RU2706722C2

RU2706722C2 - Method for treating skin diseases, burns, superficial and deep wound

Info

Publication number: RU2706722C2
Application number: RU2017136375A
Authority: RU
Inventors: Павел Владимирович Мазин; Игорь Николаевич Токарев; Надежда Константиновна Мазина; Александр Геннадьевич Огибалов
Priority date: 2017-10-16
Filing date: 2017-10-16
Publication date: 2019-11-20
Also published as: RU2017136375A; RU2017136375A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to surgery, traumatology, combustiology and dermatology, and concerns treating skin diseases specified in burns, superficial and deep wounds. For this purpose, an aqueous micellar solution of silver nanoparticles is applied on the affected area three times a day for up to 10 days. It is combined with intravenous drop-by-drop introduction of amber acid solution in the form of methyl glucamine mixtures at rate of 5–6 g of succinic acid per 1 l of the infusion solution.

EFFECT: method provides high clinical effectiveness in the above diseases ensured by synergetic action of the drug components.

1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к хирургии, травматологии, комбустиологии, дерматовенерологии, к области лечения кожных заболеваний, ожогов и поверхностных, а так же глубоких ран.The invention relates to surgery, traumatology, combustiology, dermatovenerology, to the field of treatment of skin diseases, burns and superficial, as well as deep wounds.

Различные препараты серебра находят все большее медицинское применение для лечения различных заболеваний, в том числе кожных и сопряженных с инфекционным процессом, вызванным условно-патогенной микрофлорой. Наноразмерные частицы серебра, благодаря ярко выраженным биоцидным свойствам по отношению к более чем 250 видам болезнетворных микроорганизмов, являются перспективным материалом и находят широкое применение в медицине, ветеринарии и производстве косметических средств.Various silver preparations are increasingly used for medical treatment of various diseases, including skin and associated with the infectious process caused by opportunistic microflora. Due to their pronounced biocidal properties in relation to more than 250 types of pathogenic microorganisms, nanosized silver particles are a promising material and are widely used in medicine, veterinary medicine and the manufacture of cosmetics.

Препараты янтарной кислоты давно и широко используются в лечении обширного круга внутренних, кожных и системных заболеваний, являясь средством адьювантной терапии и существенно снижая стоимость лечения (источник: Мазина Н.К, «Системный подход к обоснованию применения регуляторов энергетического метаболизма в схемах фармакотерапии и оздоровления». Автореферат дисс. на соискание уч. степени доктора медицинских наук Томск, 2007). Для парентерального применения препараты янтарной кислоты широко применяются в виде метилглюкаминовых смесей. Однако свойства сочетанного применения препаратов янтарной кислоты с наночастицами благородных металлов не изучались.Succinic acid preparations have long been widely used in the treatment of a wide range of internal, skin and systemic diseases, being a means of adjuvant therapy and significantly reducing the cost of treatment (source: N. Mazina, “Systematic approach to the rationale for the use of energy metabolism regulators in pharmacotherapy and healing regimens” Abstract of dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences Tomsk, 2007). For parenteral use, succinic acid preparations are widely used in the form of methylglucamine mixtures. However, the properties of the combined use of succinic acid preparations with noble metal nanoparticles have not been studied.

Известно несколько способов получения наноразмерные частицы серебра в жидких средах, среди которых наиболее традиционным является химическое восстановление растворимых соединений серебра различными восстановителями. Так, например, известен способ получения наночастиц серебра в водной среде, описанный Rodrigues-Sanchez L et al., 2000. (библиографическая ссылка: Rodrigues-Sanchez L., Blanko M.L., Lopez-Quintela M.A. Electro-chemical Synthesis of Silver Nano-particles. J. Phys. Chem. B. 2000. Vol. 104., p. 9683-9688). Он состоит из следующих стадий: растворение стабилизатора (тетрабутиламмония бромида) в органическом растворителе (ацетонитриле); электрохимическое растворение анода (пластина серебра) в полученной на первой стадии органической среде. При этом в качестве катода при пропускании постоянного электрического тока через раствор используют платину или алюминий. В описанном способе большая часть (55-80%) электрохимически растворенного серебра оседает на катодах в виде пленок (т.е. коэффициент выхода наночастиц серебра в раствор составляет не выше 45%). Также существенным недостатком способа является использование в качестве растворителя токсичного ацетонитрила, что исключает возможность применения финишной среды, содержащей наночастицы серебра, для медицины, ветеринарии и производства косметических препаратов.Several methods are known for producing silver nanosized particles in liquid media, among which the most traditional is the chemical reduction of soluble silver compounds with various reducing agents. For example, there is a known method for producing silver nanoparticles in an aqueous medium described by Rodrigues-Sanchez L et al., 2000. (bibliography link: Rodrigues-Sanchez L., Blanko ML, Lopez-Quintela MA Electro-chemical Synthesis of Silver Nano-particles J. Phys. Chem. B. 2000. Vol. 104., p. 9683-9688). It consists of the following stages: dissolution of the stabilizer (tetrabutylammonium bromide) in an organic solvent (acetonitrile); electrochemical dissolution of the anode (silver plate) in the organic medium obtained in the first stage. In this case, platinum or aluminum is used as a cathode when passing a constant electric current through the solution. In the described method, most (55-80%) of the electrochemically dissolved silver is deposited on the cathodes in the form of films (i.e., the silver nanoparticle yield to the solution is not higher than 45%). Another significant disadvantage of this method is the use of toxic acetonitrile as a solvent, which excludes the possibility of using a finishing medium containing silver nanoparticles for medicine, veterinary medicine, and the manufacture of cosmetic preparations.

