RU2708401C1 - Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs - Google Patents

Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs Download PDF

Info

Publication number
RU2708401C1
RU2708401C1 RU2019126162A RU2019126162A RU2708401C1 RU 2708401 C1 RU2708401 C1 RU 2708401C1 RU 2019126162 A RU2019126162 A RU 2019126162A RU 2019126162 A RU2019126162 A RU 2019126162A RU 2708401 C1 RU2708401 C1 RU 2708401C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
zirconium
resin
solutions
solution
hydroxamate
Prior art date
Application number
RU2019126162A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Антон Алексеевич Ларенков
Артур Григорович Макичян
Галина Евгеньевна Кодина
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "НТЦ Амплитуда"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "НТЦ Амплитуда" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "НТЦ Амплитуда"
Priority to RU2019126162A priority Critical patent/RU2708401C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2708401C1 publication Critical patent/RU2708401C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/22—Tricarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to medicine, in particular to a method of producing an active pharmaceutical substance of zirconium-89 in form of [89Zr]Zr-oxalate and [89Zr]Zr-citrate for radiopharmaceutical drugs. Method includes following steps: interaction 89Zr-chloride in 2–6 M HCl with hydroxamate resin, at which sorption of zirconium-89 takes place, washing of hydroxamate resin with precipitated zirconium-89, elution of zirconium-89 from hydroxamate resin with oxalic acid solution (0.1–1.0 M), reacting the obtained eluate with a chelate ion-exchange resin, washing the ion-exchange resin with subsequent drying thereof with air or an inert gas, desorption of zirconium-89 with aqueous solutions of sodium oxalate with concentration of 0.05–0.27 M or sodium citrate with concentration of 0.05–1.0 M volume 1 ml.
EFFECT: disclosed invention enables to obtain zirconium-89 solutions of high purity and can be used for synthesis of radiopharmaceutical drugs used in positron emission tomography (PET).
1 cl, 5 dwg, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности, к способам получения физиологически приемлемых растворов радионуклида 89Zr, пригодных для приготовления и синтеза радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) надлежащего качества, применяемых в высокотехнологичных диагностических процедурах позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).The invention relates to medicine, in particular, to methods for producing physiologically acceptable solutions of 89 Zr radionuclide, suitable for the preparation and synthesis of radiopharmaceutical drugs (RFLP) of good quality, used in high-tech diagnostic procedures for positron emission tomography (PET).

Радионуклид 89Zr (Т1/2=78,42 ч.) по совокупности ядерно-физических свойств является одним из наиболее перспективных радионуклидов для ПЭТ-визуализации биологических процессов с медленной кинетикой, включая мониторинг трекинга меченых аутологичных клеток in vivo, а также диагностику с использованием меченых моноклональных антител и их фрагментов. Применение циркония-89 в ПЭТ позволяет достичь высокого разрешения изображений благодаря низкой энергии испускаемых позитронов. Для получения циркония-89 не требуется использование изотопно-обогащенной мишени, поскольку исходным материалом является моноизотопный природный иттрий (иттрий-89). В соответствии с литературными данными для получения циркония-89 на циклотроне наилучшей является реакция 89Y(p,n)89Zr при энергии протонов 14 МэВ [1].The 89 Zr radionuclide (T 1/2 = 78.42 h), in terms of the combination of nuclear physical properties, is one of the most promising radionuclides for PET imaging of biological processes with slow kinetics, including in vivo monitoring of tracking of labeled autologous cells, as well as diagnostics with using labeled monoclonal antibodies and fragments thereof. The use of zirconium-89 in PET allows for high resolution images due to the low energy of emitted positrons. To obtain zirconium-89, the use of an isotope-rich target is not required, since the starting material is monoisotopic natural yttrium (yttrium-89). According to the literature data for the production of zirconium-89 at the cyclotron, the best reaction is 89 Y (p, n) 89 Zr at a proton energy of 14 MeV [1].

Для применения в синтезе РФЛП цирконий-89 должен быть выделен из материала мишени в форме удобного и фармакологически приемлемого по составу раствора с как можно более низким содержанием химических, радионуклидных и радиохимических примесей. Особенно важно, чтобы раствор циркония-89 имел высокую объемную активность и низкую кислотность [2].For use in the RFLP synthesis, zirconium-89 should be isolated from the target material in the form of a solution convenient and pharmacologically acceptable in composition with the lowest possible content of chemical, radionuclide, and radiochemical impurities. It is especially important that the zirconium-89 solution has a high bulk activity and low acidity [2].

Для выделения циркония-89 из иттриевой мишени были предложены методы катионо- и анионообменной хроматографии, а также экстракция [3-8]. Стандартная процедура состоит из следующих стадий: облученную мишень растворяют в концентрированной соляной кислоте; далее полученный раствор доводят до необходимой концентрации соляной кислоты (9 М), и пропускают через колонку, заполненную сильноосновной анионообменной смолой (Dowex 1×8, 2×8), при этом значительная часть активности циркония-89 задерживается на смоле, а большая часть иттрия и других металлических примесей проходит через колонку; десорбцию циркония-89 со смолы осуществляют элюированием колонки раствором соляной кислоты (1-2 М) или смешанными средами, содержащими азотную, щавелевую или плавиковую кислоту. Выход по активности циркония-89 в данном подходе варьируется от 60 до 98%. Химическая чистота получаемых растворов также варьируется в широких пределах. Основными недостатками данного подхода к выделению циркония-89 являются низкая объемная активность получаемых растворов и их высокая кислотность, требующая дополнительного разбавления и/или нейтрализации растворов перед применением. В свою очередь, в случае растворов минеральных кислот (соляной), нейтрализация вносит дополнительные сложности в процесс синтеза, поскольку известно, что цирконий в отсутствии комплексующих агентов склонен к гидролизу [10].To isolate zirconium 89 from the yttrium target, cation and anion exchange chromatography methods and extraction were proposed [3–8]. The standard procedure consists of the following steps: the irradiated target is dissolved in concentrated hydrochloric acid; the resulting solution is then adjusted to the required concentration of hydrochloric acid (9 M), and passed through a column filled with a strongly basic anion-exchange resin (Dowex 1 × 8, 2 × 8), while a significant part of the activity of zirconium-89 is retained on the resin, and most of the yttrium and other metallic impurities passes through the column; Desorption of zirconium-89 from the resin is carried out by eluting the column with a solution of hydrochloric acid (1-2 M) or mixed media containing nitric, oxalic or hydrofluoric acid. The yield of zirconium-89 activity in this approach varies from 60 to 98%. The chemical purity of the resulting solutions also varies widely. The main disadvantages of this approach to the separation of zirconium-89 are the low volumetric activity of the resulting solutions and their high acidity, requiring additional dilution and / or neutralization of the solutions before use. In turn, in the case of solutions of mineral acids (hydrochloric), neutralization introduces additional difficulties into the synthesis process, since it is known that zirconium in the absence of complexing agents is prone to hydrolysis [10].

