RU2711655C1 - Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid - Google Patents
Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2711655C1 RU2711655C1 RU2019128788A RU2019128788A RU2711655C1 RU 2711655 C1 RU2711655 C1 RU 2711655C1 RU 2019128788 A RU2019128788 A RU 2019128788A RU 2019128788 A RU2019128788 A RU 2019128788A RU 2711655 C1 RU2711655 C1 RU 2711655C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- phenylpyrrolidin
- acetic acid
- acid
- acetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к области химии, а именно к новому способу крупномасштабного синтеза ноотропного вещества.The present invention relates to the field of chemistry, and in particular to a new method for large-scale synthesis of nootropic substances.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Калиевая соль 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокис-лоты (тривиальные названия - 1-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурат калия, N-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурат калия) представляет собой производное 4-фенилпирролидинона-2, впервые синтезированное в Российском национальном исследовательском медицинском университете имени Н.И. Пирогова (патент РФ №2611623). Изобретение согласно патенту РФ №2611623 является ближайшим аналогом настоящего изобретения. Было показано, что соединение обладает выраженным ноотропным эффектом и низкой токсичностью, поэтому соединение весьма перспективно для создания эффективного лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений нервной системы.Potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acids (trivial names - 1 - [(4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) acetyl] potassium taurate, N - [(4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) acetyl] potassium taurate) is a 4-phenylpyrrolidinone-2 derivative, first synthesized at the N.I. Russian National Research Medical University Pirogov (RF patent No. 2611623). The invention according to the patent of the Russian Federation No. 2611623 is the closest analogue of the present invention. It was shown that the compound has a pronounced nootropic effect and low toxicity, therefore, the compound is very promising for creating an effective drug for the treatment or prevention of disorders of the nervous system.
Также в указанном патенте был раскрыт способ получения калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, предусматривающийAlso in this patent was disclosed a method of obtaining a potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid, comprising
а) обработку 4-фенилпирролидона-2 избытком гранулированного КОН в ДМСО при нагревании, а затем избытком этилхлорацетата с получением карбэтоксиметилового эфира (2-оксо-4-фенилпирролидино)уксусной кислоты; иa) treating 4-phenylpyrrolidone-2 with an excess of granular KOH in DMSO when heated, and then with an excess of ethyl chloroacetate to give carbethoxymethyl ether (2-oxo-4-phenylpyrrolidino) acetic acid; and
б) осуществление реакции карбэтоксиметилового эфира (2-оксо-4-фенилпирролидино)уксусной кислоты с тауратом калия.b) the reaction of carbethoxymethyl ether (2-oxo-4-phenylpyrrolidino) acetic acid with potassium taurate.
Однако этот способ осуществим исключительно в лабораторных условиях, но не подходит для промышленного производства больших количеств калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, а значит, в области техники существовала острая потребность в разработке способа, применимого для полупромышленного и промышленного производства указанной активной субстанции для производства ноотропного препарата для лечения или профилактики нарушений нервной системы.However, this method is feasible exclusively in laboratory conditions, but is not suitable for the industrial production of large quantities of potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid, which means that there is an urgent need in the technical field in the development of a method applicable for semi-industrial and industrial production of the specified active substance for the production of a nootropic drug for the treatment or prevention of disorders of the nervous system.
Проблема объясняется невозможностью осуществления на стадии а) способа, раскрытого в патенте РФ №2611623, фракционирования экстрактов, объем которых превышает 50 мл, методом вакуумной перегонки (с температурой кипения 220-223°С при 1,5 мм рт. ст.) в связи с нарушением техники безопасности. Кроме того, увеличение объема перегоняемой реакционной смеси на данной стадии, приводило к ее существенному загрязнению продуктами осмоления и, как следствие, уменьшению выхода целевого полупродукта и его чистоты.The problem is explained by the impossibility at stage a) of the method disclosed in RF patent No. 2611623, fractionation of extracts, the volume of which exceeds 50 ml, by vacuum distillation (with a boiling point of 220-223 ° C at 1.5 mm Hg) in connection in violation of safety precautions. In addition, an increase in the volume of the distillable reaction mixture at this stage led to its significant contamination with resins and, as a result, to a decrease in the yield of the target intermediate and its purity.