Он состоит из следующих стадий: растворение стабилизатора (тетрабутиламмония бромида) в органическом растворителе (ацетонитриле); электрохимическое растворение анода (пластина серебра) в полученной на первой стадии органической среде. При этом в качестве катода при пропускании постоянного электрического тока через раствор используют платину или алюминий. В описанном способе большая часть (55-80%) электрохимически растворенного серебра оседает на катодах в виде пленок (т.е. коэффициент выхода наночастиц серебра в раствор составляет не выше 45%). Также существенным недостатком способа является использование в качестве растворителя токсичного ацетонитрила, что исключает возможность применения финишной среды, содержащей наночастицы серебра, для медицины, ветеринарии и производства косметических препаратов.It consists of the following stages: dissolution of the stabilizer (tetrabutylammonium bromide) in an organic solvent (acetonitrile); electrochemical dissolution of the anode (silver plate) in the organic medium obtained in the first stage. In this case, platinum or aluminum is used as a cathode when passing a constant electric current through the solution. In the described method, most (55-80%) of the electrochemically dissolved silver is deposited on the cathodes in the form of films (i.e., the silver nanoparticle yield to the solution is not higher than 45%). Another significant disadvantage of this method is the use of toxic acetonitrile as a solvent, which excludes the possibility of using a finishing medium containing silver nanoparticles for medicine, veterinary medicine, and the manufacture of cosmetic preparations.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения наночастиц серебра, включающий растворение стабилизаторов в растворителе, помещение в полученный раствор анода, выполненного в виде серебряной пластины, и катода, электрохимическое растворение анода при пропускании через раствор стабилизированного постоянного тока, в качестве растворителя применяют дистиллированную воду, в качестве катода используют пластину из нержавеющей стали, а процесс растворения стабилизаторов проходит в две стадии: сначала в дистиллированной воде при нагревании до 45-55°С и перемешивании растворяют стабилизатор, выбранный из полигликолей, поливинилпирролидона, желатина или полиакрилата натрия или калия, а затем после охлаждения в полученный раствор добавляют при перемешивании стабилизатор, выбранный из цитратов аммония, калия или натрия (метод Крейцберга-Голикова RU 239 03 44 С2, МПК A61K 33/38, опубл. 2010).The closest in technical essence to the proposed one is a method for producing silver nanoparticles, including dissolving stabilizers in a solvent, placing an anode made in the form of a silver plate and a cathode in the resulting solution, electrochemical dissolving the anode when a stabilized direct current is passed through the solution, distilled is used as a solvent water, a stainless steel plate is used as a cathode, and the process of dissolution of stabilizers takes place in two stages: first, In distilled water, a stabilizer selected from polyglycols, polyvinylpyrrolidone, gelatin, or sodium or potassium polyacrylate is dissolved in distilled water while heating to 45-55 ° С and then, after cooling, a stabilizer selected from ammonium, potassium, or sodium citrates is added to the resulting solution with stirring (method Kreitsberg-Golikov RU 239 03 44 C2, IPC A61K 33/38, publ. 2010).

Недостатком указанного способа получения наночастиц серебра в водной среде является его сложность осуществления, вероятность контакта рабочего персонала с профессиональными вредностями токсического плана. Организационные и ресурсно-аппаратные издержки данного способа не позволили авторам отработать и изучить комбинированные схемы применения их серебросодержащего продукта совместно с другими известными препаратами и регуляторами энергетического метаболизма для лечения кожных и других заболеваний.The disadvantage of this method of producing silver nanoparticles in an aqueous medium is its difficulty in implementing, the likelihood of contact of working personnel with occupational hazards of the toxic plan. Organizational and resource-hardware costs of this method did not allow the authors to work out and study the combined use of their silver-containing product in conjunction with other well-known drugs and energy metabolism regulators for the treatment of skin and other diseases.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран.The technical result of the invention is to increase the effectiveness of the treatment of skin diseases, burns, superficial and deep wounds.

