RU2694226C1 - Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694226C1 RU2694226C1 RU2018115565A RU2018115565A RU2694226C1 RU 2694226 C1 RU2694226 C1 RU 2694226C1 RU 2018115565 A RU2018115565 A RU 2018115565A RU 2018115565 A RU2018115565 A RU 2018115565A RU 2694226 C1 RU2694226 C1 RU 2694226C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticles
- superoxide dismutase
- pharmaceutical composition
- eye
- enzyme
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title abstract description 12
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 33
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 16
- -1 poly(glutamic acid) Polymers 0.000 abstract description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 22
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 10
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 206010015911 Eye burns Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000701533 Escherichia virus T4 Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000664887 Homo sapiens Superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229930190208 echinochrome Natural products 0.000 description 1
- NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N echinochrome A Natural products OC1=C(O)C(O)=C2C(=O)C(CC)=C(O)C(=O)C2=C1O NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лекарственным средствам местного применения для моно- и комплексной терапии заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом. Фармацевтическая композиция для местного применения в форме суспензии содержит действующее вещество в виде включенной в сшитые глутаровым альдегидом наночастицы супероксиддисмутазы, активность которой составляет 50-500 кЕД/мл, в буферном растворе, а также целевые добавки и/или лекарственные средства, при этом в наночастицах фермент покрыт внутренней оболочкой из протамина и внешней оболочкой из блок-сополимера поли(глутаминовой кислоты) и полиэтиленгликоля, при этом гидродинамический радиус наночастиц фермента составляет 40-80 нм, концентрация наночастиц в суспензии равна 0,5-5⋅1014 частиц/мл, буферный раствор изотоничен физиологическому раствору и имеет рН 7,4. Также раскрыт способ применения указанной композиции, заключающийся в её инстилляции в конъюнктивальную полость глаза ежедневно 2-3 раза в день, длительностью от 1 недели до момента завершения воспалительного процесса. Группа изобретений обеспечивает усиление антиокислительной активности супероксиддисмутазы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам местного применения для моно- и комплексной терапии заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и содержащим в качестве действующего вещества фермент супероксиддисмутазу.
Под окислительным стрессом понимают усиление свободнорадикальных процессов на фоне ослабления собственной антиоксидантной системы с истощением пула эндогенных антиоксидантов, которое приводит к повреждению практически всех структурных и функциональных компонентов клеток [Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. 2001, М.: МАИК «Наука/ Интерпериодика»]. При этом свободные радикалы инициируют перекисное окисление липидов, способствуют образованию токсических веществ, усугубляют нарушения микроциркуляции в тканях, приводящие к ишемизации тканей.
Развитие практически всех глазных патологий сопровождается развитием окислительного стресса. [Зиангирова Г.Г., Антонова О.В. Перекисное окисление липидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (2003) Вестн. Офтальмол., 4, 54-55; Yang X., Hondur G., Tezel G. Antioxidant treatment limits neuroinflammation in experimental glaucoma (2016); Бейшенова Г.А. Чеснокова Н.Б. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе увеитов (Обзор литературы) (2015) РОЖ, 8, 99-106].
Для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, используют антиоксиданты, антигипоксанты, средства, оказывающие регенеративное действие и улучшающие микроциркуляцию [Рациональная фармакотерапия в офтальмологии (2006) (под ред. Е.А. Егорова), Изд-во Литтерра, Москва, с. 652-657; Морозов В.И., Яковлев А.А. (2009) Фармакотерапия глазных болезней, Изд-во МЕД пресс-информ, Москва, с. 169-179], в частности, препараты эмоксипина, пиридоксина, эхинохрома («Гистохром»).
Известен способ лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом (первичная открытоугольная глаукома, передний увеит, герпетическое и аденовирусное поражение глаз, вторичная кератопатия, травмы и ожоги глаз), предусматривающий инстилляции в конъюнктивальную полость антиоксидантного препарата на основе рекомбинантной супероксиддисмутазы (фармацевтический препарат «Рексод-ОФ», регистрационное удостоверение ЛСР-006689/10 от 15.07.10, и «Эрисод» [Патент RU 2144343 С1]). Однако известные лекарственные препараты супероксидисмутазы плохо проникают во внутренние структуры глаза.
