RU2704613C2 - Pharmaceutical preparations with fixed combination of analgesic and antispasmodic agents doses - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: declared invention refers to medicine and pharmaceutics and represents a composition with a fixed combination of doses containing as active ingredients only ibuprofen, drotaverine or their pharmaceutically acceptable salts and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

EFFECT: disclosed composition has high stability, wherein the drotaverine and ibuprofen included do not react with each other, wherein the disclosed composition does not contain an unacceptably high level of valardine.

1 cl, 4 tbl, 4 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретение FIELD OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащей обезболивающий агент и антиспазматический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем этот фармацевтический препарат используется для купирования менструальных и абдоминальных спазмов, связанных с дисменореей. This invention relates to a pharmaceutical preparation with a fixed combination of doses containing an anesthetic agent and an antispasmodic agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients, this pharmaceutical preparation being used to relieve menstrual and abdominal cramps associated with dysmenorrhea.

Дисменорея, или болезненные менструации - это медицинское состояние, при котором менструации сопровождаются болью, мешающей нормальной повседневной деятельности. Термин «менструальные боли» часто употребляют как синоним к термину «менструальные спазмы», однако последний также относится к сокращениям матки во время менструации, которые, как правило, сильнее, продолжительнее и происходят с большей частотой, чем в остальную часть менструального цикла.Dysmenorrhea, or painful menstruation, is a medical condition in which menstruation is accompanied by pain that interferes with normal daily activities. The term “menstrual pain” is often used synonymously with the term “menstrual cramps”, but the latter also refers to uterine contractions during menstruation, which are usually stronger, longer and occur more frequently than in the rest of the menstrual cycle.

Дисменорея может характеризоваться болями различного характера, в том числе острой болью, пульсирующей, ноющей, вызывающей тошноту, жгучей или дергающей (колющей). Дисменорея может на несколько дней предшествовать менструальному кровотечению или же она имеет место одновременно с ним; обычно дисменорея стихает по мере ослабления менструального кровотечения. Дисменорея может наблюдаться вместе с чрезвычайно большой кровопотерей (меноррагией).Dysmenorrhea can be characterized by pains of various nature, including acute pain, throbbing, aching, causing nausea, burning or jerking (stitching). Dysmenorrhea may precede menstrual bleeding for several days, or it occurs simultaneously with it; dysmenorrhea usually subsides as menstrual bleeding subsides. Dysmenorrhea can occur with extremely large blood loss (menorrhagia).

Дисменорея бывает первичная и вторичная. О вторичной дисменорее говорят, когда имеются симптомы, относящиеся к первопричинному заболеванию, расстройству или структурной аномалии внутри или снаружи матки. Диагноз «первичная дисменорея» ставится, когда этих явлений нет. Dysmenorrhea is primary and secondary. Secondary dysmenorrhea is said to be when there are symptoms related to the underlying disease, disorder, or structural abnormality inside or outside the uterus. The diagnosis of primary dysmenorrhea is made when these phenomena are absent.

В процессе менструации в организме высвобождаются молекулярные соединения, называемые простагландинами, вследствие разрушения клеток эндометрия и выхода наружу их содержимого. Высвобождение простагландинов и других медиаторов воспаления в матке вызывает ее сокращения. При сокращении мускулатуры матки снижается кровоснабжение ткани эндометрия, которая соответственно разрушается, и ее клетки гибнут. Эти сокращения и возникающий в результате временный дефицит кислорода в окружающих тканях и обусловливают боли или «спазмы», ощущаемые во время менструации. During menstruation, molecular compounds called prostaglandins are released in the body due to the destruction of endometrial cells and the release of their contents. The release of prostaglandins and other mediators of inflammation in the uterus causes its reduction. With a reduction in the muscles of the uterus, the blood supply to the endometrial tissue decreases, which accordingly is destroyed, and its cells die. These contractions and the resulting temporary deficiency of oxygen in the surrounding tissues cause pain or “cramping” during menstruation.

Дисменорея весьма распространена: по оценкам, ею страдают приблизительно 25% женщин. Особенно часто на нее жалуются в позднем подростковом возрасте с 18 до 19 лет и с 20 до 30 лет, причем с годами частота дисменореи уменьшается. Dysmenorrhea is very common: it is estimated that approximately 25% of women suffer from it. Especially often they complain about it in late adolescence from 18 to 19 years and from 20 to 30 years, and with age, the frequency of dysmenorrhea decreases.

Существует несколько способов купировать менструальную боль. При сильной менструальной боли эффективны антиспазматические (спазмолитические) средства (для ослабления болезненных спазмов в окружающих матку органах малого таза) в сочетании с обезболивающими препаратами (для ослабления боли). Первая линия лечения таких болей предполагает использование нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID). There are several ways to stop menstrual pain. With severe menstrual pain, antispasmodic (antispasmodic) drugs (to relieve painful spasms in the pelvic organs surrounding the uterus) are effective in combination with painkillers (to relieve pain). The first line of treatment for such pain involves the use of non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs).

Обычно из этой группы лекарств используются ибупрофен, ацетаминофен, мефенамовая кислота и др. Ибупрофен представляет собой производное пропионовой кислоты и используется для облегчения болевых ощущений, способствуя ослаблению лихорадки и воспаления. Это оптически активное соединение, существующее в виде изомеров R и S; из них изомер S (правовращающий) обладает большей биологической активностью, он выделен и используется в медицинских целях. Usually, ibuprofen, acetaminophen, mefenamic acid, etc. are used from this group of drugs. Ibuprofen is a derivative of propionic acid and is used to relieve pain, helping to reduce fever and inflammation. This is an optically active compound existing in the form of isomers R and S; of these, the S isomer (dextrorotatory) has greater biological activity, it is isolated and used for medical purposes.

Механизм действия таких нестероидных противовоспалительных агентов, как ибупрофен, состоит в ингибировании фермента циклооксигеназы, которая участвует в превращении арахидоновой кислоты в простагландин H2 (PGH2). PGH2, в свою очередь, превращается при участии других ферментов в ряд других простагландинов (которые являются посредниками в процессах ощущения боли, в воспалительной реакции, включая повышение температуры) и в тромбоксан A2.The mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory agents such as ibuprofen is to inhibit the cyclooxygenase enzyme, which is involved in the conversion of arachidonic acid to prostaglandin H2 (PGH2). PGH2, in turn, is converted with the participation of other enzymes into a number of other prostaglandins (which are mediators in the processes of pain sensation, in the inflammatory reaction, including fever) and in thromboxane A2.

В качестве антиспазматического агента при дисменорее применяется дротаверин (1-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин), структурно родственный папаверину. Дротаверин избирательно ингибирует фосфодиэстеразу 4 (PDE4) и не имеет антихолинергического (холинолитического) эффекта. На животных моделях показано, что дротаверин оказывает обезболивающее действие, зависимое от дозы. Будучи ингибитором фосфодиэстеразы, дротаверин обладает мощным антиспазматическим действием в отношении гладкой мускулатуры. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и претерпевает пресистемный метаболизм; его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается за 45-60 минут. Drotaverin (1 - [(3,4-diethoxyphenyl) methylene] -6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) structurally related to papaverine is used as an antispasmodic agent for dysmenorrhea. Drotaverin selectively inhibits phosphodiesterase 4 (PDE4) and does not have an anticholinergic (anticholinergic) effect. In animal models, drotaverin has been shown to have a dose-dependent analgesic effect. Being an inhibitor of phosphodiesterase, drotaverin has a powerful antispasmodic effect on smooth muscles. It is well absorbed in the gastrointestinal tract and undergoes a presystemic metabolism; its maximum concentration (Cmax) in blood plasma is reached in 45-60 minutes.

Дротаверин широко известен как антиспазматическое средство; в странах восточной и центральной Европы, а также в тропической Африке он имеется в продаже под торговым названием No-spa® (ношпа). Drotaverin is widely known as an antispasmodic; in countries of eastern and central Europe, as well as in tropical Africa, it is commercially available under the trade name No-spa®.

В сочетании обезболивающее средство ибупрофен и антиспазматическое средство дротаверин, используемые для купирования менструальных спастических болей и абдоминальных спазмов, образуют уникальную комбинацию активных агентов, облегчающих менструальную боль и в то же время - спазмы в области живота.In combination, the pain reliever ibuprofen and the antispasmodic drotaverine, used to relieve menstrual cramping pains and abdominal cramps, form a unique combination of active agents that relieve menstrual pain and, at the same time, cramps in the abdomen.