Поставленный технический результат достигается тем, что для лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран, заключающимся в нанесении на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра (или оксида одновалентного серебра) со стабилизаторами ионами аммония или без таковых, с регулярностью до трех раз в сутки в течение до десяти дней, одновременно с таким нанесением производят внутривенное капельное вливание лекарственного раствора янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей или соединений из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси.The technical result is achieved in that for the treatment of skin diseases, burns, superficial and deep wounds, which consists in applying to the skin or wound in the area of the lesion of an aqueous micellar solution of nanosized silver particles (or monovalent silver oxide) with or without ammonium ion stabilizers, with regularity up to three times a day for up to ten days, simultaneously with this application, an intravenous drip of a medicinal solution of succinic acid in the form of methylglucamine impurity or compounds based 5-6 g of succinic acid to 1 liter of the infusion mixture.

Наноразмерные частицы серебра представляют собой агломераты атомарного серебра, либо соединений серебра типа оксида одновалентного серебра размерами 1-100 нм, поверхность которых окружена слоем молекул стабилизаторов, что позволяет достигать времен «жизни» системы вода/стабилизаторы/ наноразмерные частицы серебра не менее 12 месяцев. Препараты янтарной кислоты представляют собой хорошо изученные лекарственные вещества, которые используются при гипоксических состояниях, митохондриальных дисфункциях и в качестве аддитивной терапии во многих областях медицины.Nanosized silver particles are agglomerates of atomic silver, or silver compounds such as monovalent silver oxide 1-100 nm in size, the surface of which is surrounded by a layer of stabilizer molecules, which allows the water / stabilizers / nanosized silver particles to have a “life” of at least 12 months. Succinic acid preparations are well-studied medicinal substances that are used in hypoxic conditions, mitochondrial dysfunctions, and as additive therapy in many areas of medicine.

Для лечения большого спектра заболеваний представляют интерес такие уникальные и трудновоспроизводимые в других нанотехнологических аналогах свойства наноразмерных частиц серебра, как высокая бактерицидная активность в отношении большого количества штаммов «грамм +» и «грамм -» бактерий, грибков в сочетании с низкой токчисностью и высокой безопасностью для организма. Поверхностные свойства делают серебряные наноразмерные частицы незаменимыми для контроля высвобождения лекарств и прохождения их через кожу (таким образом, можно регулировать фармакокинетику кожных препаратов).For the treatment of a wide range of diseases, such unique and difficult to reproduce in other nanotechnological analogs properties of nanosized silver particles are of interest, such as high bactericidal activity against a large number of strains of “gram +” and “gram -” bacteria, fungi, combined with low toxicity and high safety for organism. The surface properties make silver nanosized particles indispensable for controlling the release of drugs and their passage through the skin (thus, the pharmacokinetics of skin preparations can be regulated).

Предлагаемый способ местного медицинского применения наноразмерных частиц серебра в сочетании с системным назначением регулятора энергетического метаболизма включает в себя использование наноразмерных частиц серебра (оксида одновалентного серебра), в жидких средах для комбинации медицинских назначений таких частиц для местного применения с препаратами янтарной кислоты, состоит из 2-х основных операций:The proposed method for local medical use of nanosized particles of silver in combination with the systemic purpose of the energy metabolism regulator includes the use of nanosized particles of silver (monovalent silver oxide) in liquid media for the combination of medical purposes of such particles for local use with succinic acid preparations, consists of 2- x main operations:

1. Нанесение водного раствора наноразмерных частиц серебра (оксида одновалентного серебра) на очаги поражения (кожные покровы, раны) в виде курса ежедневных процедур (1-3 раза в сутки) разной продолжительности.1. Application of an aqueous solution of nanosized particles of silver (monovalent silver oxide) on the lesions (skin, wounds) in the form of a course of daily procedures (1-3 times a day) of different durations.

2. Или одновременное назначение метилглюкаминовых соединений янтарной кислоты в виде внутривенных капельных вливаний в составе сбалансированных лекарственных растворов.2. Or, the simultaneous administration of methyl glucamine succinic acid compounds in the form of intravenous drip infusions as part of balanced medicinal solutions.