Перспективным подходом к решению проблемы доставки лекарственного препарата к внутриглазным тканям является использование наночастиц в качестве систем доставки лекарственной субстанции, так как они значительно увеличивают биодоступность лекарства и позволяют создавать в тканях необходимые концентрации лекарственного вещества. [Патент RU 2508123; Патент RU 2577236; Чеснокова Н.Б., Галицкий В.А., Безнос О.В., Бейшенова Г.А., Кост О.А., Никольская И.И. Получение кальций-фосфатных частиц, содержащих супероксиддисмутазу, и их влияние на воспалительный процесс в глазу при экспериментальном увеите у кроликов (2015) РОЖ, 8, 31-36; Никольская И.И., Безнос О.В., Галицкий В.А., Чеснокова Н.Б., Кост О.А. Кальций-фосфатные частицы, содержащие супероксиддисмутазу - перспективный препарат для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом (2016) Вестн. Моск. Унта. Сер. Хим., 57, 138-144; Kost О.А., Beznos O.V., Davydova N.G., Manickam D.S., Nikolskaya I.I., Guller A.E., Binevski P.V., Chesnokova N.B., Shekhter A.B., Klyachko N.L., Kabanov A.V. Superoxide dismutase I nanozyme for treatment of eye inflammation (2016) Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016, 5194239doi].
Однако катионный полимер, использованный в качестве матрицы в [Патент RU 2508123], а именно метокси-поли(этиленгликоль)-поли(L-лизин) блок-сополимер, потенциально токсичен, а биодеградируемые и биосовместимые кальций-фосфатные частицы [Патент RU 2577236] обладают относительно большими гидродинамическими радиусами до 350 нм, в то время как для эффективного проникновения в ткани оптимальными считаются частицы радиусом до 100 нм.
Как указывалось выше, в настоящее время для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом (первичная открытоугольная глаукома, передний увеит, герпетическое и аденовирусное поражение глаз, вторичная кератопатия, травмы и ожоги глаз применяются фармацевтические препараты, предусматривающие инстилляции их в конъюнктивальную полость, на основе супероксиддисмутазы - «Рексод-ОФ», (регистрационное удостоверение ЛСР-006689/10 от 15.07.10,) и «Эрисод» [Патент RU 2144343 С1]).
Препарат Рексод -ОФ и способ его применения выбран нами в качестве прототипа как в части «композиция», так и в части «способ». Препарат Рексод-ОФ выпускается в виде лиофилизата рекомбинантной супероксиддисмутазы человека. Перед употреблением содержимое флакона 0,8 млн ЕД разводят в 2 мл воды и полученный раствор (глазные капли) хранят в холодильнике при 4-10°С в течение не более 3 дней. Лечение указанным препаратом включает инсталляцию его в коньюнктивальную полость при первичной открытоугольной глаукоме по 6-7 раз в течение 30 минут дважды в сутки, при аденовирусных поражениях глаз 6-8 раз в сутки в течение не менее 10 дней.
Недостатком этого препарата и способа лечения с его помощью является плохое проникновение во внутренние структуры глаза. Известно, что в среднем только около 5% от вводимого лекарственного вещества способно проникнуть через роговую оболочку и достичь внутриглазных тканей [Ahmad I., Patton Т. Importance of the non and corneal absorption routes in topical ophthalmic drug delivery. (1985) Invest. Ophtalm. Vis. Sci., 26, 584-587]. В итоге, необходимую концентрацию лекарственной субстанции в препарате необходимо либо повышать, либо часто производить инсталляции препарата (до 8 раз в сутки), что усиливает нежелательные побочные эффекты (как локальные, так и системные), связанные с последующим попаданием этих препаратов в кровоток.
Техническим результатом заявленного изобретения как в части «композиция», так и в части «способ», является усиление антиокислительной активности супероксиддисмутазы и усиление противовоспалительного лечебного эффекта супероксиддисмутазы при заболеваниях глаза, сопровождающихся окислительным стрессом. Это выражается в уменьшении времени заживления воспаления, снижению проявлений воспалительного процесса как во внешних, так и внутренних отделах глаза. Кроме того, использование предлагаемой композиции позволяет снизить частоту введения препарата.
