RU2709018C1

RU2709018C1 - 1-benzoyl-substituted-6-(methylthio)-4-chloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and a method for production thereof

Info

Publication number: RU2709018C1
Application number: RU2019130749A
Authority: RU
Inventors: Екатерина Сергеевна Офицерова; Артем Александрович Шкляренко; Владимир Васильевич Чернышев; Илья Алексеевич Замилацков; Лилия Николаевна Алексеева; Игорь Павлович Яковлев
Priority date: 2019-09-26
Filing date: 2019-09-26
Publication date: 2019-12-13

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to organic and medical chemistry, specifically to novel 1-benzoyl-substituted-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives of general formula I, where R=H, R₁=phenyl (Ia) – 1-benzoyl-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine; R=H, R₁=2-bromophenyl (Ib) – 1-(2-bromobenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=2-methylphenyl (Ic) – 1-(2-methylbenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=2-methoxyphenyl (Id) – 1-(2-methoxybenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=3,4-dimethoxyphenyl (Ie) – 1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=3-bromphhenyl (If) – 1-(3-bromobenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=3-methylphenyl (Ig) – 1-(3-methylbenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=3-methoxyphenyl (Ih) – 1-(3-methoxybenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=4-bromphhenyl (Ii) – 1-(4-bromobenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=4-methylphenyl (Ij) – 1-(4-methylbenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4 d]pyrimidine; R=H, R₁=4-methoxyphenyl (Ik) – 1-(4-methoxybenzoyl)-6-(methylthio)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=2-furyl (Il) – 6-(methylthio)-1-(2-furoyl)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine; R=H, R₁=2-thienyl (Im) – 6-(methylthio)-1-(2-thienylcarbonyl)-4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. Invention also relates to a method of producing a compound of formula (I).

EFFECT: obtaining novel heterocyclic compounds having antimicrobial activity.

2 cl, 14 ex

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новым соединениям и способу получения соединений класса гетероциклических систем - производным 1-бензоилзамещенных-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов общей формулы I, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.The invention relates to the field of organic and medical chemistry, namely: to new compounds and a method for producing compounds of the class of heterocyclic systems - derivatives of 1-benzoyl-substituted 6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines total formulas I, which can be used for the synthesis of new heterocyclic compounds and in medicine as a potential antimicrobial agent.

R=H, R₁-фенил (Iа) - 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ -phenyl (Ia) - 1-benzoyl-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-бромфенил (Iб) - 1-(2-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-bromophenyl (IB) - 1- (2-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-метилфенил (Iв) - 1-(2-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-methylphenyl (Ic) - 1- (2-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-метоксифенил (Iг) - 1-(2-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-methoxyphenyl (Ig) - 1- (2-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3,4-димeтoкcифeнил (Iд) - 1-(3,4-диметоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3,4-dimethoxyphenyl (Id) - 1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-бpoмфeнил (Ie) - 1-(3-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3-bromphenyl (Ie) - 1- (3-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-мeтилфeнил (Iж) - 1-(3-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3-methylphenyl (Izh) - 1- (3-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-мeтoкcифeнил (Iз) - 1-(3-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин;R = H, R ₁ = 3-methoxyphenyl (Iz) - 1- (3-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-бpoмфeнил (Iи) - 1-(4-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-bromphenyl (II) - 1- (4-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-мeтилфeнил (Iк) - 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-methylphenyl (Ic) - 1- (4-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-мeтoкcифeнил (Iл) - 1-(4-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлop-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин;R = H, R ₁ = 4-methoxyphenyl (Il) - 1- (4-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-фурил (Iм) - 6-(метилтио)-1-(2-фуроил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-furyl (Im) - 6- (methylthio) -1- (2-furoyl) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-тиенил (Iн) - 6-(метилтио)-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.R = H, R ₁ = 2-thienyl (In) -6- (methylthio) -1- (2-thienylcarbonyl) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.

