan B. Cash Activation of amp-protein activated kinase by oxaloacetate compounds
US20190091201A1 (en) * 2016-03-15 2019-03-28 University Of South Florida Pkc-delta-i inhibitor formulations and uses thereof
US20190201430A1 (en) * 2014-01-02 2019-07-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treating ocular neovascularization

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005422B1 (en) * 1999-09-30 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Compounds for the treatment of ischemia
WO2006074416A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Health Research Inc. 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism
US20170105954A1 (en) * 2010-06-22 2017-04-20 Alan B. Cash Activation of amp-protein activated kinase by oxaloacetate compounds
US20190201430A1 (en) * 2014-01-02 2019-07-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treating ocular neovascularization
US20190091201A1 (en) * 2016-03-15 2019-03-28 University Of South Florida Pkc-delta-i inhibitor formulations and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QINGDING WANG et al. PKCδ- Mediated regulation of flip expression in human colon cancer cells. Int.J.Cancer. 2006 January 15; 118(2): 326, fig.5, Discussion. *
QINGDING WANG et al. PKCδ- Mediated regulation of flip expression in human colon cancer cells. Int.J.Cancer. 2006 January 15; 118(2): 326, fig.5, Discussion. SATOH A. et al. PKC-δ and -ε regulate NF-kB activation induced by cholecystokinin and TNF-α in pancreatic acinar cells. Am.J.Physiol.Gastrointest.Physiol. 287: G582-G591, 2004. *
SATOH A. et al. PKC-δ and -ε regulate NF-kB activation induced by cholecystokinin and TNF-α in pancreatic acinar cells. Am.J.Physiol.Gastrointest.Physiol. 287: G582-G591, 2004 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xiao et al. Anti-oxidative and TNF-α suppressive activities of puerarin derivative (4AC) in RAW264. 7 cells and collagen-induced arthritic rats
Xu et al. The inhibition of LPS-induced inflammation in RAW264. 7 macrophages via the PI3K/Akt pathway by highly N-acetylated chitooligosaccharide
Lee et al. Kaempferol 7-O-β-D-glucoside isolated from the leaves of Cudrania tricuspidata inhibits LPS-induced expression of pro-inflammatory mediators through inactivation of NF-κB, AP-1, and JAK-STAT in RAW 264.7 macrophages
Park et al. Flavonoids inhibit histamine release and expression of proinflammatory cytokines in mast cells
Bheereddy et al. SIRT1 activation by polydatin alleviates oxidative damage and elevates mitochondrial biogenesis in experimental diabetic neuropathy
Zhu et al. Triterpene saponins from debittered quinoa (Chenopodium quinoa) seeds
EP3505526B1 (en) Myricetin derivative and preparing method thereof, and application of same for treating colitis, preventing and treating colitis tumorigenesis, and treating colorectal cancer
Yang et al. Histone deacetylase 9 plays a role in the antifibrogenic effect of astaxanthin in hepatic stellate cells
Liu et al. Phenolics from Eugenia jambolana seeds with advanced glycation endproduct formation and alpha-glucosidase inhibitory activities
Rodrigues et al. 9-Benzoyl 9-deazaguanines as potent xanthine oxidase inhibitors
Bian et al. Structurally modified glycyrrhetinic acid derivatives as anti-inflammatory agents
Ayertey et al. Anti-inflammatory activity and mechanism of action of ethanolic leaf extract of Morinda lucida Benth
Xue-Jian et al. Synthesis and hypoglycemic activity of esterified-derivatives of mangiferin
Shin et al. Anti-inflammatory effect of desoxo-narchinol-A isolated from Nardostachys jatamansi against lipopolysaccharide
Park et al. Anti-inflammatory effects of novel polygonum multiflorum compound via inhibiting NF-κB/MAPK and upregulating the Nrf2 pathways in LPS-stimulated microglia
Ma et al. Violacin A, a new chromanone produced by Streptomyces violaceoruber and its anti-inflammatory activity
Si et al. Isolation and characterization of phellodendronoside A, a new isoquinoline alkaloid glycoside with anti-inflammatory activity from Phellodendron chinense Schneid
RU2712150C1 (en) USE OF TETRAACETYLATED 5-AMINO-4-CARBAMOYL IMIDAZOLYL-1-β-D-RIBOFURANOSIDE AS A PROTEIN KINASE Cδ INHIBITOR
Cao et al. Sargahydroquinoic acid (SHQA) suppresses cellular senescence through Akt/mTOR signaling pathway
Robins et al. Inactivation of S-Adenosyl-l-homocysteine Hydrolase and Antiviral Activity with 5 ‘, 5 ‘, 6 ‘, 6 ‘-Tetradehydro-6 ‘-deoxy-6 ‘-halohomoadenosine Analogues (4 ‘-Haloacetylene Analogues Derived from Adenosine)
CN102614156A (en) Medical application of in-vivo metabolite of paeonol
Yang et al. Anti-oxidant and Anti-inflammatory Effects of Ethanol Extract from Polygala sibirica L. var megalopha Fr. on Lipopolysaccharide-Stimulated RAW264. 7 Cells
Lin et al. Water extract of medicinal ink (WEMI) attenuates lipopolysaccharide-induced NO production of Raw264. 7 cells via downregulating JAK2/STAT3-mediated iNOS expression
Wu et al. Farnesyl thiosalicylic acid prevents iNOS induction triggered by lipopolysaccharide via suppression of iNOS mRNA transcription in murine macrophages
Trummer et al. Polysulfides derived from the hydrogen sulfide and persulfide donor P* inhibit IL-1β-mediated inducible nitric oxide synthase signaling in ATDC5 cells: are CCAAT/enhancer-binding proteins β and δ involved in the anti-inflammatory effects of hydrogen sulfide and polysulfides?