RU2706029C1 - Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы - Google Patents
Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2706029C1 RU2706029C1 RU2018135605A RU2018135605A RU2706029C1 RU 2706029 C1 RU2706029 C1 RU 2706029C1 RU 2018135605 A RU2018135605 A RU 2018135605A RU 2018135605 A RU2018135605 A RU 2018135605A RU 2706029 C1 RU2706029 C1 RU 2706029C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lymph nodes
- proliferation index
- cells
- metastasis
- adjuvant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения люминального подтипа рака молочной железы. Проводят морфологическое исследование. Выявляют метастатическое поражение лимфатических узлов. При выявлении по меньшей мере одного лимфогенного метастаза дополнительно определяют индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли более чем на 10%, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии на основе таксанов и проводят адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и надподключичные лимфоузлы с последующим длительным назначением гормональной терапии ингибиторами ароматазы. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза больше на 5-10% индекса пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/циклофосфан по известной схеме и проводят адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы, после чего назначают гормональную терапию тамоксифеном в течение 7-8 лет. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли менее чем на 5%, то назначают адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет. Способ обеспечивает оптимизацию лечения пациента за счет определения индекса пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза. 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в отделении радиотерапии.
Известен способ назначения адъювантной терапии, включающую лекарственную терапию и лучевую терапию, у пациентов раком молочной железы 1 стадии, в том числе с люминальным подтипом, на основании морфологического исследования аксиллярного лимфогенного метастаза, и если его диаметр не более 2 мм, то рекомендуется не назначать адъювантное лечение (Mittendorf E.A., Ballman K.V., McCall L.M., Yi M., Sahin A.A., Bedrosian I., Hansen N., Gabram S., Hurd Т., Giuliano A.E., Hunt K.K. Evaluation of the stage IB designation of the American Joint Committee on Cancer staging system in breast cancer. J Clin Oncol. 2015; 33(10):1119-27).
Недостатком данного способа является то, что его использование в ряде случаев способно привести к снижению безрецидивной или общей выживаемости пациентов с люминальным раком молочной железы т.к. решающее значение при назначении адъювантной терапии имеет только диаметр лимфогенного метастаза, а так же не регламентируется индивидуальное назначение адъювантной лучевой и гормональной терапии, что является в ряде случаев избыточным.
Наиболее близким является способ лечения люминального рака молочной железы N1 (Патент РФ 2624370, МПК A61N 5/10, публ. 2017), включающий назначение адъювантной лучевой терапии, химиотерапии и гормонотерапии и сопутствующей лекарственной на основании измерения диаметра лимфогенных метастазов в аксиллярной области и подсчета количества клеток в них, в которых имеется экспрессия рецепторов эстрогена.
Недостатками способа является то, что его использование не обеспечивает достаточную степень эффективности адъювантного лечения т.к. не предусматривает индивидуальное определение объема мишени в области регионарных лимфоузлов при адъювантной лучевой терапии, что в ряде случаев способно привести к избыточному облучению мягких тканей шеи, грудной клетки и верхушки легкого с неизбежным снижением качества жизни за счет развития пневмонита. Применение способа может негативно влиять на состояние сердечно-сосудистой и костной системы и вызывать большое число осложнений, в том числе смертельно опасных, что способно самым серьезным образом повлиять на продолжительность жизни таких пациентов.
Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения и максимально возможное улучшение качества жизни пациентов, за счет использования любого из трех известных на сегодняшний день адъювантных видов лечения или их сочетания только у тех пациентов люминальным раком молочной железы, где их использование приведет к наиболее длительному безрецидивному периоду и будет сопровождаться минимальным числом осложнений.
Поставленная задача решается тем, что способ включает проведение морфологических исследований, выявление метастатического поражения лимфатических узлов, проведение адъювантной лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы с учетом полученных показателей проведенных исследований. Новым является то, что при выявлении, по меньшей мере, одного лимфогенного метастаза, дополнительно определяют индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли более чем на 10%, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии на основе таксанов и проводят адъювантную дистанционную лучевую (аДЛТ) терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и надподключичные лимфоузлы с последующим длительным назначением гормональной терапии ингибиторами ароматазы. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза больше на 5%-10% индекса пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/циклофосфан по известной схеме и проводят аДЛТ на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы, после чего назначают гормональную терапию тамоксифеном в течение 7-8 лет. Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли менее чем на 5%, то назначают аДЛТ на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет.
