RU2699545C2 - Применение эрибулина в лечении рака - Google Patents

Применение эрибулина в лечении рака Download PDF

Info

Publication number
RU2699545C2
RU2699545C2 RU2016151303A RU2016151303A RU2699545C2 RU 2699545 C2 RU2699545 C2 RU 2699545C2 RU 2016151303 A RU2016151303 A RU 2016151303A RU 2016151303 A RU2016151303 A RU 2016151303A RU 2699545 C2 RU2699545 C2 RU 2699545C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
eribulin
agent
acceptable salt
administered
breast cancer
Prior art date
Application number
RU2016151303A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016151303A3 (ru
RU2016151303A (ru
Inventor
Макото АСАНО
Дзундзи МАЦУИ
Мартин ОЛИВО
Йоити ОЗАВА
Янке Ю
Брюс Э. ЛИТТЛФИЛД
Original Assignee
ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД filed Critical ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД
Publication of RU2016151303A publication Critical patent/RU2016151303A/ru
Publication of RU2016151303A3 publication Critical patent/RU2016151303A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2699545C2 publication Critical patent/RU2699545C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении рака груди. Способы по изобретению включают введение эрибулина и второго агента, выбранного из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона. При этом эрибулин вводят субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного второго агента. Набор по изобретению содержит эрибулин и второй агент. Использование изобретений позволяет улучшить противоопухолевый эффект за счет синергетического действия комбинации. 5 н. и 53 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

Description

Уровень техники
Рак представляет собой термин, используемый для описания широкого разнообразия заболеваний, каждое из которых характеризуется неконтролируемым ростом конкретного типа клеток. Он начинается в ткани, содержащей такие клетки, и, если рак не распространился в какие-либо дополнительные ткани к моменту постановки диагноза, он может быть лечен путем, например, хирургического вмешательства, облучения или другого типа локальной терапии. Однако когда имеются свидетельства того, что рак метастазировал из ткани своего происхождения, обычно используются другие подходы к лечению. Действительно, поскольку невозможно точно определить масштабы метастазирования, обычно предпринимается системный подход к терапии, когда обнаруживаются какие-либо свидетельства распространения заболевания. Эти подходы могут вовлекать введение химиотерапевтических лекарств, которые противодействуют росту быстро делящихся клеток, таких как раковые клетки. Другие подходы вовлекают использование иммунотерапии, в которой вызывается или усиливается иммунный ответ субъекта против раковых клеток.
Халихондрин B представляет собой структурный комплекс - макроциклическое соединение, которое исходно выделено из морской губки Halichondria okadai, а затем обнаружена в Axinella sp., Phakellia carteri и Lissodendoryx sp. Суммарный синтез халихондрина B был опубликован в 1992 году (Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992). Показано, что халихондрин B ингибирует полимеризацию тубулина, сборку микротрубочек, сшивку βS-тубулина, связывание ГТФ и винбластина с тубулином и тубулин-зависимый гидролиз ГТФ in vitro. Также было показано, что эта молекула обладает противораковыми свойствами in vitro и in vivo. Аналоги халихондрина B, обладающие противораковой активностью описаны в Патенте США № 6,214,865 B1.
Эрибулин представляет собой синтетический аналог халихондрина B. Эрибулин также известен как ER-086526, и ему был присвоен номер CAS 253128-41-5, а также индекс Национального института рака США (US NCI) NSC-707389. Мезилатная соль эрибулина (эрибулина мезилат, который продается под торговым наименованием HALAVEN® и также известен как E7389) получила одобрение Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в ноябре 2010 г. для лечения пациентов с метастазирующим раком груди, которые ранее получали, по меньшей мере, два химиотерапевтических курса для лечения метастазирующего заболевания, которые должны были включать в себя антрациклин и таксан либо во вспомогательном лекарственном средстве, либо в терапии метастатических форм рака.
Химическое наименование эрибулина мезилата - 11,15:18,21:24,28-триэпокси-7,9-этано-12,15-метано-9H,15H-фуро
[3,2-i]фуро[2',3':5,6]пирано[4,3-b][l,4]диоксациклопентакозин-5(4H)-он, 2-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]гексакозагидро-3-метокси-26-метил-20,27-bis(метилен)-, (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR, 11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-метансульфонат (соль), и может быть представлена следующим образом:
Figure 00000001
Краткое описание изобретения
Данное изобретение частично основывается на наблюдении, что введение эрибулина мезилата перед определенными другими агентами (такими как капецитабин, паклитаксел и карбоплатин), демонстрирует улучшенные (например, синергические) противоопухолевые эффекты. Данное изобретение, таким образом, включает способы предотвращения и лечения рака посредством введения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата), после чего следует введение одного или более других агентов [например, капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксел или доцетаксел), противоопухолевого агента на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин), доксорубицина или иксабепилона].
Когда в данном документе используется термин «эрибулин», это следует понимать как указание на эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (такую как эрибулина мезилат), если контекст не указывает на иное.
Согласно первому аспекту, данное изобретение предоставляет способы лечения субъекта (например, пациента - человека), имеющего рак груди или имеющего риск развития рака груди (например, субъект, у которого диагностирован рак груди, субъект, подвергающийся лечению от рака груди или восстанавливающийся после терапии рака груди). Способы вовлекают введение субъекту (i) эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) и, затем, (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона. Лечение может быть проведено, необязательно, как неоадъювантная терапия, например, перед хирургическим вмешательством. В различных примерах рак груди представляет собой первичную опухоль, местнораспространенный, метастазирующий и/или характеризующийся как позитивный по рецептору эстрогена или негативный по рецептору эстрогена, позитивный или негативный по рецептору прогестерона, позитивный или негативный по HER-2 или рак груди с трижды негативным фенотипом.
В определенных вариантах осуществления эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль (например, эрибулина мезилат) вводится путем внутривенного вливания (например, в течение около 1 до около 20 минут, или около 2 до около 5 минут), в количестве в диапазоне около 0,1 мг/м2 до около 20 мг/м2 (например, около 1,1 мг/м2 или 1,4 мг/м2), и/или один раз в каждый 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
В различных вариантах осуществления введение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) завершается до введения второго агента, тогда как в других вариантах осуществления, введение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) продолжается после введения второго агента.
В определенных вариантах осуществления второй вводимый агент представляет собой капецитабин, который может, например, вводиться ежедневно в течение двух недель, после чего следует перерыв в одну неделю.
В различных вариантах осуществления лечение по способам по данному изобретению: (i) уменьшает количество раковых клеток; (ii) уменьшает объем опухоли; (iii) увеличивает скорость регрессии опухоли; (iv) уменьшает или замедляет инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (v) уменьшает или замедляет метастазирование опухоли; (vi) уменьшает или ингибирует рост опухоли; (vii) предупреждает или задерживает появление и/или рецидивирование рака и/или продление времени выживания, свободного от болезни или свободного от опухоли; (viii) увеличивает общее время выживания; (ix) уменьшает частоту лечения; и/или (x) облегчает один или более симптомов, связанных с раком.
Согласно другому аспекту, данное изобретение также включает в себя способы уменьшения размера опухоли у субъекта, страдающего раком груди. Эти способы включают в себя введение субъекту (i) эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) и, затем, (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабин, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона. Эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль (например, эрибулина мезилат) и/или другой агент могут быть введены, необязательно, как описано выше и далее в данном документе, и могут приводить, например, к одному или более из эффектов, перечисленных выше (i-x). Это лечение может быть выполнено, необязательно, в неоадъювантном варианте, например, перед хирургическим вмешательством. В различных примерах рак груди представляет собой первичную опухоль, местнораспространенный рак, метастазирующий и/или характеризующийся как позитивный или негативный по рецептору эстрогена, позитивный или негативный по рецептору прогестерона, позитивный или негативный по HER-2 или рак с трижды негативным фенотипом.