Для решения указанной проблемы и обеспечения возможности получения полупромышленного (порядка 120 г за один цикл) или промышленного (свыше 1 кг) количества калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты авторы настоящего изобретения разработали составляющий настоящее изобретение способ крупномасштабного синтеза целевого соединения.To solve this problem and to ensure the possibility of obtaining semi-industrial (about 120 g per cycle) or industrial (over 1 kg) amount of potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid, the authors of this inventions have developed constituting the present invention a method for large-scale synthesis of the target compound.
Раскрытие настоящего изобретенияDisclosure of the present invention
Суть модификации известного способа заключается в введении дополнительных стадий, которые снимают вышеописанные ограничения. В итоге авторами настоящего изобретения был разработан новый четырехстадийный способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, благодаря которому стало возможно получение полупродуктов и конечного продукта синтеза с высокой чистотой и высокими выходами.The essence of the modification of the known method is the introduction of additional steps that remove the above limitations. As a result, the inventors of the present invention developed a new four-step method for the large-scale synthesis of potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid, which made it possible to obtain intermediates and the final synthesis product with high purity and high outputs.
В соответствии с настоящим изобретением новый четырехстадийный способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты предусматривает следующие стадии:In accordance with the present invention, a new four-step method for the large-scale synthesis of potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid comprises the following steps:
Получение этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (2) происходит по реакции алкилирования лактама (4-фенилпирролидинона-2) (1) этиловым эфиром хлоруксусной кислоты. Для активации лактама используется демсил натрия. Для приготовления демсила натрия суспендируют гидрид натрия в ДМСО и нагревают до 65°С. При этом происходит выделение водорода, и образуется раствор демсила натрия в ДМСО. Этот раствор охлаждают до 25°С и далее к нему порционно при постоянном охлаждении вносят раствор 4-фенилпирроилидинона-2 в ДМСО. Выдерживают 10-15 минут и порциями добавляют при перемешивании и постоянном отводе тепла этиловый эфир хлоруксусной кислоты.The preparation of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid ethyl ester (2) takes place via the alkylation reaction of lactam (4-phenylpyrrolidinone-2) (1) with chloroacetic acid ethyl ester. To activate lactam, sodium demodil is used. To prepare sodium demsil, sodium hydride is suspended in DMSO and heated to 65 ° C. In this case, hydrogen evolution occurs and a solution of sodium demesil in DMSO is formed. This solution is cooled to 25 ° C and then a solution of 4-phenylpyrroylidinone-2 in DMSO is added portionwise with constant cooling to it. Stand for 10-15 minutes and ethyl chloroacetic acid ethyl ester is added in portions with stirring and constant heat removal.
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту (3) получают гидролизом ее этилового эфира (2). Для проведения гидролиза используют смесь воды и изопропанола. В этой смеси хорошо растворяется и необходимый для гидролиза гидроксид калия и этиловый эфир 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты. Последующая нейтрализация реакционной смеси соляной кислотой и экстракция этилацетатом дают продукт высокой степени чистоты, который не нуждается в дополнительной очистке. Ключевым моментом стадии является сушка полупродукта (3) после отгонки растворителя. Необходимо тщательно избавиться от остатков воды, так как ее наличие пагубно влияет на протекание химической реакции и ведет к снижению выхода полупродукта на стадии 3.2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid (3) is obtained by hydrolysis of its ethyl ether (2). For hydrolysis, a mixture of water and isopropanol is used. Potassium hydroxide and 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid ethyl ester, which is necessary for hydrolysis, are well soluble in this mixture. Subsequent neutralization of the reaction mixture with hydrochloric acid and extraction with ethyl acetate give a product of high purity, which does not need additional purification. The key point of the stage is the drying of the intermediate (3) after distillation of the solvent. It is necessary to thoroughly get rid of the residual water, since its presence adversely affects the course of the chemical reaction and leads to a decrease in the yield of the intermediate in stage 3.
