RU2693004C1 - Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor - Google Patents
Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693004C1 RU2693004C1 RU2019107376A RU2019107376A RU2693004C1 RU 2693004 C1 RU2693004 C1 RU 2693004C1 RU 2019107376 A RU2019107376 A RU 2019107376A RU 2019107376 A RU2019107376 A RU 2019107376A RU 2693004 C1 RU2693004 C1 RU 2693004C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cisplatin
- physcion
- inhibitor
- ethyl acetate
- composition
- Prior art date
Links
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 171
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 108020001657 6-phosphogluconate dehydrogenase Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 102000004567 6-phosphogluconate dehydrogenase Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 32
- FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N physcion Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 242
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- UGNZSMZSJYOGNX-UHFFFAOYSA-N Isoviocristine Natural products O=C1C=C(C)C(=O)C2=CC3=CC(OC)=CC(O)=C3C(O)=C21 UGNZSMZSJYOGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- WLXGUTUUWXVZNM-UHFFFAOYSA-N anthraglycoside A Natural products C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WLXGUTUUWXVZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N physcion Natural products C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 76
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 23
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 17
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 description 14
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 12
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 12
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 9
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 8
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 4
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 4
- OGPMEHXDIDDMDJ-UHFFFAOYSA-N Erythroglancin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)c3c(O)cc(OC)c(O)c3C(=O)c2c1 OGPMEHXDIDDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000209219 Hordeum Species 0.000 description 4
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 4
- DMLHPCALHMPJHS-UHFFFAOYSA-N Nepodin Chemical compound C1=CC=C(O)C2=C(O)C(C(=O)C)=C(C)C=C21 DMLHPCALHMPJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 235000021501 Rumex crispus Nutrition 0.000 description 4
- 244000207667 Rumex vesicarius Species 0.000 description 4
- NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Natural products Cc1cc(O)c2C(=O)c3c(O)cccc3Oc2c1 NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Chemical class 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- -1 pentose phosphate Chemical class 0.000 description 3
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- QBACGOWRJDBXSG-ONEGZZNKSA-N (e)-n-[4-(3-bromo-4-chloroanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 QBACGOWRJDBXSG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CHMNMRMSFMQHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-diphenyl-1H-tetrazol-1-ium-3-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole 2H-tetrazol-1-ium dibromide Chemical group [Br-].[Br-].[NH2+]1C=NN=N1.S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CHMNMRMSFMQHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 3-[[5-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=O)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000158379 Caloplaca Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150067938 PGD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Chemical class 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и касается создания новой противоопухолевой композиции, которая представляет собой комплекс, состоящий из известного фармацевтического препарата цисплатина и ингибитора 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (Physcion). Изобретение может быть использовано для производства в последующем лекарственного препарата, который может найти применение в медицине, ветеринарии, биологии, при этом наиболее эффективно может быть использована в области лечения онкологических заболеваний.The invention relates to medicine and relates to the creation of a new antitumor composition, which is a complex consisting of the well-known pharmaceutical drug cisplatin and an inhibitor of 6-phosphogluconate dehydrogenase (Physcion). The invention can be used for the production of subsequent medicinal product, which can be used in medicine, veterinary medicine, biology, with the most effectively can be used in the treatment of cancer.
На дату подачи заявки в мире существует задача повышения эффективности химической терапии злокачественных новообразований. Недостаточная эффективность терапии обусловлена преимущественно тем, что к большинству используемых в химиотерапии фармацевтических препаратов возникает лекарственная устойчивость (то есть способность сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами) в опухолевых клетках. Одним из таких выявленных заявителем противоопухолевых (снижающий рост и развитие опухолевых клеток) фармацевтических препаратов является широко известный цисплатин, действие которого было открыто Б. Розенбергом в начале 1960-х годов при наблюдении влияния электрического тока на рост бактерий и направлено на нарушение функций ДНК, вызванном химическим повреждением её оснований (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) (Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия, Eur J Pharmacol, 2014) [1].At the time of filing the application in the world there is the task of increasing the effectiveness of chemical therapy of malignant tumors. The lack of effectiveness of therapy is mainly due to the fact that the majority of pharmaceutical preparations used in chemotherapy have drug resistance (that is, the ability to maintain vital functions, including reproduction, despite contact with chemotherapy drugs) in tumor cells. One of these antitumor-identified (reducing the growth and development of tumor cells) pharmaceutical preparations is the well-known cisplatin, which was discovered by B. Rosenberg in the early 1960s while observing the influence of electric current on bacterial growth and is aimed at disrupting DNA functions caused by chemical damage to its bases (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) [1].
Заявителем проведен анализ существующего уровня техники. Из исследованного заявителем уровня техники выявлено, что одним из наиболее действенных способов для повышения эффективности химической терапии злокачественных образований является создание композиции, состоящей из противоопухолевого фармацевтического препарата и вещества, ингибирующего метаболизм клетки, которая (композиция) способствовала бы увеличению чувствительности (то есть способности реагировать на терапию) опухолевых клеток к химиопрепарату цисплатину.The applicant has analyzed the current level of technology. From the prior art studied by the applicant, it was revealed that one of the most effective ways to increase the effectiveness of chemical therapy of malignant tumors is to create a composition consisting of an antitumor pharmaceutical preparation and a substance that inhibits cell metabolism, which (composition) would increase sensitivity (i.e., ability to respond to therapy) of tumor cells to cisplatin chemotherapy.
Цисплатин, являясь хорошо известным по литературным источникам лекарственным средством, обладающий достаточно высокой клинической активностью в отношении таких опухолей, как рак молочной железы, яичников, шейки матки, легких и поджелудочной железы, в свободном состоянии имеет существенный недостаток, связанный с развивающейся к нему у опухолевых клетках устойчивостью и в связи с этим нецелесообразностью продолжения терапии при его использовании по назначению (Cisplatin Resistance: A Cellular Self-Defense Mechanism Resulting from Multiple Epigenetic and Genetic Changes, Pharmacol Rev. 2012) (Устойчивость к цисплатину: клеточный механизм защиты, возникающий в результате множественных эпигенетических и генетических изменений, Pharmacol Rev. 2012) [2].Cisplatin, being a well-known drug source with a fairly high clinical activity against such tumors as breast, ovarian, cervical, lung and pancreas cancer, in a free state has a significant drawback associated with developing cell resistance and the inappropriateness of continuing therapy when it is used for its intended purpose (Cisplatin Resistance: A Cellular Self-Defense Mechanism Resulting from Multiple Epigenetic and Genetic Changes, Pharmacol Rev. 2012) ( resistance to cisplatin: a cellular defense mechanism resulting from multiple epigenetic and genetic changes, Pharmacol Rev. 2012) [2].
Далее в выявленном заявителем источнике (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) (Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия, Eur J Pharmacol, 2014) [3] описан механизм действия цисплатина, как противоопухолевого средства. Способ действия цисплатина связан с его способностью сшивать пуриновые основания ДНК, тем самым нарушая механизмы репарации (восстановления) ДНК и впоследствии вызывая апоптоз (гибель) в опухолевых клетках.The source identified by the applicant (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014) [3] describes the mechanism of action of cisplatin as an antitumor agent. The mode of action of cisplatin is associated with its ability to crosslink the purine bases of DNA, thereby disrupting the DNA repair (repair) mechanisms and subsequently causing apoptosis (death) in tumor cells.
Заявителем выявлен источник, свидетельствующий, что у большинства опухолевых клеток возникает лекарственная устойчивость к цисплатину (Molecular mechanisms of cisplatin resistance, Oncogene 2012) (Молекулярные механизмы устойчивости к цисплатину, Oncogene. 2012) [4].The applicant identified a source that indicates that most of the tumor cells develop drug resistance to cisplatin (Molecular mechanisms of cisplatin resistance, Oncogene 2012) (Molecular mechanisms of resistance to cisplatin, Oncogene. 2012) [4].
Чтобы преодолеть лекарственную устойчивость к цисплатину и повысить эффективность его использования по назначению, его смешивают с другими химиопрепаратами, являющимися цитотоксическими (вызывающими некроз больных и здоровых клеток, то есть массовый патологический процесс, выражающийся в местной гибели ткани в живом организме в результате какого-либо экзо- или эндогенного её повреждения) и цитостатическими (вызывающими апоптоз, то есть не патологическую гибель больных и здоровых клеток) (Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window. Cancer Biol.Ther. 2003) (Классическая химиотерапия: механизмы, токсичность и терапевтическое окно. Cancer Biol.Ther. 2003) [5].In order to overcome drug resistance to cisplatin and increase the effectiveness of its use for its intended purpose, it is mixed with other cytotoxic chemotherapy drugs (which cause necrosis of sick and healthy cells, that is, a massive pathological process, expressed in the local tissue death in a living organism as a result of - or its endogenous damage) and cytostatic (causing apoptosis, that is, non-pathological death of diseased and healthy cells) (Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window. Cancer Biol .Ther. 2003) (Classical chemotherapy: mechanisms, toxicity and therapeutic window. Cancer Biol.Ther. 2003) [5].
Из исследованного уровня техники заявителем выявлен источник (Effective combination chemotherapy with paclitaxel and cisplatin with or without human granulocyte colony-stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer, Br J Cancer. 2002) (Эффективная комбинированная химиотерапия с паклитакселом и цисплатином с или без колониестимулирующего фактора гранулоцитов человека и / или эритропоэтина у пациентов с распространенным раком желудка, Br J Cancer. 2002) [6]. The source has been identified by the applicant from the examined level of the technique (Effective combination chemotherapy with colonic-stimulating factor and / or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer, Br Cancer. 2002) (Effective combination chemotherapy with paclitaxel and cisplatin with or without the colony-stimulating factor of human granulocytes and / or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer, Br J Cancer. 2002) [6].