Один из таких продуктов, имеющийся в продаже под названием Algoflex-M^® (алгофлекс-М) производства Sanofi-Aventis, содержит 400 мг ибупрофена и 80 мг дротаверина гидрохлорида и выпускается в виде набора (то есть упаковка включает эти два лекарственных препарата) из шести таблеток каждого из них. Этот продукт имеется в некоторых европейских станах, например в Венгрии. Набор включает округлые двояковыпуклые покрытые пленкой розовые таблетки ибупрофена, содержащие по 400 мг этого вещества и снабженные тиснением S59 на одной стороне. Таблетки дротаверина содержат его в количестве 80 мг, они желтого цвета (от желто-зеленого до оранжевого), двояковыпуклые, с риской на одной стороне.One such product, commercially available under the name Algoflex-M ^® (Algoflex-M) manufactured by Sanofi-Aventis, contains 400 mg of ibuprofen and 80 mg of drotaverine hydrochloride and is available as a kit (i.e. the package includes these two drugs) of six tablets of each of them. This product is available in some European countries, such as Hungary. The kit includes rounded biconvex film-coated pink ibuprofen tablets containing 400 mg of this substance and embossed with S59 on one side. Drotaverin tablets contain it in an amount of 80 mg, they are yellow in color (from yellow-green to orange), biconvex, with a risk on one side.

Для лечения менструальных болей и спазмов существует очень мало продуктов, в которых комбинируются обезболивающие и антиспазматические агенты. Кроме того, такой продукт, как правило, представляет собой набор - то есть два различных препарата в виде таблеток, объединенных в одну упаковку. Таким образом, чтобы удовлетворить потребность в компактных препаратах, нужных для должной комплаентности, требуются комбинированные продукты с фиксированной комбинацией доз ибупрофена и дротаверина, представленные однотаблеточной лекарственной формой, облегчающей пациенту прием лекарства. For the treatment of menstrual cramps and spasms, there are very few products that combine painkillers and antispasmodic agents. In addition, such a product, as a rule, is a kit - that is, two different drugs in the form of tablets, combined in one package. Thus, in order to satisfy the need for compact preparations necessary for proper compliance, combined products with a fixed dose combination of ibuprofen and drotaverine are required, which are presented in a single-tablet dosage form that makes it easier for the patient to take the medicine.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Данное изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим обезболивающий агент и антиспазматический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.This invention in its embodiments relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing an anesthetic agent and an antispasmodic agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз ибупрофена и дротаверина и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем этот фармацевтический препарат представлен монолитной таблеткой или двухслойной таблеткой и используется для купирования менструальных и абдоминальных болезненных спазмов, часто наблюдающихся при дисменорее.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses of ibuprofen and drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, this pharmaceutical preparation being a monolithic tablet or a two-layer tablet and used to relieve menstrual and abdominal painful cramps, often observed in dysmenorrhea.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленным монолитной таблеткой. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and a monolithic tablet.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленным двухслойной таблеткой.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and a bilayer tablet.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих закисляющий агент.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, including an acidifying agent.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксидант.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, including an antioxidant.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих закисляющий агент, который выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты и винно-каменной кислоты.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, including an acidifying agent selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, malic acid and tartaric acid stone acid.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксидант, который выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (бутилгидроксианизола; BHA), бутилированного гидрокситолуола (бутилгидрокситолуола; BTA), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и цистеина. The invention relates to fixed-dose pharmaceutical preparations containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, including an antioxidant selected from the group consisting of butylated hydroxyanisole (butylhydroxyanisole; BHA), butylated hydroxytoluene (butylhydroxytolitol B sodium nitrate; , sodium thiosulfate, propyl gallate, ascorbic acid and cysteine.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и изготовляемым путем прямого прессования. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and manufactured by direct compression.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и изготовляемым путем влажного гранулирования.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and manufactured by wet granulation.

Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем прямого прессования, включает смешивание ибупрофена, дротаверина и фармацевтически приемлемых эксципиентов и прессование таблеток из полученной смеси. According to the invention, a method for producing a pharmaceutical preparation represented by monolithic tablets made by direct compression involves mixing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients and compressing tablets from the resulting mixture.

Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем влажного гранулирования, включает получение внутригранулярной части, содержащей ибупрофен и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и внегранулярной части, содержащей дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, затем смешивание указанных частей и прессование таблеток из полученной смеси.According to the invention, a method for producing a pharmaceutical preparation represented by monolithic tablets produced by wet granulation comprises the preparation of an intragranular part containing ibuprofen and pharmaceutically acceptable excipients and an extra-granular part containing drotaverin and pharmaceutically acceptable excipients, then mixing these parts and compressing the tablets from the resulting mixture.

Или же ибупрофен и дротаверин входят в состав внутригранулярной части, которую затем смешивают с внегранулярными эксципиентами, и прессуют из этой смеси таблетки. Or ibuprofen and drotaverine are part of the intragranular part, which is then mixed with extra-granular excipients, and tablets are pressed from this mixture.

Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем влажного гранулирования, включает получение первой гранулярной части, содержащей ибупрофен и фармацевтически приемлемые эксципиенты; второе гранулирование, включающее дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты; и затем смешивание указанных частей с образованием внутригранулярной части. Эту внутригранулярную часть смешивают с внегранулярными эксципиентами и прессуют из полученной смеси таблетки. According to the invention, a method for producing a pharmaceutical preparation represented by monolithic tablets produced by wet granulation comprises the preparation of a first granular portion comprising ibuprofen and pharmaceutically acceptable excipients; a second granulation comprising drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients; and then mixing said parts to form an intragranular part. This intragranular portion is mixed with extra-granular excipients and compressed from the resulting tablet mixture.

В этих воплощениях изобретения гранулирующая жидкость может содержать наряду с другими эксципиентами, такие ингредиенты, как связующие агенты, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты или закисляющие агенты. In these embodiments of the invention, the granulating liquid may contain, along with other excipients, ingredients such as binding agents, surfactants, antioxidants, or acidifying agents.

Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного двухслойными таблетками, путем влажного гранулирования, включает получение отдельных слоев таблетки, один из которых включает ибупрофен и фармацевтически приемлемые компоненты, а другой - дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Оба слоя затем подвергают прессованию, чтобы сформовать двухслойные таблетки. According to the invention, a method for producing a pharmaceutical preparation represented by two-layer tablets by wet granulation comprises the preparation of separate tablet layers, one of which includes ibuprofen and pharmaceutically acceptable components, and the other includes drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients. Both layers are then compressed to form bilayer tablets.

В этих воплощениях изобретения гранулирующая жидкость может быть водой либо неводным растворителем. In these embodiments of the invention, the granulating liquid may be water or a non-aqueous solvent.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и содержащим не более 0,2% варалдина после хранения в течение 6 месяцев в условиях ускоренного старения (температура 40°C и относительная влажность 75%) и на протяжении срока хранения данного продукта. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and containing not more than 0.2% varaldine after storage for 6 months under accelerated aging (temperature 40 ° C and relative humidity 75% ) and during the shelf life of this product.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Данное изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему обезболивающий и антиспазматический агенты и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. This invention in its embodiments relates to a pharmaceutical preparation with a fixed combination of doses containing anesthetic and antispasmodic agents and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. The invention relates to a fixed dose combination pharmaceutical preparation comprising ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленному монолитной таблеткой. The invention relates to a pharmaceutical preparation with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and represented by a monolithic tablet.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленному двухслойной таблеткой.The invention relates to a pharmaceutical preparation with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients and represented by a two-layer tablet.

Термин «монолитная таблетка» относится к лекарственной форме «таблетка», в которой активные агенты и фармацевтически приемлемые эксципиенты равномерно смешаны и спрессованы в дозированную лекарственную форму для однократного введения (монолитную лекарственную форму) и не содержит каких-либо различимых частей. The term “monolithic tablet” refers to a “tablet” dosage form in which the active agents and pharmaceutically acceptable excipients are uniformly mixed and compressed into a unit dosage form (monolithic dosage form) and does not contain any distinguishable parts.

Термин «двухслойная таблетка» относится к лекарственной форме «таблетка», в которой активные ингредиенты и фармацевтически приемлемые эксципиенты гранулированы по отдельности и опудрены с образованием двух различных смесей, которые затем спрессованы с образованием двухслойной таблетки из двух различимых частей. The term “two-layer tablet” refers to a “tablet” dosage form in which the active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients are granulated individually and powdered to form two different mixtures, which are then compressed to form a two-layer tablet from two distinct parts.