Указанный способ лечения успешно использовался в клинике, что видно из следующих примеров:The indicated method of treatment was successfully used in the clinic, as can be seen from the following examples:

Пример 1. В хирургическом отделении Кировского Областного клинического бюджетного учреждения здравоохранения (КОКБУЗ) «Северная клиническая больница скорой медицинской помощи» лечение проходили 30 пациентов с гнойными флегмонами предплечья и кисти. Посредством рандомизации пациентов разбили на 2 группы. В первой группе (N=15 человек) больные получали стандартное лечение с добавлением жидкого мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра местно при перевязках 1-2 раза в сутки в течение 10 дней (контрольная группа). Во второй группе (N=15 человек) больным кроме указанной комбинации (стандартное лечение + препараты с наноразмерными частицами серебра) назначали внутривенное капельное вливание лекарственного раствора янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси 1 раз в сутки (группа «Янтарь»). Обе группы сравнивались по показателям длительности госпитализации и стоимости лечения по совокупности назначенных антибиотиков и расходования одноразового медицинского инструментария при перевязках. Оказалось, что в группе «Янтарь» длительность госпитализации уменьшалась на 30% по сравнению с контрольной группой. Так же в группе «Янтарь» уменьшалось расходование дорогостоящих медикаментов и медицинских материалов, реже приходилось назначать комбинации антибиотиков, что уменьшало стоимость лечения на 10%.Example 1. In the surgical department of the Kirov Regional Clinical Budgetary Healthcare Institution (KOKBUZ) "Northern Clinical Emergency Hospital", 30 patients with purulent phlegmon of the forearm and hand were treated. Through randomization, patients were divided into 2 groups. In the first group (N = 15 people), patients received standard treatment with the addition of a liquid micellar solution of nanosized silver particles locally with dressings 1-2 times a day for 10 days (control group). In the second group (N = 15 people), in addition to the indicated combination (standard treatment + drugs with nanosized silver particles), intravenous drip infusion of a succinic acid drug solution in the form of methylglucamine mixtures was prescribed at the rate of 5-6 g of succinic acid per 1 liter of infusion mixture 1 time per day (group "Amber"). Both groups were compared in terms of the duration of hospitalization and the cost of treatment for the totality of the prescribed antibiotics and the expenditure of disposable medical equipment for dressings. It turned out that in the Yantar group, the length of hospitalization was reduced by 30% compared with the control group. Also, in the Yantar group, the expenditure of expensive medications and medical supplies was reduced, and antibiotic combinations were less often prescribed, which reduced the cost of treatment by 10%.

Пример 2. В хирургическом отделении Кировского Областного клинического бюджетного учреждения здравоохранения (КОКБУЗ) «Северная клиническая больница скорой медицинской помощи» лечение проходили 30 пациентов с гнойными осложнениями острого панкреатита и панкреанекрозами. Посредством рандомизации пациентов разбили на 2 группы. В первой группе (N=15 человек) больные получали стандартное лечение с добавлением жидкого мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра местно при перевязках 1-2 раза в сутки в течение 10 дней (контрольная группа). Во второй группе (N=15 человек) больным кроме указанной комбинации (стандартное лечение + препараты с наноразмерными частицами серебра) назначали внутривенное капельное вливание лекарственного раствора янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси 1 раз в сутки (группа «Янтарь»). Обе группы сравнивались по показателям длительности госпитализации и частоты летальных исходов. Оказалось, что в группе «Янтарь» длительность госпитализации уменьшалась на 10% по сравнению с контрольной группой. Так же в группе «Янтарь» смерть пациентов происходила значительно реже (3 случая против 7-ми в контрольной группе).Example 2. In the surgical department of the Kirov Regional Clinical Budgetary Healthcare Institution (COCBUZ) "Northern Clinical Emergency Hospital", 30 patients with purulent complications of acute pancreatitis and pancreatic necrosis were treated. Through randomization, patients were divided into 2 groups. In the first group (N = 15 people), patients received standard treatment with the addition of a liquid micellar solution of nanosized silver particles locally with dressings 1-2 times a day for 10 days (control group). In the second group (N = 15 people), in addition to the indicated combination (standard treatment + preparations with nanosized silver particles), intravenous drip infusion of a succinic acid drug solution in the form of methylglucamine mixtures was prescribed at the rate of 5-6 g of succinic acid per 1 liter of infusion mixture 1 time per day (group "Amber"). Both groups were compared in terms of duration of hospitalization and frequency of deaths. It turned out that in the Yantar group, the length of hospitalization was reduced by 10% compared with the control group. Also in the Amber group, the death of patients occurred much less frequently (3 cases versus 7 in the control group).