Сущностью известного технического решения является композиция двух химиопрепаратов цисплатина и паклитаксела, активная для пациентов с поздними стадиями рака желудка. Частота ответа (эффективность) на лечение составляла 44%, включая 11% полных ремиссий, средний интервал без прогрессирования заболевания составлял 7 месяцев и общую выживаемость около 11,2 месяца.The essence of the known technical solution is the composition of two chemotherapy drugs of cisplatin and paclitaxel, active for patients with advanced stages of gastric cancer. The response rate (efficacy) to treatment was 44%, including 11% of complete remissions, the mean progression-free interval was 7 months, and overall survival was about 11.2 months.
Недостатком известного технического решения является развитие ярко выраженной токсичности в ответ на терапию, включая развитие лейкоцитопении у 39 пациентов (87% исследуемых), достигшей 3 или 4 степени у пяти (11%) и двух (4%) пациентов, нейтропении в 39 случаях (87%), достигшей 3 или 4 степени у 10 (22%) и пяти пациентов (11%) соответственно. При этом у последних пяти пациентов (11%) развилась инфекция, причем одному из них потребовалась госпитализация для внутривенного введения антибиотиков. Анемия наблюдалась у 69% пациентов и достигла 3 степени у двух пациентов (4%). Двадцать два пациента (49%) получали эритропоэтин, потому что их уровень гемоглобина упал ниже 12,0 мг/дл-1 во время химиотерапии, при этом в процессе проведения терапии наблюдались желудочно-кишечные расстройства, которые были наиболее часто встречающейся реакцией на проводимую терапию. Тошнота и рвота возникали у 21 пациента (47%), диарея была отмечена у девяти пациентов (20%), запор возник у пяти пациентов, а стоматит 1 или 2 степени у четырех. У двадцати двух пациентов (49%) развилась периферическая невропатия, в том числе у 6 (13%) были тяжелые симптомы. У двух пациентов (4%) развились анафилактические реакции, несмотря на адекватную премедикацию. Алопеция была отмечена у 30 пациентов (67%), 16 из которых имели полное выпадение волос. Об астении сообщили 19 (42%) пациентов. Временно нарушенные функции печени и почек наблюдались у одного (2%) и 10 (22%) пациентов соответственно. Лечение было прекращено преждевременно у двух пациентов из-за анафилаксии, у четырех пациентов из-за периферической невропатии 3-й степени (после шести-десяти курсов лечения), в одном случае из-за интеркуррентного кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.A disadvantage of the known technical solution is the development of pronounced toxicity in response to therapy, including the development of leukocytopenia in 39 patients (87% of the studied), who reached 3 or 4 degrees in five (11%) and two (4%) patients, neutropenia in 39 cases ( 87%), reached 3 or 4 degrees in 10 (22%) and five patients (11%), respectively. At the same time, the last five patients (11%) developed an infection, and one of them required hospitalization for intravenous administration of antibiotics. Anemia was observed in 69% of patients and reached
Из исследованного уровня техники заявителем выявлен источник (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combination chemotherapy in sorafenib-refractory metastatic hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol. 2014) (Эпирубицин, Цисплатин, комбинированная химиотерапия 5-FU при метастатической гепатоцеллюлярной карциноме сорафениб, World J Gastroenterol. 2014) [7]. Сущностью известного технического решения является композиция трех химиопрепаратов - цисплатина, эпирубицина и 5-фторурацила, которая показывает умеренную активность у отдельных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в качестве лечения второй линии (то есть препараты, назначаемые в качестве дополнительного лечения при неэффективности основной схемы терапии). Терапия показала многообещающий клинический результат у отдельных пациентов, даже с прогрессирующей стадией заболевания. Кроме того, все токсические эффекты были управляемыми, и пациенты хорошо переносили режим на протяжении всех циклов лечения. From the studied prior art, the applicant identified the source (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combination chemotherapy in sorafenib-refractory metastatic hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol. 2014) (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combined chemotherapy for a metastatic hepatocellular carterend and a pattern and a pattern and a pattern and a set by a person and a person and a person and a person and a person. 2014) [7]. The essence of the known technical solution is the composition of three chemotherapy drugs - cisplatin, epirubicin and 5-fluorouracil, which shows moderate activity in certain patients with hepatocellular carcinoma as a second-line treatment (i.e. drugs prescribed as an additional treatment with the ineffectiveness of the main treatment regimen). Therapy has shown promising clinical results in selected patients, even with the progressive stage of the disease. In addition, all toxic effects were manageable, and patients tolerated the regimen well throughout all treatment cycles.
Недостатком известного технического решения является то, что несмотря на то, что некоторые отобранные пациенты продемонстрировали чувствительность к терапии, общее увеличение выживаемости было минимальным для всех пациентов. К тому же в ответ на терапию наблюдалось развитие нейтропении 3-4 степени у 53,9% пациентов и астении у 26,4% исследуемых.A disadvantage of the known technical solution is that despite the fact that some selected patients showed sensitivity to therapy, the overall increase in survival was minimal for all patients. Moreover, in response to therapy, the development of grade 3-4 neutropenia was observed in 53.9% of patients and asthenia in 26.4% of the subjects.
Из исследованного уровня техники заявителем выявлен источник (Cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy in advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1987) (Химиотерапия цисплатином и 5-фторурацилом при запущенном или рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи, Cancer 1987) [8]. Сущностью известного технического решения является композиция двух химиопрепаратов цисплатина и 5-фторурацила, использование которой приводит к тому, что все исследуемые пациенты с раком головы и шеи, кроме одного, показали явные признаки опухолевого ответа (эффективность лечения) даже после начального цикла химиотерапии. From the studied prior art, the applicant identified the source (Cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy in the head and neck squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1987) (Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil in advanced or recurrent squamous cell head and neck cancer, Cancer 1987) [eight]. The essence of the known technical solution is the composition of two chemotherapy drugs of cisplatin and 5-fluorouracil, the use of which leads to the fact that all the studied patients with head and neck cancer, except one, showed clear signs of a tumor response (treatment efficacy) even after the initial chemotherapy cycle.
Недостатком известного технического решения является то, что безрецидивная (отсутствие повторного проявления заболевания) выживаемость была низкой: только 5 из 26 пациентов в группе остались живы и не имели заболеваний от 8 до 28 месяцев после начальной терапии.A disadvantage of the known technical solution is that disease-free (no re-manifestation of the disease) survival was low: only 5 out of 26 patients in the group survived and did not have the disease from 8 to 28 months after the initial therapy.
Из исследованного уровня техники заявителем выявлен источник (Combination of Gemcitabine and Cisplatin as First-Line Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, Cancer Res Treat. 2004) (Комбинация гемцитабина и цисплатина в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого, Cancer Res Treat. 2004) [9]. From the studied prior art, the applicant identified the source (Combination of Gemcitabine and Cisplatin as First-Line Therapy, Cancer Res Treat. 2004) (Combination of gemcitabine and cisplatin as a first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer, Cancer Res Treat. 2004) [9].
Сущностью известного технического решения является композиция двух химиопрепаратов цисплатина и гемцитабина, которая показывает высокую частоту ответа пациентов (эффективность) с карциномой легкого, равную 53,6%, а у 9,7% пациентов была достигнута стабилизация. The essence of the known technical solution is the composition of two chemotherapy drugs cisplatin and gemcitabine, which shows a high patient response rate (efficacy) with lung carcinoma, equal to 53.6%, and stabilization was achieved in 9.7% of patients.
Недостатком известного технического решения является то, что появлялись побочные токсичные реакции в организме в ответ на терапию, которые заключаются в развитии тромбоцитопении у 55,2% исследуемых и анемии у 46,6%. Наиболее распространенными негематологическими (не связанный с клетками крови) токсическими эффектами были усталость (42,4%) и невропатия (25,2%). Неожиданно наблюдался зуд в 5,1% исследованной группы.A disadvantage of the known technical solution is that toxic side reactions appeared in the body in response to therapy, which consist in the development of thrombocytopenia in 55.2% of the subjects and anemia in 46.6%. The most common non-hematological (not associated with blood cells) toxic effects were fatigue (42.4%) and neuropathy (25.2%). Unexpectedly, itching was observed in 5.1% of the studied group.
Сравнение эффективности использования известных комбинаций с монотерапией (терапией одним препаратом) цисплатином показало достоверное увеличение чувствительности опухолей к терапии. Однако указанные выше недостатки ограничивают более широкое применение цисплатина в виде композиции с другими химиопрепаратами в клинической практике. Comparison of the effectiveness of using known combinations with monotherapy (single drug therapy) cisplatin showed a significant increase in the sensitivity of tumors to therapy. However, the above disadvantages limit the wider use of cisplatin in the form of a composition with other chemotherapy in clinical practice.
Учитывая вышеизложенное, представляется возможным сделать вывод, о том, что на дату представления настоящих заявочных материалов в указанной области техники существует насущная необходимость разработки новых наиболее эффективных композиций цисплатина с другими типами препаратов, а именно молекулярно-нацеленными (таргетными) препаратами, то есть препаратами, оказывающими минимальные побочные токсичные эффекты (An overview of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei).2015) (Обзор таргетной терапии рака. Биомедицина (Тайбэй). 2015) [10].Considering the above, it is possible to conclude that as of the date of submission of these application materials in this field of technology there is an urgent need to develop new most effective cisplatin compositions with other types of drugs, namely molecular targeted (targeted) drugs, i.e. have minimal toxic side effects (Overview of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei) .2015) (Review of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei). 2015) [10].
На дату подачу заявки заявителем выявлены технические решения, направленные на поиск альтернативных препаратов для композиции с применением (использованием) цисплатина.At the date of filing the application, the applicant identified technical solutions aimed at finding alternative drugs for the composition using (using) cisplatin.
Заявителем из существующего уровня техники выявлен источник (Combined cisplatin and aurora inhibitor treatment increase neuroblastoma cell death but surviving cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016) (Комбинированное лечение ингибиторами цисплатина и Авроры увеличивает гибель клеток нейробластомы, но выжившие клетки перепроизводят BDNF, Biol Open. 2016) [11], в котором описано, что ингибитор мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в комбинации с цисплатином увеличивает чувствительность клеток нейробластомы к цисплатину. The applicant from the current level of technology identified the source (Combined cisplatin and aurora inhibitor treatment increase neuroblastoma cell death but survival cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016) (Combined treatment with cisplatin and Aurora inhibitors increases neuroblastoma cell death, but the surviving cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016) [11], in which it is described that a brain neurotrophic factor inhibitor (BDNF) in combination with cisplatin increases the sensitivity of neuroblastoma cells to cisplatin.