В литературе описан способ получения (6-метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина [Eur. Journal of Med. Chem. (2012). 56: 30-35]. В качестве исходного соединения для синтеза (6-метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидина был взять метил ими дотиокарбамат (II), который обрабатывают этил-2-циано-3-этоксиакрилатом в присутствии поташа. Полученный 4-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил (III) в толуоле и хлорокиси фосфора нагревают в течение 6 ч. при 110°С. В результате взаимодействия 2-(метилтио)пиримидин-4-хлор-5-карбонитрила (IV) и гидразингидрата в присутствии н-бутанола (0,5 ч при комнатной температуре) получают необходимый пиразоло[3,4-d]пиримидин.The literature describes a method for producing (6-methylthio) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine [Eur. Journal of Med. Chem. (2012). 56: 30-35]. The starting compound for the synthesis of (6-methylthio) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine was methyl dothiocarbamate (II), which was treated with ethyl 2-cyano-3-ethoxyacrylate in the presence of potash. The obtained 4-hydroxy-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbonitrile (III) in toluene and phosphorus oxychloride was heated for 6 hours at 110 ° C. The reaction of 2- (methylthio) pyrimidine-4-chloro-5-carbonitrile (IV) and hydrazine hydrate in the presence of n-butanol (0.5 h at room temperature) yields the desired pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.

(6-метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин XI можно получить путем последовательных превращений, исходным соединением для синтеза которого является этоксиметиленмалононитрил (VI) [Eur. Journal of Med. Chem., 38(2003), 525-532]. Этоксиметиленмалононитрил (VI) циклизуется при обработке гидразингидратом, при этом полученный 3-амино-4-цианопиразол (VII) превращают в 3-амино-4-пиразолокарбоксамид (VIII) в результате гидролиза нитрильной группы в присутствии 95% серной кислоты. Продукт гидролиза 3-амино-4-пиразолокарбоксамид (VIII) взаимодействует с тиомочевинной с 70% выходом, при этом был получен целевой пиразолопиримидин (IX). Далее проводят S-алкилирование йодистым метилом с количественным выходом. Гидроксигруппу в молекуле приведенного соединения (X) хлорируют в присутствии хлорокиси фосфора.(6-Methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine XI can be obtained by successive conversions, the starting material for the synthesis of which is ethoxymethylene malononitrile (VI) [Eur. Journal of Med. Chem., 38 (2003), 525-532]. Ethoxymethylene malononitrile (VI) cyclizes upon treatment with hydrazine hydrate, and the resulting 3-amino-4-cyanopyrazole (VII) is converted to 3-amino-4-pyrazolocarboxamide (VIII) by hydrolysis of the nitrile group in the presence of 95% sulfuric acid. The hydrolysis product of 3-amino-4-pyrazolocarboxamide (VIII) reacts with thiourea in 70% yield, and the desired pyrazolopyrimidine (IX) is obtained. Next, S-alkylation with methyl iodide is carried out in quantitative yield. The hydroxy group in the molecule of the compound (X) is chlorinated in the presence of phosphorus oxychloride.

По данным литературных источников (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21, 2011, 5928-5933) соответствующий пиразолопиримидин синтезируют из замещенного пиразола (XII), который в свою очередь был получен из 2-(фенилэтил)гидразина (R₁=H) или 2-(фенилпропил)гидразина (R₁=СН₃) путем взаимодействия с этил(этоксиметилен)цианоацетатом. Далее пиразол (XIII) обрабатывают бензоилизоцианатом и кипят в безводном тетрагидрофуране в течение 12 ч. Конденсированный пиразоло[3,4-d]пиримидин (XIV) алкилируют по атому серы.According to literature sources (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21, 2011, 5928-5933), the corresponding pyrazolopyrimidine is synthesized from substituted pyrazole (XII), which in turn was obtained from 2- (phenylethyl) hydrazine (R ₁ = H) or 2- (phenylpropyl) hydrazine (R ₁ = CH ₃ ) by reaction with ethyl (ethoxymethylene) cyanoacetate. Then, pyrazole (XIII) is treated with benzoylisocyanate and boiled in anhydrous tetrahydrofuran for 12 hours. Condensed pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (XIV) is alkylated with a sulfur atom.