3. Ацилирование.3. Acylation.
N-Гидроксисукцинимидный эфир 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (4) получают в результате взаимодействия 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (3) с N-гидроксисукцинимидом. В качестве активирующего агента используют N,N-диизопропилкарбодиимид. Реакцию проводят в сухом хлороформе. При использовании сухой посуды и осушенного растворителя превращение почти количественное. Во избежание падения выхода реакции необходимо тщательно готовить посуду и растворитель и не допускать попадания влаги в реакционную смесь. Кроме того, при добавлении диизопропилкарбодиимида реакционная смесь начинает разогреваться и закипать, поэтому необходимо обеспечить эффективный отвод тепла.2- (2-Oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid N-hydroxysuccinimide ester (4) is obtained by reacting 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid (3) with N -hydroxysuccinimide. As the activating agent, N, N-diisopropylcarbodiimide is used. The reaction is carried out in dry chloroform. When using dry dishes and dried solvent, the conversion is almost quantitative. In order to avoid a drop in the reaction yield, it is necessary to carefully prepare the dishes and the solvent and to prevent moisture from entering the reaction mixture. In addition, when diisopropylcarbodiimide is added, the reaction mixture begins to warm up and boil, therefore, it is necessary to ensure effective heat removal.
4. Получение калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты.4. Preparation of the potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid.
Применение сукциимидных эфиров при синтезе амидов является хорошо разработанным методом в органической химии. В случае реакции N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (4) с калиевой солью таурина важно то, что исходный сукцинимидный эфир не растворим в воде, а таурин и его калиевая соль, наоборот, очень плохо растворимы в неводных средах. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что оптимальным растворителем для этой реакции является смесь N,N-диметилформамида и воды 1:1. В этом случае реакция проходит почти количественно. Опять же, на стадии 4 очень важно избавиться от примеси воды, так как ее наличие приводит к маслообразному состоянию конечного продукта. Для этого на стадии 4 необходимо добавлять к упариваемой реакционной смеси изопропиловый спирт, который связывает воду при дальнейшей отгонке растворителей.The use of succiimide esters in the synthesis of amides is a well-developed method in organic chemistry. In the case of the reaction of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) -acetic acid N-hydroxysuccinimide ester (4) with the potassium salt of taurine, it is important that the starting succinimide ester is insoluble in water, and taurine and its potassium salt, on the contrary, they are very poorly soluble in non-aqueous media. The authors of the present invention found that the optimal solvent for this reaction is a 1: 1 mixture of N, N-dimethylformamide and water. In this case, the reaction proceeds almost quantitatively. Again, in stage 4 it is very important to get rid of the impurity of water, since its presence leads to an oily state of the final product. For this, in step 4, it is necessary to add isopropyl alcohol to the evaporated reaction mixture, which binds water during further distillation of the solvents.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, предусматривающему следующие стадии:Thus, the present invention relates to a method for large-scale synthesis of potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid, comprising the following steps:
а) алкилирование 4-фенилпирролидинона-2 с получением этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты;a) alkylation of 4-phenylpyrrolidinone-2 to obtain 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid ethyl ester;
б) гидролиз этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с получением свободной кислоты;b) hydrolysis of ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid to give a free acid;
в) взаимодействие 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с N-гидроксисукцинимидом с получением N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты; иc) reacting 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid with N-hydroxysuccinimide to obtain 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid N-hydroxysuccinimide ester; and
г) взаимодействие N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с 2-аминоэтансульфоновой кислотой и гидроксидом калия с получением калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты.d) the interaction of N- hydroxysuccinimide ester of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid with 2-aminoethanesulfonic acid and potassium hydroxide to obtain the potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidine- 1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid.