Сущностью препарата является композиция, содержащая химиопрепарат цисплатин и ингибитор Aurora, блокирующий мозговой нейротрофический фактор (BDNF), который является одним из маркёров (то есть специфической молекулой) лекарственной устойчивости опухолевых клеток к цисплатину, поскольку концентрация BDNF резко увеличивается при монотерапии цисплатином. Показано, что выживаемость клеток нейробластомы после 24-часовой обработки цисплатином составляла 43 и 22% после обработки с помощью композиции ингибитора Aurora + цисплатин, тогда как ингибитор Aurora оказался менее эффективным.The essence of the drug is a composition containing cisplatin chemotherapy and Aurora inhibitor that blocks brain neurotrophic factor (BDNF), which is one of the markers (that is, a specific molecule) of drug resistance of tumor cells to cisplatin, since the concentration of BDNF increases dramatically with cisplatin monotherapy. The survival of neuroblastoma cells after 24-hour treatment with cisplatin was shown to be 43 and 22% after treatment with the composition of the inhibitor Aurora + cisplatin, whereas the inhibitor Aurora was less effective.
Недостатком известного технического решения является то, что комбинированное лечение вызывало парадоксальное увеличение нейротрофического фактора (BDNF) в выживших клетках нейробластомы, в результате чего клетки становились менее чувствительными к терапии с цисплатином. A disadvantage of the known technical solution is that the combined treatment caused a paradoxical increase in neurotrophic factor (BDNF) in the surviving neuroblastoma cells, as a result of which the cells became less sensitive to therapy with cisplatin.
В связи с этим представляется возможность сделать логический вывод, о том, что комбинированное лечение цисплатином и ингибитором Aurora увеличивает гибель клеток нейробластомы и при этом одновременно индуцирует перепроизводство BDNF в выживших клетках по неизвестному для разработчиков описанной комбинации механизму.In this regard, it is possible to make a logical conclusion that the combined treatment with cisplatin and Aurora inhibitor increases neuroblastoma cell death and at the same time induces the overproduction of BDNF in the surviving cells according to an unknown mechanism for the described combination.
Заявителем также выявлен источник (BI2536, a potent and selective inhibitor of polo-like kinase 1, in combination with cisplatin exerts synergistic effects on gastric cancer cells) (BI2536, мощный и селективный ингибитор киназы 1 в сочетании с цисплатином оказывает синергетическое действие на клетки рака желудка) [12], в котором описывается повышение противоопухолевой эффективности цисплатина в комбинации с ингибитором BI2536. The applicant also identified a source (BI2536, a potent and selective inhibitor of
Сущностью известного технического решения является композиция, содержащая химиопрепарат цисплатин и ингибитор киназы PLK1 (BI2536). PLK1 был идентифицирован как мишень, которая обладает способностью повышать чувствительность клеток рака желудка к традиционным химиотерапевтическим препаратам при лечении рака (A fine-needle aspirate-based vulnerability assay identifies polo-like kinase 1 as a mediator of gemcitabine resistance in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2010) (Анализ чувствительности к аспирату определяет, что киназа 1 является медиатором устойчивости к гемцитабину при раке поджелудочной железы. Mol Cancer Ther. 2010) [13].The essence of the known technical solution is a composition containing cisplatin chemotherapy and PLK1 kinase inhibitor (BI2536). PLK1 has been identified as a target that has the ability to increase the sensitivity of gastric cancer cells to traditional chemotherapeutic drugs in cancer treatment (A fine-needle aspirate-based vulnerability). Mol Cancer Ther . 2010) (Aspiration sensitivity analysis determines that
В известном техническом решении показано, что BI2536 усиливает индуцированное цисплатином ингибирующее (подавляющее) действие на жизнеспособность (способность расти и размножаться) и инвазию клеток рака желудка, что может обеспечить более широкую перспективу улучшения химиотерапевтической чувствительности раковых клеток к цисплатину.The known technical solution has shown that BI2536 enhances cisplatin-induced inhibitory (suppressive) effects on viability (the ability to grow and multiply) and invasion of gastric cancer cells, which can provide a broader perspective for improving the chemotherapeutic sensitivity of cancer cells to cisplatin.
Недостатком известного технического решения является то, что у известного ингибитора (BI2536) отсутствует противоопухолевый эффект, что ограничивает клиническое применение ингибитора BI2536 в терапии. A disadvantage of the known technical solution is that the known inhibitor (BI2536) does not have an antitumor effect, which limits the clinical use of the inhibitor BI2536 in therapy.
Заявителем также выявлено изобретение по патенту № 2196604 «Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе», сущностью которого является фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержащая конъюгат доксорубицина с векторной молекулой в эффективном количестве и подходящий для внутривенного введения фармацевтический носитель, отличающаяся тем, что в качестве конъюгата доксорубицина она содержит его конъюгат с полипептидом формулы MYIEALDSYAC.The applicant also revealed the invention according to patent No. 2196604 “A polypeptide which is an analogue of a receptor-binding fragment of epidermal growth factor from the 21st to the 31st amino acid, its doxorubicin conjugate and a pharmaceutical composition based on it”, the essence of which is a pharmaceutical composition having antitumor activity, Contains a doxorubicin conjugate with a vector molecule in an effective amount and a pharmaceutical carrier suitable for intravenous administration, characterized in that gata doxorubicin it comprises a conjugate thereof with a polypeptide of formula MYIEALDSYAC.
Недостатком известного технического решения является то, что в случае нековалентной иммобилизации доксорубицина с пептидными фрагментами эпидермального фактора роста нет гарантии его целенаправленной доставки к опухолевым клеткам-мишеням, чем повышается неспецифическая токсичность препарата.A disadvantage of the known technical solution is that in the case of non-covalent immobilization of doxorubicin with peptide fragments of the epidermal growth factor there is no guarantee of its targeted delivery to the tumor target cells, which increases the non-specific toxicity of the drug.
Заявителем также выявлено изобретение по патенту № PH12018501339 «Комбинированная терапия». The applicant also identified the invention according to patent number PH12018501339 "Combined therapy".
Сущностью известного технического решения является комбинация лекарственных препаратов гемцитабин- [фенилбензокси-L-аланинил)] фосфата (химическое название: 2'-дезокси-2 ', 2'-дифтор-D-цитидин-5'-O- [фенил ( бензокси-L-аланинил)] фосфат) (NUC-1031) и противоракового агента на основе платины, выбранный из цисплатина, пикоплатина, липоплатина и триплатина. Известные комбинации эффективны при лечении рака желчных путей и мочевого пузыря.The essence of the known technical solution is the combination of drugs gemcitabine- [phenylbenzoxy-L-alaninyl)] phosphate (chemical name: 2'-deoxy-2 ', 2'-difluoro-D-cytidine-5'-O- [phenyl (benzoxy- L-alanine)] phosphate) (NUC-1031) and platinum-based anti-cancer agent selected from cisplatin, picoplatin, lipoplatin and triplatin. Known combinations are effective in treating biliary and bladder cancers.
Таким образом, основываясь на исследованном уровне техники, представляется возможным сделать логический вывод о том, что в мире существует насущная необходимость в разработках новых композиций цисплатина с молекулярно-нацеленными противоопухолевыми нетоксичными препаратами, итогом которых было бы повышение чувствительности опухолевых клеток к химиопрепарату цисплатин и снижение их (опухолевых клеток) жизнеспособности.Thus, based on the studied level of technology, it is possible to draw the logical conclusion that there is an urgent need in the world for the development of new cisplatin compositions with molecular-targeted antitumor non-toxic drugs, the result of which would be an increase in the sensitivity of tumor cells to cisplatin chemotherapy and their reduction (tumor cell) viability.
Заявителем выявлен патент № US2016017432 «Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, содержащая ингибиторы s100a9 и EGFR и цисплатин, как активные ингредиенты». The applicant has identified a patent number US2016017432 "A pharmaceutical composition for the treatment of bladder cancer, containing the inhibitors s100a9 and EGFR and cisplatin, as active ingredients."
Сущностью известного технического решения является способ прогнозирования вероятности рецидива или метастазирования рака мочевого пузыря (MIBC). В соответствии с настоящим изобретением можно точно прогнозировать исход после химиотерапии у пациента с MIBC, предоставлять информацию о чувствительности к цисплатину у пациента с MIBC и повышать чувствительность к цисплатину путем одновременного введения ингибиторов S100A9 и EGFR вместе с обычным цисплатином.The essence of the known technical solution is a method for predicting the likelihood of recurrence or metastasis of bladder cancer (MIBC). In accordance with the present invention, it is possible to accurately predict the outcome after chemotherapy in a patient with MIBC, provide information about cisplatin sensitivity in a patient with MIBC, and increase cisplatin sensitivity by simultaneously administering S100A9 inhibitors and EGFR together with normal cisplatin.
Заявителем выявлен патент № RU 2295517 «Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования». The applicant has identified patent number RU 2295517 "derivatives of dicarboxylic acids, metastasis inhibitors and agents that increase the chemotherapeutic activity of anticancer drugs, a method of enhancing the effectiveness of cytostatics, a method of inhibiting the process of metastasis."
Сущностью известного технического решения состоит в применении дикарбоновых кислот в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. Изобретение относится к способу усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Способ осуществляют за счет воздействия на опухоль комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот. Технический результат - усиление противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков за счет применения производных дикарбоновых кислот.The essence of the known technical solution consists in the use of dicarboxylic acids as inhibitors of metastases and agents that increase the chemotherapeutic activity of anticancer drugs. The invention relates to a method for enhancing the effectiveness of cytostatics in cytostatic chemotherapy of tumors. The method is carried out due to the effect on the tumor by the combination of a known cytostatic and derivatives of dicarboxylic acids. The technical result is the enhancement of the antitumor and antimetastatic activity of known cytostatics through the use of derivatives of dicarboxylic acids.