Авторы статьи [ACS Comb. Sci. 2014, 16, 168-175] описывают способ получения (6-метилтио)-4-хлор-пиразоло[3,4-d]пиримидинов через формильное производное, которое было получено в результате формилирования 2-метилтиобарбитуровой кислоты (XVII) по Вильсмаеру-Хааку хлорокисью фосфора. Особенностью данной реакции является параллельное введение формальной группы в молекулу и нуклеофильное замещение гидроксигрупп. Выделенный альдегид (XVIII) взаимодействует с гидразингидратом при комнатной температуре в течение 5 ч. в присутствии триэтиламина. Конденсируемый (6-метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (XIX) обрабатывают трифенилфосфином в среде абсолютного тетрагидрофурана в присутствии DIAD (диэтилазодикарбоксилата) в течение 15 мин. при 4°С, затем реакционную смесь облучают в микроволновой печи при 100°С (3 мин.), остаток хроматографируют. В результате получают замещенный пиразоло[3,4-d]пиримидин (XX-XXI).Authors of the article [ACS Comb. Sci. 2014, 16, 168-175] describe a process for the preparation of (6-methylthio) -4-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines via the formyl derivative obtained by the formation of 2-methylthiobarbituric acid (XVII) according to Wilsmaer Haaku phosphorus oxychloride. A feature of this reaction is the parallel introduction of a formal group into the molecule and nucleophilic substitution of hydroxy groups. The isolated aldehyde (XVIII) is reacted with hydrazine hydrate at room temperature for 5 hours in the presence of triethylamine. The condensable (6-methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (XIX) was treated with triphenylphosphine in absolute tetrahydrofuran in the presence of DIAD (diethyl azodicarboxylate) for 15 minutes. at 4 ° C, then the reaction mixture is irradiated in a microwave oven at 100 ° C (3 min.), the residue is chromatographed. The result is a substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (XX-XXI).

R=-СН₂СН₂С₆Н₅; -СН₂С₆Н₅; -СН₂СН(ОМе)С₆Н₅ R = —CH ₂ CH ₂ C ₆ H ₅ ; -CH ₂ C ₆ H ₅ ; -CH ₂ CH (OMe) C ₆ H ₅

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сама структура.Neither the methods for producing new compounds claimed by the authors nor the structure itself have been identified from the patent and scientific and technical literature.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений 1-бензоилзамещенных-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов (I).The objective of the proposed group of inventions is the creation of new compounds not described in the literature of 1-benzoyl-substituted-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines (I).

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых гетероциклических соединений формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробного средства; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.The technical results to which the group of inventions is directed are the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I, which can be used as starting materials for the synthesis of new heterocyclic systems and in medicine, for example, as an antimicrobial agent; development of a simple method for their production with a high yield of product.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина-5-карбальдегида, растворенного в тетрагидрофуране с добавлением расчетного количества соответствующего R₁-замещенного бензгидразида (1:1) и избытка триэтиламина, смесь кипятят. Охлаждают. Полученный осадок заливают водой и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Перерожденный осадок фильтруют.The task is carried out by reacting 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde dissolved in tetrahydrofuran with the addition of a calculated amount of the corresponding R ₁ -substituted benzhydrazide (1: 1) and an excess of triethylamine, the mixture is boiled. Cool. The resulting precipitate was poured with water and stirred at room temperature for 3 hours. The degenerated precipitate is filtered.

Способ получения производных 1-бензоилзамещенных-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов (Ia-н) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.The method of obtaining derivatives of 1-benzoyl-substituted 6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines (Ia-n) was studied and carried out in laboratory conditions using standard commercial raw materials.

Пример 1. Получение 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iа).Example 1. Obtaining 1-benzoyl-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Ia).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,305 г (2,24 ммоль) бензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 часов. Реакционную массу охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat bottomed flask, and then 0.305 g (2.24 mmol) of benzhydrazide are added and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 8 hours. The reaction mass is cooled, pour 30 ml of water and stirred for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,547 г, 80% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 130-131°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,839. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₉ClN₄OS. Найдено %: С - 51,19, Н - 3,07, N - 18,56, O - 5,12. Вычислено %: С - 51,23, Н - 2,98, N - 18,34, О - 5,25.The isolated light yellow product is 0.547 g, 80% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 130-131 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.839. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₃ H ₉ ClN ₄ OS. Found%: C - 51.19, H - 3.07, N - 18.56, O - 5.12. Calculated%: C - 51.23, H - 2.98, N - 18.34, O - 5.25.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: ¹ H NMR and mass spectrometry.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2.46 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,57-7,61 т (2Н, Наром), δ 7,71-7,75 т (1H, Наром), δ 7,91 м (2Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,68 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=304,82).The ¹ H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d ₆ contains signals of the protons of the methyl group (δ 2.46 s), signals of the benzene ring: δ 7.57-7.61 t (2H, Narom), δ 7.71-7.75 t (1H, Narom), δ 7.91 m (2H, Narom), and the proton signal of the pyrazole ring is δ 8.68 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M ⁺ = 304.82).