Известен способ, предложенный Meifs et al, согласно которому для получения химически и радиохимически чистого циркония-89 с высокой объемной активностью используют гидроксаматную ионообменную смолу, а в качестве элюента - раствор щавелевой кислоты [11]. Гидроксаматные смолы обладают высокой селективностью к цирконию, за счет чего достигаются высокие коэффициенты разделения циркния-89 от иттрия и других неизотопных носителей. По описанному способу раствор 89Zr-хлорида в соляной или азотной кислоте (раствор облученной мишени) приводят во взаимодействие с гидроксаматной смолой, после чего элюируют цирконий-89 раствором щавелевой кислоты 1 М. Данный метод позволяет получить очищенный раствор циркония-89 с выходом 95% в малом объеме (1-2 мл). Полученный таким способом раствор используют для синтеза РФЛП (получение комплексов с дифероксамином или мечения модифицированных дифероксамином моноклональных антител). Этот способ характеризуется простотой исполнения, быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом циркония-89, а также высокими коэффициентами очистки от металлических примесей. Кроме того, присутствие в растворе щавелевой кислоты подавляет гидролиз циркония-89 при повышении рН реакционной среды для проведения дальнейших реакций синтеза РФЛП. Однако, как было показано, использование высоких концентрацией щавелевой кислоты (~1 М), необходимых для элюирования циркония-89 с гидроксаматной смолы, может негативно сказываться на выходе реакции мечения [11]. Применение более разбавленных растворов щавелевой кислоты приводит к снижению эффективности элюирования активности со смолы и увеличению эффективного объема элюата. Кроме того, получаемые растворы щавелевой кислоты необходимо нейтрализовать (NaOH или Na2CO3) до нейтрального значения рН, так как именно в таких условиях происходит мечение биомолекул. При этом предельная растворимость оксалата натрия составляет 0,27 М и, для предотвращения выпадения осадка (и потерь активности за счет неселективного соосаждения), исходный раствор необходимо разбавлять, что также сказывается на величине объемной активности получаемых препаратов. Предложенные авторами подходы по удалению избытков щавелевой кислоты (включая дистилляцию растворов при пониженном давлении) являются крайне трудозатратными.A known method proposed by Meifs et al, according to which to obtain chemically and radiochemically pure zirconium-89 with high volumetric activity, use a hydroxamate ion-exchange resin, and an oxalic acid solution as an eluent [11]. Hydroxamate resins are highly selective for zirconium, due to which high separation coefficients of zirconium-89 from yttrium and other non-isotopic carriers are achieved. According to the described method, a solution of 89 Zr-chloride in hydrochloric or nitric acid (a solution of an irradiated target) is reacted with a hydroxamate resin, and then zirconium-89 is eluted with a 1 M solution of oxalic acid. This method allows one to obtain a purified solution of zirconium-89 with a yield of 95% in a small volume (1-2 ml). The solution obtained in this way is used for the synthesis of RFLP (preparation of complexes with dipheroxamine or the labeling of dipheroxamine-modified monoclonal antibodies). This method is characterized by simplicity of execution, speed, high degree of concentration and high yield of zirconium-89, as well as high cleaning coefficients from metal impurities. In addition, the presence of oxalic acid in the solution suppresses the hydrolysis of zirconium-89 with an increase in the pH of the reaction medium for further synthesis of RFLP. However, as shown, the use of high concentrations of oxalic acid (~ 1 M), necessary for the elution of zirconium-89 from hydroxamate resin, can adversely affect the yield of the labeling reaction [11]. The use of more dilute solutions of oxalic acid leads to a decrease in the efficiency of elution of activity from the resin and an increase in the effective volume of the eluate. In addition, the resulting solutions of oxalic acid must be neutralized (NaOH or Na 2 CO 3 ) to a neutral pH value, since it is under such conditions that biomolecules are labeled. The maximum solubility of sodium oxalate is 0.27 M and, to prevent precipitation (and loss of activity due to non-selective coprecipitation), the initial solution must be diluted, which also affects the volumetric activity of the resulting preparations. The approaches proposed by the authors to remove excess oxalic acid (including the distillation of solutions under reduced pressure) are extremely labor-intensive.