Еще один аспект данного изобретения включает в себя способы увеличения эффективности агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона в лечении рака груди у субъекта. Эти способы вовлекают введение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) субъекту перед [другим] агентом. В различных примерах эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль (например, эрибулина мезилат) и/или другой агент вводятся по расписанию и в дозах, как и конкретным субъектам, как описано выше и далее в данном документе (чтобы достичь, например, одного или более эффектов, перечисленных выше).
Согласно дополнительному аспекту, данное изобретение включает в себя наборы для применения в лечении рака груди или уменьшении размера опухоли у субъекта, страдающего раком груди. Наборы включают в себя (i) эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (например, эрибулина мезилат) и (ii) второй агент, выбранный из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе на платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона, необязательно - в дозированной форме. Необязательно, наборы включают в себя инструкции по использованию и/или устройства или реагенты для введения.
Данное изобретение также включает в себя использование эрибулина или его фармакологически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) и последующее введение второго агента, как описано в данном документе, для лечения субъекта, имеющего рак груди или имеющего риск развития рака груди, как описано в данном документе, или для изготовления медикамента для использования в этих целях.
Способы по данному изобретению предоставляют улучшенную эффективность против рака. Комбинированные способы в некоторых случаях могут быть использованы, например, чтобы получить синергические эффекты, в которых, например, эффекты больше, чем сумма эффектов лекарств, введенных по отдельности. Комбинированные способы, которые приводят к аддитивным эффектам, также полезны.
Другие черты и преимущества данного изобретения станут очевидны из нижеследующего подробного описания, чертежей и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий противоопухолевый эффект капецитабина после воздействия эрибулина на клеточную линию MDA-MB-231 рака груди человека подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина и паклитаксела (PTX) на клеточную линию MDA-MB-231 рака груди человека подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли.
Фиг. 3A и 3B представляют собой график, показывающий противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина с карбоплатином (CBDCA) и паклитаксела с карбоплатином на клеточную линию MDA-MB-231 рака груди человека подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли. Фиг. 3A показывает противоопухолевый эффект, а Фиг. 3B показывает вес тела при последовательном воздействии.
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий концентрацию карбоплатина в опухолях MDA-MB-231 после воздействия эрибулина.
Подробное описание
Данное изобретение предоставляет способы предупреждения и лечения рака, вовлекающие введение эрибулина или его фармакологически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) перед вторым (или другим) противораковым агентом, таким как, например, капецитабин, антимитотический агент (например, паклитаксел или доцетаксел), противоопухолевый агент на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин), доксорубицин или иксабепилон. В соответствии со способами по данному изобретению, эрибулин может быть введен перед вторым противораковым агентом, использованным в качестве препарата первой, второй или третьей линии при лечении рака груди, в неоадъювантном сочетании для усиления эффективности второго противоракового агента.
Лечение рака по способам по данному изобретению может: (i) уменьшать число раковых клеток; (ii) уменьшать объем опухоли; (iii) увеличить скорость регрессии опухоли; (iv) уменьшать или замедлять инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (v) уменьшать или замедлять метастазирование опухоли; (vi) уменьшать или ингибировать рост опухоли; (vii) предупреждать или отсрочивать появление и/или рецидивирование рака и/или увеличивать время выживания, свободное от болезни или свободное от опухоли; (viii) увеличивать общее время выживания; (ix) уменьшать частоту лечения; и/или (x) облегчать один или более симптомов, связанных с раком.
Фармацевтические композиции, дозировка и способы
Фармацевтические композиции, включающие в себя эрибулин и/или другие агенты, описанные в данном документе, могут быть изготовлены стандартными способами, известными в данной области техники, или могут быть получены из коммерческих источников. Обычно, эрибулин и другие агенты, использованные в данном изобретении, включаются в отдельные фармацевтические композиции, но они могут, необязательно, быть включены в единую композицию. Эрибулин, антимитотические агенты (например, паклитаксел или доцетаксел), противоопухолевые агенты на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин), доксорубицин и иксабепилон обычно предоставляются в жидкой форме для внутривенного введения, тогда как капецитабин обычно предоставляется в форме таблеток для перорального введения.
Фармацевтические композиции, использованные в данном изобретении, могут быть изготовлены, например, смешиванием или растворением активного ингредиента (ингредиентов), обладающего желаемой степенью чистоты, в физиологически приемлемом разбавителе, носителе, наполнителе или стабилизаторе (см., например, Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences (20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA). Приемлемые разбавители включают в себя воду и физиологический раствор, необязательно, включающие в себя буферы, такие как фосфат, цитрат или другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие в себя бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), аскорбиновую кислоту; низкомолекулярные (менее чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глютамин, аспарагины, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды или другие углеводы, включающие в себя глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахарные спирты, такие как маннитол или сорбитол; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или PEG.
При изготовлении композиций для пероральных форм дозировок (например, композиций, включающих в себя капецитабин) могут быть использованы обычные фармацевтические среды, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, красящие агенты. В дополнение, носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные могут быть использованы в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки.
Необязательно, формы по данному изобретению содержат фармацевтически приемлемый консервант. В некоторых вариантах осуществления диапазон концентраций консерванта составляет от 0,1 до 2,0%, обычно - объем/объем. Подходящие консерванты включают в себя таковые, известные в данной области фармацевтической техники, такие как бензиловый спирт, фенол, m-крезол, метилпарабен и пропилпарабен. Далее, эрибулин и/или другие лекарственные формы могут, необязательно, включать в себя фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористый натрий, например, приблизительно в физиологических концентрациях. Таким образом, в одном примере, эрибулин (например, эрибулина мезилат) приготовлен в форме инъекции 0,9% хлористого натрия (USP).
Отмеченные выше (и другие) формы могут быть использованы для парентерального введения лекарств. Таким образом, лекарства могут быть введены путями, включающими в себя внутривенный, внутриопухолевый, перитуморальный, внутриартериальный, вкожный, внутрисосудистый, офтальмический, внутримышечный, интрадермальный, интраперитонеальный, легочный, подкожный и чрескожный пути. Другие пути могут быть также использованы, включая в себя, например, чресслизистый, трансдермальный, ингаляцию, вагинальный, ректальный и пероральный пути введения.
Дозировка введенного эрибулина и других агентов, описанных в данном документе, может заметно различаться в зависимости от типа заболевания-мишени, выбора способа доставки, так же как от возраста, пола и веса пациента, тяжести симптомов, наряду с другими факторами.
Каждое из лекарств, использованных в способах по данному изобретению, описано ниже, в дополнение к схеме введения. За этими описаниями следуют примеры того, как предобработка эрибулином может быть выполнена в соответствии с комбинированными способами по данному изобретению.
Эрибулин
Способы синтеза эрибулина описаны, например, в Патенте США № 6,214,865; Патенте США № 7,982,060; Патенте США № 8,350,067; и Патенте США № 8,093,410, каждый из которых включен в данный документ по ссылке. Как отмечено выше, эрибулина мезилат коммерчески доступен и продается как HALAVEN®.
Как отмечено выше, эрибулин может быть использован по данному изобретению, необязательно, в форме соли. Конкретных ограничений относительно используемой соли, либо соли неорганической кислоты, либо соли органической кислоты нет. Например, соль может быть выбрана из соли метансульфоновой кислоты (например, эрибулина мезилата), соли соляной кислоты, соли серной кислоты, цитрата, соли бромистоводородной кислоты, соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, бисульфата, соли фосфорной кислоты, соли пирофосфорной кислоты, соли изоникотиновой кислоты, соли уксусной кислоты, соли молочной кислоты, соли салициловой кислоты, соли винной кислоты, соли пантотеновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты, соли янтарной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты, соли глюконовой кислоты, соли сахариновой кислоты, соли муравьиной кислоты, соли бензойной кислоты, соли глютаминовой кислоты, соли метансульфоновой кислоты‡, соли этансульфоновой кислоты, соли бензолсульфоновой кислоты, соли p-толуолсульфоновой кислоты, соли памовой кислоты (памоат) и так далее. Далее, приемлемо использование солей алюминия, кальция, лития, магния, натрия, цинка и диэтаноламина.