В воплощениях изобретения используется ибупрофен, который является производным пропионовой кислоты, рекомендуемым для ослабления жара и боли или воспаления, обусловленных многими состояниями, например головной болью, зубной болью, болью в спине, артритом, менструальными спазмами или небольшими телесными повреждениями. Рекомендуемая доза ибупрофена для облегчения спастических болей в области живота составляет от около 200 мг до около 800 мг. In embodiments of the invention, ibuprofen is used, which is a derivative of propionic acid, recommended for relieving fever and pain or inflammation caused by many conditions, such as headache, toothache, back pain, arthritis, menstrual cramps or minor bodily injuries. The recommended dose of ibuprofen to relieve spastic pain in the abdomen is from about 200 mg to about 800 mg.

Ибупрофен может быть представлен в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, эфиров и их производных. Он может быть в кристаллической или же аморфной форме или виде смеси этих форм. Ibuprofen can be presented in the form of pharmaceutically acceptable salts, solvates, isomers, esters and their derivatives. It can be in crystalline or amorphous form or as a mixture of these forms.

В воплощениях изобретения используется дротаверин, который является производным папаверина, рекомендуемым для купирования и предотвращения болей и дисфункций, обусловленных спазмами и судорогами (длительными спазмами) гладкой мускулатуры или болезненными менструациями. In embodiments of the invention, drotaverine, which is a papaverine derivative, is recommended for relieving and preventing pain and dysfunctions caused by spasms and cramps (prolonged cramps) of smooth muscles or painful menstruation.

Дротаверин может быть представлен в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, эфиров и их производных. Он может быть в кристаллической или же аморфной форме или виде смеси этих форм. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения дротаверин представлен своим гидрохлоридом. Рекомендуемая доза дротаверина для облегчения спастических болей в области живота составляет от около 20 мг до около 100 мг. Drotaverine can be presented in the form of pharmaceutically acceptable salts, solvates, esters and their derivatives. It can be in crystalline or amorphous form or as a mixture of these forms. In one of the preferred embodiments of the present invention, drotaverin is represented by its hydrochloride. The recommended dose of drotaverine to relieve spastic pain in the abdomen is from about 20 mg to about 100 mg.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему от около 200 мг до около 800 мг ибупрофена и от около 20 мг до около 100 мг дротаверина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые эксцципиенты. The invention relates to a fixed dose combination pharmaceutical preparation containing from about 200 mg to about 800 mg of ibuprofen and from about 20 mg to about 100 mg of drotaverine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients.

В воплощениях изобретения фармацевтически приемлемые эксеципиенты включают закисляющие агенты, антиоксиданты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, поверхностно-активные вещества, вещества, способствующие скольжению/сыпучести (смазывающие агенты). In embodiments of the invention, pharmaceutically acceptable excipients include acidifying agents, antioxidants, diluents, disintegrating agents, binders, surfactants, glidants / flow agents (lubricating agents).

Дротаверин в качестве активного агента весьма склонен к окислительной деградации, особенно в щелочной среде, в присутствии перекисей, при тепловом воздействии, с образованием основной примеси, называемой варалдином или дротавералдином (VRLDN). Если в фармацевтическом препарате, содержащем дротаверин, эта примесь присутствует в количестве выше допустимых пределов, то данный препарат не пригоден применительно к людям. Поэтому для того, чтобы количество варалдина в фармацевтических препаратах, содержащих дротаверин, не выходило за допустимые пределы, в них добавляют такие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как закисляющие агенты и антиоксиданты.Drotaverin as an active agent is very prone to oxidative degradation, especially in an alkaline environment, in the presence of peroxides, when exposed to heat, with the formation of a basic impurity called varaldin or drotaveldin (VRLDN). If in a pharmaceutical preparation containing drotaverine, this impurity is present in an amount above the permissible limits, then this drug is not suitable for people. Therefore, in order to ensure that the amount of varaldine in pharmaceutical preparations containing drotaverine does not exceed acceptable limits, pharmaceutically acceptable excipients such as acidifying agents and antioxidants are added to them.

Под допустимыми пределами в данном случае понимается содержание варалдина не более 0,2% при хранении фармацевтического препарата в течение 6 месяцев в условиях ускоренного старения (температура 40°C, относительная влажность 75%) и на протяжении всего срока хранения продукта, то есть 24 месяцев. The permissible limits in this case are understood as the content of varaldine not more than 0.2% during storage of the pharmaceutical product for 6 months under accelerated aging (temperature 40 ° C, relative humidity 75%) and throughout the entire shelf life of the product, i.e. 24 months .

Закисляющие агенты - это вещества, которые добавляются в фармацевтический препарат для поддержания нужного рН микросреды (обычно ниже 5), чтобы способствовать растворимости или стабильности препарата.Oxidizing agents are substances that are added to a pharmaceutical preparation to maintain the desired pH of the microenvironment (usually below 5) to promote the solubility or stability of the drug.

Антиоксиданты - это агенты, которые добавляются в фармацевтический препарат для защиты активных ингредиентов от окислительного разрушения и таким образом способствуют его стабильности. Antioxidants are agents that are added to a pharmaceutical preparation to protect the active ingredients from oxidative degradation and thus contribute to its stability.

Таким образом, изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые включают закисляющие агенты и антиоксиданты, для контролирования образования окисляющих примесей. Thus, the invention, in its embodiments, relates to a fixed-dose pharmaceutical preparation containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients, which include acidifying agents and antioxidants, to control the formation of oxidizing impurities.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые включают закисляющие агенты, выбираемые из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты и винно-каменной кислоты.The invention relates to a fixed-dose pharmaceutical preparation containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients, which include acidifying agents selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, malic acid and tartaric acid.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксиданты, которые выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (бутилгидроксианизола; BHA), бутилированного гидрокситолуола (бутилгидрокситолуола; BTA), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и цистеина. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and one or more pharmaceutically acceptable excipients, including antioxidants selected from the group consisting of butylated hydroxyanisole (butylhydroxyanisole; BHA), butylated hydroxytoluene (butylhydroxytolitol B sodium nitrate; , sodium thiosulfate, propyl gallate, ascorbic acid and cysteine.

Вспомогательные фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые по данному изобретению, включают, например, один или более разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, поверхностно-активных веществ и веществ, способствующих скольжению/сыпучести (смазывающих агентов), которые полезны при изготовлении фармацевтических препаратов. Auxiliary pharmaceutically acceptable excipients used according to this invention include, for example, one or more diluents, disintegrating agents, binding agents, surfactants and glidants / flow agents (lubricants) that are useful in the manufacture of pharmaceutical preparations.

Разбавители, используемые в воплощениях данного изобретения, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) сахара (например, лактозы моногидрат, безводную лактозу), маннит, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал PCS PC10 производства Signet Chemical Corporation и крахмал 1500) и различные формы целлюлозы (например, кристаллическая целлюлоза и целлюлоза в порошке). Примеры вариантов кристаллической целлюлозы включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) продукты Ceolus™ KG801, Avicel™ PH101, PH102, PH301, PH302 и PH-F20, PH-112, микрокристаллическую целлюлозу 114 и микрокристаллическую целлюлозу 112. Другие разбавители включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) сорбит и ксилит, карбонат кальция, карбонат магния, двухосновный фосфат кальция и трехосновный фосфат кальция.Diluents used in embodiments of the present invention include, but are not limited to, sugars (e.g., lactose monohydrate, anhydrous lactose), mannitol, starch (e.g., corn starch, pregelatinized PCS PC10 starch from Signet Chemical Corporation and starch 1500) and various forms cellulose (e.g., crystalline cellulose and pulp in powder). Examples of crystalline cellulose options include, but are not limited to, Ceolus ™ KG801, Avicel ™ PH101, PH102, PH301, PH302 and PH-F20, PH-112, microcrystalline cellulose 114, and microcrystalline cellulose 112. Other diluents include (but not limited to, here ) sorbitol and xylitol, calcium carbonate, magnesium carbonate, dibasic calcium phosphate and tribasic calcium phosphate.

Дезинтегрирующие агенты, используемые в воплощениях данного изобретения, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) кросповидон, кроскармелозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC) и альгиновую кислоту.Disintegrating agents used in embodiments of the present invention include, but are not limited to, crospovidone, croscarmellose sodium, low substitution hydroxypropyl cellulose (L-HPC), and alginic acid.