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату являются способ, предложенный Holland et al. [12]. Данный способ включает следующие стадии: сорбция 89Zr в среде 2 М HCl на гидроксаматной смоле, промывка смолы 2 М HCl и H2O (2×2,5 мл), элюирование циркония-89 3 мл 1 М щавелевой кислотой (выход 99.5%). Полученный раствор затем пропускают через анионообменный Sep-Pak Light QMA картридж. Картридж промывают большим объемом воды (50 мл), и элюируют цирконий-89 в 0,5 мл 1 М HCl. Величина выхода активности при данном способе достигает 90%. Данный способ позволяет удалить из раствора до 98% щавелевой кислоты. Полученные данным способом растворы были успешно использованы для синтеза комплексов циркония-89 с дифероксамином и его модифицированными формами. Важно отметить, что авторы предлагают использовать для элюирования циркония-89 также 0,1 М HCl и даже физраствор, отмечая при этом, что выход активности будет меньше. Описанный метод имеет ряд недостатков. Главным является то, что цирконий-89 получают в среде соляной кислоты с достаточно высокой концентрацией (1 М). Как уже было сказано ранее, высокая кислотность требует дополнительного разбавления и/или нейтрализации растворов перед применением. Разбавление снижает объемную активность. В свою очередь, в случае растворов минеральных кислот (соляной), нейтрализация вносит дополнительные сложности в процесс синтеза, поскольку известно, что цирконий в отсутствии комплексующих агентов склонен к гидролизу [10]. С другой стороны, авторы отмечают, что применение разбавленных растворов соляной кислоты (в отсутствии щавелевой кислоты или других комплексонов) приводит к постепенному гидролизу циркония-89 в растворах, снижая тем самым срок их (растворов) пригодности для дальнейшего синтеза. Такие растворы могут использоваться только свежеприготовленными [10].The closest in technical essence and the achieved result are the method proposed by Holland et al. [12]. This method includes the following stages: sorption of 89 Zr in 2 M HCl on hydroxamate resin, washing the resin with 2 M HCl and H 2 O (2 × 2.5 ml), eluting the zirconium-89 with 3 ml of 1 M with oxalic acid (99.5% yield) ) The resulting solution was then passed through an anion exchange Sep-Pak Light QMA cartridge. The cartridge is washed with a large volume of water (50 ml), and zirconium-89 is eluted in 0.5 ml of 1 M HCl. The yield of activity in this method reaches 90%. This method allows you to remove from solution up to 98% oxalic acid. The solutions obtained by this method were successfully used for the synthesis of complexes of zirconium-89 with dipheroxamine and its modified forms. It is important to note that the authors propose to use also 0.1 M HCl and even saline for elution of zirconium-89, noting that the activity yield will be less. The described method has several disadvantages. The main thing is that zirconium-89 is obtained in a medium of hydrochloric acid with a sufficiently high concentration (1 M). As mentioned earlier, high acidity requires additional dilution and / or neutralization of solutions before use. Dilution reduces bulk activity. In turn, in the case of solutions of mineral acids (hydrochloric), neutralization introduces additional difficulties into the synthesis process, since it is known that zirconium in the absence of complexing agents is prone to hydrolysis [10]. On the other hand, the authors note that the use of dilute solutions of hydrochloric acid (in the absence of oxalic acid or other complexones) leads to the gradual hydrolysis of zirconium-89 in solutions, thereby reducing their shelf life (solutions) for further synthesis. Such solutions can be used only freshly prepared [10].

Целью изобретения является разработка нового способа получения особо чистых растворов циркония-89 в форме, максимально удобной для клинического применения, а именно для приготовления РФЛП надлежащего качества, применяемых в высокотехнологичных процедурах позитронно-эмиссионной томографии.The aim of the invention is the development of a new method for producing highly pure solutions of zirconium-89 in the form most convenient for clinical use, namely for the preparation of RFLP of appropriate quality, used in high-tech procedures of positron emission tomography.

Технический результат изобретения заключается в следующих показателях:The technical result of the invention is as follows:

1. Предлагаемый способ позволяет получать физиологически приемлемые (изотонические, имеющие рН близкий к нейтральному), особо чистые растворы циркония-89 с выходом 90-95% и высокой объемной активностью;1. The proposed method allows to obtain physiologically acceptable (isotonic, having a pH close to neutral), especially pure solutions of zirconium-89 with a yield of 90-95% and high volumetric activity;

2. Срок годности растворов циркония-89 (отсутствие гидролиза радионуклида и, соответственно, изменения радиохимической чистоты раствора), полученных предложенным способом, составляет как минимум три периода полураспада радионуклида циркония-89 (≥10 дней).2. The shelf life of zirconium-89 solutions (lack of hydrolysis of the radionuclide and, accordingly, changes in the radiochemical purity of the solution) obtained by the proposed method is at least three half-lives of zirconium-89 radionuclide (≥10 days).

3. Полученные предложенным способом растворы могут быть напрямую использованы для приготовления РФЛП, как самостоятельно, так и в синтезе различных меченых соединений, применяемых в ПЭТ-диагностике, с радиохимической чистотой ≥90% и высокой молярной активностью.3. The solutions obtained by the proposed method can be directly used for the preparation of RFLP, both independently and in the synthesis of various labeled compounds used in PET diagnostics, with a radiochemical purity of ≥90% and high molar activity.

Поставленная цель достигается путем выполнения следующей последовательности манипуляций:The goal is achieved by performing the following sequence of manipulations:

Figure 00000001
Взаимодействие 89Zr-хлорида в 2-6 М HCl с гидроксаматной смолой. Раствор циркония-89 в соляной кислоте (2-6 М HCl) пропускают через хроматографическую колонку (картридж), заполненную гидроксаматной ионообменной смолой (ZR resin, TrisKem International или аналогичная) - на данной стадии цирконий-89 сорбируется на смоле;
Figure 00000001
The interaction of 89 Zr-chloride in 2-6 M HCl with hydroxamate resin. A solution of zirconium-89 in hydrochloric acid (2-6 M HCl) is passed through a chromatographic column (cartridge) filled with hydroxamate ion-exchange resin (ZR resin, TrisKem International or similar) - at this stage zirconium-89 is adsorbed on the resin;

Figure 00000001
Промывка гидроксаматной смолы с осажденным цирконием-89. Колонку промывают последовательно соляной кислотой (2 М HCl) и деионизованной водой;
Figure 00000001
Flushing hydroxamate resin with precipitated zirconium-89. The column is washed sequentially with hydrochloric acid (2 M HCl) and deionized water;

Figure 00000002
Элюирование циркония-89 с гидроксаматной смолы раствором щавелевой кислоты (0,1-1,0 М). Цирконий-89 элюируют с колонки водным раствором щавелевой кислоты 0,1-1,0 М (оптимально - 0,5 М);
Figure 00000002
Elution of zirconium-89 with hydroxamate resin with a solution of oxalic acid (0.1-1.0 M). Zirconium-89 is eluted from the column with an aqueous solution of oxalic acid 0.1-1.0 M (optimally 0.5 M);