Ежедневная дозировка эрибулина (например, эрибулина мезилата) может находиться в диапазоне, например, 0,001 мг/м2 до около 100 мг/м2 (например, в диапазоне около 0,1 мг/м2 до около 50 мг/м2 или в диапазоне около 0,7 мг/м2 до около 1,5 мг/м2, или в каком-то единичном количестве в этих диапазонах (например, 1,4 мг/м2 или 1,1 мг/м2)). Эрибулин может быть введен как единая доза раз в день, неделю, месяц или год, или более чем одна доза эрибулина может быть введена в день, неделю, месяц или год. Например, согласно одному из протоколов введения, эрибулин может быть введен один раз в день в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Более конкретно, рекомендованная доза эрибулина мезилата составляет 1,4 мг/м2, введенного внутривенно в течение 2-5 минут на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Рекомендованная доза эрибулина мезилата для пациентов с легкими нарушениями в работе печени (нарушение функции печени (Child-Pugh) A) составляет 1,1 мг/м2, введенного внутривенно в течение 2-5 минут на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, тогда как рекомендованная доза эрибулина мезилата для пациентов с умеренными нарушениями в работе печение (Child-Pugh B) составляет 0,7 мг/м2, введенная внутривенно в течение 2-5 минут на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Далее, рекомендованная доза эрибулина мезилата у пациентов с умеренными почечными нарушениями (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) составляет 1,1 мг/м2, введенного внутривенно в течение 2-5 минут на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Эти и другие более низкие дозы эрибулина мезилата могут быть, необязательно, использованы в порядке комбинированного лечения, в соответствии со способами по данному изобретению.
Капецитабин
Капецитабин (XELODA, фирма Roche), фторпиримидин карбамат, представляет собой пролекарство 5ʹ-деокси-5-фторуридина (5ʹ-DFUR). Ежедневная дозировка капецитабина конкретно не ограничена, хотя лекарство может быть обычно введено в диапазоне 1000-4000 мг/м2 (например, 1500-3500 мг/м2, 2000-3000 мг/м2 или 2500 мг/м2). Он может быть введен как единственная доза один раз в день, неделю, месяц или год, или больше, чем одна доза (например, 2 дозы) капецитабина могут быть введены в день, неделю, месяц или год. Например, в одном из протоколов введения 2500 мг/м2 капецитабина вводят перорально ежедневно (двумя раздельными дозами) в течение двух недель, после чего следует 1-недельный период отдыха, образуя, таким образом, 3-х недельный цикл. В различных вариантах осуществления количество капецитабина может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами, с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата).
Антимитотические агенты
Паклитаксел
Паклитаксел (TAXOL®, фирма Bristol-Myers Squibb) представляет собой ингибитор митозов. Ежедневная дозировка паклитаксела конкретно не ограничена, хотя лекарство обычно вводится в диапазоне 50-300 мг/м2 (например, 100-250 мг/м2, 150-200 мг/м2 или 175 мг/м2). Он может быть введен как единичная доза один раз в день, неделю, месяц или год, или более чем одна доза (например, 2 дозы) паклитаксела могут быть введены в день, неделю, месяц или год. Например, по одному из протоколов введения, 135-175 мг/м2 паклитаксела вводят внутривенно в течение 1-5 (например, 3) часов каждые три недели, 2-6 (например, 4) курсами. В другом примере, 50-120 мг/м2 (например, 70-100 мг/м2 или 80-90 мг/м2) паклитаксела вводятся еженедельно в течение, например, 6-12 (например, 9) недель. В различных вариантах осуществления количество паклитаксела может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами, с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата).
Доцетаксел
Доцетаксел (Taxotere; фирма Docefrez) представляет собой ингибитор митозов. Ежедневная дозировка доцетаксела конкретно не ограничена, хотя лекарство обычно может быть введено в диапазоне 50-300 мг/м2 (например, 60-250 мг/м2, 75-200 мг/м2 или 100-150 мг/м2). Он может быть введен в виде единичной дозы один раз в день, неделю, месяц или год, или более чем одной доза (например, 2 дозы) доцетаксела может быть введена в день, неделю, месяц или год. Например, по одному из протоколов введения 60-100 (например, 75) мг/м2 доцетаксела вводят внутривенно в течение 0,5-2 (например, 1) часов каждые три недели в ходе 2-6 (например, 4) курсов. В различных вариантах осуществления количество доцетаксела может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата).
Противоопухолевые агенты на основе платины
Противоопухолевые лекарства на основе платины (платины), которые могут быть использованы в данном изобретении, включают в себя, например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин, триплатин и липоплатин. Схема дозировки и введения этих лекарств известна в данной области техники и может быть легко адаптирована для использования по данному изобретению. В различных вариантах осуществления количество противоопухолевого лекарства на основе платины может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата). В случае карбоплатина, например, может быть сделана ссылка на Calvert et al., J. Clin. Oncol. 7:1748-1756, 1989, которая объясняет известные подходы к определению доз, основанному, например, на скорости клубочковой фильтрации. В качестве специфических примеров, противоопухолевое лекарство на основе платины (например, карбоплатин) может быть введено в количестве AUC 4/5/6 IV Q3 недель.
Доксорубицин
Доксорубицин (Adriamycin; Rubex; Doxil в липидной инкапсулированной форме) классифицируется как антрациклиновый антибиотик. Ежедневная дозировка доксорубицина конкретно не ограничена, хотя лекарство обычно может быть введено в диапазоне 40-60 мг/м2 IV каждые 21-28 дней. В качестве альтернативы, 60-75 мг/м2 IV - один раз каждые 21 день. Он может быть введен как единичная доза один раз в день, неделю, месяц или год, или более чем одна доза (например, 2 дозы) доксорубицина могут быть введены в день, неделю, месяц или год. В различных вариантах осуществления количество доксорубицина может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата).
Иксабепилон
Иксабепилон (IXEMPRA) представляет собой ингибитор микротрубочек, принадлежащий к классу противоопухолевых агентов - эпотилонов♣. Эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Иксабепилон представляет собой полусинтетический аналог эпотилона B, 16-членный поликетид макролид с замещением химически модифицированным лактамом существующего в природе лактона. Ежедневная доза иксабепилона конкретно не ограничена, хотя лекарство обычно может быть введено в диапазоне 20-60 (например, 40) мг/м² внутривенно в течение 1-4 (например, 2-3) часов каждые 3 недели. Он может быть введен как единая доза раз в день, неделю, месяц или год, или более чем одна доза (например, 2 дозы) иксабепилона могут быть введены в день, неделю, месяц или год. В различных вариантах осуществления количество иксабепилона может быть уменьшено по сравнению со стандартными дозами с учетом совместного введения эрибулина (например, эрибулина мезилата).
Схемы комбинированного введения
Как отмечено выше, в соответствии со способами по данному изобретению, эрибулин (например, эрибулина мезилат) вводится перед одним или более агентами, описанными в данном документе. Таким образом, например, эрибулин (например, эрибулина мезилат) может быть введен за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 (например, 2-10 или 4-8) недель до другого агента, как определено быть соответствующими специалистами в данной области техники.
В различных примерах одна или более (например, 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5) доз или полные циклы лечения эрибулином могут быть введены перед одной или более (например, 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5) доз или полными циклами лечения одним или более другими агентами, описанными в данном документе. Таким образом, в одном примере, эрибулин (например, эрибулина мезилат; например, 1,4 мг/м2 или 1,1 мг/м2 введенные в течение, например, 2-5 минут) вводятся на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, и проводятся 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 (например, 4) полных циклов. Лечение эрибулином затем останавливается и начинается лечение с использованием других агентов, как описано в данном документе. В одном из примеров еженедельное введение паклитаксела (например, 80 мг/м2) затем начинается на 1-20 (например, 2-18, 3-16, 4-14, 5-12, 6-11 или 7-9) недель. Таким образом, в этом примере, предварительное воздействие эрибулина завершается перед началом введения паклитаксела. В вариациях этого способа третий агент (например, противоопухолевый агент на основе платины, такой как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; например, AUC 6) вводится, начиная с 1-го дня введения эрибулина, и продолжается каждые 3 недели в течение курса воздействия эрибулина и паклитаксела. В других примерах эрибулин (например, эрибулина мезилат; например, 1,4 мг/м2 или 1,1 мг/м2, вводимый, например, в течение 2-5 минут) вводится на 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, и проводится 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 (например, 4) полных циклов. После последнего цикла эрибулина, проводится один или более (например, 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5) циклов введения капецитабина, доцетаксела, противоопухолевого агента на основе платины (например, карбоплатина, цисплатина или оксалиплатина), доксорубицина или иксабепилона, как описано выше в связи с каждым из этих агентов.