Связующие агенты, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) гидроксипропилцеллюлозу (HPC; например продукты Klucel™ LF и Klucel™ EXF), различные марки гидроксипропилметилцеллюлозы, называемой также гипромеллозой (HPMC; например, продукты Methocel™), различные марки поливинилпирролидона или повидона (например, K25, K29, K30 и K90), коповидона (например, Plasdone™ S 630), аравийскую камедь в порошке, желатин, гуаровую камедь, карбомеры (например, продукты Carbopol®), метилцеллюлозу, полиметакрилаты и крахмалы.The binders used in this invention include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose (HPC; for example, Klucel ™ LF and Klucel ™ EXF), various grades of hydroxypropyl methylcellulose, also called hypromellose (HPMC; for example, Methocel ™ products), various grades of polyvinylpyrrolidone or povidone (e.g., K25, K29, K30, and K90), copovidone (e.g., Plasdone ™ S 630), powdered Arabian gum, gelatin, guar gum, carbomers (e.g. Carbopol® products), methyl cellulose, polymethacrylates and starches.

Поверхностно-активные вещества, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь), блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамеры), алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, олеилсульфат натрия и цетилсульфат натрия), алкиларилсульфонаты (например, додецилбензолсульфонат натрия и диалкилсульфосукцинат натрия), полиэтиленгликоль и полисорбаты.Surfactants useful in this invention include, but are not limited to, block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene (poloxamers), alkyl sulfates (e.g. sodium lauryl sulfate, sodium stearyl sulfate, sodium oleyl sulfate and sodium cetyl sulfate, for example sodium and sodium dialkyl sulfosuccinate), polyethylene glycol and polysorbates.

Агенты, способствующие скольжению, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь), стеарат магния, глицерилмоностеарат, пальмитиновую кислоту, тальк, пальмовый воск, стеарат кальция, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, стеарат цинка, полиоксиэтилена моностеарат, силикат кальция, диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла и жиры, стеариновую кислоту и их смеси. Glidants used in the present invention include, but are not limited to, magnesium stearate, glyceryl monostearate, palmitic acid, talc, palm wax, calcium stearate, sodium stearate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, zinc monostearate, silica stearate, zinc polyoxyethylate calcium, silicon dioxide, hydrogenated vegetable oils and fats, stearic acid and mixtures thereof.

Агенты, способствующие сыпучести, которые используются по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.The flow agents that are used according to this invention include, but are not limited to, colloidal silica, talc and mixtures thereof.

В воплощениях изобретения растворители могут использоваться в качестве гранулирующих жидкостей при изготовлении фармацевтических препаратов по данному изобретению методом влажного гранулирования. In embodiments of the invention, the solvents can be used as granulating liquids in the manufacture of the pharmaceutical preparations of this invention by wet granulation.

Растворители, используемые по изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) воду, метиловый спирт, этиловый спирт, подкисленный этиловый спирт, ацетон, диацетон, многоатомные спирты, полиэфиры, эфиры, алкилкетоны, метиленхлорид, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, этиленгликоля моноэтиловый эфир, диэтиленгликоля монобутиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир и их смеси. The solvents used according to the invention include (but are not limited to) water, methyl alcohol, ethyl alcohol, acidified ethyl alcohol, acetone, diacetone, polyols, polyesters, esters, alkyl ketones, methylene chloride, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoethyl ether and mixtures thereof.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной таблетки, изготовленной путем прямого прессования. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of a monolithic tablet made by direct compression.

В воплощениях изобретения, в которых предлагаемый фармацевтический препарат представлен монолитными таблетками, изготовленными путем прямого прессования, используется ибупрофен, пригодный для прямого прессования, чтобы обеспечить соответствующую сыпучесть порошковой смеси. In embodiments of the invention in which the pharmaceutical preparation according to the invention is presented in monolithic tablets made by direct compression, ibuprofen is used which is suitable for direct compression in order to ensure an appropriate flowability of the powder mixture.

В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки изготовляются путем прямого прессования, предлагаемый способ включает следующие этапы: In embodiments of the invention in which monolithic tablets are made by direct compression, the proposed method includes the following steps:

а) смешивание ибупрофена и дротаверина вместе с другими ингредиентами, например разбавителями, закисляющим агентом, антиокисдантом и дезинтегрирующими агентами;a) mixing ibuprofen and drotaverine together with other ingredients, for example, diluents, an acidifying agent, an antioxidant and disintegrating agents;

b) смешивание смеси, полученной на этапе а), с агентами, способствующими скольжению, для достижения равномерности содержимого;b) mixing the mixture obtained in step a) with glidants to achieve uniform content;

с) прессование смеси, содержащей агенты, способствующие скольжению, с использованием подходящих пуансонов.c) compressing the mixture containing glidants using suitable punches.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной таблетки, изготовленной путем влажного гранулирования. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of a monolithic tablet made by wet granulation.

В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки изготавливают путем влажного гранулирования, ибупрофен может присутствовать во внутригранулярной части, а дротаверин - во внегранулярной части, и тогда предлагаемый способ включает следующие этапы:In embodiments of the invention in which monolithic tablets are made by wet granulation, ibuprofen may be present in the intragranular part, and drotaverin in the extra-granular part, and then the proposed method includes the following steps:

а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;a) mixing ibuprofen and excipients such as diluents and disintegrating agents;

b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в воде для получения гранулирующей жидкости;b) dissolving acidifying agents and antioxidants in water to obtain a granulating liquid;

с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;c) granulating a pre-mixed intragranular portion with a granulating liquid to form granules;

d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;d) drying and sieving the formed granules to obtain granules of the desired size;

е) смешивание дротаверина и таких эксципиентов, как разбавители и агенты, способствующие сыпучести, для получения внегранулярной части;f) mixing drotaverine and excipients such as diluents and flow-promoting agents to form the extra-granular portion;

f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;f) mixing the intragranular and extragranular parts to obtain a mixture before dusting;

g) смешивание смеси, полученной на этапе f) с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;g) mixing the mixture obtained in step f) with a glidant to form a powdered mixture;

h) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток.h) compressing the powdered mixture using suitable punches to form tablets.

В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки получают путем влажного гранулирования, ибупрофен и дротаверин можно подвергать гранулированию с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения двух отдельных гранулированных частей. Эти две части затем соединяют и смешивают с внегранулярными эксципиентами, а потом прессуют из полученной смеси таблетки. Такой способ включает следующие этапы:In embodiments of the invention in which the monolithic tablets are obtained by wet granulation, ibuprofen and drotaverin can be granulated with pharmaceutically acceptable excipients to obtain two separate granular parts. These two parts are then combined and mixed with extra-granular excipients, and then pressed from the resulting mixture of tablets. This method includes the following steps:

а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители, дезинтегрирующие агенты и вещества, способствующие сыпучести;a) mixing ibuprofen and excipients such as diluents, disintegrating agents and substances that promote flowability;

b) растворение поверхностно-активных агентов в воде для получения гранулирующей жидкости;b) dissolving surfactants in water to obtain a granulating liquid;

с) гранулирование предварительно смешанной части с гранулирующей жидкости для получения первой части гранул;c) granulating the pre-mixed portion with granulating liquid to obtain a first portion of granules;

d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;d) drying and sieving the formed granules to obtain granules of the desired size;

е) смешивание дротаверина, разбавителей, связующих агентов, дезинтегрирующих агентов и антиоксидантов;f) mixing drotaverine, diluents, binding agents, disintegrating agents and antioxidants;

f) растворение закисляющих агентов в воде для получения гранулирующей жидкости;f) dissolving the acidifying agents in water to obtain a granulating liquid;

g) гранулирование предварительно смешанной части с гранулирующей жидкостью для получения второй части гранул;g) granulating the pre-mixed portion with granulating liquid to obtain a second portion of the granules;

h) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;h) drying and sieving the formed granules to obtain granules of the desired size;

i) смешивание дезинтегрирующих агентов, разбавителей и веществ, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной смеси;i) mixing disintegrating agents, diluents and flow-promoting substances to form an extra-granular mixture;

j) cмешивание двух указанных частей гранул с внегранулярным материалом и веществами, способствующими скольжению, для получения окончательной смеси;j) mixing the two indicated parts of the granules with extra-granular material and glidants to obtain the final mixture;

k) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток. k) compressing the powdered mixture using suitable punches to form tablets.

В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки получают путем влажного гранулирования, ибупрофен и дротаверин могут присутствовать во внутригранулярной части, и способ по данному изобретению тогда включает следующие этапы:In embodiments of the invention in which the monolithic tablets are obtained by wet granulation, ibuprofen and drotaverin may be present in the intragranular portion, and the method of this invention then includes the following steps:

а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;a) mixing ibuprofen and excipients such as diluents and disintegrating agents;

b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в воде для получения гранулирующей жидкости;b) dissolving acidifying agents and antioxidants in water to obtain a granulating liquid;

с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;c) granulating a pre-mixed intragranular portion with a granulating liquid to form granules;

d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;d) drying and sieving the formed granules to obtain granules of the desired size;

е) смешивание разбавителей и агентов, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной части;f) mixing diluents and flow promoting agents to obtain the extra-granular portion;

f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;f) mixing the intragranular and extragranular parts to obtain a mixture before dusting;

g) смешивание смеси, полученной на этапе f) с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;g) mixing the mixture obtained in step f) with a glidant to form a powdered mixture;

h) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток.h) compressing the powdered mixture using suitable punches to form tablets.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме двухслойных таблеток, изготовленных путем влажного гранулирования.The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of two-layer tablets made by wet granulation.