Этот технический результат в части «композиция» достигается тем, что фармацевтическая композиция для местного применения при воспалительных заболеваниях глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, представляет собой суспензию в буфере, изотоническом физиологическому раствору с рН 7,4, действующего вещества в виде супероксиддисмутазы с активностью 50-500 кЕд/мл, включенной в наночастицы, сшитые глутаровым альдегидом, в которых фермент покрыт внутренней оболочкой из протамина и внешней оболочкой из блок-сополимера поли(глутаминовой кислоты) и полиэтиленгликоля (ПГ-ПЭГ), при этом гидродинамический радиус наночастиц фермента составляет 40-80 нм, а концентрация наночастиц в суспензии равна 0,5-5⋅1014 частиц/мл, композиция содержит также целевые добавки и/или лекарственные средства.
Композиция может быть выполнена в форме глазных капель или спрея.
Композиция может содержать в качестве целевой добавки консервант.
Композиция в качестве лекарственного средства может содержать антибиотики, и/или стероиды и/или адреноблокаторы.
Указываемый технический результат в части «способ» достигается тем, что производят инсталляции в конъюнктивальную полость глаза фармацевтической композиции по пп. 1-4, содержащей эффективное количество супероксиддисмутазы в дозе от 1,5 до 15 кЕД ежедневно 2-3 раза в день, длительностью от 1 недели до момента завершения воспалительного процесса.
Изобретение поясняется табл. 1 «Антиокислительная активность препарата Рексод, фармкомпозиции и наночастиц, не содержащих фермент», в которой продемонстрировано, что, в то время как препарат Рексод обладал антиокислительной активностью только в отношении супероксид-анион радикала, супероксиддисмутаза в составе предложенной фармкомпозиции проявляет также активность по отношению к гидроксильному радикалу. Показано, что полимеры, образующие наночастицы, проявляют собственную антиокислительную активность по отношению к обоим активным формам кислорода. Однако антиокислительная активность фармкомпозиции даже выше, чем суммарная активность супероксиддисмутазы и пустых частиц. В таблице 1 также продемонстрировано, что антиокислительная активность заявляемой фармкомпозиции существенно выше, чем препарата «Рексод».
Изобретение поясняется также фиг. 1, на которой продемонстрировано влияние супероксиддисмутазы (препарата Рексод) и заявленной фармацевтической композиции на антиокислительную активность в слезной жидкости кроликов (кролик №2 - нелеченый; кролик №6 - леченый супероксиддисмутазой; кролик №12 - леченый заявленной фармкомпозицией) после щелочного ожога роговицы. Антиокислительную активность в слезе определяли хемилюминесцентным методом в модельной системе гемоглобин - перекись водорода - люминол, в которой в качестве субстрата окисления выступает люминол. Величину антиокислительной активности выражали в эквивалентах тролокса, для чего строили калибровочную кривую зависимости латентного периода хемилюминесценции от концентрации тролокса по [Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты (1998) Вестн. РАМН, №7, 43-51]. Статистическую обработку результатов производили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Важно, что, в отличие от раствора супероксиддисмутазы, сниженный в острый период ожогового процесса антиоксидантный потенциал слезы восстанавливается под действием заявленной фармкомпозиции в более ранние сроки (14-е сутки против 21) и в дальнейшем остается выше, чем у нелеченых животных. Это свидетельствует о том, что супероксиддисмутаза в составе фармкомпозиции более эффективно подавляет окислительный стресс, который является причиной усиления образования провоспалительных метаболитов и повреждения структурных и функциональных компонентов тканей глаза.
Приготовление фармацевтической композиции по изобретению: Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества эффективное количество супероксиддисмутазы, включенной в наночастицы на основе сшитых протамина и блок-сополимера поли(глутаминовой кислоты) и полиэтиленгликоля по методу [Патент RU 2575836; Заявка RU 2013 153 179] в виде суспензии в водном буферном растворе, изотоническом физиологическому раствору с рН 7,4, который может также содержать целевые добавки и лекарственные средства. Раствор имеет бесцветную окраску.