Пример 2. Получение 1-(2-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина 1 л-Example 2. Obtaining 1- (2-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 1 l-

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,482 г (2,24 ммоль) о-бромбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 10 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.482 g (2.24 mmol) of β-bromobenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 10 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a white precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт белого цвета составляет 0,556 г, 65% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 166-168°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,771. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₈BrClN₄OS. Найдено %: С - 40,62, Н - 2,03, N - 14,55, О - 4,12. Вычислено %: С - 40,70, Н - 2,10, N - 14,60, O - 4,17.The isolated white product is 0.556 g, 65% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 166-168 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.771. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₃ H ₈ BrClN ₄ OS. Found%: C - 40.62, H - 2.03, N - 14.55, O - 4.12. Calculated%: C - 40.70, H - 2.10, N - 14.60, O - 4.17.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2.31 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,53-7,61 м (2Н, Наром), δ 7,72 д (1Н, Наром), δ 7,80 д (1H, Наром) и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,71 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=383,59).The ¹ H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d ₆ contains signals of protons of the methyl group (δ 2.31 s), signals of the benzene ring: δ 7.53-7.61 m (2H, Narom), δ 7.72 d (1H, Narom), δ 7.80 d (1H, Narom) and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.71 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M ⁺ = 383.59).

Пример 3. Получение 1-(2-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iв).Example 3. Obtaining 1- (2-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Ic).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,337 г (2,24 ммоль) о-метилбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.337 g (2.24 mmol) of -methylbenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 8 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a white precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт белого цвета составляет 0,55 г, 77% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 143-145°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,819. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁ClN₄OS. Найдено %: С - 52,71, Н - 3,33, N - 17,49, О - 5,00. Вычислено %: С - 52,75, Н - 3,48, N - 17,58, O - 5,02.The isolated white product is 0.55 g, 77% of theoretical based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 143-145 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.819. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ OS. Found%: C - 52.71, H - 3.33, N - 17.49, O - 5.00. Calculated%: C - 52.75, H - 3.48, N - 17.58, O - 5.02.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: 1H NMR and mass spectrometry.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2,29 с и δ 2,35 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,32-7,36 т (1Н, Н_аром), δ 7,40 д (1Н, Н_аром), δ 7,50-7,54 т (2Н, Н_аром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,68 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=318,91).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains proton signals of two methyl groups (δ 2.29 s and δ 2.35, respectively), benzene ring signals: δ 7.32-7.36 t (1H, N _arom ), δ 7.40 d (1H, H _arom ), δ 7.50-7.54 t (2H, H _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.68 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 318.91).

Пример 4. Получение 1-(2-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iг).Example 4. Obtaining 1- (2-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Id).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,372 г (2,24 ммоль) о-метоксибензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.372 g (2.24 mmol) of methoxybenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 6 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,563 г, 75% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 153-154°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,792. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁CIN₄O₂S. Найдено %: С - 50,18, Н - 3,29, N - 16,75, О - 9,46. Вычислено %: С - 50,23, Н - 3,31, N - 16,74, O - 9,58.The isolated light yellow product is 0.563 g, 75% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 153-154 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.792. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ CIN ₄ O ₂ S. Found%: C - 50.18, H - 3.29, N - 16.75, O - 9.46. Calculated%: C - 50.23, H - 3.31, N - 16.74, O - 9.58.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2.58 с), метоксигруппы (δ 3,77 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,25-7,28 м (2Н, Наром), δ 7,38-7,42 м (1Н, Наром), δ 7,92 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,76 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=334,81).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of methyl group protons (δ 2.58 s), methoxy groups (δ 3.77 s), benzene ring signals: δ 7.25-7.28 m (2H, Narom), δ 7.38-7.42 m (1H, Narom), δ 7.92 d (1H, Narom), and the proton signal of the pyrazole ring is δ 8.76 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 334.81).

Пример 5. Получение 1-(3,4-диметоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iд).Example 5. Obtaining 1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Ie).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,439 г (2,24 ммоль) 3,4-диметоксибензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.439 g (2.24 mmol) of 3 are added , 4-dimethoxybenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 6 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a white precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт белого цвета составляет 0,67 г, 82% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 123-125°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,796. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₅H₁₃CIN₄O₃S. Найдено %: С - 49,28, Н - 3,63, N - 15,28, О - 13,09. Вычислено %: С - 49,39, Н - 3,59, N - 15,36, О - 13,16.The isolated white product is 0.67 g, 82% of theoretical based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 123-125 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.796. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₅ H ₁₃ CIN ₄ O ₃ S. Found%: C - 49.28, H - 3.63, N - 15.28, O - 13.09. Calculated%: C - 49.39, H - 3.59, N - 15.36, O - 13.16.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,46 с), метоксигрупп (δ 3,80 с и δ 3,89 соответственно), сигналы бензольного кольца: 7,13 д (1Н, _Наром), 7,51 с (1Н, _Наром), 7,60 д (1Н, _Наром), и сигнал протона пирразольного кольца δ 8,63 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=364,76).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of the metal group (δ 2.46 s), methoxy groups (δ 3.80 s and δ 3.89, respectively), signals of the benzene ring: 7.13 d (1H, _Narom ), 7.51 s (1H, _Nar ), 7.60 d (1H, _Nar ), and the proton signal of the pyrazole ring is δ 8.63 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 364.76).