В других примерах воздействие эрибулина начинается и продолжается (в ходе цикла или в начале цикла) в то же самое время, что и начало воздействия другого агента. В одном из примеров такого подхода эрибулин вводится в 1-й день 21-дневного цикла. На 8-й день этого цикла эрибулин вводят снова, и начинается курс лечения с использованием одного из других агентов. В случае капецитабина, например, введение может проводиться ежедневно в течение двух недель, и может либо предшествовать 1-недельному периоду отдыха, отмеченному выше, либо совпадать с началом другого 21-дневного цикла эрибулина. В другом примере эрибулин вводят на 1-й день 21-дневного цикла. На 8-й день этого цикла эрибулин вводили снова и второе лекарство (например, паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, доксорубицин или иксабепилон) также вводили в этот день, в затем вводили каждые три недели, перекрываясь со следующим циклом введения эрибулина. Необязательно, в случае предварительного воздействия эрибулина перед воздействием паклитакселом, доцетакселом, доксорубицином или иксабепилоном, противоопухолевое лекарство на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин) вводили один раз в течение 21-дневного цикла. Это введение может иметь место на первый день цикла или в какой-либо день, определенный как подходящий специалистами в данной области техники. Этот курс лечения может быть повторен, если это будет определено как переносимое и эффективное [воздействие] специалистами в данной области техники.
В дополнение к эрибулину и агентам, отмеченным выше (т.е., капецитабину, антимитотическому агенту (например, паклитакселу или доцетакселу), противоопухолевому агенту на основе платины (например, карбоплатину, цисплатину или оксалиплатину), доксорубицину или иксабепилону), способы по данному изобретению также могут включать в себя введение одного или более дополнительных терапевтических агентов. Среди этих агентов являются пригодными иммуномодуляторные агенты (например, антитела или вакцины), химиотерапевтические/противоопухолевые агенты, антибактериальные агенты, противорвотные средства и противовоспалительные агенты. В других случаях эрибулин (например, эрибулина мезилат) и [другие] агенты (капецитабин, антимитотический агент (например, паклитаксел или доцетаксел), противоопухолевый агент на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин), доксорубицин или иксабепилон) могут быть использованы в лечебном курсе как монотерапевтические агенты (например, монопротивораковый [агент]). Таким образом, способы по данному изобретению могут состоять из введения (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) и (ii) капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, карбоплатина, цисплатина или оксалиплатина), доксорубицина или иксабепилона.
Способы по данному изобретению могут быть использованы для лечения (включая в себя, например, задержку развития) или предупреждения рака у субъектов (например, пациента-человека) и/или уменьшения размера опухоли. У субъекта может быть диагностирован рак, риск развития рака, он может находиться в процессе лечения рака или в посттерапевтическом восстановлении после рака. Далее, способы могут быть использованы для лечения или предупреждения метастазов и/или рецидива. Лечение может быть только химиотерапевтическим, хотя лечение в комбинации с хирургическими процедурами для удаления или уменьшения размера опухоли, лучевой терапией, иммунотерапией и/или подавляющей терапией также предусмотрено.
Как отмечено выше, способы по данному изобретению могут быть использованы для лечения рака груди. Типы рака груди, которые могут быть лечены согласно способам по данному изобретению, включают в себя, например, позитивные или негативные по рецептору эстрогена, позитивные или негативные по рецептору прогестерона, позитивные или негативные по HER-2 или [виды] или рак груди с трижды негативным фенотипом. Способы по данному изобретению могут быть также использованы для лечения местнораспространенного или метастазирующего рака груди. В различных примерах способы по данному изобретению реализуются в неоадъювантном сочетании и, таким образом, проводятся перед другим, первичным лечением, таким как хирургическое вмешательство.
Наборы
Данное изобретение также предоставляет наборы, которые включают в себя контейнер с эрибулином (например, эрибулина мезилатом) и/или контейнер с одним или более других агентов, описанных в данном документе (капецитабином, антимитотическим агентом (например, паклитакселом или доцетакселом), противоопухолевым агентом на основе платины (например, карбоплатином, цисплатином или оксалиплатином), доксорубицином или иксабепилоном. Эрибулин и/или другой агент в таком наборе может быть предоставлен в количествах, достаточных для лечения рака у нуждающегося в этом пациента (например, количествах, достаточных для единичного введения или для многократного введения). Наборы могут, таким образом, включать в себя многочисленные контейнеры, каждый из которых включает в себя эффективные количества разовых доз эрибулина и/или фармацевтической композиции (композиций) другого агента. Необязательно, инструменты и/или устройства, необходимые для введения фармацевтической композиции (композиций) могут также быть включены в наборы. Далее, наборы могут включать в себя дополнительные компоненты, такие как инструкции или режимы введения для лечения пациента, страдающего раком, эрибулином и/или другими агентами, описанными в данном документе.
Данное изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые никоим образом не направлены на ограничение данного изобретения.
Экспериментальные примеры
Материалы и Способы
Соединения, клеточные линии и животные
Эрибулин (E7389, Halaven®) и капецитабин производились на фирме Eisai Co., Ltd (Токио, Япония), а паклитаксел и карбоплатин приобретались на фирме LC Laboratories (Woburn, MA) и BMS (Токио, Япония и Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), соответственно. Клеточную линию рака груди человека MDA-MB-231 получили от ATCC (Rockville, MD). Самок «голых» бестимусных мышей получали в Charles River Laboratories JAPAN Inc. (Kanagawa, Япония), на фирме Taconic (Germantown, NY) или Japan SLC Co., Ltd. (Shizuoka, Япония). Все эксперименты на животных проводились в соответствии с руководством по экспериментам на животных фирмы Eisai Co., Ltd. или Eisai Inc.
Изготовление форм дозировок тестируемого соединения
Эрибулин растворяли в физиологическом растворе в концентрации 0,1 мг/мл. Капецитабин суспендировали в 40 ммоль/л цитратном буфере, содержащем 5% гуммиарабика (pH 6,0) до получения концентрации 54 мг/мл. Паклитаксел (PTX) растворяли в Кремофор EL:Этанол=1:1 в концентрации 40 мг/мл и разбавляли в 10 раз 5% раствором глюкозы. Готовый раствор 10 мг/мл карбоплатина использовали для анализа. Раствор инъецировали в концентрации 100 мг/кг.
Противоопухолевый эффект капецитабина после воздействия эрибулином на клеточную линию рака груди человека MDA-MB-231 на ксенотрансплантатной подкожной модели опухоли мыши
Клетки MDA-MB-231 культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% (объем/объем) фетальной бычьей сыворотки (FBS). Культивированные опухолевые клетки были суспендированы в 50% (объем/объем) BD Matrigel (фирма BD bioscience, San Jose, CA) при плотности 10 × 107 клеток/мл для подкожной инокуляции «голым» мышам. Аликвота 0,1 мл клеточной суспензии трансплантировалась подкожно в правую подвздошную область живота мыши. Объемы опухолей рассчитывали по следующей формуле: (ширина [мм]² × длина [мм])/2. Веса опухолей рассчитывали по следующей формуле: объем опухоли (мм3) × 1 (мг/мм3). На ксенотрансплантатной модели MDA-MB-231, когда средний объем опухоли достигал между 100 и 300 мг (1 мм3=1 мг) в 1-й день, «голых» мышей разделяли на группы. Контрольные (без воздействия); капецитабин, 540 мг/кг, QD8, перорально; или эрибулин, 1,0 мг/кг, QD1, внутривенно вводили в 1-й день. В группе эрибулина, мыши, получавшие эрибулин, случайным образом разделяли на две группы. В 12-й день как новый 1-й день на Фиг.1, когда размеры опухоли восстанавливались на исходном уровне, две группы, получавшие эрибулин, получили следующие воздействия: (i) контроль после эрибулина и (ii) капецитабин, 540 мг/кг, QD8, перорально после эрибулина. Введенный объем (0,1 мл/10 г веса тела) рассчитывали, основываясь на весе тела перед введением. Объем опухоли измеряли два раза в неделю. Количество мышей в каждой группе составляло 6. Данные показаны как среднее +/- стандартная ошибка среднего (SEM) (Фиг. 1). Данные анализировали по критерию множественного сравнения Даннета для сравнения двух групп (GraphPad Prism версия 6.02 (фирма GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)). Значение * < 0,05 рассматривали как статистически достоверное.
Противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина и паклитаксела на подкожные ксенотрансплантатные модели рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Клетки MDA-MB-231 культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% (объем/объем) FBS. Культивированные опухолевые клетки суспендировали в 50% (объем/объем) GelTrex (фирма Life Technologies, Токио, Япония) до плотности 10 × 107 клеток/мл для подкожной инокуляции «голым» мышам. Аликвота 0,1 мл клеточной суспензии трансплантировалась подкожно в правую подвздошную область живота мыши. Объемы опухолей рассчитывали по следующей формуле: (ширина [мм]² × длина [мм])/2. Вес опухолей рассчитывали по следующей формуле: объем опухоли (мм3) × 1 (мг/мм3). В ксенотрансплантатной модели опухоли MDA-MB-231, когда средний объем опухоли достигал между 100 и 300 мг (1 мм3=1 мг) в 0-й день, «голых» мышей случайным образом разделяли на группы. Контрольная (без воздействия); эрибулин, 1 мг/кг внутривенно; или PTX, 40 мг/кг внутривенно вводились на 0-й день и 7-й день. Введенный объем (0,1 мл/10 г веса тела) рассчитывали на вес тела перед введением. Объем опухоли измеряли два раза в неделю. Число мышей в каждой группе составляло 5. Данные показаны как среднее+SD (стандартное отклонение) (Фиг. 2). Различия кривых роста опухолей между группами, получившими воздействие, анализировали путем повторных измерений ANOVA. Величина * < 0,05 (двухсторонняя) рассматривалась как статистически достоверная. Статистический анализ выполняли с помощью GraphPad Prism версия 6.02 (фирма GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).
Противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина плюс карбоплатин и паклитаксел плюс карбоплатин на ксенотрансплантатную подкожную модель опухоли клеточной линии рака груди человека MDA-MB-231
Клетки MDA-MB-231 культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% (объем/объем) FBS. Культивированные опухолевые клетки суспендировали в 50% (объем/объем) GelTrex (фирма Life Technologies, Токио, Япония) до плотности 10 × 107 клеток/мл для подкожной инокуляции «голым» мышам. Аликвота 0,1 мл клеточной суспензии трансплантировалась подкожно в правую подвздошную область живота мыши. Объемы опухолей рассчитывали по следующей формуле: (ширина [мм]² × длина [мм])/2. Веса опухолей рассчитывали по следующей формуле: объем опухоли (мм3) × 1 (мг/мм3). На ксенотрансплантатной модели MDA-MB-231, когда средний объем опухоли достигал между 100 и 300 мг (1 мм3=1 мг) на 0-й день, «голых» мышей случайным образом делили на группы. Контрольная (без воздействия); эрибулин, 1 мг/кг внутривенно; или PTX, 40 мг/кг внутривенно вводили в 0-й день, а карбоплатин, 100 мг/кг внутривенно вводили на 7-й день. Вводимый объем рассчитывали (0,1 мл/10 г веса тела) исходя из веса тела перед введением. Объем опухоли измеряли два раза в неделю. Анализ проводили до 35-го дня. Число мышей в каждой группе составляло 5. Показанные данные представляют среднее+стандартное отклонение (SD) (Фиг. 3). Различия кривых роста опухолей между группами, получившими воздействие, анализировали повторными измерениями ANOVA. Значение * < 0,05 (двухстороннее) рассматривали как статистически достоверное. Статистический анализ выполняли с помощью GraphPad Prism версия 6.02 (фирма GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).
Фармакокинетическое исследование карбоплатина в опухоли после введения эрибулина в подкожных ксенотрансплантатных моделях рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Акклиматизированных самок «голых» мышей инъецировали 5 × 106 клеток MDA-MB-231 в соотношении 1:1 (50 мкл каждая) с матригелем в объеме 0,1 мл в физиологическом растворе с фосфатным буфером, в правую подвздошную область живота с использованием игл 26-го калибра. Это обеспечивало то, что достаточное количество мышей с опухолями в диапазоне объемов приблизительно 200 ~ 300 мм3 было доступно для исследования. Когда опухоли достигали среднего размера приблизительно в 250 мм3, отбирали 30 мышей. Исследование включало в себя первоначальный эксперимент с использованием 24 мышей. Первая группа получала эрибулина мезилат дозированный внутривенно разовой дозой 3 мг/кг; для животного весом в 20 г доза составляла 200 мкл раствора 0,3 мг/мл эрибулина мезилата. Для контроля размера опухоли сформирована контрольная группа, получающая носитель (носитель B), состоящая из 27 мышей, перед введением доз карбоплатина. Мыши в этой группе были выбраны так, чтобы размер из опухолей совпадали с размерами опухолей мышей из группы, обработанной эрибулина мезилатом. Группа носителя B была разделена на 2 группы, в первой из которых было 3 мыши, которые получали носитель (физиологический раствор) внутривенной инъекцией, и вторая группа из 24 мышей, получавшая карбоплатин внутривенной инъекцией. В 1-й день носитель B или на 15-й день после воздействия эрибулина, 100 мг/кг карбоплатина вводили всем мышам внутривенно и под анестезией собирали образцы опухолей в установленные точки времени 0,083, 0,25, 0,5, 1, 4, 8, 24 и 48 часов (n=3 для каждой точки времени). Опухоли гомогенизировали с трехкратным весом 1 x PBS с использованием Mini Bead Beater-96, и концентрацию карбоплатина в каждом гомогенате опухоли анализировали валидированным способом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS).
Расчет фармакокинетических (РК) параметров
PK-параметры карбоплатина в опухолях рассчитывали с помощью некомпартментного подхода (Pheonix/WinNonlin v. 6.3, фирма Pharsight; Mountain View, CA). Точки времени, в которых концентрация карбоплатина была наивысшей, обозначались как tmax. Высочайшая концентрация карбоплатина обозначена как Cmax. Площадь поверхности под кривой концентрации в опухоли против времени с нулевой точки времени до последней количественно определимой точки времени (AUC (0-t)) и до бесконечности (AUC (0-inf)) рассчитывали с помощью метода трапецеидальных характеристик. AUC (0-inf) рассчитывали как AUC (0-t)+AUC extrap, где AUC extrap представляет AUC, экстраполированную от последней количественно определимой точки времени (Clast) до бесконечности, и рассчитывали как Clast/λZ. λz (λZ), наклон [кривой] концентрации к кривой времени в период терминальной фазы определяли с помощью линейной регрессии.
Среднее, стандартное отклонение (SD) и процентный коэффициент вариации (%CV) концентраций опухоли расчитывали с помощью Excel 2010 (фирма Microsoft, Redmond, WA). Среднее, SD и %CV для PK-параметров карбоплатина определяли в WinNonlin или Excel 2010. Вследствие округления и форматирования различий между WinNonlin и Excel могут встречаться небольшие расхождения в значениях среднего, SD и %CV. Однако эти расхождения полагают несущественными без нарушения чистоты исследования.
Инструменты и условия анализа
Система жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC)
Использовали систему HPLC Shimadzu (фирма Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD), которая состоит из автоматического пробоотборника (модель: SIL HTc), блока колоночного отделения (модель: CTO-20AC), дегазатора (модель: DGU-20A3) и насоса (модель: LC-20AD).