Наиболее подходящим кандидатом для разработки новых композиций цисплатина с новым таргетным препаратом, по мнению заявителя, является ингибитор 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (Physcion) окислительного пентозофосфатного клеточного пути. Ингибитор Physcion (C16H12O5, 1,8-дигидрокси-3-метокси-6-метилантрахинон, эмодин-3-метиловый эфир) является органическим гидрофобным (водоотталкивающим) соединением и представляет собой жёлтый порошок, полученный из коркового пигмента лишайников в роду Caloplaca (Effects of chrysophanol, parietin, and nepodin of Rumex crispus on barley and cucumber powdery mildews. Crop Protection, 2004) (Влияние хризофанола, париетина и неподина Rumex crispus на мучнистые росы ячменя и огурца. Crop Protection, 2004) [14].The most suitable candidate for the development of new cisplatin compositions with a new targeted drug, according to the applicant, is an inhibitor of the 6-phosphogluconate dehydrogenase (Physcion) oxidative pentose phosphate cell pathway. The Physcion inhibitor (C16H12O5, 1,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methylanthraquinone, emodin-3-methyl ester) is an organic hydrophobic (water repellent) compound and is a yellow powder obtained from the cortical pigment of lichens in the genus Caloplaca (Effects of chrysophanol, parietin, and nepodin of Rumex crispus on barley and cucumber powdery mildews. Crop Protection, 2004) (Effect of chrysophanol, parietin and nadina Rumex crispus on powdery mildew of barley and cucumber. Crop Protection, 2004) [14].
Преимуществом ингибитора Physcion, по сравнению с приведенными выше аналогами, является наличие собственной противоопухолевой активности. При этом заявителем выявлен источник констатирующий наличие собственной противоопухолевой активности ингибитора Physcion (6-phosphogluconate dehydrogenase links oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015) (6-фосфоглюконатдегидрогеназа связывает окислительный PPP, липогенез и рост опухоли путем ингибирования передачи сигналов LKB1-AMPK, Nat Cell Biol. 2015) [15]. The advantage of the Physcion inhibitor, compared with the above analogues, is the presence of its own antitumor activity. At the same time, the applicant identified a source stating the presence of the inherent antitumor activity of the Physcion inhibitor (6-phosphogluconate dehydrogenase link oxidative PPP, lipogenesis and inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015) (6-phosphogluconate dehydrogenase binds oxidative PPP, and it is associated with an oxidative PPP, which is also associated with an oxidative PPP, which is used by the activist, Nat Cell Biol. 2015). by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015) [15].
Сущностью известного технического решения является то, что окислительный пентозофосфатный путь (ПФП) способствует росту опухоли, и было обнаружено, что подавление третьего фермента пентозофосфатного пути, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, ингибитором Physcion снижает пролиферацию (размножение) клеток и рост опухолей. The essence of the known technical solution is that the oxidative pentose phosphate pathway (PPP) promotes tumor growth, and it was found that the suppression of the third enzyme of the pentose phosphate pathway, 6-phosphogluconate dehydrogenase, inhibits the Physcion cell proliferation (reproduction) and tumor growth.
Кроме того показано, что снижение пролиферации и роста опухолей у ксенотрансплантатов (то есть трансплантат из живой ткани, который берется у животных одного вида и пересаживается представителям другого вида) голых мышей под действием ингибитора Physcion происходит без явной токсичности. Однако в силу гидрофобности препарата Physcion есть проблема подбора оптимального, наименее токсичного для опухолевых клеток, растворителя ингибитора. При этом в понятие гидрофобность (от греч. hydor-вода и phobos-боязнь, страх) входит физическое свойство молекулы, или отдельного ее участка, который стремится избежать контакта с водой. Сама молекула в этом случае называется гидрофобной. Гидрофобные молекулы не поляризованы и не способны образовывать водородные связи, поэтому вода отталкивает такие молекулы, предпочитая образовывать связи внутри себя, т.е. с гидрофильными молекулами.In addition, it has been shown that the reduction of tumor proliferation and growth in xenografts (that is, a graft from living tissue that is taken from animals of one species and transplanted to members of another species) of naked mice under the influence of the Physcion inhibitor occurs without obvious toxicity. However, due to the hydrophobicity of Physcion, there is the problem of selecting the optimal inhibitor solvent, which is the least toxic for tumor cells. At the same time, the concept of hydrophobicity (from the Greek. Hydor-water and phobos-fear, fear) includes the physical property of the molecule, or its separate part, which seeks to avoid contact with water. The molecule itself is called hydrophobic in this case. Hydrophobic molecules are not polarized and are not capable of forming hydrogen bonds, therefore water repels such molecules, preferring to form bonds within itself, i.e. with hydrophilic molecules.
Из исследованного уровня техники заявителем выявлено, что механизм действия ингибитора Physcion на опухолевые клетки основан на его способности селективно ингибировать ключевой фермент пентозофосфатного пути, 6-фосфоглюконатдегидрогеназу, тем самым снижая липогенез и биосинтез РНК в опухолевых клетках и повышая в них уровень активных форм кислорода (АФК), что ведёт к ослаблению пролиферации клеток и рост опухолей, что приводит к серьезным перестройкам в клеточном метаболизме клеток, и в конечном итоге к программируемой гибели клетки (апоптозу) (6-phosphogluconate dehydrogenase links oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015) (6-фосфоглюконатдегидрогеназа связывает окислительный PPP, липогенез и рост опухоли путем ингибирования передачи сигналов LKB1-AMPK, Nat Cell Biol. 2015) [15]. From the studied prior art, the applicant has found that the mechanism of action of the Physcion inhibitor on tumor cells is based on its ability to selectively inhibit the key enzyme of the pentose phosphate pathway, 6-phosphogluconate dehydrogenase, thereby reducing lipogenesis and RNA biosynthesis in tumor cells and increasing the level of active oxygen forms in them (ROS ), which leads to a decrease in cell proliferation and tumor growth, which leads to serious changes in cellular cell metabolism, and ultimately to programmed cell death ( ozu) (6-phosphogluconate dehydrogenase link oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015) (6-phosphogluconate dehydrogenase binds oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting signaling LKB1-AMPK, Biol. 2015) [15].
Из исследованного уровня техники заявителем выявлен источник (Идентификация новых молекулярно-биологических маркеров чувствительности к цисплатину среди эволюционно консервативных генов, Гапонова А.В., 2017) [16]. From the studied prior art, the applicant identified the source (Identification of new molecular-biological markers of cisplatin sensitivity among evolutionarily conserved genes, Gaponova AV, 2017) [16].
Сущностью известного технического решения является то, что ген PGD, который кодирует фермент 6-фосфоглюконатдегидрогеназу пентозофосфатного клеточного пути, вносит вклад в регуляцию чувствительности клеток к цисплатину.The essence of the known technical solution is that the PGD gene, which encodes the enzyme 6-phosphogluconate dehydrogenase of the pentose phosphate cell pathway, contributes to the regulation of the sensitivity of cells to cisplatin.
Наиболее близким по сущности к заявленному техническому решению, выбранным заявителем в качестве прототипа, является композиция, описанная в статье (Inhibition of 6-phosphogluconate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Ovarian and Lung Cancer, Front Pharmacol. 2017) (Ингибирование 6-фосфоглюконатдегидрогеназы обращает резистентность к цисплатину при раке яичников и легких, Front Pharmacol. 2017) [17]. Сущностью известного технического решения является фармацевтическая композиция, содержащая препарат цисплатин с ингибитором Physcion, обладающая противоопухолевым действием и повышающая чувствительность клеточных линий рака легкого и яичников к цисплатину. The closest in essence to the claimed technical solution, selected by the applicant as a prototype, is the composition described in the article (Inhibition of 6-phosphogluconate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Ovarian and Lung Cancer, Front Pharmacol. 2017) (Inhibition of 6-phosphogluconate dehydrogenase reversible resistance) cisplatin in ovarian and lung cancer, Front Pharmacol. 2017) [17]. The essence of the known technical solution is a pharmaceutical composition containing the drug cisplatin with a Physcion inhibitor, which has an antitumor effect and increases the sensitivity of cell lines of lung and ovarian cancer to cisplatin.
Недостатком известного технического решения является то, что не выполнен тест на жизнеспособность клеточных линий рака легкого и яичников под действием композиции цисплатина с ингибитором Physcion, не описаны действующие концентрации компонентов композиции. Также не охарактеризован используемый в эксперименте растворитель для ингибитора Physcion, в связи с чем не представляется возможным сделать однозначный вывод о цитотоксическом действии растворённого ингибитора.A disadvantage of the known technical solution is that the test for the viability of cell lines of lung and ovarian cancer under the action of a cisplatin composition with a Physcion inhibitor is not performed, the effective concentrations of the components of the composition are not described. Also, the solvent used for the Physcion inhibitor used in the experiment was not characterized, and therefore it is not possible to draw an unambiguous conclusion about the cytotoxic effect of the dissolved inhibitor.
Таким образом, анализ исследованного уровня техники позволяет сделать логический вывод о том, что ингибитор Physcion обладает собственной противоопухолевой активностью, не является токсичным для организма, что делает его (ингибитор Physcion) наиболее подходящим кандидатом для использования в композиции с цисплатином для повышения чувствительности опухолевых клеток к терапии. Thus, the analysis of the studied level of technology allows to make a logical conclusion that the Physcion inhibitor has its own antitumor activity, is not toxic to the body, which makes it (Physcion inhibitor) the most suitable candidate for use in a composition with cisplatin to increase the sensitivity of tumor cells to therapy.
При этом следует отметить, что заявителем не выявлены технические решения, обладающие совокупностью существенных признаков заявленного технического решения, обеспечивающих достижение заявленных технических результатов, а именно - направленных на получение композиции ингибитора Physcion и цисплатина, обладающей противоопухолевым действием на жизнеспособность клеточных линий рака легких и поджелудочной железы к цисплатину, с использованием нейтрального растворителя ингибитора Physcion, без применения дополнительного сложного дорогостоящего оборудования.It should be noted that the applicant has not identified technical solutions with a set of essential features of the claimed technical solution, ensuring the achievement of the stated technical results, namely, aimed at obtaining the composition of Physcion inhibitor and cisplatin, which has an antitumor effect on the viability of cell lines of lung and pancreatic cancer to cisplatin, using a neutral solvent inhibitor Physcion, without the use of additional complex costly his equipment.