Пример 6. Получение 1-(3-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iе).Example 6. Obtaining 1- (3-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Ie).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,482 г (2,24 ммоль) м-бромбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 10 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.482 g (2.24 mmol) m are added β-bromobenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 10 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,49 г, 57% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 173-175°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,824. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₈ BrClN₄OS. Найдено %: С - 40,58, Н - 2,08, N - 14,47, О - 4,11. Вычислено %: С - 40,70, Н - 2,10, N - 14,60, O - 4,17.The isolated light yellow product is 0.49 g, 57% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 173-175 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.824. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₃ H ₈ BrClN ₄ OS. Found%: C - 40.58, H - 2.08, N - 14.47, O - 4.11. Calculated%: C - 40.70, H - 2.10, N - 14.60, O - 4.17.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2.59 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,52-7,58 м (1Н, Н_аром), δ 7,82-7,86 м (1Н, Н_аром), δ 7,91-7,97 м (1Н, Н_аром), δ δ 8,10-8,15 м (1Н, Н_аром) и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,72 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M⁺=383,61).The ¹ H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d ₆ contains signals of protons of the methyl group (δ 2.59 s), signals of the benzene ring: δ 7.52-7.58 m (1H, N _arom ), δ 7.82-7, 86 m (1H, N _arom ), δ 7.91-7.97 m (1H, N _arom ), δ δ 8.10-8.15 m (1H, N _arom ) and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.72 from. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M ⁺ = 383.61).

Пример 7. Получение 1-(3-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iж).Example 7. Obtaining 1- (3-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Izh).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,337 г (2,24 ммоль) м-метилбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 9 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.337 g (2.24 mmol) m are added -methylbenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled with vigorous stirring for 9 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,608 г, 85% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 145-147°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,833. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁ClN₄OS. Найдено %: С - 52,69, Н - 3,45, N - 17,50, О - 4,99. Вычислено %: С - 52,75, Н - 3,48, N - 17,58, O - 5,02.The isolated light yellow product is 0.608 g, 85% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 145-147 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.833. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ OS. Found%: C - 52.69, H - 3.45, N - 17.50, O - 4.99. Calculated%: C - 52.75, H - 3.48, N - 17.58, O - 5.02.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2.39 с и δ 2,60 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,19 д (1H, Н_аром), 7,43 с (1Н, Н_аром), 7,90-7,94 т (2Н, Н_аром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,52 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=318,93).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of two methyl groups (δ 2.39 s and δ 2.60, respectively), signals of the benzene ring: δ 7.19 d (1H, N _arom ), 7.43 s (1H , N _arom ), 7.90-7.94 t (2H, N _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.52 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 318.93).

Пример 8. Получение 1-(3-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iз).Example 8. Obtaining 1- (3-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Iz).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,372 г (2,24 ммоль) м-метоксибензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.372 g (2.24 mmol) m are added methoxybenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 8 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт желтого цвета составляет 0,653 г, 87% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 150-152°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,784. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: С₁₄H₁₁СlN₄O₂S. Найдено %: С - 50,18, Н - 3,29, N - 16,75, О - 9,46. Вычислено %: С - 50,23, Н - 3,31, N - 16,74, О - 9,58.The isolated yellow product is 0.653 g, 87% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 150-152 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.784. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ O ₂ S. Found%: C - 50.18, H - 3.29, N - 16.75, O - 9.46. Calculated%: C - 50.23, H - 3.31, N - 16.74, O - 9.58.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: 1H NMR and mass spectrometry.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2.47 с), метоксигруппы (δ 3,81 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,98-7,31 м (1Н, Н_аром), δ 7,45 с (1Н, Н_аром), δ 7,49-7,53 т (2Н, Н_аром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,68 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=334,84).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of the metal group (δ 2.47 s), methoxy groups (δ 3.81 s), signals of the benzene ring: δ 7.98-7.31 m (1H, N _arom ), δ 7.45 s (1H, H _arom ), δ 7.49-7.53 t (2H, H _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.68 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 334.84).