Глазные капли получали следующим образом: Переводили полученную суспензию наночастиц в необходимый водный раствор путем многократного разбавления и центрифугирования на мембранных системах 50 кДа, перед использованием проводили стерильную фильтрацию раствора через фильтры «Millipor» 0,22 мкм.
Соответствие состава проверяли по:
1. Активности супероксиддисмутазы, определяемой по методу [Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина (1990) Вопр. Мед. Химии, 36, 88-91]. Метод основан на определении степени торможения реакции окисления кверцетина в присутствии супероксиддисмутазы. За единицу активности супероксиддисмутазы принимали такое количество фермента в 1 мл реакционной смеси, которое вызывает ингибирование реакции окисления кверцетина на 50%.
2. Значению рН раствора (7,4), которое проверяли с использованием рН-метра.
3. Электрофоретической подвижности препарата в условиях неденатурирующего электрофореза в 10% полиакриламидном геле по методу [Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of Bacteriophage T4 (1970) Nature, 227, 680-685]. Для окрашивания белков использовали Кумасси бриллиантовый синий R-250.
4. Наночастицы в композиции характеризовали методом анализа траектории наночастиц. Этот метод позволяет определять как размер, так и концентрацию частиц.
Сравнительное изучение терапевтического действия супероксиддисмутазы в растворе и супероксиддисмутазы в составе наночастиц проводили на моделях воспалительного процесса, сопровождающегося окислительным стрессом, во внутренних (иммуногенный увеит - воспаление сосудистой оболочки глаза) и внешних (ожог роговицы) структурах глаза кроликов. При увейте имеется высокая степень корреляции между выраженностью воспаления и окислительным стрессом. Показано, что супероксиддисмутаза в значительной степени снижает уровень окислительного стресса во внутренних средах глаза при увейте [Чеснокова Н.Б., Нероев В.В., Безнос О.В., Бейшенова Г.А., Никольская И.И., Кост О.А., Биневский П.В., Шехтер А.Б. Окислительный стресс при увейте и его коррекция антиоксидантным ферментом супероксиддисмутазой (2014) Вестн. Офтальмол., 30, 30-36]. При ожоге глаза развивается воспалительный процесс, сопровождающийся значительным снижением антиоксидантного потенциала, что свидетельствует об истощении собственной антиоксидантной системы при окислительном стрессе [Гулидова О.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Чеснокова Н.Б. Изменение антиокислительной активности слезной жидкости при экспериментальной ожоговой болезни глаз (1999) Бюл. Эксп. Биол. Мед., 128, 571-574].
В эксперименте были задействованы 73 кролика породы шиншилла массой 2-2,5 кг. Работа с экспериментальными животными проводилась в соответствии с положениями Хельсинской декларации. Животные находились в стандартных условиях содержания. Лабораторные животные до начала исследования содержались 14 дней для адаптации. Во время этого периода у животных контролировали признаки отклонения от состояния здоровья. Каждому животному был присвоен индивидуальный номер (в соответствии с номером группы и порядковым номером). В экспериментальные группы случайным образом были отобраны животные без внешних отклонений.
Моделирование экспериментального увеита.
При исследовании заявленной фармкомпозиции на течение экспериментального увеита ожоговой болезни глаз у кроликов было задействовано 38 животных (76 глаз) У животных воспроизводили иммуногенный увеит по методике [Нероев В.В., Давыдова Г.А., Перова Т.С. Моделирование иммуногенного увеита у кроликов (2006) Бюлл. Эксперимент. Биол. Мед., 142, 598-600]. Каждому кролику двукратно вводили нормальную лошадиную сыворотку, сначала подкожно в количестве 5 мл, затем на 10 сутки после подкожной инъекции в оба глаза интравитреально вводили разрешающую дозу сыворотки в количестве 70 мкл.