Условия тандемной масс-спектрометрии (MS/MS)
Масс-спектрометр API5000 фирмы AB Sciex (Foster City, CA) с ионизацией электрораспылением в режиме определения положительно заряженных ионов использовали для анализа образца. Активированная столкновениями диссоциация (CAD) с N2 использовалась для генерации продуктов - характерных по структуре ионов для количественного определения.
Расчет концентрации карбоплатина
Площадь пика карбоплатина определяли с помощью Analyst 1.6 (фирма AB Sciex, Foster City, CA), и данные о площади импортировались в Watson 7.2 (фирма Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Внутренний стандарт толбутамид добавляли в каждый образец, за исключением пустого без IS, однако IS не использовали для количественной оценки из-за нестабильных характеристик прибора с толбутамидом во всех аналитических сериях. Калибровочные кривые строили, нанося площади пиков карбоплатина против концентрации калибровочных стандартов в гомогенате опухоли. 1/x2 взвешенная линейная регрессия (Y=aX+b) использовалась для расчета параметров «a» и «b» в гомогенате опухоли. Концентрация карбоплатина в каждом образце была рассчитана из уравнений регрессии соответствующей стандартной кривой. Excel 2010 (фирма Microsoft, Redmond, WA) был использован для расчета среднего, SD, процентной разницы (%Diff) и %CV. Все сообщенные данные округлены.
Результаты
Противоопухолевый эффект капецитабина после лечения эрибулином на подкожной ксенотрансплантатной модели клеточной линии рака груди человека MDA-MB-231
Авторы изобретения оценивали противоопухолевую активность 540 мг/кг капецитабина на модели MDA-MB-231 с предварительной обработкой 1,0 мг/кг эрибулина или без нее, чтобы проверить, изменяет ли предобработка эрибулином чувствительность клеток опухоли к химиотерапевтическому агенту и чтобы усилить противоопухолевую активность капецитабина. Предварительная обработка эрибулином существенно усиливает противоопухолевую активность капецитабина по сравнению с таковой, достигнутой без предобработки на ксенотрансплантатной модели MDA-MB-231 (Фиг. 1).
Противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина и паклитаксела на подкожной ксенотрансплантатной модели рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Далее, авторы данного изобретения исследовали противоопухолевую активность последовательного воздействия в Группе 1; носитель на 0-й день и 7-й день, в Группе 2; 1 мг/кг эрибулин в 0-й день и 40 мг/кг паклитаксел в 7-й день и в Группе 3; 40 мг/кг паклитаксела в 0-й день и 1 мг/кг эрибулин в 7-й день на модели MDA-MB-231. Оба воздействия последовательными комбинациями показали существенный противоопухолевый эффект, а последовательная комбинация обработки эрибулином и паклитакселом показала явственную противоопухолевую активность с уменьшением размеров опухоли (Фиг. 2). Противоопухолевая активность обработки эрибулином, за которой следовала таковая паклитакселом, была существенно сильнее, чем таковая при обработке паклитакселом, за которой следовал обработка эрибулином, против ксенотрансплантатного рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231 у бестимусных мышей.
Противоопухолевый эффект последовательного воздействия эрибулина плюс карбоплатин и паклитаксела плюс карбоплатин в подкожных ксенотрансплантатных моделях рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Далее, авторы данного изобретения исследовали противоопухолевую активность последовательного воздействия 1 мг/кг эрибулина в 0-й день плюс 100 мг/кг карбоплатина на 7-й день и 40 мг/кг паклитаксела в 0-й день плюс 100 мг/кг карбоплатина на 7-й день на модели MDA-MB-231. Оба последовательных комбинированных воздействия показали существенный противоопухолевый эффект, и последовательное воздействие комбинацией эрибулина плюс карбоплатин показало явственную противоопухолевую активность с уменьшением размера опухоли (Фиг. 3). Противоопухолевая активность воздействия эрибулина, за которым следовало таковое карбоплатина, оказалось существенно более сильным, чем таковое паклитаксела, за которым следовало таковое карбоплатина, против рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231, ксенотрансплантированного в бестимусных мышей.
Фармакокинетическое исследование карбоплатина в опухоли после введения эрибулина в подкожные ксенотрансплантатные модели рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Как показано в Таблице 1 ниже и на Фиг. 4, группа мышей с предварительным воздействием эрибулина имела сильное воздействие карбоплатина на опухоли. Как отмечено в Табл. 1, в группе с предварительным воздействием эрибулина Cmax было приблизительно в 2,20 раза [больше], чем в группе с носителем B, а AUC (0-8) был примерно в 1,37 раза больше, чем в группе носителя B.
Таблица 1. Фармакокинетическое исследование карбоплатина в опухоли после введения эрибулина в подкожную ксенотрансплантатную модель рака груди человека клеточной линии MDA-MB-231
Группа Объем опухоли (мм3) Концентрация карбоплатина в опухоли MDA-MB-231
Cmax (нг/г) AUC (0-8) (нг. ч/г)
Носитель B 142,56 22540,99 36864,98
Предобработка эрибулином 135,92 49677,15 50504,02
Другие варианты осуществления
При том, что данное изобретение было описано в связи с конкретными вариантами его осуществления, следует понимать, что оно пригодно для дальнейших модификаций, и данная заявка направлена на охват каких-либо вариаций, применений или адаптаций данного изобретения, следующих, в целом, принципам данного изобретения и включающих в себя такие отклонения от данного изложения, которые входят в известные или общепринятые практики области техники, к которой относится данное изобретение, и может быть применено к существенным признакам, описанным в данном документе.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, в данном документе включены по ссылке до такой степени, как, если бы каждая независимая публикация или патентная заявка были конкретно и индивидуально обозначены, как включенные по ссылке по всей их полноте.
Использование в данном документе единственного числа не исключает указания на соответствующую форму множественного числа, если контекст не указывает на противоположное. Сходным образом, использованием терминов во множественном числе не исключает указания на соответствующую форму единственного числа.
Данное изобретение также описано в нижеследующих пронумерованных абзацах.
1. Способ лечения субъекта имеющего рак груди или имеющего риск развития рака груди, включающий введение субъекту (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли и, затем, (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона.
2. Способ согласно абзацу 1, в котором упомянутый субъект представляет собой пациента - человека.
3. Способ согласно абзацу 1 или 2, в котором у упомянутого субъекта диагностирован рак груди, он подвергается лечению рака груди или находится в периоде посттерапевтического восстановления от рака груди.
4. Способ по любому из абзацев 1-3, в котором упомянутое воздействие выполняется как неоадъювантное воздействие перед хирургическим вмешательством.
5. Способ по любому из абзацев 1-4, причем упомянутый рак груди является первичной опухолью.
6. Способ по любому из абзацев 1-4, причем упомянутый рак груди является местнораспространенным.
7. Способ по любому из абзацев 1-4, причем упомянутый рак груди является метастазирующим.
8. Способ по любому из абзацев 1-7, причем упомянутый рак груди является позитивным или негативным по рецептору эстрогена, позитивным или негативным по рецептору прогестерона, позитивным или негативным по HER-2 или раком груди с трижды негативным фенотипом.
9. Способ по любому из абзацев 1-8, причем упомянутая фармацевтически приемлемая соль эрибулина представляет собой эрибулина мезилат.
10. Способ по любому из абзацев 1-9, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится путем внутривенного вливания.
11. Способ согласно абзацу 10, причем упомянутое внутривенное вливание длится от около 1 до около 20 минут.
12. Способ согласно абзацу 11, причем упомянутое внутривенное вливание длится от около 2 до около 5 минут.
13. Способ по любому из абзацев 1-12, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве в диапазоне от около 0,1 мг/м2 до около 20 мг/м2.
14. Способ согласно абзацу 13, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве около 1,1 мг/м2 или 1,4 мг/м2.
15. Способ по любому из абзацев 1-14, причем упомянутый эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль вводится один раз в каждый 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
16. Способ по любому из абзацев 1-15, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли завершается перед введением упомянутого второго агента.