Пример 9. Получение 1-(4-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iи).Example 9. Obtaining 1- (4-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (II).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,482 г (2,24 ммоль) п-бромбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.482 g (2.24 mmol) of p β-bromobenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 8 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,49 г, 57% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 187-189°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,782. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₈BrClN₄OS. Найдено %: С - 40,62, Н - 2,03, N - 14,55, O - 4,12. Вычислено %: С - 40,70, Н - 2,10, N - 14,60, O - 4,17.The isolated light yellow product is 0.49 g, 57% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 187-189 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.782. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₃ H ₈ BrClN ₄ OS. Found%: C - 40.62, H - 2.03, N - 14.55, O - 4.12. Calculated%: C - 40.70, H - 2.10, N - 14.60, O - 4.17.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,60 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,98 д (2Н, Наром), δ 8,24 д (2Н, Наром), δ 7,80 д (1Н, Наром) и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,85 С. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=383,62).The ¹ H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d ₆ contains signals of protons of the methyl group (δ 2.60 s), signals of the benzene ring: δ 7.98 d (2H, Narom), δ 8.24 d (2H, Narom) , δ 7.80 d (1H, Narom) and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.85 C. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M ⁺ = 383.62).

Пример 10. Получение 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iк).Example 10. Obtaining 1- (4-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Ic).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,337 г (2,24 ммоль) п-метилбензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.337 g (2.24 mmol) of p -methylbenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 6 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт желтого цвета составляет 0,643 г, 90% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 95-97°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,817. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁ClN₄OS. Найдено %: С - 52,71, Н - 3,40, N - 17,55, О - 4,97. Вычислено %: С - 52,75, Н - 3,48, N - 17,58, О - 5,02.The isolated yellow product is 0.643 g, 90% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 95-97 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.817. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ OS. Found%: C - 52.71, H - 3.40, N - 17.55, O - 4.97. Calculated%: C - 52.75, H - 3.48, N - 17.58, O - 5.02.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2.43 с и δ 2,48 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,39 д (2Н, Н_аром), δ 7,83 д (2Н, Н_аром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,68 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=318,76).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of two methyl groups (δ 2.43 s and δ 2.48, respectively), signals of the benzene ring: δ 7.39 d (2H, N _arom ), δ 7.83 d ( 2H, N _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring is δ 8.68 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 318.76).

Пример 11. Получение 1-(4-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iл).Example 11. Obtaining 1- (4-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Il).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,372 г (2,24 ммоль) п-метоксибензгидразида и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 5 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.372 g (2.24 mmol) of p methoxybenzhydrazide and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled with vigorous stirring for 5 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,69 г, 92% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура разложения 195-197°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,839. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁ClN₄O₂S. Найдено %: С - 50,15, Н - 3,30, N - 16,57, О - 9,52. Вычислено %: С - 50,23, Н - 3,31, N - 16,74, O - 9,58.The isolated light yellow product is 0.69 g, 92% of theoretical based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. The decomposition temperature is 195-197 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.839. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ O ₂ S. Found%: C - 50.15, H - 3.30, N - 16.57, O - 9.52. Calculated%: C - 50.23, H - 3.31, N - 16.74, O - 9.58.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2.60 с), метоксигруппы (δ 3,89 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,13 д (2Н, Н_аром), δ 7,96 д (2Н, Н_аром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,68 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=334,77).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of the metal group (δ 2.60 s), methoxy groups (δ 3.89 s), signals of the benzene ring: δ 7.13 d (2H, N _arom ), δ 7.96 d (2H, N _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring is δ 8.68 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 334.77).

Пример 12. Получение 6-(метилтио)-(1-(2-фуроил))-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iм).Example 12. Obtaining 6- (methylthio) - (1- (2-furoyl)) - 4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Im).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,283 г (2,24 ммоль) гидразида 2-фуранкарбоновой кислоты и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 9 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.283 g (2.24 mmol) of hydrazide are added 2-furancarboxylic acid and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled with vigorous stirring for 9 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a white precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт белого цвета составляет 0,495 г, 75% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 123-124°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,875. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₄H₁₁ClN₄O₂S. Найдено %: С - 44,79, Н - 2,41, N - 19,03, О - 10,79. Вычислено %: С - 44,83, Н - 2,39, N - 19,01, O - 10,86.The isolated white product is 0.495 g, 75% of theoretical based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 123-124 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.875. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₄ H ₁₁ ClN ₄ O ₂ S. Found%: C - 44.79, H - 2.41, N - 19.03, O - 10.79. Calculated%: C - 44.83, H - 2.39, N - 19.01, O - 10.86.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,63 с), сигналы фуранового кольца: δ 6,86-6,87 м (1Н, Наром), δ 7,85 д (1Н, Наром), δ 8,23 д (1Н, Наром) и сигнал протона пирразольного кольца δ 8,70 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=294,69).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of methyl group protons (δ 2.63 s), furan ring signals: δ 6.86-6.87 m (1H, Narom), δ 7.85 d (1H, NAR), δ 8.23 d (1H, NAR) and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.70 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 294.69).