Figure 00000001
Взаимодействие полученного элюата с хелатной ионообменной смолой (Chelex-100). Полученный элюат пропускают через хроматографическую колонку, заполненную хелатной ионообменной смолой (Chelex-100 или аналогичная);
Figure 00000001
The interaction of the obtained eluate with a chelate ion exchange resin (Chelex-100). The resulting eluate is passed through a chromatographic column filled with a chelate ion-exchange resin (Chelex-100 or similar);

Figure 00000001
Промывка ионообменной смолы с последующим ее осушением воздухом или инертным газом. Колонку промывают деионизованной водой или разбавленным водным раствором соляной кислоты (0,01-0,1 М). Могут быть также использованы смеси воды с щавелевой или лимонной кислотой (0,01-0,1 М) в соотношении 1:1;
Figure 00000001
Rinsing the ion-exchange resin, followed by drying it with air or an inert gas. The column is washed with deionized water or a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (0.01-0.1 M). Mixtures of water with oxalic or citric acid (0.01-0.1 M) in a ratio of 1: 1 can also be used;

Figure 00000003
Десорбция циркония-89 водными растворами оксалата натрия с концентрацией 0,05-0,27 М или цитрата натрия с концентрацией 0,05-1,0 М, объемом 1 мл.
Figure 00000003
Desorption of zirconium-89 with aqueous solutions of sodium oxalate with a concentration of 0.05-0.27 M or sodium citrate with a concentration of 0.05-1.0 M, 1 ml volume.

Figure 00000001
Полученный раствор используют в дальнейшем для приготовления РФЛП.
Figure 00000001
The resulting solution is used in the future for the preparation of RFLP.

Заявленный технический результат изобретения достигают за счет использования следующих технических решений:The claimed technical result of the invention is achieved through the use of the following technical solutions:

1. Изотоничность получаемых раствором циркония-89 растворов достигается за счет применения растворов оксалата натрия (0,115-0,117 М) или цитрата натрия (0,13-0,15 М), имеющих осмотическое давление, равное осмотическому давлению плазмы крови человека;1. Isotonicity of the solutions obtained by zirconium-89 solution is achieved through the use of solutions of sodium oxalate (0.115-0.117 M) or sodium citrate (0.13-0.15 M), having an osmotic pressure equal to the osmotic pressure of human blood plasma;

2. Диапазон значений рН, близких к нейтральному (5,5-7,5), без протекания реакций гидролиза циркония-89 для готовых растворов циркония-89 по предложенному способу достигается за счет присутствия в растворе оксалат- или цитрат-анионов;2. The range of pH values close to neutral (5.5-7.5), without the occurrence of hydrolysis of zirconium-89 for finished solutions of zirconium-89 by the proposed method is achieved due to the presence of oxalate or citrate anions in the solution;

3. Величина рН готового раствора циркони-89 может быть скорректирована путем добавления необходимого количества водного раствора гидроксида или карбоната натрия.3. The pH of the finished zirconium-89 solution can be adjusted by adding the required amount of an aqueous solution of sodium hydroxide or carbonate.

4. При необходимости концентрации оксалата натрия или цитрата натрия могут изменяться в широких пределах без существенного изменения в величине выхода циркония-89: 0,05-0,27 М для оксалата натрия, 0,05-1,0 М для цитрата натрия.4. If necessary, the concentration of sodium oxalate or sodium citrate can vary widely without a significant change in the output of zirconium-89: 0.05-0.27 M for sodium oxalate, 0.05-1.0 M for sodium citrate.

5. Высокая объемная активность получаемых растворов циркония-89 обеспечивается элюированием 90-95% начальной активности в 500 мкл элюата как в случае использования раствора оксалата натрия, так и в случае использования цитрата натрия.5. The high volumetric activity of the resulting solutions of zirconium-89 is ensured by elution of 90-95% of the initial activity in 500 μl of eluate both in the case of using a solution of sodium oxalate, and in the case of using sodium citrate.

6. Высокая химическая чистота готовых растворов обеспечивается за счет высокой селективности гидроксаматной смолы к цирконию (в частности, циркония-89) и крайне низкой селективностью к примесным металлам (включая иттрий). Использование второй колонки с хелатной ионообменной смолой позволяет добиться дополнительной очистки циркония-89 от возможных примесей металлов;6. The high chemical purity of the prepared solutions is ensured by the high selectivity of the hydroxamate resin to zirconium (in particular, zirconium-89) and the extremely low selectivity to impurity metals (including yttrium). The use of a second column with a chelate ion-exchange resin allows for additional purification of zirconium-89 from possible metal impurities;

7. Срок годности растворов циркония-89, полученных предложенным способом, при соблюдении указанного диапазона значений рН составляет как минимум три периода полураспада радионуклида циркония-89 (≥10 дней).7. The shelf life of zirconium-89 solutions obtained by the proposed method, subject to the specified pH range, is at least three half-lives of zirconium-89 radionuclide (≥10 days).

8. Полученные предложенным способом растворы могут быть напрямую использованы для приготовления РФЛП, как самостоятельно, так и для синтеза комплексных соединений циркония-89, применяемых в ПЭТ-диагностике, с радиохимической чистотой ≥90%.8. The solutions obtained by the proposed method can be directly used for the preparation of RFLP, both independently and for the synthesis of zirconium-89 complex compounds used in PET diagnostics with a radiochemical purity of ≥90%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:The invention is illustrated by the following examples:

Пример 1. Получение растворов циркония-89 в среде оксалата натрияExample 1. Obtaining solutions of zirconium-89 in a medium of sodium oxalate

Схема получения растворов циркония-89 в среде оксалата натрия представлена на Фиг. 1.The scheme for preparing zirconium-89 solutions in sodium oxalate is shown in FIG. one.