17. Способ по любому из абзацев 1-15, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли продолжается после введения упомянутого второго агента.
18. Способ по любому из абзацев 1-17, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой капецитабин.
19. Способ согласно абзацу 18, причем упомянутый капецитабин вводится ежедневно в течение двух недель, после чего следует однонедельный отдых.
20. Способ по любому из абзацев 1-17, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой антимитотический агент.
21. Способ согласно абзацу 20, причем упомянутый антимитотический агент представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
22. Способ по любому из абзацев 1-17, причем упомянутый второй агент представляет собой противоопухолевый агент на основе платины.
23. Способ согласно абзацу 22, причем упомянутый противоопухолевый агент на основе платины, выбран из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
24. Способ по любому из абзацев 1-17, причем упомянутый второй агент представляет собой доксорубицин.
25. Способ по любому из абзацев 1-17, причем упомянутый второй агент представляет собой иксабепилон.
26. Способ по любому из абзацев 1-25, причем 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 доз или полных циклов эрибулина вводятся перед 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 дозами или полными циклами упомянутого второго агента.
27. Способ по любому из абзацев 1-26, причем упомянутое воздействие: (i) уменьшает число раковых клеток; (ii) уменьшает объем опухоли; (iii) увеличивает скорость регрессии опухоли; (iv) уменьшает или замедляет инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (v) уменьшает или замедляет метастазирование опухоли; (vi) уменьшает или ингибирует рост опухоли; (vii) предупреждает или отсрочивает появление и/или рецидивирование рака и/или продлевает время выживания, свободное от болезни или свободное от опухоли; (viii) увеличивает общее время выживания; (ix) уменьшает частоту воздействий; и/или (x) облегчает один или более симптомов, связанных с раком.
28. Способ уменьшения размера опухоли у субъекта, имеющего рак груди, включающий введение субъекту (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли и, затем, (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабин, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона.
29. Способ увеличения эффективности агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона в лечении рака груди у субъекта, включающий введение эрибулина или его фармакологически приемлемой соли субъекту перед упомянутым агентом.
30. Набор для применения в лечении рака груди или уменьшения размера опухоли у субъекта, имеющего рак груди, содержащий: (i) эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второй агент, выбранный из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента (например, паклитаксела или доцетаксела), противоопухолевого агента на основе платины (например, цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина), доксорубицина и иксабепилона, необязательно в форме дозировки.
Другие варианты осуществления находятся в объеме нижеследующей формулы изобретения.

Claims (58)

1. Способ лечения субъекта, имеющего рак груди, включающий введение субъекту (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли и затем (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона, где эрибулин или его фармакологически приемлемую соль вводят субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного второго агента.
2. Способ по п. 1, в котором упомянутый субъект представляет собой пациента-человека.
3. Способ по п. 1, в котором у упомянутого субъекта диагностирован рак груди, он подвергается лечению рака груди или находится в периоде посттерапевтического восстановления от рака груди.
4. Способ по п. 1, в котором упомянутое воздействие выполняется как неоадъювантное воздействие перед хирургическим вмешательством.
5. Способ по п. 1, причем упомянутый рак груди является первичной опухолью.
6. Способ по п. 1, причем упомянутый рак груди является местнораспространенным.
7. Способ по п. 1, причем упомянутый рак груди является метастазирующим.
8. Способ по п. 1, причем упомянутый рак груди является позитивным или негативным по рецептору эстрогена, позитивным или негативным по рецептору прогестерона, позитивным или негативным по HER-2 или раком груди с трижды негативным фенотипом.
9. Способ по п. 1, причем упомянутая фармацевтически приемлемая соль эрибулина представляет собой эрибулина мезилат.
10. Способ по п. 1, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится путем внутривенного вливания.
11. Способ по п. 10, причем упомянутое внутривенное вливание длится от 1 до 20 минут.
12. Способ по п. 11, причем упомянутое внутривенное вливание длится от 2 до 5 минут.
13. Способ по п. 1, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве в диапазоне от 0,1 до 20 мг/м2.
14. Способ по п. 13, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве 1,1 мг/м2 или 1,4 мг/м2.
15. Способ по п. 1, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится один раз в каждый 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
16. Способ по п. 1, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли завершается перед введением упомянутого второго агента.
17. Способ по п. 1, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли продолжается после введения упомянутого второго агента.
18. Способ по п. 1, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой капецитабин.
19. Способ по п. 18, причем упомянутый капецитабин вводится ежедневно в течение двух недель, после чего следует однонедельный отдых.
20. Способ по п. 1, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой антимитотический агент.
21. Способ по п. 20, причем упомянутый антимитотический агент представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
22. Способ по п. 1, причем упомянутый второй агент представляет собой противоопухолевый агент на основе платины.
23. Способ по п. 22, причем упомянутый противоопухолевый агент на основе платины выбран из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
24. Способ по п. 1, причем упомянутый второй агент представляет собой доксорубицин.
25. Способ по п. 1, причем упомянутый второй агент представляет собой иксабепилон.
26. Способ по п. 1, причем 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 доз или полных циклов эрибулина вводятся перед 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 дозами или полными циклами упомянутого второго агента.
27. Способ по п. 1, причем упомянутое воздействие (i) уменьшает число раковых клеток; (ii) уменьшает объем опухоли; (iii) увеличивает скорость регрессии опухоли; (iv) уменьшает или замедляет инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (v) уменьшает или замедляет метастазирование опухоли; (vi) уменьшает или ингибирует рост опухоли; (vii) предупреждает или отсрочивает появление и/или рецидивирование рака и/или продлевает время выживания, свободное от болезни или свободное от опухоли; (viii) увеличивает общее время выживания; (ix) уменьшает частоту воздействий и/или (x) облегчает один или более симптомов, связанных с раком.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль вводят за 2-10 недель или за 4-8 недель до указанного второго агента.
29. Способ лечения субъекта, имеющего риск развития рака груди, включающий введение субъекту (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли и затем (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона, где эрибулин или его фармакологически приемлемую соль вводят субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного второго агента.
30. Способ по п. 29, в котором упомянутый субъект представляет собой пациента-человека.
31. Способ по п. 29, в котором упомянутое воздействие выполняется как неоадъювантное воздействие перед хирургическим вмешательством.
32. Способ по п. 29, причем упомянутый рак груди является первичной опухолью.
33. Способ по п. 29, причем упомянутый рак груди является местнораспространенным.
34. Способ по п. 29, причем упомянутый рак груди является метастазирующим.
35. Способ по п. 29, причем упомянутый рак груди является позитивным или негативным по рецептору эстрогена, позитивным или негативным по рецептору прогестерона, позитивным или негативным по HER-2 или раком груди с трижды негативным фенотипом.
36. Способ по п. 29, причем упомянутая фармацевтически приемлемая соль эрибулина представляет собой эрибулина мезилат.
37. Способ по п. 29, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится путем внутривенного вливания.
38. Способ по п. 37, причем упомянутое внутривенное вливание длится от 1 до 20 минут.
39. Способ по п. 38, причем упомянутое внутривенное вливание длится от 2 до 5 минут.
40. Способ по п. 29, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве в диапазоне от 0,1 до 20 мг/м2.
41. Способ по п. 40, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве 1,1 мг/м2 или 1,4 мг/м2.
42. Способ по п. 29, причем упомянутый эрибулин или его упомянутая фармацевтически приемлемая соль вводится один раз в каждый 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
43. Способ по п. 29, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли завершается перед введением упомянутого второго агента.
44. Способ по п. 29, причем введение эрибулина или его упомянутой фармацевтически приемлемой соли продолжается после введения упомянутого второго агента.
45. Способ по п. 29, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой капецитабин.
46. Способ по п. 45, причем упомянутый капецитабин вводится ежедневно в течение двух недель, после чего следует однонедельный отдых.
47. Способ по п. 29, причем упомянутый второй вводимый агент представляет собой антимитотический агент.
48. Способ по п. 47, причем упомянутый антимитотический агент представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
49. Способ по п. 29, причем упомянутый второй агент представляет собой противоопухолевый агент на основе платины.