Для лечения использовали препарат Рексод-ОФ (ООО "НПП Ферментные технологии", Россия), представляющий собой рекомбинантную супероксиддисмутазу 1 человека (400 кЕД в 1 мг), и заявленную фармкомпозицию с равной активностью фермента в качестве монотерапии. Первая группа получала инстилляции Рексод, вторая группа получала инстилляции заявленной фармкомпозиции, третья группа получала плацебо, четвертая группа - интактные кролики (для контроля показателей). Препараты вводили по 3 раза в день по 30 мкл в оба глаза в течение 8 дней.
Клинические признаки воспаления оценивали путем последовательного анализа данных наружного осмотра глаза, биомикроскопии с помощью щелевой лампы, офтальмоскопии. Оценку клинических проявлений увеита (гиперемия конъюнктивы, количество отделяемого, отек век, роговицы и радужки, содержание фибрина и общего белка во влаге передней камеры) проводили в условных баллах по четырехбалльной шкале: отсутствие признака - 0, проявления слабой степени - 1, средней - 2, сильной - 3.
Пример 1
Кроликам с иммуногенным увеитом проводили инстилляции растворов супероксиддисмутазы (препарат Рексод) в концентрации 50 кЕд/мл в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, суспензии заявленной фармкомпозиции с концентрацией наночастиц 0,5⋅1014 частиц/мл и с такой же активностью фермента в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, а также плацебо - фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,15 М NaCl.
Оценивали отек радужки в разные дни после инициирования увеита.
Данные представлены на фиг. 2. Отек радужки в группе, получавшей инстилляции заявленной фармкомпозицией, снижался быстрее, чем в других группах.
Пример 2
Кроликам с иммуногенным увеитом проводили инстилляции растворов супероксиддисмутазы (препарат Рексод) в концентрации 50 кЕд/мл в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида, суспензии заявленной фармкомпозиции с концентрацией наночастиц 0,5⋅1014 частиц/мл и с такой же активностью фермента в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида, а также плацебо - фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,15 М NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида.
Оценивали содержание фибрина во внутренней камере глаза в разные дни после инициирования увеита.
Данные представлены на фиг. 3. Количество сгустков фибрина в передней камере у животных, получавших инстилляции заявленной композиции, было значительно меньше, чем у тех, что получали инстилляции раствора супероксиддисмутазы.
Пример 3
Кроликам с иммуногенным увеитом проводили инстилляции растворов супероксиддисмутазы (препарат Рексод) в концентрации 50 кЕд/мл в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида, суспензии заявленной фармкомпозиции с концентрацией наночастиц 0,5⋅1014 частиц/мл и с такой же активностью фермента в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида, а также плацебо - фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,15 M NaCl и 0,3 мг/мл бензалконий хлорида.
Оценивали общее содержание белка во внутренней камере глаза на 8 сутки течения увеита.
Данные представлены на фиг. 4. Общее содержание белка в острый период протекания увеита в передней камере у животных, получавших инстилляции заявленной композиции, было значительно меньше, чем у тех, что получали инстилляции раствора супероксиддисмутазы. Это свидетельствует о снижении проницаемости кровеносных сосудов увеального тракта и, следовательно, о меньшей выраженности воспаления
Моделирование ожога центральной части роговицы.
При моделировании дозированного по площади и глубине щелочного ожога роговицы использовали круги d=7 мм из тонкой хлопчатобумажной ткани, пропитанные 10% раствором NaOH, которые наносили на центральную область роговицы на 40 секунд, затем промывали глаза физиологическим раствором порциями по 20 мл. Для обезболивания использовали 2,5% раствор аминазина в сочетании с 0,5% раствором седуксена (1:1), который вводили подкожно (0,5 мл/кг веса). Одновременно проводили местную анестезию путем инстилляции на роговицу 0,5% раствора дикаина. В эксперименте использовали 35 кроликов (70 глаз).
Для лечения использовали препарат Рексод-ОФ и полученную нами фармкомпозицию на основе супероксиддисмутазы в составе наночастиц в качестве комплексной терапии с одновременным местным применением глазных капель на основе 2,5% раствора антибиотика левомицетина 5 раз в день. Первая группа получала инстилляции Рексод на фоне местного лечения левомицетином, вторая группа получала инстилляции заявленной фармкомпозиции на фоне местного лечения левомицетином, третья группа получала плацебо на фоне лечения левомицетином, четвертая группа - интактные кролики (для контроля показателей). Препараты вводили по 2 раза в день по 30 мкл в оба глаза в течение 21 дня.