При этом заявителем из исследованного на дату представления заявочных материалов уровня техники не выявлены технические решения, совпадающие с совокупностью признаков, приведенных в независимом пункте формулы заявленного изобретения, что подтверждает соответствие заявленного технического решения условию патентоспособности «новизна».In this case, the applicant from the prior art examined on the date of filing the application materials did not identify technical solutions that coincide with the set of features given in the independent claim of the claimed invention, which confirms the conformity of the claimed technical solution to the condition of patentability "novelty."
Кроме того, заявленное техническое решение позволяет одновременно разрешить казалось бы неразрешимые на дату подачи заявки противоречия, а именно:In addition, the claimed technical solution allows simultaneously resolving seemingly insoluble contradictions as of the filing date of the application, namely:
- обеспечить получение заявленной композиции с высокой эффективностью в отношении опухолевых клеток;- to ensure the receipt of the claimed composition with high efficiency against tumor cells;
- исключить использование токсичных компонентов на всех этапах формирования заявленной композиции;- eliminate the use of toxic components at all stages of the formation of the claimed composition;
- исключить использование дополнительного сложного дорогостоящего оборудования.- eliminate the use of additional complex expensive equipment.
Основываясь на изложенном, представляется возможным сделать вывод о том, что заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как достигнутые технические результаты не являются очевидными для специалиста в данной области техники.Based on the above, it is possible to conclude that the claimed technical solution meets the condition of patentability "inventive step" imposed on inventions, as the achieved technical results are not obvious to a person skilled in the technical field.
Задачей заявленного технического решения является устранение недостатков прототипа, а именно - разработка композиции цисплатина с ингибитором Physcion, разбавленном в нейтральном для опухолевых клеток растворителе с эффективной противоопухолевой концентрацией компонентов композиции (цисплатина и ингибитора Physcion). The objective of the claimed technical solution is to eliminate the disadvantages of the prototype, namely the development of a cisplatin composition with a Physcion inhibitor diluted in a neutral for tumor cells solvent with an effective antitumor concentration of the components of the composition (Cisplatin and Physcion inhibitor).
Техническим результатом заявленного технического решения является противоопухолевая композиция цисплатина с ингибитором Physcion, растворённым в нейтральном для опухолевых клеток растворителе этилацетате, не содержащая токсичных компонентов на всех этапах ее формирования и без использования дополнительного сложного дорогостоящего оборудования, что обеспечивает реализацию поставленных задач. The technical result of the claimed technical solution is an antitumor composition of cisplatin with a Physcion inhibitor dissolved in ethyl acetate neutral for tumor cells, free of toxic components at all stages of its formation and without the use of additional complex expensive equipment that ensures the implementation of the tasks.
Сущностью заявленного технического решения является противоопухолевая композиция, состоящая из цисплатина и ингибитора 6-фосфоглюконатдегидрогеназы Physcion, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит растворитель этилацетат в соотношениях: The essence of the claimed technical solution is an antitumor composition consisting of cisplatin and the inhibitor 6-phosphogluconate dehydrogenase Physcion, characterized in that it additionally contains the solvent ethyl acetate in the following proportions:
- цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 25 мкМ : этилацетат 0,5%,- cisplatin 1-128 microns: Physcion 25 microns: ethyl acetate 0.5%,
- цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1%,- cisplatin 1-128 microns: Physcion 50 microns:
- цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3%,- cisplatin 1-128 microns: Physcion 150 microns:
с обеспечением возможности повышения чувствительности опухолевой клеточной линии карциномы легкого до 2,2 раза и опухолевой клеточной линии рака поджелудочной железы до 1,6 раза по сравнению с монотерапией цисплатином.with the possibility of increasing the sensitivity of the tumor cell line carcinoma of the lung up to 2.2 times and the tumor cell line of pancreatic cancer up to 1.6 times compared with cisplatin monotherapy.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг. 1 - Фиг. 3.The claimed technical solution is illustrated in FIG. 1 - FIG. 3
На Фиг. 1 приведены графики, отражающие кривые жизнеспособности (IC50) для клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 в эксперименте: FIG. 1 shows the graphs showing the viability curves (IC50) for the AsPC-1 pancreatic cancer cell line in the experiment:
– График 1а:- Schedule 1a:
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ) в комбинации с Physcion 50 мкМ, растворённом в этилацетате (1%) (зеленая линия), - for cisplatin (Cis) (1-128 μM) in combination with
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ), растворённом в этилацетате (1%) - без Physcion (черная линия); - for cisplatin (Cis) (1-128 μM) dissolved in ethyl acetate (1%) - without Physcion (black line);
– График 1б:- Graph 1b:
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ) в комбинации с Physcion 150 мкМ, растворённом в этилацетате (3%) (зеленая линия), - for cisplatin (Cis) (1-128 μM) in combination with Physcion 150 μM dissolved in ethyl acetate (3%) (green line),
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ), растворённом в этилацетате (3%) - без Physcion (черная линия). - for cisplatin (Cis) (1-128 μM) dissolved in ethyl acetate (3%) - without Physcion (black line).
Из графиков 1а и 1б видно, что при использовании комбинации препаратов цисплатин (Cis) при концентрации (1-128 мкМ) и ингибитора Physcion при концентрациях 50 мкМ и 150 мкМ соответственно (зеленая линия) наблюдается значительное повышение противоопухолевого эффекта заявленной композиции, которое выражается в уменьшении значений IC50 от 6.541 мкМ до 3.901 мкМ и от 1.733 мкМ до 1.051 мкМ соответственно для клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 по сравнению с монотерапией цисплатином (черная линия). Это видно из того, что зеленая линия на кривых 1а и 1б смещена влево относительно черной линии, что говорит об уменьшении жизнеспособности клеточной линии AsPC-1 под действием заявленной комбинации цисплатин - Physcion. From graphs 1a and 1b, it can be seen that when using a combination of drugs cisplatin (Cis) at a concentration (1-128 μM) and Physcion inhibitor at
Кроме того, также показано отсутствие влияния растворителя этилацетата при действии комбинации цисплатин - Physcion (черная линия), так как она (черная линия) не пересекается с зеленой линией. In addition, the absence of the effect of the ethyl acetate solvent under the action of the cisplatin-Physcion combination (black line) is also shown, since it (the black line) does not intersect with the green line.
При этом следует акцентировать внимание на том, что экспериментально выявлено, что комбинации, содержащие цисплатин (Cis) (1-128 мкМ)/ингибитор Physcion 50 мкМ/этилацетат 1% и цисплатин (Cis) (1-128 мкМ)/ингибитор Physcion 150 мкМ/этилацетат 3% соответственно, являются оптимальными при терапии клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1. Концентрация менее Physcion 50 мкМ/этилацетат 1% не показала противоопухолевого эффекта, а концентрации выше Physcion 150 мкМ/ этилацетат 3% в эксперименте оказывали в целом токсическое действие на клеточную линию AsPC-1, что нецелесообразно вследствие того, что эта концентрация способна оказать токсическое воздействии на здоровые ткани. It should be emphasized that it was experimentally found that combinations containing cisplatin (Cis) (1-128 μM) /
На Фиг. 2 приведены графики, отражающие кривые жизнеспособности (IC50) на клеточной линии карциномы лёгкого Н1299: FIG. 2 shows graphs showing the viability curves (IC50) on the H1299 cell carcinoma cell line:
– График 2а:-
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ) в комбинации с Physcion 25 мкМ, растворённом в этилацетате (0,5%) (зеленая линия),- for cisplatin (Cis) (1-128 μM) in combination with Physcion 25 μM dissolved in ethyl acetate (0.5%) (green line),
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ), растворённом в этилацетате (0,5%) - без Physcion (черная линия);- for cisplatin (Cis) (1-128 μM) dissolved in ethyl acetate (0.5%) - without Physcion (black line);
– График 2б:- Graph 2b:
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ) в комбинации с Physcion 50 мкМ, растворённом в этилацетате (1%) (зеленая линия),- for cisplatin (Cis) (1-128 μM) in combination with
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ), растворённом в этилацетате (1%) - без Physcion (черная линия);- for cisplatin (Cis) (1-128 μM) dissolved in ethyl acetate (1%) - without Physcion (black line);
– График 2в:- Graph 2c:
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ) в комбинации с Physcion 150 мкМ, растворённом в этилацетате (3%) (зеленая линия),- for cisplatin (Cis) (1-128 μM) in combination with Physcion 150 μM dissolved in ethyl acetate (3%) (green line),
- для цисплатина (Cis) (1-128 мкМ), растворённом в этилацетате (3%) - без Physcion (черная линия). - for cisplatin (Cis) (1-128 μM) dissolved in ethyl acetate (3%) - without Physcion (black line).