Для получения циркония-89 в среде оксалата натрия исходный раствор циркония-89 в 2 М HCl пропускали через хроматографическую колонку (50 мм × ∅2.1 мм, РЕЕК), содержащую 50 мг гидроксаматной ионообменной смолы (ZR-resin, TrisKem Int.). Степень извлечения циркония-89 на данном шаге составляет 97-99%. Далее колонку промывали последовательно 2 мл 2 М HCl и 2 мл деионизованной воды. Потери на стадии промывки - не более 1%. Затем цирконий-89 элюировали с колонки в 1 мл 0,5 М щавелевой кислоты. Эффективность элюирования на данном шаге составляет 95±2%. Полученный элюат пропускали через хроматографическую колонку (50 мм × ∅2.1 мм, РЕЕК), содержащую 50 мг хелатной ионообменной смолы (Chelex-100). Эффективность извлечения циркония-89 на данной стадии составляет 99±1%. Колонку промывали раствором 0,05 М щавелевой кислоты (2 мл). Потери на стадии промывки <0,5%. Цирконий-89 элюировали с колонки раствором оксалата натрия (0,116 М). Эффективность элюирования циркония-89 составляла ≥97% в 500 мкл элюата. Суммарный выход по активности - 93±2%. рН элюата - 4,5. К элюату прибавляли 10 мкл раствора 0,1 М гидроксида натрия. рН готового раствора - 6,5. Осмотическое давление готового раствора циркония-89 - 297 мосмоль/кг. Радиохимическая чистота готового раствора циркония-89 в форме [89Zr]Zr-оксалата на момент приготовления - 99% (Фиг. 2). Радиохимическая чистота готового раствора циркония-89 в форме [89Zr] Zr-оксалата на 10-й день хранения -98% (Фиг. 2).To obtain zirconium-89 in sodium oxalate, the initial solution of zirconium-89 in 2 M HCl was passed through a chromatographic column (50 mm × 2.1 mm, PEEK) containing 50 mg of hydroxamate ion-exchange resin (ZR-resin, TrisKem Int.). The degree of extraction of zirconium-89 at this step is 97-99%. The column was then washed sequentially with 2 ml of 2 M HCl and 2 ml of deionized water. Losses at the washing stage - no more than 1%. Then zirconium-89 was eluted from the column in 1 ml of 0.5 M oxalic acid. The elution efficiency at this step is 95 ± 2%. The resulting eluate was passed through a chromatographic column (50 mm × .12.1 mm, PEEK) containing 50 mg of a chelate ion exchange resin (Chelex-100). The efficiency of extraction of zirconium-89 at this stage is 99 ± 1%. The column was washed with a solution of 0.05 M oxalic acid (2 ml). Losses at the washing stage <0.5%. Zirconium-89 was eluted from the column with sodium oxalate solution (0.116 M). The elution efficiency of zirconium-89 was ≥97% in 500 μl of eluate. The total activity yield is 93 ± 2%. pH of the eluate is 4.5. 10 μl of a solution of 0.1 M sodium hydroxide was added to the eluate. The pH of the finished solution is 6.5. The osmotic pressure of the finished solution of zirconium-89 is 297 mosmol / kg. The radiochemical purity of the finished solution of zirconium-89 in the form of [ 89 Zr] Zr-oxalate at the time of preparation is 99% (Fig. 2). The radiochemical purity of the prepared solution of zirconium-89 in the form of [ 89 Zr] Zr-oxalate on the 10th day of storage was 98% (Fig. 2).

Пример 2. Получение растворов цирокния-89 в среде цитрата натрия.Example 2. Obtaining solutions of zirconium-89 in a medium of sodium citrate.

Схема получения растворов циркония-89 в среде цитрата натрия представлена на Фиг. 3.The scheme for preparing zirconium-89 solutions in sodium citrate is shown in FIG. 3.

Для получения циркония-89 в среде цитрата натрия исходный раствор циркония-89 в 2 М HCl пропускали через хроматографическую колонку (50 мм × ∅2.1 мм, РЕЕК), содержащую 50 мг гидроксаматной ионообменной смолы (ZR-resin, TrisKem Int.). Степень извлечения циркония-89 на данном шаге составляет 97-99%. Далее колонку промывали последовательно 2 мл 2 М HCl и 2 мл деионизованной воды. Потери на стадии промывки - не более 1%. Затем цирконий-89 элюировали с колонки в 1 мл 0,5 М щавелевой кислоты. Эффективность элюирования на данном шаге составляет 95±2%. Полученный элюат пропускали через хроматографическую колонку (50 мм × ∅2.1 мм, РЕЕК), содержащую 50 мг хелатной ионообменной смолы (Chelex-100). Эффективность извлечения циркония-89 на данной стадии составляет 99±1%. Колонку промывали деионизованной водой (2 мл). Потери на стадии промывки ≤3%. Цирконий-89 элюировали с колонки раствором оксалата натрия (0,14 М). Эффективность элюирования циркония-89 составляла ≥95% в 500 мкл элюата. Суммарный выход по активности - 90±2%. рН элюата - 5,5. К элюату прибавляли 5 мкл раствора 0,1 М гидроксида натрия. рН готового раствора - 6,5. Осмотическое давление готового раствора циркония-89 - 299 мосмоль/кг. Радиохимическая чистота готового раствора циркония-89 в форме [89Zr]Zr-цитрата на момент приготовления - 99% (Фиг. 4). Радиохимическая чистота готового раствора циркония-89 в форме [89Zr]Zr-цитрата на 10-й день хранения - 99% (Фиг. 4).To obtain zirconium-89 in sodium citrate, the initial solution of zirconium-89 in 2 M HCl was passed through a chromatographic column (50 mm × 2.1 mm, PEEK) containing 50 mg of hydroxamate ion-exchange resin (ZR-resin, TrisKem Int.). The degree of extraction of zirconium-89 at this step is 97-99%. The column was then washed sequentially with 2 ml of 2 M HCl and 2 ml of deionized water. Losses at the washing stage - no more than 1%. Then zirconium-89 was eluted from the column in 1 ml of 0.5 M oxalic acid. The elution efficiency at this step is 95 ± 2%. The resulting eluate was passed through a chromatographic column (50 mm × .12.1 mm, PEEK) containing 50 mg of a chelate ion exchange resin (Chelex-100). The efficiency of extraction of zirconium-89 at this stage is 99 ± 1%. The column was washed with deionized water (2 ml). Losses at the washing stage ≤3%. Zirconium-89 was eluted from the column with sodium oxalate solution (0.14 M). The elution efficiency of zirconium-89 was ≥95% in 500 μl of eluate. The total activity yield is 90 ± 2%. The pH of the eluate is 5.5. 5 μl of a solution of 0.1 M sodium hydroxide was added to the eluate. The pH of the finished solution is 6.5. The osmotic pressure of the finished solution of zirconium-89 is 299 mosmol / kg. The radiochemical purity of the prepared solution of zirconium-89 in the form of [ 89 Zr] Zr-citrate at the time of preparation is 99% (Fig. 4). The radiochemical purity of the finished solution of zirconium-89 in the form of [ 89 Zr] Zr-citrate on the 10th day of storage is 99% (Fig. 4).