50. Способ по п. 49, причем упомянутый противоопухолевый агент на основе платины выбран из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
51. Способ по п. 29, причем упомянутый второй агент представляет собой доксорубицин.
52. Способ по п. 29, причем упомянутый второй агент представляет собой иксабепилон.
53. Способ по п. 29, причем 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 доз или полных циклов эрибулина вводятся перед 1-8, 2-7, 3-6 или 4-5 дозами или полными циклами упомянутого второго агента.
54. Способ по любому из пп. 29-53, где эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль вводят за 2-10 недель или за 4-8 недель до указанного второго агента.
55. Способ уменьшения размера опухоли у субъекта, имеющего рак груди, включающий введение субъекту (i) эрибулина или его фармакологически приемлемой соли и затем (ii) второго агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе платины, доксорубицина и иксабепилона, где эрибулин или его фармакологически приемлемую соль вводят субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного второго агента.
56. Способ увеличения эффективности агента, выбранного из группы, состоящей из капецитабина, паклитаксела и карбоплатина, в лечении рака груди у субъекта, включающий введение эрибулина или его фармакологически приемлемой соли субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного агента.
57. Набор для применения в лечении рака груди или уменьшения размера опухоли у субъекта, имеющего рак груди, содержащий (i) эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) второй агент, выбранный из группы, состоящей из капецитабина, антимитотического агента, противоопухолевого агента на основе на платины, доксорубицина и иксабепилона, где эрибулин или его фармакологически приемлемую соль вводят субъекту за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1-12 недель до указанного агента.
58. Набор по п. 57, в котором антимитотический агент выбран из паклитаксела и доцетаксела, а противоопухолевый агент на основе на платины выбран из цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
RU2016151303A 2014-05-28 2015-05-27 Применение эрибулина в лечении рака RU2699545C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462003937P 2014-05-28 2014-05-28
US62/003,937 2014-05-28
PCT/US2015/032684 WO2015183961A1 (en) 2014-05-28 2015-05-27 Use of eribulin in the treatment of cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016151303A RU2016151303A (ru) 2018-07-02
RU2016151303A3 RU2016151303A3 (ru) 2019-01-17
RU2699545C2 true RU2699545C2 (ru) 2019-09-06

Family

ID=54699716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016151303A RU2699545C2 (ru) 2014-05-28 2015-05-27 Применение эрибулина в лечении рака

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20170100367A1 (ru)
EP (1) EP3148526B1 (ru)
JP (1) JP2017516802A (ru)
KR (1) KR20170039096A (ru)
CN (1) CN106413705A (ru)
AU (1) AU2015267099B2 (ru)
BR (1) BR112016026545A8 (ru)
CA (1) CA2950320A1 (ru)
IL (2) IL249220B (ru)
MX (1) MX2016015378A (ru)
RU (1) RU2699545C2 (ru)
SG (1) SG11201609777SA (ru)
WO (1) WO2015183961A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2949652B1 (en) 2004-06-03 2019-08-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin B
MX2011009632A (es) 2009-03-30 2011-10-19 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion de liposoma.
RU2672585C2 (ru) 2013-06-26 2018-11-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Применение эрибулина и ленватиниба в качестве комбинированной терапии для лечения рака
EP3265122B1 (en) 2015-03-04 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pembrolizumab and eribulin for treating triple-negative breast cancer
JP7015237B2 (ja) 2016-04-28 2022-02-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍の成長を抑制する方法
KR20190138633A (ko) * 2017-02-20 2019-12-13 폴리포 리미티드 암 치료용 약제학적 조합물
JP2020528052A (ja) * 2017-07-21 2020-09-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がん治療におけるエリブリン及びサイクリン依存的キナーゼ阻害剤の使用
EP3713565A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
EP3877422A4 (en) * 2018-11-09 2022-08-24 G1 Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC DOSING SCHEDULES FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH ERIBULIN AND SELECTIVE CDK4/6 INHIBITOR COMBINATIONS
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
KR102377262B1 (ko) * 2020-05-11 2022-03-22 연성정밀화학(주) 결정성 에리불린 염

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060104984A1 (en) * 1998-06-17 2006-05-18 Littlefield Bruce A Methods and compositions for use in treating cancer
WO2012129100A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for predicting response to eribulin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653341B1 (en) * 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US6214865B1 (en) * 1998-06-17 2001-04-10 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
EP2949652B1 (en) 2004-06-03 2019-08-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin B
EP2200992B1 (en) 2007-10-03 2014-02-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs
US8203010B2 (en) 2010-01-26 2012-06-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds useful in the synthesis of halichondrin B analogs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060104984A1 (en) * 1998-06-17 2006-05-18 Littlefield Bruce A Methods and compositions for use in treating cancer
WO2012129100A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for predicting response to eribulin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORTES J. et al. Beyond taxanes: the next generation of microtubule-targeting agents//Breast Cancer Res Treat. 2012 Jun;133(3):821-30. doi: 10.1007/s10549-011-1875-6. Epub 2011 Nov 24.PMID: 22113255, . *
CORTES J. et al. Beyond taxanes: the next generation of microtubule-targeting agents//Breast Cancer Res Treat. 2012 Jun;133(3):821-30. doi: 10.1007/s10549-011-1875-6. Epub 2011 Nov 24.PMID: 22113255, реферат. LA VERDE N. et al. Tumor shrinkage and improved quality of life in a heavily pretreated metastatic breast cancer patient treated with eribulin//Send to Future Oncol. 2013 Nov;9(11):1703-9. doi: 10.2217/fon.13.169. *
LA VERDE N. et al. Tumor shrinkage and improved quality of life in a heavily pretreated metastatic breast cancer patient treated with eribulin//Send to Future Oncol. 2013 Nov;9(11):1703-9. doi: 10.2217/fon.13.169. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016015378A (es) 2017-12-04
RU2016151303A3 (ru) 2019-01-17
CA2950320A1 (en) 2015-12-03
EP3148526B1 (en) 2021-01-06
AU2015267099A1 (en) 2017-01-05
AU2015267099B2 (en) 2020-08-27
JP2017516802A (ja) 2017-06-22
IL249220B (en) 2020-08-31
BR112016026545A8 (pt) 2021-07-06
RU2016151303A (ru) 2018-07-02
WO2015183961A1 (en) 2015-12-03
EP3148526A1 (en) 2017-04-05
IL249220A0 (en) 2017-02-28
KR20170039096A (ko) 2017-04-10
EP3148526A4 (en) 2018-03-14
US20170100367A1 (en) 2017-04-13
BR112016026545A2 (pt) 2017-08-15
CN106413705A (zh) 2017-02-15
AU2015267099A8 (en) 2020-08-27
IL276733A (en) 2020-09-30
SG11201609777SA (en) 2016-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2699545C2 (ru) Применение эрибулина в лечении рака
KR102676705B1 (ko) 암을 치료하는 방법
US10238630B2 (en) Use of eribulin and poly (ADP ribose) polymerase (PARP) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
EP3013335B1 (en) Combination therapy for the treatment of cancer comprising eribulin and lenvatinib
US20170071903A1 (en) Use of eribulin and mtor inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
US11571408B2 (en) Cancer treatment using docetaxel by controlling peak plasma levels
EP3549608A1 (en) Use of combination of vegfr inhibitor and parp inhibitor in preparation of medicament for treating gastric cancer
US20200129473A1 (en) Use of eribulin and cyclin dependent kinase inhibitors in the treatment of cancer
US9592407B2 (en) Pharmaceutical composition and uses thereof
US20220071982A1 (en) Methods and uses for treating cancer
WO2024018412A1 (en) 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin as a cancer therapy neoadjuvant or adjuvant
WO2022265880A1 (en) Improved methods and compositions for drug delivery relating to ionic liquids
Markman et al. Article type: Original Article Title: Phase I Safety, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Study of the Oral Phosphatidylinositol-3-Kinase and mTOR Inhibitor BGT226 in Patients with Advanced Solid Tumours Authors list