В воплощениях изобретения, в которых двухслойные таблетки получают путем влажного гранулирования, предлагаемый способ включает следующие этапы:In embodiments of the invention in which the two-layer tablets are obtained by wet granulation, the proposed method includes the following steps:

i) получение слоя, содержащего ибупрофенi) obtaining a layer containing ibuprofen

а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;a) mixing ibuprofen and excipients such as diluents and disintegrating agents;

b) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с водой, играющей роль гранулирующей жидкости, для образования гранул;b) granulating a pre-mixed intragranular portion with water playing the role of a granulating liquid to form granules;

с) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;c) drying and sieving the formed granules to obtain granules of the desired size;

d) смешивание разбавителей и агентов, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной части;d) mixing diluents and flow promoting agents to form the extra-granular portion;

e) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;e) mixing the intragranular and extragranular parts to obtain a mixture before dusting;

f) смешивание смеси, полученной на этапе е), с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси.f) mixing the mixture obtained in step e) with a glidant to form a powdered mixture.

ii) Получение слоя, содержащего дротаверина гидрохлорид:ii) Obtaining a layer containing drotaverine hydrochloride:

а) смешивание дротаверина и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;a) mixing drotaverine and excipients such as diluents and disintegrating agents;

b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в изопропиловом спирте для получения гранулирующей жидкости;b) dissolving the acidifying agents and antioxidants in isopropyl alcohol to obtain a granulating liquid;

с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;c) granulating a pre-mixed intragranular portion with a granulating liquid to form granules;

d) высушивание и просеивание сформированных гранул;d) drying and sieving the formed granules;

е) смешивание таких эксципиентов, как разбавители и агенты, способствующие сыпучести, для получения внегранулярной части;f) mixing excipients such as diluents and flow-promoting agents to form the extra-granular portion;

f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;f) mixing the intragranular and extragranular parts to obtain a mixture before dusting;

g) смешивание смеси, полученной на этапе f), с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;g) mixing the mixture obtained in step f) with a glidant to form a powdered mixture;

h) прессование ибупрофеновых и дротавериновых гранул вместе для формирования двухслойных таблетокh) pressing ibuprofen and drotaverin granules together to form two-layer tablets

Прессование осуществляется с помощью таблетировочной машины, позволяющей получать прессованные таблетки желаемой массы, размеров и твердости путем подбора подходящей инструментальной оснастки и параметров машины. Pressing is carried out using a tabletting machine, which allows to obtain pressed tablets of the desired mass, size and hardness by selecting the appropriate tooling and machine parameters.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной формуе монолитной или двухслойной таблетки, которая может также быть покрыта нейтральной (не выполняющей никаких целенаправленных функций) оболочкой. В воплощениях данного изобретения для получения нейтральной оболочки таблеток используются кроющие растворы. Обычно используемые кроющие растворы включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) полимерные продукты типа опадрай (Opadry^(R) производства Colorcon^®), гипромеллозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) и др. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of a monolithic or two-layer tablet, which can also be coated with a neutral (not performing any purposeful function) coating. In embodiments of the invention, opaque solutions are used to obtain a neutral shell of tablets. Commonly used coating solutions include (but are not limited to) polymer products such as Opadry (Opadry ^(R) manufactured by Colorcon ^® ), hypromellose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), etc.

Покрытие таблеток оболчокой осуществляется известными общепринятыми в данной области техники, например путем разбрызгивания, прессования, напыления и др.Coating of tablets with a coating is carried out by well-known generally accepted in the art, for example by spraying, pressing, spraying, etc.

В воплощениях изобретения предлагаемые фармацевтические препараты оцениваются по сыпучести порошковой смеси путем определения индекса Хауснера и коэффициента прессуемости.In embodiments of the invention, the proposed pharmaceutical preparations are evaluated by the flowability of the powder mixture by determining the Hausner index and compressibility factor.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной или двухслойной таблетки, содержащей окончательную опудренную смесь, для которой индекс Хауснера составляет меньше 1. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of a monolithic or two-layer tablet containing the final powder mixture, for which the Hausner index is less than 1.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной или двухслойной таблетки, содержащей окончательную опудренную смесь, для которой коэффициент прессуемости составляет от 15 до 20. The invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverin and pharmaceutically acceptable excipients in the dosage form of a monolithic or two-layer tablet containing the final powder mixture, for which the compressibility factor is from 15 to 20.

У фармацевтических препаратов по изобретению проверяли растворимость в растворяющих средах in vitro. Интенсивность высвобождения и состав высвобождающихся из препарата активных ингредиентов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).In the pharmaceutical preparations of the invention, solubility in in vitro dissolution media was tested. The release rate and composition of the active ingredients released from the preparation was determined by high performance liquid chromatography (HPLC).

Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз, содержащие ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, по данному изобретению малозатратны и их нетрудно изготовлять в промышленном масштабе. The fixed-dose pharmaceutical formulations containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients of the present invention are low cost and can be easily manufactured on an industrial scale.

В своих воплощениях изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые предназначены для перорального применения нуждающимися в том индивидами.In its embodiments, the invention relates to pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients, which are intended for oral administration to individuals in need thereof.

В настоящем документе изобретение описано на примере его конкретных воплощений, однако объем изобретения только этими воплощениями не ограничивается.The invention is described herein by way of specific embodiments thereof, but the scope of the invention is not limited to these embodiments.

Далее некоторые из воплощений изобретения иллюстрируются демонстрационными примерами, приведенными ниже, и подразумевается, что эти воплощения и примеры лишь представляют данное изобретение. Изобретение может быть интерпретировано в любых других формах и воплощениях, не выходящих за рамки объема изобретения, а также понятных и посильных для практической реализации специалистам в данной области техники.Further, some of the embodiments of the invention are illustrated by the demonstration examples below, and it is intended that these embodiments and examples only represent the present invention. The invention can be interpreted in any other forms and embodiments, not beyond the scope of the invention, as well as understandable and feasible for practical implementation by specialists in this field of technology.

ПримерыExamples

Пример 1. Монолитные таблетки, получаемые путем прямого прессованияExample 1. Monolithic tablets obtained by direct compression

Порядковый номерSerial number ИнгредиентIngredient Количество в одной таблетке (мг)Amount per tablet (mg) 1А1A 1В1B 1one ИбупрофенIbuprofen 400,00400.00 400,00400.00 22 Крахмал 1500Starch 1500 200,00200.00 178,00178.00 33 Лактозы моногидрат (200)Lactose Monohydrate (200) **** **** 4four Кросповидон XL10Crospovidone XL10 12,0012.00 12,0012.00 55 Лимонная кислотаLemon acid **** 15,0015.00 66 Аскорбиновая кислотаVitamin C **** 7,00 7.00 77 Микрокристаллическая целлюлоза РН 102Microcrystalline cellulose PH 102 **** **** 88 Коллоидный диоксид
кремния (Aerosil 200)Colloidal dioxide
silicon (Aerosil 200) **** **** 99 Стеариновая кислотаStearic acid **** **** 1010 Дротаверина гидрохлоридDrotaverine hydrochloride 80,0080.00 80,0080.00 11eleven Стеариновая кислотаStearic acid 8,00 8.00 8,008.00 Общая массаtotal weight 700,00700.00 700,00700.00

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 1AA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 1A

1) Ибупрофен DC90 пропускают через сито #18 меш.; дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500 и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen DC90 is passed through a # 18 mesh sieve .; drotaverine hydrochloride, starch 1500 and crospovidone XL10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Cмесь, полученную на этапе 1), тщательно перемешивают в двухконусном смесителе, получая в результате смесь 2).2) The mixture obtained in step 1) is thoroughly mixed in a two-cone mixer, resulting in a mixture of 2).

3) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.3) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

4) Порошок, полученный на этапе 3), прибавляют к смеси, полученной на этапе 2), и производят тщательное опудривание с помощью двухконусного смесителя. 4) The powder obtained in step 3) is added to the mixture obtained in step 2) and thoroughly dusted using a two-cone mixer.

6) Опудренную смесь прессуют, формируя монолитные таблетки. 6) The powdered mixture is pressed to form monolithic tablets.