Таким образом экспериментально доказано, что при использовании комбинации препаратов цисплатин (Cis) при концентрации (1-128 мкМ) и ингибитора Physcion при его концентрациях 25 мкМ, 50 мкМ и 150 мкМ (зеленая линия) наблюдается значительное повышение противоопухолевого эффекта, которое выражается в уменьшении значений IC50 от 17.28 мкМ до 8.91 мкМ , от 13.7 мкМ до 7.08 мкМ и от 3.266 мкМ до 1.471 мкМ соответственно для клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 по сравнению с монотерапией цисплатином (черная линия). Это видно из того, что зеленая линия на кривых 2а, 2б и 2в смещена влево относительно черной линии, что говорит об уменьшении жизнеспособности клеточной линии Н1299 под действием комбинации цисплатин - Physcion. Кроме того, также показано отсутствие влияния растворителя этилацетата при действии комбинации цисплатин - Physcion (черная линия), так как она (черная линия) не пересекается с зеленой линией. Thus, it has been experimentally proved that when using a combination of drugs cisplatin (Cis) at a concentration (1-128 μM) and Physcion inhibitor at its concentrations 25 μM, 50 μM and 150 μM (green line), a significant increase in the antitumor effect is observed, which is expressed in a decrease in IC50 values from 17.28 μM to 8.91 μM, from 13.7 μM to 7.08 μM, and from 3.266 μM to 1.471 μM, respectively, for the H1299 lung carcinoma cell line compared to cisplatin monotherapy (black line). This is evident from the fact that the green line on
При этом следует акцентировать внимание на том, что экспериментально выявлено, что комбинации, содержащие цисплатин (Cis) (1-128 мкМ)/ингибитор Physcion 25 мкМ/этилацетат 0.5%, цисплатин (Cis) (1-128 мкМ)/ингибитор Physcion 50 мкМ/этилацетат 1% и цисплатин (Cis) (1-128 мкМ)/ингибитор Physcion 150 мкМ/ этилацетат 3% соответственно являются оптимальными при терапии клеточной линии карциномы лёгкого Н1299. Концентрация менее Physcion 25 мкМ/этилацетат 0.5% не показала противоопухолевого эффекта, а концентрации выше Physcion 150 мкМ/ этилацетат 3% в эксперименте оказывали в целом токсическое действие на клеточную линию Н1299, что нецелесообразно вследствие того, что эта концентрация способна оказать токсическое воздействии на здоровые ткани. It should be emphasized that it was experimentally found that combinations containing cisplatin (Cis) (1-128 μM) / Physcion inhibitor 25 μM / ethyl acetate 0.5%, cisplatin (Cis) (1-128 μM) /
На Фиг.3 представлена сводная Таблица цитотоксичности композиции цисплатина с ингибитором Physcion (IC50), в которой представлены итоговые цифровые показатели, представленные на Фиг.1 и Фиг.2 соответственно.Figure 3 presents a summary table of the cytotoxicity of the composition of cisplatin with the Physcion inhibitor (IC 50 ), which presents the total digital indicators presented in Figure 1 and Figure 2, respectively.
Таким образом, основываясь на представленной выше информации, представляется возможным сделать логическое умозаключение о том, что при использовании заявленной комбинации препаратов цисплатин и ингибитора Physcion в отношении клеточных линий карциномы лёгкого Н1299 и рака поджелудочной железы AsPC-1, наблюдается снижение значений IC50 комбинации по сравнению с монотерапией цисплатином, что говорит о повышении чувствительности опухолевых клеточных линий Н1299 и AsPC-1 к препарату цисплатин, который, как известно, является базовым препаратом противоопухолевой терапии, что нашло экспериментальное подтверждение заявителем.Thus, based on the information presented above, it is possible to draw a logical conclusion that when using the claimed combination of cisplatin and Physcion inhibitor in relation to the cell lines of lung carcinoma H1299 and pancreatic cancer AsPC-1, a decrease in the IC 50 values of the combination is observed with cisplatin monotherapy, which indicates an increase in the sensitivity of tumor cell lines H1299 and AsPC-1 to the drug cisplatin, which, as is known, is a basic drug against tumor therapy, which was experimentally confirmed by the applicant.
Заявленную композицию с применением ингибитора Physcion и химиопрепарата цисплатина получают в последовательности, приведенной ниже, которая указана сначала в целом, а затем более детально в описании примера конкретного выполнения:The claimed composition using the Physcion inhibitor and cisplatin chemotherapy is obtained in the sequence below, which is indicated first as a whole and then in more detail in the description of the example of specific implementation:
- Первая стадия – растворение ингибитора Physcion в растворителе (этилацетат). - The first stage is the dissolution of the Physcion inhibitor in a solvent (ethyl acetate).
- Вторая стадия – приготовление комбинации ингибитора Physcion и цисплатина. - The second stage is the preparation of a combination of Physcion inhibitor and cisplatin.
Полученную на второй стадии композицию изучают на цитотоксичность, используя линии опухолевых клеток. The composition obtained in the second stage is examined for cytotoxicity using tumor cell lines.
Далее заявителем представлено описание примера конкретной реализации заявленного технического решения более подробно.Further, the applicant presents a description of an example of a specific implementation of the claimed technical solution in more detail.
Первая стадия – растворение ингибитора Physcion в растворителе (этилацетат).The first stage is the dissolution of the Physcion inhibitor in a solvent (ethyl acetate).
Этап 1. Разбавление ингибитора Physcion.
Берут навеску 1,4 мг сухого очищенного препарата Physcion («Fresenius Kabi», USA) и растворяют в 1 мл этилацетата в микропробирке типа эппендорф. Растворение проводят путём нагревания ингибитора Physcion при 65-75 °С на водяной бане в течение 30-40 мин до полного растворения вещества, при этом следует акцентировать внимание на том, что указанный диапазон выявлен заявителем в эксперименте и отклонение от указанного температурного диапазона менее 65 °С не приводит к полному растворению препарата Physcion, а нагрев более 75 °С приводит к его более интенсивному испарению, что не желательно. Take a weighed portion of 1.4 mg of the dry, purified Physcion preparation (“Fresenius Kabi”, USA) and dissolved in 1 ml of ethyl acetate in an Eppendorf-type microtubing tube. Dissolution is carried out by heating the Physcion inhibitor at 65-75 ° C in a water bath for 30-40 minutes until the substance is completely dissolved, and attention should be paid to the fact that the indicated range was detected by the applicant in the experiment and the deviation from the specified temperature range is less than 65 ° C does not lead to the complete dissolution of the drug Physcion, and heating more than 75 ° C leads to its more intense evaporation, which is not desirable.
В результате выполнения указанных действий получают стоковый (начальный) раствор ингибитора Physcion с концентрацией в 5 мМ, который далее разбавляется до меньшей, необходимой экспериментальной концентрации. As a result of performing these actions, a stock (initial) Physcion inhibitor solution with a concentration of 5 mM is obtained, which is further diluted to a lower, necessary experimental concentration.
В отношении приведенного в Примере 1 режима разбавления ингибитора Physcion следует пояснить, следующее:With regard to the Physcion inhibitor dilution regime in Example 1, the following should be clarified:
- время 30-40 минут является оптимальным, поскольку заявителем экспериментально установлено, что времени менее 30 минут недостаточно для полного растворения ингибитора в растворителе, а более 40 минут процесс вести нецелесообразно, так как композиция полностью формируется в течение указанного времени;- time 30-40 minutes is optimal because the applicant experimentally found that time less than 30 minutes is not enough to completely dissolve the inhibitor in the solvent, and more than 40 minutes the process is impractical because the composition is completely formed within the specified time;
- а температура 65-75 °С является оптимальной, так как заявителем экспериментально установлено, что ниже 65 °С процесс замедляется и ингибитор выпадает в осадок, а выше 75 °С могут начаться деструктивные процессы;- and the temperature of 65-75 ° C is optimal, since the applicant has established experimentally that below 65 ° C the process slows down and the inhibitor precipitates, and destructive processes can begin above 75 ° C;
Этап 2. Приготовление раствора ингибитора Physcion в заданных концентрациях.
Из стокового раствора ингибитора Physcion (5 мМ) готовят рабочие концентрации ингибитора (25 мкМ, 50 мкМ и 150 мкМ) путём разбавления стокового раствора в питательной среде RPMI-1640 («Панэко» Россия): для приготовления 25 мкМ, 50 мкМ и 150 мкМ раствора ингибитора стоковый раствор Physcion (5 мМ) разбавляют в питательной среде в соотношении Physcion: RPMI= 1:60, 1:30, 1:9 соответственно.Working concentrations of the inhibitor (25 μM, 50 μM and 150 μM) are prepared from the stock solution of the Physcion inhibitor (5 mM) by diluting the stock solution in a nutrient medium RPMI-1640 (Paneko Russia): to prepare 25 μM, 50 μM and 150 μM The inhibitor solution stock solution Physcion (5 mM) is diluted in a nutrient medium in the ratio Physcion: RPMI = 1:60, 1:30, 1: 9, respectively.
В результате выполнения указанных операций получают растворы ингибитора Physcion с требуемыми концентрациями 25 мкМ, 50 мкМ и 150 мкМ соответственно. As a result of these operations, Physcion inhibitor solutions are obtained with the required concentrations of 25 μM, 50 μM and 150 μM, respectively.
Вторая стадия - приготовление комбинации ингибитора Physcion и цисплатина.The second stage is the preparation of a combination of Physcion inhibitor and cisplatin.
Этап 3. Приготовление комбинации ингибитора Physcion и цисплатина.
Исходная стоковая концентрация раствора препарата цисплатин («Fresenius Kabi» США) равна 3,3 мМ. Для приготовления комбинации используется диапазон концентраций цисплатина 1-128 мкМ, к каждой из которых добавляют определённую концентрацию ингибитора Physcion (25 мкМ, 50 мкМ или 150 мкМ). Изначально готовят стоковый раствор объёмом 500 мкл, содержащий 128 мкМ цисплатина, необходимую концентрацию Physcion (25 мкМ, 50 мкМ или 150 мкМ) и питательную среду RPMI-1640. Далее стоковую комбинацию разводят в 2 раза, путём отбора 250 мкл стокового раствора и его разбавления в 250 мкл раствора Physcion (25 мкМ, 50 мкМ или 150 мкМ) с питательной средой RPMI-1640, тем самым данная комбинация содержит цисплатин (64 мкМ) и Physcion (25 мкМ, 50 мкМ или 150 мкМ). Далее эту комбинацию, содержащую 64 мкМ цисплатина, по такому же принципу вновь разбавляют в 2 раза, в результате получают комбинацию, содержащую 32 мкМ цисплатина и Physcion (25 мкМ, 50 мкМ или 150 мкМ). Данный процесс повторяют до тех пор, пока концентрация цисплатина в комбинации достигнет 1 мкМ. Готовые комбинации композиции быстро и интенсивно перемешивают в течение 5 мин при температуре плюс 25 - 28 °С и скорости вращения не менее 700 об/мин.The initial stock concentration of the drug solution cisplatin ("Fresenius Kabi" USA) is 3.3 mM. For the preparation of the combination, a range of cisplatin concentrations of 1-128 μM is used, to each of which a specific concentration of Physcion inhibitor is added (25 μM, 50 μM or 150 μM). Initially, a stock solution with a volume of 500 μl containing 128 μM cisplatin, the necessary concentration of Physcion (25 μM, 50 μM or 150 μM) and the nutrient medium RPMI-1640 are prepared. Then, the stock combination is diluted 2-fold, by taking 250 µl of the stock solution and diluting it in 250 µl of Physcion solution (25 µM, 50 µM or 150 µM) with the nutrient medium RPMI-1640, thus this combination contains cisplatin (64 µM) and Physcion (25 μM, 50 μM or 150 μM). Further, this combination containing 64 μM cisplatin, according to the same principle, is again diluted 2 times, the result is a combination containing 32 μM cisplatin and Physcion (25 μM, 50 μM or 150 μM). This process is repeated until the cisplatin concentration in combination reaches 1 μM. The finished combinations of the composition are rapidly and vigorously stirred for 5 minutes at a temperature of plus 25-28 ° C and a rotation speed of at least 700 rpm.