Пример 4
Кроликам с щелочным ожогом роговицы проводили инстилляции растворов супероксиддисмутазы (препарат Рексод) в концентрации 500 кЕд/мл в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, суспензии заявленной фармкомпозиции с концентрацией наночастиц 5⋅1014 частиц/мл и с такой же активностью фермента в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, а также плацебо - фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,15 М NaCl. Все кролики получали также инстилляции раствора левомицетина.
Оценивали площадь дефекта роговицы в разные дни после ожога.
Данные представлены на фиг. 5. Под действием заявленной фармкомпозиции площадь дефекта роговицы меньше и сокращается быстрее, чем при лечении раствором супероксиддисмутазы.
Пример 5
Кроликам с щелочным ожогом роговицы проводили инстилляции растворов супероксиддисмутазы (препарат Рексод) в концентрации 500 кЕд/мл в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, суспензии заявленной фармкомпозиции с концентрацией наночастиц 5⋅1014 частиц/мл и с такой же активностью фермента в фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 M NaCl, а также плацебо - фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,15 М NaCl. Все кролики получали также инстилляции раствора левомицетина.
Оценивали интенсивность неоваскуляризации роговицы в разные дни после ожога.
Данные представлены на фиг. 6. Важно, что под действием предложенной фармкомпозиции происходит более быстрая и интенсивная неоваскуляризация роговицы в острой стадии процесса, что обеспечивает поступление в зону повреждения компонентов крови, необходимых для репарации ткани. Важно, что после отмены препарата происходит более быстрое запустевание новообразованных сосудов, что необходимо для образования менее грубой рубцовой ткани.
Таким образом, приведенные примеры свидетельствуют, что внедрение супероксиддисмутазы в наночастицы и местное применение заявленной фармацевтической композиции усиливает положительное действие фермента на течение воспалительного процесса как во внешних, так и во внутренних структурах глаза, а также более эффективно снижает количество свободных радикалов при воспалении.
Учитывая, что физиологические особенности глаза кролика и человека идентичны, данная фармацевтическая композиция может быть рекомендована к использованию как в ветеринарии, так и в клинике.
В данном исследовании мы сравнивали одинаковые режимы и дозы введения супероксиддисмутазы в растворе и супероксиддисмутазы в составе наночастиц. Полученные данные, свидетельствующие о большей терапевтической эффективности фермента в составе наночастиц, позволяют полагать, что его можно применять менее часто и в меньшей дозе, чем препарат в простом растворе. В то же время выбор дозы и режима применения должен зависеть от тяжести, локализации, характера течения патологии. Показанием к применению супероксиддисмутазы в составе предложенной фармкомпозиции является широкий круг глазных болезней, в патогенезе которых большую роль играет усиление процессов свободнорадикального окисления. Это воспалительные процессы любой этиологии и локализации, нейродегенеративные процессы в сетчатке, включая глаукому и возрастную дистрофию сетчатки, диабетическая ретинопатия, профилактика катаракты.
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция для местного применения при воспалительных заболеваниях глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, в форме суспензии, содержащей действующее вещество в виде включенной в сшитые глутаровым альдегидом наночастицы супероксиддисмутазы, активность которой составляет 50-500 кЕД/мл, в буферном растворе, а также целевые добавки и/или лекарственные средства, при этом в наночастицах фермент покрыт внутренней оболочкой из протамина и внешней оболочкой из блок-сополимера поли(глутаминовой кислоты) и полиэтиленгликоля (ПГ-ПЭГ), при этом гидродинамический радиус наночастиц фермента составляет 40-80 нм, концентрация наночастиц в суспензии равна 0,5-5⋅1014 частиц/мл, буферный раствор изотоничен физиологическому раствору и имеет рН 7,4.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме глазных капель или спрея.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве целевой добавки она содержит консервант.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного средства она содержит антибиотики, и/или стероиды и/или адреноблокаторы.