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 1B A brief description of the method of manufacturing tablets according to example 1B

1) Ибупрофен DC90 пропускают через сито #18 меш.1) Ibuprofen DC90 is passed through a # 18 mesh sieve.

2) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, аскорбиновую кислоту и кросповидон XL10 пропускают через сито с определенной геометрической формой отверстий #40 меш.2) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, ascorbic acid and crospovidone XL10 are passed through a sieve with a certain geometric shape of # 40 mesh holes.

3) Лимонную кислоту пропускают через сито #60 меш. и затем пропускают через сито с определенной геометрической формой отверстий #40 меш. со смесью, полученной на этапе 2).3) Citric acid is passed through a # 60 mesh sieve. and then passed through a # 40 mesh defined mesh. with the mixture obtained in step 2).

4) Порошок, полученный на этапе 1), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и перемешивают в двухконусном смесителе. 4) The powder obtained in step 1) is added to the mixture obtained in step 3) and mixed in a double cone mixer.

5) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.5) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

6) Смесь, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 2), и производят тщательное опудривание с помощью двухконусного смесителя.6) The mixture obtained in step 4) is added to the mixture obtained in step 2) and thoroughly dusted using a two-cone mixer.

7) Опудренную смесь собирают и прессуют, формируя монолитные таблетки. 7) The powdered mixture is collected and pressed to form monolithic tablets.

Пример 2. Монолитные таблетки, получаемые путем влажного гранулированияExample 2. Monolithic tablets obtained by wet granulation

Порядковый номерSerial number ИнгредиентIngredient Количество в одной таблетке (мг)Amount per tablet (mg) 2А2A 2В2B 1one ИбупрофенIbuprofen 400,00400.00 400,00400.00 22 Крахмал 1500Starch 1500 100,00100.00 100,00100.00 33 Лактозы моногидрат (200)Lactose Monohydrate (200) 90,00 90.00 90,00 90.00 4four Кросповидон XL10Crospovidone XL10 10,0010.00 10,00 10.00 55 Лимонная кислотаLemon acid 15,0015.00 15,0015.00 66 Аскорбиновая кислотаVitamin C 9,00 9.00 9,00 9.00 77 ВодаWater Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required 88 Дротаверина гидрохлоридDrotaverine hydrochloride 80,0080.00 80,0080.00 9 9 Лактозы моногидрат (Flowlac 100)Lactose Monohydrate (Flowlac 100) 86,0086.00 86,0086.00 1010 Крахмал 1500Starch 1500 52,0052.00 52,0052.00 11eleven Коллоидный диоксид
кремния (Aerosil 200)Colloidal dioxide
silicon (Aerosil 200) 8,00  8.00 8,00  8.00 1212 Стеариновая кислотаStearic acid 16,00 16.00 16,00 16.00 Масса центральной части таблетки (мг)The mass of the Central part of the tablet (mg) 866,00866.00 866,00866.00 1313 Опадрай (Opadry II Yellow)Opadry II 26,00 26.00 26,00 26.00 14fourteen ВодаWater Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 2AA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 2A

1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, starch 1500, lactose monohydrate 200M and crospovidone XL10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.2) Citric acid and ascorbic acid are dissolved in the required amount of water.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator · and granulation is performed with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и измельчают в фармацевтической мельнице Co-mill. 4) The granules obtained in step 3) are dried using a fluid bed dryer and pulverized in a Co-mill pharmaceutical mill.

5) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac100), коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.5) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose monohydrate (Flowlac100), colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) are passed through a # 40 mesh sieve.

6) Смесь, полученную на этапе 5), прибавляют к гранулам, полученным на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания. 6) The mixture obtained in step 5) is added to the granules obtained in step 4) and mixed in a two-cone mixer, forming the mixture before dusting.

7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.7) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь. 8) Stearic acid obtained in step 7) is added to the mixture until the dusting obtained in step 6), and dusting is carried out to obtain the final mixture.

9) Конечную смесь, полученную на этапе 8), прессуют, формируя таблетки. 9) The final mixture obtained in step 8) is pressed to form tablets.

10) Таблетки, полученные на этапе 9), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II yellow.10) The tablets obtained in step 9) are loaded into a tablet coating machine and coated with a polymer product Opadry II yellow.

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 2ВA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 2B

1) Ибупрофен, дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose monohydrate 200M and crospovidone XL10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.2) Citric acid and ascorbic acid are dissolved in the required amount of water.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator · and granulation is performed with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и измельчают в фармацевтической мельнице Co-mill. 4) The granules obtained in step 3) are dried using a fluid bed dryer and pulverized in a Co-mill pharmaceutical mill.

5) Требующееся количество крахмала 1500, лактозы моногидрата (Flowlac100) и коллоидного диоксида кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.5) The required amount of starch 1500, lactose monohydrate (Flowlac100) and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) is passed through a # 40 mesh sieve.

6) Смесь, полученную на этапе 5), прибавляют к гранулам, полученным на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания. 6) The mixture obtained in step 5) is added to the granules obtained in step 4) and mixed in a two-cone mixer, forming the mixture before dusting.

7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.7) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь. 8) Stearic acid obtained in step 7) is added to the mixture until the dusting obtained in step 6), and dusting is carried out to obtain the final mixture.

9) Конечную смесь, полученную на этапе 8), прессуют, формируя таблетки. 9) The final mixture obtained in step 8) is pressed to form tablets.

10) Таблетки, полученные на этапе 9), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II yellow.10) The tablets obtained in step 9) are loaded into a tablet coating machine and coated with a polymer product Opadry II yellow.

Пример 3. Монолитные таблетки, получаемые путем смешения двух частей гранулExample 3. Monolithic tablets obtained by mixing two parts of granules

Порядковый номерSerial number ИнгредиентIngredient Количество в одной таблетке (мг)Amount per tablet (mg) Первое гранулированиеFirst granulation 3A3A 3B3B 1one ИбупрофенIbuprofen 400,00400.00 400,00400.00 22 Крахмал 1500Starch 1500 114,42114.42 106,00106.00 33 Микрокристаллическая целлюлоза PH 101Microcrystalline Cellulose PH 101 70,0070.00 87,4687.46 4four Коллоидный диоксид кремнияColloidal silicon dioxide 6,006.00 6,006.00 55 Кросповидон XL10Crospovidone XL10 33,7233.72 32,0032.00 66 Лаурилсульфат натрияSodium Lauryl Sulfate 2,802.80 2,542.54 77 ВодаWater Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required Масса гранул                    Pellet mass 626,94 мг626.94 mg 634,00 мг634.00 mg 7      7 Дротаверина гидрохлоридDrotaverine hydrochloride 80,0080.00 80,0080.00 88 Лактозы моногидрат
(Flowlac 100)Lactose Monohydrate
(Flowlac 100) 100,00100.00 98,1998.19 99 Крахмал1500Starch1500 20,0020.00 20,0020.00 1010 Повидон K30Povidone K30 10,0010.00 10,0010.00 11eleven Аскорбиновая кислотаVitamin C 4,184.18 4,204.20 1212 Лимонная кислотаLemon acid 3,683.68 3,613.61 1313 Изопропиловый спиртIsopropyl alcohol Q,SQ, S Q,SQ, S Масса гранулPellet mass 218,88 мг218.88 mg 216,00 мг216.00 mg 14fourteen Кросповидон XL10Crospovidone XL10 10,0010.00 10,0010.00 15fifteen Микрокристаллическая целлюлоза PH102Microcrystalline Cellulose PH102 28,0028.00 28,0028.00 1616 Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200)Colloidal Silica (Aerosil 200) 4,004.00 4,004.00 1717 Стеариновая кислотаStearic acid 8,008.00 8,008.00 Масса центральной части таблетки  The mass of the central part of the tablet 895,82 мг895.82 mg 900,00 мг900.00 mg 18eighteen Опадрай (Opadry II 32K540017)Opadry (Opadry II 32K540017) 24,1824.18 27,0027.00 1919 ВодаWater Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required Общая масса                     total weight 920,00 мг920.00 mg 927,00 мг927.00 mg

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 3AA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 3A

Получение ибупрофеновых гранулObtaining ibuprofen granules

1) Ибупрофен, крахмал 1500, микрокристаллическую целлюлозу PH101, кросповидон XL10 и коллоидный диоксид кремния пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, starch 1500, microcrystalline cellulose PH101, crospovidone XL10 and colloidal silicon dioxide are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Растворяют лаурилсульфат натрия в требующемся количестве воды.2) Dissolve sodium lauryl sulfate in the required amount of water.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation is carried out with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (50G).4) The granules obtained in step 3) are dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (50G).