В результате выполнения указанных операций получают целевой продукт - заявленную композицию, состоящую из химиопрепарата цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 25 мкМ, цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ, цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ.As a result of performing these operations, the target product is obtained - the claimed composition consisting of cisplatin chemotherapy 1-128 μM: Physcion 25 μM, cisplatin 1-128 μM:
В отношении приведенного в Этапе 3 режима получения заявленной композиции следует пояснить, что:In relation to the mode of obtaining the claimed composition given in
- время 5 минут является оптимальным, поскольку заявителем экспериментально установлено, что времени менее 5 минут недостаточно для формирования композиции, а более 5 минут процесс вести нецелесообразно, так как композиция полностью формируется в течение указанного времени;- the time of 5 minutes is optimal, since the applicant has experimentally established that time less than 5 minutes is not enough to form a composition, and more than 5 minutes the process is impractical because the composition is completely formed within the specified time;
- температура 25-28 °С является оптимальной, так как заявителем экспериментально установлено, что ниже 25 °С процесс замедляется, а выше 28 °С могут начаться деструктивные процессы;- temperature 25-28 ° С is optimal, since the applicant has established experimentally that below 25 ° С the process slows down, and above 28 ° С destructive processes can begin;
- заявителем экспериментально установлено, что скорость вращения платформы термошейкера должна быть не менее 700 об/мин, поскольку меньшая скорость недостаточна для формирования композиции, а большая не целесообразна.- the applicant experimentally established that the rotation speed of the thermoshaker's platform must be at least 700 rpm, since a lower speed is not sufficient to form a composition, and a greater one is not advisable.
Этап 4. Исследование цитотоксичности комплексов цисплатина с ингибитором Physcion (IC
Как было описано ранее, из уровня техники заявителем выявлено, что ингибитор Physcion, использованный в заявленном техническом решении, показал свою безопасность и выраженную противоопухолевую эффективность в экспериментальных исследованиях.As described earlier, from the prior art, the applicant revealed that the Physcion inhibitor used in the claimed technical solution showed its safety and pronounced antitumor efficacy in experimental studies.
Механизм действия ингибитора Physcion на опухолевые клетки основан на его способности ингибировать фермент 6-фосфоглюконатдегидрогеназу, которая является ключевым ферментом окислительного пентозофосфатного клеточного пути и концентрация которой резко возрастает в опухолевых клетках, что приводит к серьезным метаболическим перестройкам в опухолевой клетке, а именно: снижается липогенез, биосинтез РНК, повышается уровень активных форм кислорода (АФК), что ведёт к ослаблению пролиферации клеток и роста опухолей, и, в конечном итоге, к программируемой гибели опухолевых клеток (апоптозу). The mechanism of action of the Physcion inhibitor on tumor cells is based on its ability to inhibit the enzyme 6-phosphogluconate dehydrogenase, which is a key enzyme of the oxidative pentose phosphate cell pathway and whose concentration increases dramatically in tumor cells, which leads to serious metabolic rearrangements in the tumor cell, namely: lipogenesis decreases, RNA biosynthesis, increases the level of reactive oxygen species (ROS), which leads to a decrease in cell proliferation and tumor growth, and, ultimately, to prog mmiruemoy tumor cell death (apoptosis).
В заявленном техническом решении комплексы цисплатина и ингибитора Physcion исследованы на цитотоксичность с помощью МТТ-теста. Тест на цитотоксичность – один из методов, используемых в лабораторной практике доклинических испытаний фармацевтических субстанций по стандартам GLP (англ. Good Laboratory Practice — Надлежащая лабораторная практика). Национальным аналогом GLP в РФ является стандарт ГОСТ 33044-2014.In the claimed technical solution, the cisplatin and Physcion inhibitor complexes were investigated for cytotoxicity using the MTT assay. The cytotoxicity test is one of the methods used in laboratory practice for preclinical testing of pharmaceutical substances according to GLP standards (Good Laboratory Practice). The national equivalent of GLP in the Russian Federation is the standard GOST 33044-2014.
Цитотоксичность заявленного комплекса исследована заявителем на двух линиях клеток злокачественных новообразований: The cytotoxicity of the claimed complex was investigated by the applicant in two cell lines of malignant tumors:
- Н1299 (карцинома легкого); - H1299 (lung carcinoma);
- AsPC-1 (рак поджелудочной железы).- AsPC-1 (pancreatic cancer).
Для сравнения заявителем исследована цитотоксичность промышленного цисплатина с растворителем ингибитора Physcion – этилацетатом (контрольные композиции).For comparison, the applicant investigated the cytotoxicity of industrial cisplatin with the solvent of the Physcion inhibitor - ethyl acetate (control compositions).
Реактив МТТ представляет собой тетразолиевый краситель 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид. Метод основан на том, что дегидрогеназы митохондрий только метаболически активных клеток восстанавливают МТТ в пурпурно-окрашенные кристаллы формазана. Эксперименты проводят, используя культуры клеток Н1299 (карцинома легкого), AsPC-1 (рак поджелудочной железы), полученные из American Type Culture Collection (Manassas, Virginia, USA). Культивируют клетки, используя среду RPMI-1640 («Панэко» Россия) с добавлением 10% FBS (Gibco, USA), 2мM L-глутамина, 10 е.б.а./мл пенициллина и 10 мкг/мл стрептомицина (Панэко). Культивирование клеток производят во влажной атмосфере (5% СО2, 37 °С).MTT reagent is a 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-tetrazolium bromide tetrazolium dye. The method is based on the fact that mitochondrial dehydrogenases of only metabolically active cells restore MTT to purple-colored formazan crystals. Experiments were performed using cell cultures H1299 (lung carcinoma), AsPC-1 (pancreatic cancer), obtained from the American Type Culture Collection (Manassas, Virginia, USA). Cells are cultured using RPMI-1640 medium (Paneco Russia) supplemented with 10% FBS (Gibco, USA), 2 mM L-glutamine, 10 e.B.a. / ml penicillin and 10 μg / ml streptomycin (Paneco). Cultivation of cells produced in a humid atmosphere (5% CO 2 , 37 ° C).
Для определения цитотоксической активности исследуемых композиций клетки пассируют (100 мкл/лунку) в 96-ти луночные планшеты с плотностью 2000 клеток/лунку. В лунки помещают по 30 мкл растворов исследуемых композиций, последовательно увеличивая их концентрацию. Лунки, не содержащие исследуемых препаратов, служат негативным контролем. Инкубацию проводят 72 часа. Для проведения МТТ-теста к культивируемым клеткам добавляют раствор МТТ (Панэко) в концентрации 500 мкг/мл. Затем клетки культивируют еще 3 часа при 37 °С. Полученные кристаллы формазана растворяют в 0,1 мл DMSO (ДМСО, диметилсульфоксида) при встряхивании в течение 10 мин. Далее измеряют оптическую плотность полученных окрашенных растворов на мультискане Tecan Infinite M200 PRO (Tecan Trading AG, Switzerland) при длине волны 555 нм. Все эксперименты проводят трижды, и среднюю величину относительного ингибирования роста клеток высчитывают по формуле:To determine the cytotoxic activity of the test compositions, cells are passaged (100 μl / well) into 96 well plates with a density of 2000 cells / well. In the wells placed 30 μl of the solutions of the studied compositions, consistently increasing their concentration. Wells that do not contain the tested drugs serve as negative controls. Incubation spend 72 hours. For the MTT test, a solution of MTT (Paneco) at a concentration of 500 μg / ml is added to the cultured cells. Then the cells are cultured for another 3 hours at 37 ° C. The resulting formazan crystals are dissolved in 0.1 ml of DMSO (DMSO, dimethyl sulfoxide) with shaking for 10 minutes. Next, measure the optical density of the obtained colored solutions on multiscale Tecan Infinite M200 PRO (Tecan Trading AG, Switzerland) at a wavelength of 555 nm. All experiments are carried out three times, and the average value of the relative inhibition of cell growth is calculated by the formula:
D=(1-(A-B)/(C-B))x100, где:D = (1- (A-B) / (C-B)) x100, where:
A – интенсивность поглощения тестируемых субстанций в заданной концентрации; A is the absorption intensity of the tested substances at a given concentration;
B – интенсивность поглощения в лунках, не содержащих клеток; B is the intensity of absorption in the wells that do not contain cells;
C – оптическая плотность клеток в отсутствие тестируемых препаратов; C is the optical density of cells in the absence of the tested drugs;
D – относительное ингибирование, %. D - relative inhibition,%.
Используя зависимость доза/эффект, определяют концентрацию полумаксимального ингибирования IC50 (нМ), которая указывает на концентрацию композиции, при которой выживает 50% клеток.Using the dose / effect relationship, determine the concentration of half-maximal inhibition IC 50 (nM), which indicates the concentration of the composition at which 50% of the cells survive.