5. Способ применения композиции по п. 1, заключающийся в инстилляции в конъюнктивальную полость глаза фармацевтической композиции по пп. 1-4, содержащей эффективное количество супероксиддисмутазы в дозе от 1,5 до 15 кЕД ежедневно 2-3 раза в день, длительностью от 1 недели до момента завершения воспалительного процесса.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018115565A RU2694226C1 (ru) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018115565A RU2694226C1 (ru) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2694226C1 true RU2694226C1 (ru) | 2019-07-10 |
Family
ID=67251944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018115565A RU2694226C1 (ru) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694226C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144343C1 (ru) * | 1997-11-17 | 2000-01-20 | Алексеев Владимир Николаевич | Способ лечения первичной открытоугольной глаукомы |
| RU2575836C2 (ru) * | 2013-11-29 | 2016-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Полимерные наночастицы состава фермент-поликатион-полианион, содержащие антиоксидантный фермент, для применения в медицине и способ их получения |
-
2018
- 2018-04-25 RU RU2018115565A patent/RU2694226C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144343C1 (ru) * | 1997-11-17 | 2000-01-20 | Алексеев Владимир Николаевич | Способ лечения первичной открытоугольной глаукомы |
| RU2575836C2 (ru) * | 2013-11-29 | 2016-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Полимерные наночастицы состава фермент-поликатион-полианион, содержащие антиоксидантный фермент, для применения в медицине и способ их получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Харкевич Д.А. Фармакология/ Учебник, 2010, 10-е издание, стр.72-82. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015257651B2 (en) | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders | |
| Cheng et al. | Sustained delivery of latanoprost by thermosensitive chitosan–gelatin-based hydrogel for controlling ocular hypertension | |
| KR20190093626A (ko) | 황반변성의 신규 치료 방법 | |
| KR102578102B1 (ko) | 엔도텔린 수용체 길항제의 국소 안용 제형 | |
| US20170007670A1 (en) | Method of Treating Intraocular Tissue Pathologies | |
| US20170368024A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Glaucoma | |
| WO2013142912A1 (en) | Methods and compositions for reducing ocular discomfort | |
| RU2694226C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом, и способ ее применения | |
| Wang et al. | Evaluation of His6-Metal Assemblies as a Drug Delivery Vehicle in the Treatment of Anterior Segment Disease Using a Corneal Inflammation Model | |
| US20210228622A1 (en) | Compositions of oxyhydrogen and the thereapeutic use thereof for ocular conditions | |
| JP2006523461A (ja) | 羊ヒアルロニダーゼを単離し精製する方法 | |
| RU2730975C1 (ru) | Способ лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы | |
| RU2577236C1 (ru) | Способ лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом | |
| RU2707279C1 (ru) | Способ лечения передних увеитов животных и птиц легкой и средней степени тяжести | |
| RU2699206C1 (ru) | Способ лечения дефектов роговицы с помощью аутологичного тромбофибринового сгустка | |
| RU2508123C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения при лечении воспалительных заболеваний глаз и способ ее использования | |
| Takahashi et al. | Antiproliferative effect of retinoic acid in 1% sodium hyaluronate in an animal model of PVR | |
| RU2644701C1 (ru) | Способ консервативного лечения адаптированных проникающих ранений роговицы | |
| RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
| Navarro-Partida et al. | Safety and Tolerability of Topical Ophthalmic Triamcinolone Acetonide-Loaded Liposomes Formulation and Evaluation of Its Biologic Activity in Patients with Diabetic Macular Edema. Pharmaceutics 2021, 13, 322 | |
| RU2558991C1 (ru) | Способ моделирования пролиферативной витреоретинопатии у крыс | |
| RU2405502C1 (ru) | Способ моделирования миопической болезни глаз | |
| RU2177801C1 (ru) | Средство, ингибирующее ангиогенез при заболеваниях органа зрения | |
| RU2265425C1 (ru) | Способ лечения отечно-геморрагических форм диабетической ретинопатии | |
| RU2239436C1 (ru) | Средство для лечения синдрома сухого глаза как осложнения перенесенных офтальмоинфекций |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210205 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210426 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220321 |