Получение дротавериновых гранулGetting drotaverin granules

1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100), повидон К30 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.1) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose monohydrate (Flowlac 100), povidone K30 and ascorbic acid are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.2) Citric acid is dissolved in isopropyl alcohol.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation is carried out with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).4) The granules obtained in step 3) are dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (40G).

Получение внегранулярного материалаObtaining extragranular material

1) Микрокристаллическую целлюлозу PH102, кросповидон XL 10 и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.1) Microcrystalline cellulose PH102, crospovidone XL 10 and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы перемешивают вместе в двухконусном смесителе. 2) Ibuprofen and drotaverin granules are mixed together in a double cone mixer.

3) Гранулы, полученные на этапе 2), прибавляют к смеси, полученной на этапе 1), и перемешивают вместе. 3) The granules obtained in step 2) are added to the mixture obtained in step 1) and mixed together.

4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.4) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание, получая конечную смесь. 5) Stearic acid obtained in step 4) is added to the mixture obtained in step 3), and dusting is performed to obtain the final mixture.

6) Конечную смесь, полученную на этапе 5), прессуют, формируя таблетки. 6) The final mixture obtained in step 5) is pressed to form tablets.

7) Таблетки, полученные на этапе 6), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II 32K540017.7) The tablets obtained in step 6) are loaded into a tablet coating machine and coated with a polymer product Opadry II 32K540017.

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 3ВA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 3B

Получение ибупрофеновых гранулObtaining ibuprofen granules

1) Ибупрофен, крахмал 1500, микрокристаллическую целлюлозу PH101, кросповидон XL10 и коллоидный диоксид кремния пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, starch 1500, microcrystalline cellulose PH101, crospovidone XL10 and colloidal silicon dioxide are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Растворяют лаурилсульфат натрия в требующемся количестве воды.2) Dissolve sodium lauryl sulfate in the required amount of water.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator · and granulation is performed with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (50G).4) The granules obtained in step 3) are dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (50G).

Получение дротавериновых гранулGetting drotaverin granules

1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100), повидон К30 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.1) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose monohydrate (Flowlac 100), povidone K30 and ascorbic acid are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.2) Citric acid is dissolved in isopropyl alcohol.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator · and granulation is performed with the solution obtained in step 2).

4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слое м и просеивают на вибросите (40G). 4) The granules obtained in step 3) are dried using fluid bed dryers m and sieved on a vibrating screen (40G).

Получение внегранулярного материалаObtaining extragranular material

1) Микрокристаллическую целлюлозу PH102, кросповидон XL 10 и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.1) Microcrystalline cellulose PH102, crospovidone XL 10 and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы перемешивают вместе в двухконусном смесителе. 2) Ibuprofen and drotaverin granules are mixed together in a double cone mixer.

3) Гранулы, полученные на этапе 2), прибавляют к смеси, полученной на этапе 1), и перемешивают вместе. 3) The granules obtained in step 2) are added to the mixture obtained in step 1) and mixed together.

4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.4) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание, получая конечную смесь. 5) Stearic acid obtained in step 4) is added to the mixture obtained in step 3), and dusting is performed to obtain the final mixture.

6) Конечную смесь, полученную на этапе 5), прессуют, формируя таблетки. 6) The final mixture obtained in step 5) is pressed to form tablets.

7) Таблетки, полученные на этапе 6), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II 32K540017.7) The tablets obtained in step 6) are loaded into a tablet coating machine and coated with a polymer product Opadry II 32K540017.

Пример 4. Двухслойные таблетки, получаемые путем гранулированияExample 4. Two-layer tablets obtained by granulation

Порядковый номерSerial number ИнгредиентIngredient Количество в одной таблетке (мг)Amount per tablet (mg) Первое гранулированиеFirst granulation 4A4A 4B4B 1one ИбупрофенIbuprofen 400,00400.00 400,00400.00 22 Крахмал 1500 Starch 1500 90,0090.00 90,0090.00 3 3 Лактозы моногидрат(200)Lactose Monohydrate (200) 100,00100.00 88,0088.00 66 Кросповидон XL10Crospovidone XL10 10,0010.00 10,0010.00 77 Лимонная кислота Lemon acid **** 9,009.00 88 Аскорбиновая кислотаVitamin C **** 3,003.00 ГранулированиеGranulation 99 ВодаWater Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required Внегранулярный материалExtra-granular material 1010 Микрокристаллическая целлюлоза PH 102Microcrystalline Cellulose PH 102 26,0026.00 26,0026.00 11eleven Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200)Colloidal Silica (Aerosil 200) 6,006.00 6,006.00 1212 Стеариновая кислотаStearic acid 8,008.00 8,008.00 Масса первого слояThe mass of the first layer 640,00 мг 640.00 mg 640,00 мг640.00 mg Второе гранулированиеSecond granulation 1313 Дротаверина гидрохлоридDrotaverine hydrochloride 80,0080.00 80,0080.00 14fourteen Лактоза (Flowlac 100)Lactose (Flowlac 100) 108,00108.00 98,0098.00 15fifteen Крахмал 1500Starch 1500 26,0026.00 26,0026.00 1616 Кросповидон XL10Crospovidone XL10 10,0010.00 10,0010.00 1717 Аскорбиновая кислотаVitamin C **** 4,004.00 18eighteen Лимонная кислота Lemon acid **** 6,006.00 1919 Изопропиловый спиртIsopropyl alcohol Сколько требуетсяHow much is required Сколько требуетсяHow much is required 20twenty Стеариновая кислотаStearic acid 2,002.00 2,002.00 Масса второго слояThe mass of the second layer 226,00 мг226.00 mg 226,00 мг226.00 mg Общая массаtotal weight 866,00 мг866.00 mg 866,00 мг866.00 mg

Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 4AA brief description of the method of manufacturing tablets according to example 4A

Ибупрофеновый слойIbuprofen layer

1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, starch 1500, lactose monohydrate 200M and crospovidone XL10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Смесь, полученную на этапе 1, загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с водой.2) The mixture obtained in stage 1 is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation with water is carried out.

3) Гранулированный материал, полученный на этапе 2), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).3) The granular material obtained in step 2) is dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (40G).

4) Микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито 40 меш.4) Microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) are passed through a 40 mesh sieve.

5) Материал, полученный на этапе 4, прибавляют к тому, что получено на этапе 3), и перемешивают в двухконусном смесителе, получая смесь до опудривания. 5) The material obtained in step 4 is added to that obtained in step 3), and mixed in a double cone mixer, obtaining the mixture before dusting.

6) Отвешивают стеариновую кислоту и пропускают через сито 40 меш.6) Weigh stearic acid and pass through a 40 mesh sieve.

7) Порошок, полученный на этапе 6), прибавляют к смеси, полученной на этапе 5), и производят опудривание.7) The powder obtained in step 6) is added to the mixture obtained in step 5) and dusting is performed.

Дротавериновый слойDrotaverin layer

1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100) и кросповидон XL 10 пропускают через сито #40 меш.1) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose monohydrate (Flowlac 100) and crospovidone XL 10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с изопропиловым спиртом.2) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation with isopropyl alcohol is carried out.

3) Смесь, полученную на этапе 2), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).3) The mixture obtained in step 2) is dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (40G).

4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.4) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание5) Stearic acid obtained in step 4) is added to the mixture obtained in step 3) and dusting is performed

ПрессованиеPressing

Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы прессуют, получая двухслойные таблетки.Ibuprofen and drotaverin granules are compressed to obtain two-layer tablets.

Краткое описание способа получения таблеток по примеру 4В A brief description of the method of producing tablets according to example 4B

Ибупрофеновый слойIbuprofen layer

1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL 10 пропускают через сито #40 меш.1) Ibuprofen, starch 1500, lactose monohydrate 200M and crospovidone XL 10 are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.2) Citric acid and ascorbic acid are dissolved in the required amount of water.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation is carried out with the solution obtained in step 2).

4) Гранулированный материал, полученный на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и и просеивают на вибросите (40G).4) The granular material obtained in step 3) is dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (40G).

5) Микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.5) Microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) are passed through a # 40 mesh sieve.

6) Материал, полученный на этапе 5), прибавляют к гранулированному материалу, полученному на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания. 6) The material obtained in step 5) is added to the granular material obtained in step 4) and mixed in a two-cone mixer, forming a mixture before dusting.

7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.7) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь. 8) Stearic acid obtained in step 7) is added to the mixture until the dusting obtained in step 6), and dusting is carried out to obtain the final mixture.