Такой подход обусловлен применением такого важнейшего индивидуального предиктора лимфогенного и отдаленного метастазирования, каковым является индекс пролиферации Ki67, в том числе в клетках лимфогенного метастаза, который характеризует способность клетки противостоять апоптозу при попадании в неблагоприятные условия, в данном случае это либо лимфа, либо кровь, скорость деления опухолевой клетки и ее способность в случае колонизации органа мишени, формировать клинически значимый метастаз. Обоснованный отказ от использования в ряде случаев облучения надключичных областей или применения ингибиторов ароматазы ожидаемо снизит в свою очередь степень лучевого пневмонита или вероятность патологического перелома в связи с остеопорозом. Назначение более дорогостоящей химиотерапии или гормонотерапии, одновременно являющихся и более опасными с точки зрения побочных эффектов, только пациентам с наивысшей вероятностью максимально возможного ответа на лечения, будет способствовать оптимизации финансирования и снижения затрат для оказания помощи в случае возникновения осложнений.
Предлагаемый способ предусматривает, в том числе, и определение сроков, в течение которых данное лечение будет осуществляться, обеспечивает применение наиболее оптимальной схемы лечения.
Способ осуществляется следующим образом.
После выполнения маммографии, пункционной биопсии первичной опухоли молочной железы, УЗИ аксиллярной и надподключичной областей, выполняется хирургическое лечение (радикальная резекция/мастэктомия) и тотальная аксиллярная лимфодиссекция. Проводится морфологическая и иммуногистохимическая верификация первичной опухоли молочной железы, с определением индекса пролиферации Ki67, экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а так же HER2new. В случае выявления люминального А или Б подтипа рака молочной железы и метастатического поражения 1-3 аксиллярных лимфогенных метастаза (обязательное морфологическое исследование не менее 10 лимфоузлов) дополнительно исследуют индекс пролиферации Ki67 в лимфогенном метастазе.
Если метастазов более одного, исследование проводят в наибольшем по размеру метастазе. Далее проводят сравнительный анализ индекса пролиферации Ki67 в первичной опухоли и лимфогенном метастазе.
Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли более чем на 10%, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии (интервал - 3 недели) на основе таксанов, например, по схеме паклитаксел 175 мг/м2 - 1 день в/в, доксорубицин 80 мг/м2 - 1 день и проводят аДЛТ на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и надподключичные лимфоузлы в режиме РОД-2,5Гр до 45Гр с последующим длительным назначением гормональной терапии ингибиторами ароматазы, например, летрозолом 2,5 мг внутрь ежедневно.
Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза больше на 5%-10% индекса пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии доксорубицин/циклофосфан по известной схеме и проводят аДЛТ на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы, после чего назначают гормональную терапию тамоксифеном в течение 7-8 лет.
Если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли менее чем на 5%, то назначают аДЛТ на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет.
Пример 1.
Пациентка П., 56 лет. При маммографии выявлена опухоль правой молочной железы диаметром 2,1 см. После биопсии опухоли диагностирована злокачественная карцинома. При проведении УЗИ аксиллярной области выявлен увеличенный лимфоузел до 1,5 см овальной формы. Диагностирован рак молочной железы Т2Н1Мо. Пациентке выполнена радикальная резекция опухоли, включающая, в том числе и аксиллярную лимфодиссекцию. При иммуногистохимическом исследовании первичной опухоли установлен ее подтип - люминальный А: экспрессия к прогестерону+, экспрессия к эстрогену+, индекс пролиферации опухоли Ki67 - 18%, HER2new отрицательный. Дополнительно исследовали индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза и установили, что этот показатель равен 30%.
При сравнении оказалось, что индекс пролиферации в клетках первичной опухоли меньше индекса пролиферации в клетках лимфогенного метастаза на 12%. На основании полученных данных пациентке проведено 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м2 - 1 день в/в, доксорубицин 80 мг/м2 - 1 день, после чего провели адъювантные курс дистанционной лучевой терапии - в объем мишени кроме резидуальной ткани молочной железы включены так же аксиллярные лимфоузлы 3 уровня, и надподключичные лимфоузлы в режиме РОД-2,5 Гр до 45 Гр.
После завершения лучевой терапии назначили аримидекс 1 мг 1 раз внутрь. Пациентка осмотрена через 4,5 года после начала лечения - она продолжает приме аримидекса.
При контрольном обследовании - локо-регионарного рецидива или отделенного метастазирования нет.
Пример 2.