Пример 13. Получение 1-(2-тиенилкарбонил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iн).Example 13. Obtaining 1- (2-thienylcarbonyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (In).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,319 г (2,24 ммоль) гидразида 2-тиофенкарбоновой кислоты и 0,37 мл триэтиламина (2,69 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 10 часов. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.0.5 g (2.24 mmol) of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde and 10 ml of tetrahydrofuran are charged into a 25 ml flat-bottomed flask, and then 0.319 g (2.24 mmol) of hydrazide are added 2-thiophenecarboxylic acid and 0.37 ml of triethylamine (2.69 mmol). The reaction mixture is boiled under vigorous stirring for 10 hours. Cool, pour 30 ml of water and mix for 3 hours. During mixing, the sediment degenerates. The result is a light yellow precipitate. The mixture is filtered and washed with small portions of purified water.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,501 г, 72% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 135-137°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол : дихлорметан (1:10) в системе. R_f=0,865 Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₁H₇ClN₄OS₂. Найдено %: С - 42,49, Н - 2,25, N - 18,01, О - 5,11. Вычислено %: С - 42,51, Н - 2,27, N - 18,03, O - 5,15. Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.The isolated product of light yellow color is 0.501 g, 72% of theory based on 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde. Melting point 135-137 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of a solution of it in the system methanol: dichloromethane (1:10) in the system. R _f = 0.865 The composition of the synthesized compound was confirmed by elemental analysis. Gross formula: C ₁₁ H ₇ ClN ₄ OS ₂ . Found%: C - 42.49, H - 2.25, N - 18.01, O - 5.11. Calculated%: C - 42.51, H - 2.27, N - 18.03, O - 5.15. The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: 1H NMR and mass spectrometry.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,65 с), сигналы тиофенового кольца: δ 7,33-7,35 м (1Н, Н_аром), δ 8,21 д (1Н, Н_аром), δ 8,33 д (1H, Н_аром),и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,74 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=310,75).The 1H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d6 contains signals of protons of the metal group (δ 2.65 s), signals of the thiophene ring: δ 7.33-7.35 m (1H, N _arom ), δ 8.21 d (1H , N _arom ), δ 8.33 d (1H, N _arom ), and the proton signal of the pyrazole ring δ 8.74 s. Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained (M + = 310.75).

Пример 14. Соединения (Ia-н) обладают противомикробной активностью.Example 14. Compounds (Ia-n) have antimicrobial activity.

Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iа на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 64 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iб на Е. coli и С.albicans составляет 62,5 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iв на Е. coli и С.albicans составляет 16 и 32 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iг на Е. coli и С.albicans составляет 62,5 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iд на Е. coli и С.albicans составляет 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iе на Е. coli и С.albicans составляет 16 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iж на Е. coli и С.albicans составляет 125 и 62,5 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iз на Е. coli и С.albicans составляет 32 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iи на Е. coli и С.albicans составляет 125 и 62,5 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iк на Е. coli и С.albicans составляет 16 и 12 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iл на Е. coli и С.albicans составляет 32 и 32 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iм на Е. coli и С.albicans составляет 62,5 и 32 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iн на Е. coli и С.albicans составляет 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, что находится на уровне широко используемого на практике антибиотика (офлоксацин - 16 мкг/мл).The minimum inhibitory concentrations (MICs) were determined by serial dilutions in meat and peptone broth for test cultures of microorganisms Staphylococcus aureus (strain 209-P), Escherichia coli (strain 1257), Candida albicans (strain ATCC 885-635) recommended by the State Pharmacopoeia [ State Pharmacopoeia of the USSR. Vol. 2. General methods of analysis. Medicinal plant materials / Ministry of Health of the USSR - 11th ed. add. - M .: Medicine, 1989. 400 p.]. The studied compounds are limitedly soluble in water; therefore, a 20% DMSO solution was used as a solvent, which did not inhibit the growth of any of the test cultures used under the experimental conditions. The minimum inhibitory concentration of compound Ia on E. coli and C. albicans is 32 and 64 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 16 μg / ml, compound IB on E. coli and C. albicans is 62.5 and 16 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound Ic on E. coli and C. albicans is 16 and 32 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 62.5 μg / ml, compound Ig on E. coli and C. albicans is 62.5 and 16 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound Id on E. coli and C. albicans is 62.5 and 125 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound Ie on E. coli and C. albicans is 16 and 16 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 16 μg / ml, compound Izh on E. coli and C. albicans is 125 and 62.5 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound I3 on E. coli and C. albicans is 32 and 16 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound Ii on E. coli and C. albicans is 125 and 62.5 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 62.5 μg / ml, compound Ik on E. coli and C. albicans is 16 and 12 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 16 μg / ml, compound Il on E. coli and C. albicans is 32 and 32 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 16 μg / ml, compound Im on E. coli and C. albicans is 62.5 and 32 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 32 μg / ml, compound In on E. coli and C. albicans is 62.5 and 125 μg / ml, respectively, and on St. aureus is 62.5 μg / ml, which is at the level of the antibiotic widely used in practice (ofloxacin - 16 μg / ml).