Пример 3. В ожоговом отделении Кировского Областного клинического бюджетного учреждения здравоохранения (КОКБУЗ) «Центр травматологии, ортопедии и нейрохирургии» лечение проходили 30 пациентов с комбинированными травматическими поражениями (ожогами 2-3 степени тяжести в сочетании с переломами разной локализации). Распространенность поражения - 20-30% поверхности тела. Посредством рандомизации пациентов разбили на 2 группы. В первой группе (N=15 человек) больные получали стандартное лечение с добавлением жидкого мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра местно при перевязках 1-2 раза в сутки в течение 10 дней (контрольная группа). Во второй группе (N=15 человек) больным кроме указанной комбинации (стандартное лечение + препараты с наноразмерными частицами серебра) назначали внутривенное капельное вливание лекарственного раствора янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси 1 раз в сутки (группа «Янтарь»). Обе группы сравнивались по показателям длительности госпитализации и стоимости лечения по совокупности назначенных стандартных лекарственных препаратов и расходования одноразового медицинского инструментария при перевязках. Оказалось, что в группе «Янтарь» длительность госпитализации уменьшалась на 10% по сравнению с контрольной группой. Так же в группе «Янтарь» уменьшалось расходование дорогостоящих медикаментов и медицинских материалов, что несколько уменьшало стоимость лечения. Кроме того, в группе «Янтарь» не наблюдалось летальных исходов (в контрольной группе произошло 2 смерти пациентов).Example 3. In the burn department of the Kirov Regional Clinical Budgetary Healthcare Institution (KOKBUZ) "Center for Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery", 30 patients with combined traumatic injuries (burns of 2-3 severity in combination with fractures of different locations) were treated. The prevalence of damage is 20-30% of the surface of the body. Through randomization, patients were divided into 2 groups. In the first group (N = 15 people), patients received standard treatment with the addition of a liquid micellar solution of nanosized silver particles locally with dressings 1-2 times a day for 10 days (control group). In the second group (N = 15 people), in addition to the indicated combination (standard treatment + drugs with nanosized silver particles), intravenous drip infusion of a succinic acid drug solution in the form of methylglucamine mixtures was prescribed at the rate of 5-6 g of succinic acid per 1 liter of infusion mixture 1 time per day (group "Amber"). Both groups were compared in terms of the duration of hospitalization and the cost of treatment for the totality of prescribed standard drugs and the expenditure of disposable medical equipment for dressings. It turned out that in the Yantar group, the length of hospitalization was reduced by 10% compared with the control group. Also, in the Yantar group, the expenditure of expensive medicines and medical materials decreased, which somewhat reduced the cost of treatment. In addition, in the Yantar group there were no fatal outcomes (2 patients died in the control group).

Повышение эффективности лечения кожных заболеваний, ожогов и поверхностных глубоких ран, а так же уменьшение расходов на лечение являются достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с прототипом. При этом местные эффекты наноразмерных частиц серебра в очагах воспаления усиливаются за счет системно назначаемых препаратов янтарной кислоты, которые уменьшают гипоксическую составляющую воспаления и через метаболическую митохондриальную поддержку способствуют усилению функции систем клеточного иммунитета в очагах инфицирования, вступая в синергетическое взаимодействие серебром в аспекте его антибактериальной составляющей.Improving the effectiveness of the treatment of skin diseases, burns and superficial deep wounds, as well as reducing the cost of treatment are the advantage and advantage of the proposed method compared to the prototype. At the same time, the local effects of nanosized silver particles in the foci of inflammation are enhanced by systemically prescribed succinic acid preparations, which reduce the hypoxic component of inflammation and, through metabolic mitochondrial support, enhance the function of cellular immunity systems in the foci of infection, entering into synergistic interaction with silver in terms of its antibacterial component.

Claims

Способ лечения кожных заболеваний, выбранных из ожогов, поверхностных и глубоких ран, заключающийся в нанесении на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра три раза в сутки в течение до десяти дней, отличающийся тем, что одновременно с нанесением на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц серебра производится внутривенное капельное вливание лекарственного раствора янтарной кислоты в виде метглюкаминовых смесей или соединений из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси.A method of treating skin diseases selected from burns, superficial and deep wounds, which consists in applying to the skin or wound in the area of the lesion an aqueous micellar solution of nanosized silver particles three times a day for up to ten days, characterized in that at the same time as applying to the skin or a wound into the affected area of an aqueous micellar solution of nanosized silver particles, an intravenous drip of a medicinal solution of succinic acid is performed in the form of methglucamine mixtures or compounds at the rate of 5 6 g of succinic acid per 1 liter of infusion mixture.