Пациентка П. 56 лет. При маммографии выявлена опухоль правой молочной железы диаметром 1,5 см. После биопсии опухоли диагностирована злокачественная карцинома. Пациентке выполнена радикальная резекция опухоли, включающая, в том числе и аксиллярную лимфодиссекцию. При иммуногистохимическом исследовании первичной опухоли установлен ее подтип - люминальный В: экспрессия к прогестерону+, экспрессия к эстрогену+, индекс пролиферации опухоли Ki67 - 38%, HER2new отрицательный.
Дополнительно исследовали индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза и установили, что этот показатель равен 44%. Сравнительный анализ показал индекс пролиферации клетках лимфогенного метастаза выше аналогичного показателя в клетках первичной опухоли на 6%
На основании полученных данных пациентке проведено 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин 75 мг/м2 - 1 день, циклофосфан 600 мг/м2, после чего провели курс аДЛТ - в объем мишени кроме резидуальной ткани молочной железы включены так же аксиллярные лимфоузлы 3 уровня, и подключичные лимфоузлы в режиме РОД-2,5Гр до 45 Гр.
После завершения лучевой терапии назначили тамоксифен в суточной дозе 20 мг внутрь.
Последний контрольный осмотр, включающий, в том числе денситометрию костей и УЗИ сердца, проведенный через 7 лет после начала лечения, не обнаружил признаков локорегионарного или отдаленного рецидива, признаков кардиотоксичности или остеопороза. Подтверждено отсутствие необходимости назначения бисфосфонатов и поддерживающей кардиальной терапии.
Пример 3.
Пациентка К., 62 года. При обследовании обнаружен рак левой молочной железы диаметром 3,2 см. Пациентке выполнена радикальная резекция опухоли - диагностирована протоковая инвазивная карцинома. Иммуногистохимический анализ ткани первичной опухоли установил люминальный В подтип - индекс пролиферации опухоли Ki67 - 36%. При исследовании 12 узлов аксиллярной области обнаружено два лимфогенных метастаза, диаметром 0, 9 и 1,5 см. При дополнительном исследовании ткани наибольшего по размерам лимфогенного метастаза на индекс пролиферации Ki67, оказалось что он равен 37%. При сравнительном анализе индекса пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза и первичной опухоли оказалось, что разница этих значений не превышает 1%. На основании пациентке проведен курс аДЛТ - в объем мишени кроме резидуальной ткани молочной железы включены так же аксиллярные лимфоузлы 3 уровня, и подключичные лимфоузлы в режиме РОД-2,5 Гр до 45 Гр, после чего назначили тамоксифен в суточной дозе 20 мг (пациентка получала тамоксифен в течение 5 лет).
Через 1 год после завершения лечения тамоксифеном по данным медицинской документации с места жительства установлено, что пациентка вернулась к своей профессиональной деятельности, нет признаков рецидива и отсутствуют симптомы кардиотоксичности, пульмонита или остеопароза.
Предлагаемый способ лечения люминального подтипа рака молочной железы применен у 25 пациенток. Использование способа позволило за счет индивидуального планирования адъювантных видов лечения в этой группе онкологических пациентов добиться максимально возможных сроков безрецидивной и общей выживаемости, снизить риски угрожающих жизни пациента осложнений, обусловленных использованием избыточных средств лечения, оптимизировать финансовые расходы на лечения конкретного пациента за счет включение только тех лекарственных препаратов, которые являются наиболее эффективными. Оптимизация объема мишени, включающей регионарные лимфопути, при проведения дистанционной лучевой терапии позволило, повысит пропускную способность аппарата дистанционной лучевой терапии, и повысить качество жизни пациентов, получающих данный вид адъювантной терапии, за счет снижения степени лучевого эпителиита и пневмонита.