Техническим результатом настоящего изобретения является возможность осуществления крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты с высоким выходом и высокой чистотой.The technical result of the present invention is the possibility of large-scale synthesis of the potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid in high yield and high purity.
ПримерыExamples
Пример 1. Алкилирование. Получение этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.Example 1. Alkylation. Obtaining ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid.
К 250 мл диметилсульфоксида порционно вносили 20,84 г (0,521 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и присоединяли хлоркальциевую трубку. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 65°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до 5°С и в нее порционно при постоянном охлаждении вносили раствор 73,68 г (0,4342 моль) 4-фенилпирролидинона-2 в 200 мл ДМСО. Перемешивали в течение 10-15 минут. Порциями при охлаждении приливали 93,697 мл (108,594 г, 0,8684 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре 25°С. Добавляли 500 мл (500 г) воды и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали три раза по 200 мл этилацетата, который промывали водой (200 мл). Полученный жидкий органический экстракт упаривали и проводили разделение реакционной смеси на составные компоненты методом колоночной хроматографии (силикагель, 800 мл). В качестве элюента изначально использовали 800 мл толуола, далее смесь этилацетата и толуола в соотношении 1:1 суммарным объемом 200 мл и затем чистый этилацетат объемом 1 л. Необходимые фракции объединяли и производили отгонку растворителей с получением серо-бежевого маслообразного вещества. Далее проводили анализ полупродукта. Выход продукта 105 г, 98%.To 250 ml of dimethyl sulfoxide, 20.84 g (0.521 mol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) was added portionwise and a calcium chloride tube was attached. The reaction mixture was stirred and heated to 65 ° C for 2.5 hours. The mixture was cooled to 5 ° C and a solution of 73.68 g (0.4342 mol) of 4-phenylpyrrolidinone-2 in 200 ml of DMSO was added portionwise with constant cooling. . Stirred for 10-15 minutes. 93.697 ml (108.594 g, 0.8684 mol) of chloroacetic acid ethyl ester were added in portions while cooling. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature 25 ° C. 500 ml (500 g) of water was added and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted three times with 200 ml of ethyl acetate, which was washed with water (200 ml). The resulting organic liquid extract was evaporated and the reaction mixture was separated into its constituent components by column chromatography (silica gel, 800 ml). Initially, 800 ml of toluene was used as an eluent, then a mixture of ethyl acetate and toluene in a 1: 1 ratio with a total volume of 200 ml and then pure ethyl acetate with a volume of 1 liter. The necessary fractions were combined and solvents were distilled off to obtain a gray-beige oily substance. Next, an analysis of the intermediate was carried out. Yield 105 g, 98%.
Контроль осуществляли методом тонкослойной хроматографии на силикагелевой пластинке (Si60, F254) в системе элюент : толуол : этилацетат 1:1. При обнаружении в ультрафиолете наблюдали единственное пятно с Rf=0,3.The control was carried out by thin layer chromatography on a silica gel plate (Si60, F 254 ) in the eluent: toluene: ethyl acetate 1: 1 system. When detected in ultraviolet, a single spot was observed with R f = 0.3.