Пример 3.Example 3

Пригодность растворов циркония-89 для синтеза РФЛП оценивали изучением эффективности реакции комплексообразования циркония-89 с модифицированным дифероксамином (ДФО) - ДФО-р-бензил-NCS. Данное соединение используют для получения меченных цирконием-89 моноклональных антител и их фрагментов в процедурах диагностики методом ПЭТ.The suitability of zirconium-89 solutions for the synthesis of RFLP was evaluated by studying the efficiency of the complexation reaction of zirconium-89 with modified dipheroxamine (DFO) - DFO-p-benzyl-NCS. This compound is used to produce zirconium-89-labeled monoclonal antibodies and fragments thereof in PET diagnostic procedures.

Растворы [89Zr]Zr-оксалата и [89Zr]Zr-цитрата получали аналогично Примерам 1 и 2. В лабораторные полипропиленовые пробирки типа Эппендорф объемом 2 мл, содержащие необходимое количество ДФО (0,01-10,0 мкг, раствор 1 мг/мл) добавляли по 1 мл растворов оксалата или цитрата циркония-89. Реакционную смесь инкубировали при 25°С в течение 30 минут. РХЧ полученных препаратов определяли методом тонкослойной хроматографии (iTLC-SG / 50 mM DTPA рН 7,0; iTLC-SG / СН3ОН-Н2О (1:1), 4% TFA (v/v)).Solutions of [ 89 Zr] Zr-oxalate and [ 89 Zr] Zr-citrate were prepared in the same manner as in Examples 1 and 2. In laboratory polypropylene tubes of the Eppendorf type with a volume of 2 ml containing the required amount of DFO (0.01-10.0 μg, 1 mg solution / ml) was added 1 ml of solutions of oxalate or zirconium citrate-89. The reaction mixture was incubated at 25 ° C for 30 minutes. The RFCs of the resulting preparations were determined by thin layer chromatography (iTLC-SG / 50 mM DTPA pH 7.0; iTLC-SG / CH 3 OH-H 2 O (1: 1), 4% TFA (v / v)).

Экспериментальные данные показывают, что оба раствора циркония-89 пригодны для получения комплексов [89Zr]Zr-ДФО с количественным выходом реакции (РХЧ ~ 100%) при концентрации прекурсора ≥5 мкг/мл, что обеспечивает высокую молярную активность получаемых РФЛП. Зависимость выхода реакции комплексообразования [89Zr]Zr-ДФО для растворов циркония-89, полученных в среде оксалата и цитрата натрия по предложенному способу, от количества прекурсора в реакционной смеси, представлена на Фиг. 5. При этом растворы циркокния-89, приготовленные в среде цитрата натрия, показывают более высокую эффективность комплексообразования с ДФО: РХЧ препаратов ≥95% при концентрации прекурсора 0,5 мкг/мл.The experimental data show that both zirconium-89 solutions are suitable for the preparation of [ 89 Zr] Zr-DFO complexes with a quantitative reaction yield (RCP ~ 100%) at a precursor concentration of ≥5 μg / ml, which ensures high molar activity of the obtained RFLPs. The dependence of the yield of the complexation reaction [89Zr] Zr-DFO for zirconium-89 solutions obtained in the environment of sodium oxalate and citrate according to the proposed method on the amount of precursor in the reaction mixture is shown in FIG. 5. At the same time, zirconium-89 solutions prepared in sodium citrate medium show a higher complexation efficiency with DFO: RCP preparations ≥95% at a precursor concentration of 0.5 μg / ml.

Пример 4.Example 4

Для оценки эффективности дополнительной очистки циркония-89 от примесей металлов, вносимых применением второй колонки с хелатной смолой по предложенному способу, били проведены эксперименты с использованием модельных растворов. Используя соли (хлориды) металлов и щавелевую кислоту 0,5 М, готовили модельный раствор (содержание металлов в модельном растворе показано в таблице 1). Полученный раствор (1 мл) подвергали манипуляциям, аналогичным приведенным в Примерах 1 и 2. Исходный модельный раствор, а также конечные растворы, полученные с использование цитрата и оксалата натрия, анализировали методом ААС. Результаты измерения, а также коэффициенты очистки представлены в таблице 1.To assess the effectiveness of additional purification of zirconium-89 from metal impurities introduced by the use of a second column with a chelate resin according to the proposed method, experiments were carried out using model solutions. Using metal salts (chlorides) and oxalic acid 0.5 M, a model solution was prepared (the metal content in the model solution is shown in Table 1). The resulting solution (1 ml) was subjected to manipulations similar to those described in Examples 1 and 2. The initial model solution, as well as the final solutions obtained using citrate and sodium oxalate, were analyzed by AAS. The measurement results, as well as the cleaning factors are presented in table 1.

Figure 00000004
Figure 00000004

Полученные данные говорят о том, что предложенный способ позволяет добиться более эффективной очистки растворов циркония-89 от примесей металлов благодаря использования второй колонки с хелатной смолой.The data obtained indicate that the proposed method allows to achieve a more efficient purification of zirconium-89 solutions from metal impurities through the use of a second column with a chelate resin.