Claims (1)
- Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы, включающий проведение морфологических исследований, выявление метастатического поражения лимфатических узлов, проведение адъювантной лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы с учетом полученных показателей проведенных исследований, отличающийся тем, что при выявлении по меньшей мере одного лимфогенного метастаза дополнительно определяют индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза: если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли более чем на 10%, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии на основе таксанов и проводят адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и надподключичные лимфоузлы с последующим длительным назначением гормональной терапии ингибиторами ароматазы; если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза больше на 5-10% индекса пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли, то назначают 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/циклофосфан по известной схеме и проводят адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы, после чего назначают гормональную терапию тамоксифеном в течение 7-8 лет; если индекс пролиферации Ki67 в клетках лимфогенного метастаза превышает индекс пролиферации Ki67 в клетках первичной опухоли менее чем на 5%, то назначают адъювантную дистанционную лучевую терапию на область аксиллярных лимфоузлов третьего уровня и подключичные лимфоузлы с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135605A RU2706029C1 (ru) | 2018-10-09 | 2018-10-09 | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135605A RU2706029C1 (ru) | 2018-10-09 | 2018-10-09 | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2706029C1 true RU2706029C1 (ru) | 2019-11-13 |
Family
ID=68579889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018135605A RU2706029C1 (ru) | 2018-10-09 | 2018-10-09 | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2706029C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220418C2 (ru) * | 2001-06-27 | 2003-12-27 | НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова | Способ комплексной оценки чувствительности опухоли при раке молочной железы к химиотерапии |
| RU2624370C1 (ru) * | 2016-09-28 | 2017-07-03 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде |
| US20170242011A1 (en) * | 2010-07-07 | 2017-08-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of breast cancer |
-
2018
- 2018-10-09 RU RU2018135605A patent/RU2706029C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220418C2 (ru) * | 2001-06-27 | 2003-12-27 | НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова | Способ комплексной оценки чувствительности опухоли при раке молочной железы к химиотерапии |
| US20170242011A1 (en) * | 2010-07-07 | 2017-08-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of breast cancer |
| RU2624370C1 (ru) * | 2016-09-28 | 2017-07-03 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| URRUTICOECHEA A. et al. Proliferation Marker Ki-67 in Early Breast Cancer. Journal of Clinical * |
| БОНДАРЕВА В.А. и др. Значение прогностических маркеров опухолевой прогрессии Ki-67 и P53 в опухолях молочной железы. Морфология. 2007, том 1, номер 1, стр. 40-44. * |
| БОНДАРЕВА В.А. и др. Значение прогностических маркеров опухолевой прогрессии Ki-67 и P53 в опухолях молочной железы. Морфология. 2007, том 1, номер 1, стр. 40-44. URRUTICOECHEA A. et al. Proliferation Marker Ki-67 in Early Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2005, Vol. 23, Num. 28, pp. 7212-7220. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Forastiere et al. | Head and neck cancer: recent advances and new standards of care | |
| Offersen et al. | Accelerated partial breast irradiation as part of breast conserving therapy of early breast carcinoma: a systematic review | |
| Garsa et al. | Analysis of fat necrosis after adjuvant high-dose-rate interstitial brachytherapy for early stage breast cancer | |
| Anderson et al. | Partial breast irradiation: An updated consensus statement from the American brachytherapy society | |
| Aristei et al. | Outcome of a phase II prospective study on partial breast irradiation with interstitial multi-catheter high-dose-rate brachytherapy | |
| Colleoni et al. | Pre-operative chemotherapy and radiotherapy in breast cancer | |
| RU2706029C1 (ru) | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы | |
| Pan et al. | A novel approach of INTRABEAM intraoperative radiotherapy for nipple-sparing mastectomy with breast reconstruction | |
| Feng et al. | Update on intraoperative radiotherapy for early-stage breast cancer | |
| Dionisi et al. | Preoperative intensified radiochemotherapy for rectal cancer: experience of a single institution | |
| RU2624370C1 (ru) | Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде | |
| Francis et al. | Post-mastectomy radiation after immediate reconstruction for multifocal early-stage breast cancer; to irradiate or not | |
| Zamaniah et al. | Definitive concurrent chemoradiotherapy in cervical cancer-a University of Malaya Medical Centre experience | |
| Shan et al. | Numb gene enhances radiation sensitivity of nonsmall cell lung cancer stem cells | |
| RU2680015C1 (ru) | Способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы N0 | |
| Sikov | Locally advanced breast cancer | |
| Abelman et al. | Extramedullary myeloma representing as a pericardial effusion with tamponade: two case reports and a further review of 19 cases in the literature | |
| RU2624367C1 (ru) | Способ выбора объема локорегионарной лучевой терапии после хирургической операции по поводу рака молочной железы | |
| Vuong et al. | Clinical applications of high dose rate endorectal brachytherapy for patients with rectal cancer | |
| Deantonio et al. | Hypofractionated volumetric modulated arc therapy (VMAT) in the treatment of advanced oesophageal cancer | |
| Cui et al. | Clinical Observation of Applying Intrabeam® Intraoperative Radiotherapy for the Treatment of Invasive Thymoma | |
| López Carrizosa et al. | High dose rate brachytherapy (HDR-BT) in locally advanced oesophageal cancer. Clinic response and survival related to biological equivalent dose (BED) | |
| Rodin et al. | The Internal Mammary Node Irradiation Debate in Node-Positive Breast Cancer: Case Closed | |
| Akan et al. | Intraoperative Period and Breast Cancer | |
| Levin et al. | Long-term complications associated with the management of sinonasal malignancies: a single center experience |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201010 |