Полученные новые соединения - 1-бензоилзамещенные-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидины (Iа-н) могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ их синтеза.The resulting new compounds - 1-benzoyl-substituted-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines (Ia-n) can be used for the synthesis of new heterocyclic compounds and in medicine as a potential antimicrobial agent ; A simple method for their synthesis has been developed.

Claims

1. 1-Бензоилзамещенные-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидины общей формулы I1. 1-Benzoyl-substituted-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I

R=H, R₁=фенил (Iа) - 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин;R = H, R ₁ = phenyl (Ia) - 1-benzoyl-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3,4-диметоксифенил (Iд) - 1-(3,4-диметоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3,4-dimethoxyphenyl (Id) - 1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-бpoмфeнил (Ie) - 1-(3-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3-bromphenyl (Ie) - 1- (3-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-мeтoкcифeнил (Iз) - 1-(3-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3-methoxyphenyl (Iz) - 1- (3-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-метилфенил (Iк) - 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4 d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-methylphenyl (Ic) - 1- (4-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4 d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-мeтoкcифeнил (Iл) - 1-(4-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-methoxyphenyl (Il) - 1- (4-methoxybenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-фypил (Iм) - 6-(метилтио)-1-(2-фуроил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-pyryl (Im) - 6- (methylthio) -1- (2-furoyl) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

2. Способ получения 1-бензоилзамещенных-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов общей формулы I2. A method of producing 1-benzoyl-substituted-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I

R=H, R₁=фeнил (Ia) - 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = phenyl (Ia) - 1-benzoyl-6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-бpoмфeнил (Iб) - 1-(2-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-bromphenyl (Ib) - 1- (2-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-мeтилфeнил (Iв) - 1-(2-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-methylphenyl (Ic) - 1- (2-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=3-метилфенил (Iж) - 1-(3-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 3-methylphenyl (Izh) - 1- (3-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-бромфенил (Iи) - 1-(4-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-bromophenyl (II) - 1- (4-bromobenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=4-мeтилфeнил (Iк) - 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 4-methylphenyl (Ic) - 1- (4-methylbenzoyl) -6- (methylthio) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-фypил (Iм) - 6-(метилтио)-1-(2-фуроил)-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин;R = H, R ₁ = 2-pyryl (Im) - 6- (methylthio) -1- (2-furoyl) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;

R=H, R₁=2-тиeнил (Iн) - 6-(метилтио)-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин, - путем взаимодействия 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина-5-карбальдегида, растворенного в тетрагидрофуране с добавлением расчетного количества соответствующего R₁-замещенного бензгидразида при их мольном соотношении 1:1 и избытка триэтиламина, смесь кипятят 5-10 часов, охлаждают, полученный осадок заливают водой и перемешивают в течение 3 часов, целевой продукт выделяют в виде перерожденного осадка.R = H, R ₁ = 2-thienyl (In) - 6- (methylthio) -1- (2-thienylcarbonyl) -4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, by reaction of 4.6 -dichloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde dissolved in tetrahydrofuran with the addition of the calculated amount of the corresponding R ₁ -substituted benzhydrazide in their molar ratio 1: 1 and excess triethylamine, the mixture is boiled for 5-10 hours, cooled, the resulting precipitate is poured water and stirred for 3 hours, the target product is isolated in the form of a regenerated precipitate.