Список литературы:List of references:

1. Omara, Н.М.; Hassan, K.F.; Kandil, S.A.; Hegazy, F.Е.; Saleh, Z.A. Proton induced reactions on 89Y with particular reference to the production of the medically interesting radionuclide 89Zr. Radiochim. acta 2009, 97(7), 467-471. doi:10.1524/ract.2009.16451. Omara, N.M .; Hassan, KF; Kandil, SA; Hegazy, F.E .; Saleh, ZA Proton induced reactions on 89Y with particular reference to the production of the medically interesting radionuclide 89 Zr. Radiochim. acta 2009, 97 (7), 467-471. doi: 10.1524 / ract.2009.1645

2. Fischer, G.; Seibold, U.; Schirrmacher, R.; Wangler, В.;

Figure 00000005
, C. (89)Zr, a radiometal nuclide with high potential for molecular imaging with PET: chemistry, applications and remaining challenges. Molecules 2013, 18, 6469-6490. doi:10.3390/moleculesl80664692. Fischer, G .; Seibold, U .; Schirrmacher, R .; Wangler, B .;
Figure 00000005
, C. (89) Zr, a radiometal nuclide with high potential for molecular imaging with PET: chemistry, applications and remaining challenges. Molecules 2013, 18, 6469-6490. doi: 10.3390 / moleculesl8066469

3. Zweit, J.; Downey, S.; Sharma, H.L. Production of no-carrier-added zirconium-89 for positron emission tomography. Int. J. Rad. Appl. Instrum. A 1991, 42(8), 199-201. doi:10.1016/0883-2889(91)90074-B3. Zweit, J .; Downey, S .; Sharma, H.L. Production of no-carrier-added zirconium-89 for positron emission tomography. Int. J. Rad. Appl. Instrum. A 1991, 42 (8), 199-201. doi: 10.1016 / 0883-2889 (91) 90074-B

4. Das, S.S.; Chattopadhyay, S.; Barua, L.; Alam, M.N.; & Kumar, U., Production and radiochemical separation of a potential immuno-PET imaging agent 89Zr from proton irradiated natY target // Radioanal. Nucl. Chem. 2017, 313(3), 641-645. doi: 10.1007/s10967-017-5316-94. Das, SS; Chattopadhyay, S .; Barua, L .; Alam, MN; & Kumar, U., Production and radiochemical separation of a potential immuno-PET imaging agent 89 Zr from proton irradiated nat Y target // Radioanal. Nucl. Chem. 2017, 313 (3), 641-645. doi: 10.1007 / s10967-017-5316-9

5. Kandil, S.A.; Scholten, В.; Saleh, Z.A.; Youssef, A.M; Qaim, S.M.; Coenen, H.H.. A comparative study on the separation of radiozirconium via ion-exchange and solvent extraction techniques, with particular reference to the production of 88Zr and 89Zr in proton induced reactions on yttrium. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2007, 274(1), 45-52. doi: 10.1007/s 10967-006-6892-25. Kandil, SA; Scholten, B .; Saleh, ZA; Youssef, AM; Qaim, SM; Coenen, HH. A comparative study on the separation of radiozirconium via ion-exchange and solvent extraction techniques, with particular reference to the production of 88 Zr and 89 Zr in proton induced reactions on yttrium. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2007, 274 (1), 45-52. doi: 10.1007 / s 10967-006-6892-2

6. Dutta, В.; Maiti, M.; Lahiri, S. Production of 88,89Zr by proton induced activation of natY and separation by SLX and LLX. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2009, 281(3), 663. doi: 10.1007/s 10967-009-0051-56. Dutta, B .; Maiti, M .; Lahiri, S. Production of 88.89 Zr by proton induced activation of natY and separation by SLX and LLX. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2009, 281 (3), 663. doi: 10.1007 / s 10967-009-0051-5

7. Tang, Y.; Li, S.; Yang, Y.; Chen, W.; Wei, H.; Wang, G.; Yang, J.; Liao, J.; Luo S.; Liu, N.. A simple and convenient method for production of 89Zr with high purity. Appl. Radiat. Isot. 2016,118, 326-330. doi:10.1016/j.apradiso.2016.09.0247. Tang, Y .; Li, S .; Yang, Y .; Chen, W .; Wei, H .; Wang, G .; Yang, J .; Liao, J .; Luo S .; Liu, N .. A simple and convenient method for production of 89 Zr with high purity. Appl. Radiat. Isot. 2016,118, 326-330. doi: 10.1016 / j.apradiso.2016.09.024

8. Link, J.M.; Krohn, K.A.; Eary, J.F.; Kishore, R.; Lewellen, Т.K.; Johnson, M.W.; Badger, С.C; Richter, K.Y.; Nelp, W.B.J. 89Zr for antibody labeling and positron emission tomograph. Labeled Compd. Radiopharm. 1986, 23(10), 1297-12988. Link, JM; Krohn, KA; Eary, JF; Kishore, R .; Lewellen, T.K .; Johnson, MW; Badger, C. C; Richter, KY; Nelp, WBJ 89 Zr for antibody labeling and positron emission tomograph. Labeled Compd. Radiopharm. 1986, 23 (10), 1297-1298

9. Dejesus, О. Т.; Nickles, R. J. Production and purification of 89Zr, a potential PET antibody label. Int. J. Rad. Appl. Instrum. A 1990, 41(8), 789-790. doi:10.1016/0883-2889(90)90030-K9. Dejesus, O. T .; Nickles, R. J. Production and purification of 89Zr, a potential PET antibody label. Int. J. Rad. Appl. Instrum. A 1990, 41 (8), 789-790. doi: 10.1016 / 0883-2889 (90) 90030-K

10. Larenkov, A.; Bubenschikov, V.; Makichyan, A.; Zhukova, M.; Krasnoperova, A.; Kodina, G. Preparation of Zirconium-89 Solutions for Radiopharmaceutical Purposes: Interrelation Between Formulation, Radiochemical Purity, Stability and Biodistribution. Molecules 2019,24, 1534.10. Larenkov, A .; Bubenschikov, V .; Makichyan, A .; Zhukova, M .; Krasnoperova, A .; Kodina, G. Preparation of Zirconium-89 Solutions for Radiopharmaceutical Purposes: Interrelation Between Formulation, Radiochemical Purity, Stability and Biodistribution. Molecules 2019.24, 1534.