1Н ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,31 (m, 5Н, аром.), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,23 (d, J=17 Гц, 1Н, NCH2CO), 4,14 (d, J=17 Гц, 1Н, NCH2CO), 3,90 (dd, J=9,3 Гц, 8,5 Гц, 1Н, NCH2CH), 3,71 (q, J=8,1 Гц, 1Н, NCH2CH), 3,63 (dd, J=9,3 Гц, 7,2 Гц, 1Н, NCH2CH), 2,93 (dd, J=9,1 Гц, 16,7 Гц, 1Н, СНСН2СО), 2,67 (d, J=16,7 Гц, 8,2 Гц, 1Н, СНСН2СО), 1,35 (t, J=7,1 Гц, СН3). 1 H NMR (700 MHz, CDCl 3 ) δ 7.44-7.31 (m, 5H, arom.), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH 2 CH 3 ), 4, 23 (d, J = 17 Hz, 1H, NCH 2 CO), 4.14 (d, J = 17 Hz, 1H, NCH 2 CO), 3.90 (dd, J = 9.3 Hz, 8.5 Hz, 1H, NCH 2 CH), 3.71 (q, J = 8.1 Hz, 1H, NCH 2 CH), 3.63 (dd, J = 9.3 Hz, 7.2 Hz, 1H, NCH 2 CH), 2.93 (dd, J = 9.1 Hz, 16.7 Hz, 1H, CHCH 2 CO), 2.67 (d, J = 16.7 Hz, 8.2 Hz, 1H, CHCH 2 CO), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, CH 3 ).
Пример 2. Гидролиз. Получение 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.Example 2. Hydrolysis. Preparation of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid.
Смешивали 200 мл изопропанола, 100 мл воды и 47,61 г (0,73 моль) гидроксида калия и в течение 10 минут вносили 105 г (0,4243 моль) этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 18 часов при постоянном перемешивании. К смеси добавляли 500 мл воды, 68,435 мл (0,8486 моль) концентрированной соляной кислотыи и выдерживали при перемешивании в течение 10 минут. Смесь экстрагировали 500 мл этилацетата. Далее растворитель упаривали с получением полупродукта в виде светло-бежевого порошка.200 ml of isopropanol, 100 ml of water and 47.61 g (0.73 mol) of potassium hydroxide were mixed and 105 g (0.4243 mol) of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1- ethyl ester) was added over 10 minutes. sludge) acetic acid. The reaction mixture was kept at 25 ° C for 18 hours with constant stirring. 500 ml of water, 68.435 ml (0.8486 mol) of concentrated hydrochloric acid were added to the mixture, and they were kept under stirring for 10 minutes. The mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate. Next, the solvent was evaporated to obtain an intermediate in the form of a light beige powder.
Выход продукта 81 г, 87%.Yield 81 g, 87%.
Пример 3. Ацилирование. Получение N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.Example 3. Acylation. Preparation of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid N-hydroxysuccinimide ester.
Смешивали 81 г (0,3695 моль) 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 250 мл свежеперегнанного хлороформа. К смеси при постоянном перемешивании добавляли 41,08 мл перегнанного триэтиламина и насыпали 47,679 г (0,406 моль) N-гидроксисукцинимида. Реакционную массу охлаждали до 5°С и приливали 51,313 мл (0,406 моль) N,N'-диизопропилкарбодиимида. Смесь выдерживали в течение 18 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 200 мл воды и 33,04 мл (0,406 моль) концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяли и трижды промывали 200 мл воды. Снова отделяли органический слой и растворитель отгоняли с получением вязкого вещества.81 g (0.3695 mol) of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and 250 ml of freshly distilled chloroform were mixed. 41.08 ml of distilled triethylamine was added to the mixture with constant stirring and 47.679 g (0.406 mol) of N-hydroxysuccinimide were poured. The reaction mass was cooled to 5 ° C and 51.313 ml (0.406 mol) of N, N'-diisopropylcarbodiimide were added. The mixture was kept at room temperature for 18 hours. The precipitate formed was filtered off. The filtrate was washed with 200 ml of water and 33.04 ml (0.406 mol) of concentrated hydrochloric acid. The organic layer was separated and washed three times with 200 ml of water. The organic layer was again separated and the solvent was distilled off to obtain a viscous substance.
Выход продукта 110 г, 94%.Yield 110 g, 94%.