Дротавериновый слойDrotaverin layer

1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозу(Flowlac 100), кросповидон XL 10 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.1) Drotaverine hydrochloride, starch 1500, lactose (Flowlac 100), crospovidone XL 10 and ascorbic acid are passed through a # 40 mesh sieve.

2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.2) Citric acid is dissolved in isopropyl alcohol.

3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с изопропиловым спиртом.3) The mixture obtained in step 1) is loaded into a high-speed mixer-granulator and granulation with isopropyl alcohol is carried out.

4) Смесь, полученную на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).4) The mixture obtained in step 3) is dried using a fluidized bed dryer and sieved on a vibrating screen (40G).

5) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.5) Stearic acid is passed through a 40 mesh sieve.

6) Материал, полученный на тапе 5), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3) в двухконусном смесителе для получения конечной опудренной смеси. 6) The material obtained in tap 5) is added to the mixture obtained in step 3) in a two-cone mixer to obtain the final powder mixture.

ПрессованиеPressing

Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы прессуют, получая двухслойные таблетки.Ibuprofen and drotaverin granules are compressed to obtain two-layer tablets.

Все таблетки, описанные в приведенных выше примерах, проверяли на наличие родственных соединений (RS) на начальной стадии получения и в условиях ускоренного старения (температура 40°C и относительная влажность 75%). Полученные данные представлены ниже (в этих таблицах *VRLDN - отношение дротавералдин/варалдин, характеризующее наличие примесей-окислителей; *НИ - не известная; НО - не определяется). All tablets described in the above examples were tested for the presence of related compounds (RS) at the initial stage of preparation and under accelerated aging conditions (temperature 40 ° C and relative humidity 75%). The data obtained are presented below (in these tables * VRLDN is the drotaveraldine / varaldine ratio characterizing the presence of impurities-oxidizing agents; * NI - not known; BUT - not determined).

Таблица 1 Table 1

Относительное время удерживания (мин)Relative Retention Time (min) ПримесьImpurity 1A1A 1B1B ИсходноOriginally 1M1M ИсходноOriginally 1M1M Амины Amines НОBUT НОBUT НОBUT НОBUT КислотыAcids 0,030,03 НОBUT 0,030,03 0,030,03 АмидыAmides НОBUT НОBUT НОBUT НОBUT VRLDNVRLDN 0,140.14 0,370.37 0,080.08 0,140.14 НИNo - - 0,060.06 - - 0,010.01 НИNo 0,010.01 0,080.08 0,030,03 - - НИNo - - 0,300.30 -- - - НИNo - - 0,160.16 -- 0,030,03 НИNo - - 0,240.24 -- 0,020.02 НИNo 0,120.12 0,320.32 -- 0,010.01 ВсегоTotal 0,680.68 1,851.85 0,490.49 0,510.51

Таблица 2 table 2

Относительное время удерживания (мин)Relative Retention Time (min) ПримесьImpurity 2A2A 2B2B ИсходноOriginally ИсходноOriginally Амины Amines НОBUT 0,030,03 КислотыAcids 0,030,03 0,040.04 АмидыAmides 0,030,03 0,020.02 VRLDNVRLDN 0,040.04 0,130.13 НИNo 0,050.05 -- НИNo 0,040.04 0,020.02 НИNo - - 0,010.01 НИNo 0,020.02 0,030,03 НИNo - - -- НИNo - - -- ВсегоTotal 0,310.31 0,550.55

Таблица 3
Table 3

Относительное время удерживания (мин)Relative Retention Time (min) ПримесьImpurity 3A3A ИсходноOriginally 1M1M 3M3M Амины Amines НОBUT НОBUT НОBUT КислотыAcids НОBUT НОBUT НОBUT АмидыAmides НОBUT НОBUT НОBUT VRLDNVRLDN 0,020.02 0,030,03 0,040.04 НИNo 0,040.04 0,030,03 0,050.05 НИNo 0,060.06 0,050.05 0,050.05 НИNo 0,090.09 0,080.08 0,100.10 НИNo 0,030,03 0,060.06 0,200.20 НИNo 0,040.04 0,040.04 0,070,07 НИNo 0,040.04 0,030,03 0,060.06 ВсегоTotal 0,320.32 0,320.32 0,570.57

Из данных, представленных в таблицах 1, 2, 3 и 4, видно, что фармацевтические препаратыс фиксированной комбинацией доз, содержащие ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая закисляющие агенты и антиоксиданты, более стабильны и содержат примеси варалдина в пределах допустимого, что и требуется.
From the data presented in tables 1, 2, 3 and 4, it is clear that pharmaceutical preparations with a fixed combination of doses containing ibuprofen, drotaverine and pharmaceutically acceptable excipients, including acidifying agents and antioxidants, are more stable and contain varaldine impurities within the permissible limits, as required.

Таблица 4Table 4

Относительное время удерживания (мин)Relative Retention Time (min) ПримесьImpurity 4A4A 4B4B ИсходноOriginally 1M1M ИсходноOriginally 1M1M Амины Amines 0,020.02 0,030,03 0,020.02 0,020.02 КислотыAcids 0,030,03 0,030,03 0,040.04 0,040.04 АмидыAmides НОBUT 0,040.04 0,020.02 0,020.02 VRLDNVRLDN 0,080.08 0,200.20 0,100.10 0,050.05 НИNo - - 0,020.02 0,050.05 0,040.04 НИNo 0,020.02 0,050.05 0,020.02 0,020.02 НИNo - - 0,090.09 - - 0,020.02 НИNo - - 0,040.04 0,030,03 0,030,03 НИNo - - 0,090.09 - - - - НИNo 0,150.15 0,100.10 - - - - ВсегоTotal 0,560.56 0,890.89 0,510.51 0,500.50

Claims (13)

1. Фармацевтический состав с фиксированной комбинацией доз, содержащий в качестве активных ингредиентов только ибупрофен, дротаверин или их фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.1. Pharmaceutical composition with a fixed combination of doses containing as active ingredients only ibuprofen, drotaverine or their pharmaceutically acceptable salts and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 2. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий:2. The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising: (а) от около 200 до около 800 мг ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли;(a) from about 200 to about 800 mg of ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (б) от около 20 до около 100 мг дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли; а также(b) from about 20 to about 100 mg of drotaverine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; as well as (с) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.(c) one or more pharmaceutically acceptable excipients. 3. Фармацевтический состав по п. 1, в котором указанный ибупрофен присутствует в дозе 200 или 400 мг, а указанный дротаверина гидрохлорид присутствует в дозе 40 или 80 мг.3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said ibuprofen is present in a dose of 200 or 400 mg, and said drotaverine hydrochloride is present in a dose of 40 or 80 mg. 4. Фармацевтический состав по п. 1, отличающийся тем, что используется для купирования менструальных и абдоминальных спазмов, связанных с дисменореей.4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is used to relieve menstrual and abdominal cramps associated with dysmenorrhea. 5. Фармацевтический состав по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые ингредиенты выбирают из группы, состоящей из закисляющих агентов, антиоксидантов, разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, поверхностно-активных веществ и агентов, улучшающих скольжение/сыпучесть. 5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable ingredients are selected from the group consisting of acidifying agents, antioxidants, diluents, disintegrating agents, binding agents, surfactants, and glidants / flow improvers. 6. Фармацевтический состав по п. 5, в котором закисляющий агент выбирают из группы, состоящей из лимонной, фумаровой, молочной, малеиновой, яблочной и винно-каменной кислот. 6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the acidifying agent is selected from the group consisting of citric, fumaric, lactic, maleic, malic, and tartaric acids. 7. Фармацевтический состав по п. 5, в котором антиоксидант выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (бутилгидроксианизола; BHA), бутилированного гидрокситолуола (бутилгидрокситолуола; ВНТ), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и цистеина.7. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the antioxidant is selected from the group consisting of butylated hydroxyanisole (butylhydroxyanisole; BHA), butylated hydroxytoluene (butylhydroxytoluene; BHT), sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, propyl gallate, and ascorbic acid. 8. Фармацевтический состав по п. 1, который представлен в форме монолитной или двухслойной таблетки. 8. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is presented in the form of a monolithic or two-layer tablet. 9. Фармацевтический состав по п. 8, который получают путем прямого прессования или влажного гранулирования. 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, which is obtained by direct compression or wet granulation. 10. Фармацевтический состав по п. 1, который содержит не более 0,2% варалдина при хранении в течение 6 месяцев в условиях ускоренного старения с температурой 40°C и относительной влажностью 75% и на протяжении срока хранения данного продукта. 10. The pharmaceutical composition according to claim 1, which contains not more than 0.2% varaldine when stored for 6 months under accelerated aging with a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75% and throughout the shelf life of this product.