11. Meijs, W.E.; Herscheid, J.D.; Haisma, H.J.; Wijbrandts, R.; van Langevelde, F.; Van Leuffen, P.J.; Mooy, R.; Pinedo, H.M. Production of Highly Pure No-carrier Added 89Zr for the Labelling of Antibodies with a Positron Emitter. Appl. Radiat. Isot. 1994,45(12), 1143-1147. doi:10.1016/0969-8043(94)90029-911. Meijs, WE; Herscheid, JD; Haisma, HJ; Wijbrandts, R .; van Langevelde, F .; Van Leuffen, PJ; Mooy, R .; Pinedo, HM Production of Highly Pure No-carrier Added 89 Zr for the Labeling of Antibodies with a Positron Emitter. Appl. Radiat. Isot. 1994.45 (12), 1143-1147. doi: 10.1016 / 0969-8043 (94) 90029-9

12. Holland J.P.; Sheh Y.; Lewis J.S. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89. Nucl. Med. Bio. 2009, 36(7), 729-739. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2009.05.00712. Holland J.P .; Sheh Y .; Lewis J.S. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89. Nucl. Med. Bio 2009, 36 (7), 729-739. doi: 10.1016 / j.nucmedbio.2009.05.05.007

Claims (1)

Способ получения активной фармацевтической субстанции циркония-89 в форме [89Zr]Zr-оксалата и [89Zr]Zr-цитрата для радиофармацевтических лекарственных препаратов путем очистки исходного раствора 89Zr-хлорида методом комбинированного ионного обмена, включающий следующие стадии: взаимодействие 89Zr-хлорида в 2-6 М HCl с гидроксаматной смолой, при котором происходит сорбция циркония-89, промывка гидроксаматной смолы с осажденным цирконием-89, элюирование циркония-89 с гидроксаматной смолы раствором щавелевой кислоты (0,1-1,0 М), взаимодействие полученного элюата с хелатной ионообменной смолой, промывка ионообменной смолы с последующим ее осушением воздухом или инертным газом, десорбция циркония-89 водными растворами оксалата натрия с концентрацией 0,05-0,27 М или цитрата натрия с концентрацией 0,05-1,0 М объемом 1 мл.A method of obtaining an active pharmaceutical substance of zirconium-89 in the form of [ 89 Zr] Zr-oxalate and [ 89 Zr] Zr-citrate for radiopharmaceuticals by purification of the initial solution of 89 Zr-chloride by the method of combined ion exchange, comprising the following stages: interaction of 89 Zr- chloride in 2-6 M HCl with a hydroxamate resin, during which sorption of zirconium-89 occurs, washing of the hydroxamate resin with precipitated zirconium-89, elution of zirconium-89 with hydroxamate resin with an oxalic acid solution (0.1-1.0 M), interaction received o eluate with a chelate ion-exchange resin, washing the ion-exchange resin with its subsequent drying with air or an inert gas, desorption of zirconium-89 with aqueous solutions of sodium oxalate with a concentration of 0.05-0.27 M or sodium citrate with a concentration of 0.05-1.0 M 1 ml
RU2019126162A 2019-08-20 2019-08-20 Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs RU2708401C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019126162A RU2708401C1 (en) 2019-08-20 2019-08-20 Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019126162A RU2708401C1 (en) 2019-08-20 2019-08-20 Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2708401C1 true RU2708401C1 (en) 2019-12-06

Family

ID=68836606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019126162A RU2708401C1 (en) 2019-08-20 2019-08-20 Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2708401C1 (en)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOLLAND J.P. et al., Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89, Nucl. Med. Biol., 2009, v. 36, no. 7, p. 729-739. *
HOLLAND J.P. et al., Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89, Nucl. Med. Biol., 2009, v. 36, no. 7, p. 729-739. MEIJS W.E. et al., Production of Highly Pure No-carrier Added 89Zr for the Labelling of Antibodies with a Positron Emitter, Appl. Radiat. Isot., 1994, v. 45, no. 12, p. 1143-1147. PARK J.A. et al., Evaluation of [89Zr]-Oxalate as a PET Tracer in Inflammation, Tumor, and Rheumatoid Arthritis Models, Mol. Pharm., 2016, v. 13, no. 7, p. 2571-2577. DILWORTH J.R. et al., The chemistry of PET imaging with zirconium-89, Chem. Soc. Rev., 2018, v. 47, p. 2554-2571. *
MEIJS W.E. et al., Production of Highly Pure No-carrier Added 89Zr for the Labelling of Antibodies with a Positron Emitter, Appl. Radiat. Isot., 1994, v. 45, no. 12, p. 1143-1147. *
PARK J.A. et al., *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11266975B2 (en) Solution target for cyclotron production of radiometals
CN106659806B (en) Mono-, di-or polysaccharides as metal inhibitors in the preparation of 68 GA-chelate functionalized targeting agents
Holland et al. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89
US20090030192A1 (en) Process for production of compound labeled with radioactive fluorine
JP6161610B2 (en) Method for preparing 68GA complex
CN114835690A (en) Preparation method and application of myocardial perfusion PET imaging agent
US11986815B2 (en) Processes and systems for producing and/or purifying gallium-68
Pandey et al. A new solid target design for the production of 89Zr and radiosynthesis of high molar activity [89Zr] Zr-DBN
RU2708401C1 (en) Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs
JP5106118B2 (en) Method for producing radioactive fluorine-labeled organic compound
CN114832118B (en) Compound I liquid composition, preparation method and application thereof
RU2522892C1 (en) Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations
JP2018512559A (en) Method for purifying Ga-68 from an eluent resulting from a 68Ge / 68Ga generator and a chromatography column for use in the method
RU2464043C1 (en) METHOD FOR PREPARING HIGH-PURITY 68Ga SOLUTIONS
Vyas et al. Radiochemical separation of 89 Zr: a promising radiolabel for immuno-PET
US20160175465A1 (en) Pet imaging of zinc transport
Dabrowski et al. Radionuclide impurities in cyclotron-produced gallium-68 and zirconium-89 for positron emission tomography
Poniger et al. Fully automated production of Zr-89 using IBA Nirta and Pinctada Systems
Jalilian et al. Development of [201Tl](III) oxinate complex for in vitro cell labeling
Lesik et al. Comparison of Different Methods for the Analysis of Octreotide Derivatives Labeled with Gallium-68