ТСХ (толуол : этилацетат 1:1, пластинки силикагель 60 на фольге, обнаружение УФ) Rf=0,4 - растянутое от линии старта пятно.TLC (toluene: ethyl acetate 1: 1, silica gel plate 60 on the foil, UV detection) R f = 0.4 - a spot stretched from the start line.
Пример 4. Получение калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислотыExample 4. Obtaining potassium salt of 2- [2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamido] ethanesulfonic acid
Раствор 110 г (0,3478 моль) N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты в 400 мл перегнанного N,N-диметилформамида смешивали с раствором 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) (44,408 г, 0,3478 моль) и гидроксида калия (19,51 г, 0,3478 моль) в 200 мл воды. Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли еще 200 мл воды. Реакционную смесь выдерживали при постоянном перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали до вязкой субстанции, добавляли 150 мл изопропилового спирта, перемешивали и снова упаривали. Снова добавляли 150 мл изопропилового спирта и упаривали до прекращения отгонки растворителя. Приливали раствор 500 мл ацетонитрила и 50 мл этилацетата. Взбалтывали в течение 15 минут, прибавляли еще 300 мл ацетонитрила и суспендировали, после чего колбу оставляли на 18 часов. Надосадочную жидкость сливали. К оставшемуся осадку добавляли 300 мл ацетонитрила и повторно взбалтывали. Дожидались оседания осадка, надосадочную жидкость снова сливали. К осадку добавляли в качестве консерванта бензоат натрия (0,12 г, 0,0008 моль). Оставшийся в колбе растворитель упаривали. Осадок высушивали в течение 5 часов с получением целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.A solution of 110 g (0.3478 mol) of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid N-hydroxysuccinimide ester in 400 ml of distilled N, N-dimethylformamide was mixed with a solution of 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) ( 44.408 g, 0.3478 mol) and potassium hydroxide (19.51 g, 0.3478 mol) in 200 ml of water. The mixture was stirred for 5 minutes and another 200 ml of water was added. The reaction mixture was kept under constant stirring for 18 hours. The reaction mixture was evaporated to a viscous substance, 150 ml of isopropyl alcohol was added, stirred and evaporated again. Again, 150 ml of isopropyl alcohol was added and evaporated until the solvent was distilled off. A solution of 500 ml of acetonitrile and 50 ml of ethyl acetate was added. It was shaken for 15 minutes, another 300 ml of acetonitrile was added and suspended, after which the flask was left for 18 hours. The supernatant was discarded. To the remaining precipitate was added 300 ml of acetonitrile and re-agitated. Sedimentation of the precipitate was expected, the supernatant was again drained. Sodium benzoate (0.12 g, 0.0008 mol) was added to the precipitate as a preservative. The solvent remaining in the flask was evaporated. The precipitate was dried for 5 hours to obtain the desired product as colorless crystals.
Выход продукта 119,88 г, 94%.Yield 119.88 g, 94%.
1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1Н, NH), 7,38-7,31 (m, 4H, аром.), 7,27-7,23 (m, 1H, аром.), 3,86 (d, J=16,5 Гц, 1H, NCH2CO), 3,80 (d, J=16,4 Гц, 1H, NCH2CO), 3,74 (dd, J=8,7 Гц, 8,7 Гц, NCH2CH), 3,64 (q, J=8,5 Гц, 1H, NCH2CH), 3,40 (dd, J=5,6 Гц, 5,6 Гц, NCH2CH), 3,39-3,31 (m, 2H, NHCH2), 2,68 (dd, J=16 Гц, 8,4 Гц, 1H, CHCH2CO), 2,56 (t, J=6,9, 2H, CH2SO3), 2,43 (dd, J=16,2 Гц, 9,2 Гц, 1H, CHCH2CO). 1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H, NH), 7.38-7.31 (m, 4H, arom.), 7.27-7.23 (m, 1H arom.), 3.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H, NCH 2 CO), 3.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H, NCH 2 CO), 3.74 (dd , J = 8.7 Hz, 8.7 Hz, NCH 2 CH), 3.64 (q, J = 8.5 Hz, 1H, NCH 2 CH), 3.40 (dd, J = 5.6 Hz 5.6 Hz, NCH 2 CH), 3.39-3.31 (m, 2H, NHCH 2 ), 2.68 (dd, J = 16 Hz, 8.4 Hz, 1H, CHCH 2 CO), 2.56 (t, J = 6.9, 2H, CH 2 SO 3 ), 2.43 (dd, J = 16.2 Hz, 9.2 Hz, 1H, CHCH 2 CO).
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019128788A RU2711655C1 (en) | 2019-09-13 | 2019-09-13 | Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019128788A RU2711655C1 (en) | 2019-09-13 | 2019-09-13 | Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2711655C1 true RU2711655C1 (en) | 2020-01-20 |
Family
ID=69171764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019128788A RU2711655C1 (en) | 2019-09-13 | 2019-09-13 | Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2711655C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011054888A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Grindeks, A Joint Stock Company | 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity |
| RU2611623C2 (en) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-phenyl pyrrolidinone-2 derivative, nootropic composition thereof, method for producing thereof and method preventive treatment of nervous system disorders |
| US9656955B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
-
2019
- 2019-09-13 RU RU2019128788A patent/RU2711655C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011054888A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Grindeks, A Joint Stock Company | 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity |
| US9656955B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| RU2611623C2 (en) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-phenyl pyrrolidinone-2 derivative, nootropic composition thereof, method for producing thereof and method preventive treatment of nervous system disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017250303B2 (en) | Biosynthesis of cannabinoid prodrugs | |
| JP2021517118A (en) | New pathways and new polymorphs for synthesizing tafamidis | |
| DK159680B (en) | CYCLIC IMIDES USED FOR THE PREPARATION OF CYCLIC AMINO ACIDS | |
| CA3158165A1 (en) | Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| RU2711655C1 (en) | Method for large-scale synthesis of potassium salt of 2-[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamido]ethane sulphonic acid | |
| EP2702038A1 (en) | Synthesis of hydroxyalkyl amides from esters | |
| ES2930284T3 (en) | Method for preparing a phenylalanine compound | |
| CN112272665B (en) | Process for preparing ritalst | |
| SU671723A3 (en) | Method of producing propane-1,2-dioximes | |
| Boechat et al. | N-Acyl-3, 3-difluoro-2-oxoindoles as versatile intermediates for the preparation of different 2, 2-difluorophenylacetic derivatives | |
| JP6593328B2 (en) | Method for producing 3-phenylisoserine derivative | |
| AU617197B2 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| KR19990014781A (en) | Production method of 2-cyano-3,3-diaryl acrylate | |
| Mukerjee et al. | N-acylation of D-glucosamine by a new method | |
| JP2022518054A (en) | Method for Producing 4- (2,2,3,3-Tetrafluoropropyl) Morpholine | |
| KR20210135995A (en) | Process for the preparation of 1,4-sorbitan in aqueous medium | |
| RU2624729C1 (en) | Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate | |
| JPS63290873A (en) | 4-amino-6-fluorochroman-4-carboxylic acid ester and derivatives | |
| SU1034605A3 (en) | Process for preparing molecular compound of beta-diethylaminoethylamide of n-chloroacetic phenoxy acid with 4-n-butyl-3,5-diketo-1,2-diphenylpyrazolidine | |
| RU2544858C1 (en) | Method for synthesis of tetracyanoethylene based on malonic acid dinitrile | |
| SU1447814A1 (en) | Method of producing esters of n-acyl-n-aryl-alha-amino acids | |
| CN110621660A (en) | Purification method of ropinirole hydrochloride | |
| RU2652125C1 (en) | Method of producing 2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline hydrochloride | |
| TWI693213B (en) | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride | |
| KR910009415B1 (en) | Process for the preparation of bis-(phemoxy) acethyl-dimethyl amide |