Таким образом, чем меньше концентрация композиции, при которой выживает 50% клеток (IC50), и, соответственно, 50% клеток гибнет, тем сильнее его токсичное действие, т.е. выше цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам.Thus, the lower the concentration of the composition at which 50% of the cells survive (IC 50 ), and, accordingly, 50% of the cells die, the stronger its toxic effect, i.e. higher cytotoxicity against tumor cells.
Результаты приведены на Фиг. 1, Фиг. 2, Фиг. 3.The results are shown in FIG. 1, FIG. 2, FIG. 3
На Фиг. 1 (1а, 1б) приведены кривые жизнеспособности (IC50) для клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1.FIG. 1 (1a, 1b) shows the viability curves (IC50) for the AsPC-1 pancreatic cancer cell line.
Из анализа Фиг.1а (композиция Cis 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1%) видно, что для клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 средняя концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 3.901 мкМ (зеленая линия). From the analysis of Fig. 1a (Cis composition 1-128 μM:
При этом для контрольной композиции без Physcion концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 6.541 мкМ (черная линия). At the same time, for the control composition without Physcion, the concentration of half maximal inhibition (IC50) was 6.541 μM (black line).
Из указанного следует, что чувствительность клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 при воздействии композиции Cis 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1% увеличилась в 1.4 раза по сравнению с контрольной композицией без Physcion.From this it follows that the sensitivity of the AsPC-1 pancreatic cancer cell line when exposed to a Cis composition of 1-128 μM:
Из анализа Фиг.1б (композиция Cis 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3%) видно, что для клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 средняя концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 1.051 мкМ (зеленая линия).From the analysis of Fig. 1b (Cis composition 1-128 μM: Physcion 150 μM: ethyl acetate 3%), it can be seen that for AsPC-1 pancreatic cancer cell line, the mean concentration of half maximal inhibition (IC50) was 1.051 μM (green line).
При этом для контрольной композиции без Physcion концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 1.733 мкМ (черная линия), что является доказательством снижения жизнеспособности клеток клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1. At the same time, for the control composition without Physcion, the concentration of half maximal inhibition (IC50) was 1.733 μM (black line), which is evidence of a decrease in the viability of cells of the pancreatic cancer cell line AsPC-1.
Из указанного следует, что чувствительность клеточной линии рака поджелудочной железы AsPC-1 при воздействии композиции Cis 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3% увеличилась в 1.6 раза по сравнению с контрольной композицией без Physcion.From this it follows that the sensitivity of the AsPC-1 pancreatic cancer cell line when exposed to a Cis composition of 1-128 μM: Physcion 150 μM: ethyl acetate 3% increased 1.6 times compared with the control composition without Physcion.
На Фиг. 2 (2а, 2б, 2в) приведены кривые жизнеспособности (IC50) на клеточной линии карциномы лёгкого Н1299. FIG. 2 (2a, 2b, 2c) shows the viability curves (IC50) in the H1299 cell carcinoma cell line.
Из анализа Фиг.2а (композиция Cis 1-128 мкМ : Physcion 25 мкМ : этилацетат 0,5%) видно, что для клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 средняя концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 8.91 мкМ (зеленая линия).From the analysis of Fig. 2a (Cis composition 1-128 μM: Physcion 25 μM: ethyl acetate 0.5%) it can be seen that the mean concentration of half maximal inhibition (IC50) for the cell carcinoma of lung H1299 was 8.91 μM (green line).
При этом для контрольной композиции без Physcion концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 17.28 мкМ (черная линия) что является доказательством снижения жизнеспособности клеток клеточной линии карциномы лёгкого Н1299. At the same time, for the control composition without Physcion, the concentration of half maximal inhibition (IC50) was 17.28 µM (black line), which is evidence of a decrease in cell viability of the H1299 carcinoma cell line.
Из указанного следует, что чувствительность клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 при воздействии композиции Cis 1-128 мкМ : Physcion 25 мкМ : этилацетат 0,5% увеличилась в 1.9 раза по сравнению с контрольной композицией без Physcion.From this it follows that the sensitivity of the cell carcinoma line H1299 when exposed to the composition Cis 1-128 μm: Physcion 25 μm: ethyl acetate 0.5% increased 1.9 times compared with the control composition without Physcion.
Из анализа Фиг.2б (композиция Cis 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1%) видно, что для клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 средняя концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 7,08 мкМ (зеленая линия).From the analysis of Fig. 2b (Cis composition 1-128 μM:
При этом для контрольной композиции без Physcion концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 13,7 мкМ (черная линия) что является доказательством снижения жизнеспособности клеток клеточной линии карциномы лёгкого Н1299.Moreover, for the control composition without Physcion, the concentration of half maximal inhibition (IC50) was 13.7 μM (black line), which is evidence of a decrease in cell viability of the H1299 carcinoma cell line.
Из указанного следует, что чувствительность клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 при воздействии композиции Cis 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1% увеличилась в 1.9 раза по сравнению с контрольной композицией без Physcion.From this it follows that the sensitivity of the cell carcinoma of the lung H1299 when exposed to the Cis composition 1-128 μM:
Из анализа Фиг.2в (композиция Cis 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3%) видно, что для клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 средняя концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 1.471 мкМ (зеленая линия).From the analysis of Fig. 2b (Cis composition 1-128 μM: Physcion 150 μM: ethyl acetate 3%), it can be seen that the mean concentration of half maximal inhibition (IC50) was 1.471 μM (green line) for the H1299 cell carcinoma cell line.
При этом для контрольной композиции без Physcion концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составила 3.266 мкМ (черная линия) что является доказательством снижения жизнеспособности клеток клеточной линии карциномы лёгкого Н1299.At the same time, for the control composition without Physcion, the concentration of half maximal inhibition (IC50) was 3.266 μM (black line), which is evidence of a decrease in cell viability of the H1299 carcinoma cell line.
Из указанного следует, что чувствительность клеточной линии карциномы лёгкого Н1299 при воздействии композиции Cis 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3% увеличилась в 2,2 раза по сравнению с контрольной композицией без Physcion.From this it follows that the sensitivity of the cell carcinoma of the lung H1299 when exposed to the composition Cis 1-128 μm: Physcion 150 μm:
Описанные выше результаты приведены также в сводной Таблице на Фиг. 3:The results described above are also shown in the summary table in FIG. 3:
- в первом столбце приведен перечень исследованных композиций – композиции цисплатина и ингибитора Physcion, приготовленные по Примеру 3, и контрольные композиции цисплатина с растворителем ингибитора Physcion – этилацетатом без Physcion, взятые для сравнения.- the first column lists the compositions studied — the compositions of cisplatin and the Physcion inhibitor prepared according to Example 3, and the control compositions of cisplatin with the solvent of the Physcion inhibitor — ethyl acetate without Physcion, taken for comparison.
- во втором и третьем столбцах приведены данные о цитотоксичности композиций (IC50) в отношении опухолевых клеток Н1299 (карцинома легкого): второй столбец – композиции с Physcion, третий столбец - контрольные композиции без Physcion;- in the second and third columns data on the cytotoxicity of the compositions (IC 50 ) for tumor cells H1299 (lung carcinoma) are presented: the second column contains compositions with Physcion, the third column contains control compositions without Physcion;
- в четвертом и пятом столбцах приведены данные о цитотоксичности препаратов (IC50) в отношении опухолевых клеток AsPC-1 (рак поджелудочной железы): четвертый столбец – композиции с Physcion, пятый столбец - контрольные композиции без Physcion.- in the fourth and fifth columns, data on cytotoxicity of drugs (IC 50 ) are given for AsPC-1 tumor cells (pancreatic cancer): the fourth column is the compositions with Physcion, the fifth column is the control compositions without Physcion.
Из представленных в Таблице (Фиг. 3) экспериментальных данных значений IC50 (концентрации, при которой выживает 50% клеток) следует, что композиция цисплатина и ингибитора Physcion повышает чувствительность клеточных линий карциномы легкого Н1299 и рака поджелудочной железы AsPC-1 по сравнению с монотерапией цисплатином. From the experimental data on IC 50 values (concentration at which 50% of the cells survive) presented in the Table (Fig. 3), the composition of cisplatin and the Physcion inhibitor increases the sensitivity of the cell lines of H1299 lung carcinoma and AsPC-1 pancreatic cancer compared with monotherapy cisplatin.
Эти данные показывают усиление цитотоксичности композиции цисплатина с ингибитором Physcion в отношении опухолевых клеток карциномы легкого Н1299 до 2.2 раза, а в отношении опухолевых клеток рака поджелудочной железы AsPC-1 до 1.6 раза, что является доказательством высокой эффективности использования заявленной композиции по назначению.These data show an increase in the cytotoxicity of the cisplatin composition with the Physcion inhibitor in respect of tumor cells of lung carcinoma H1299 up to 2.2 times, and in respect of tumor cells of pancreatic cancer AsPC-1 up to 1.6 times, which is evidence of high efficiency of use of the claimed composition for the intended purpose.
Из вышеизложенного представляется возможным сделать логический вывод о том, что в результате проведенных экспериментов заявителем получена композиция цисплатина с ингибитором Physcion, обладающая противоопухолевым эффектом относительно клеточных линий карциномы легкого и рака поджелудочной железы и значительно повышающая чувствительность данных опухолевых клеточных линий к цисплатину по сравнению с монотерапией цисплатином при использовании по назначению.From the above, it is possible to make a logical conclusion that as a result of the experiments performed, the applicant obtained a cisplatin composition with Physcion inhibitor, which has an antitumor effect on cell lines of lung carcinoma and pancreatic cancer and significantly increases the sensitivity of these tumor cell lines to cisplatin compared to cisplatin monotherapy when used as directed.
Метод оценки цитотоксичности (МТТ-тест) выявил разницу цитотоксичности композиций цисплатина с ингибитором Physcion в сравнении с промышленным цисплатином («Fresenius Kabi» США) в отношении опухолевых клеток Н1299 (карцинома легкого) до 2.2 раза, AsPC-1 (рак поджелудочной железы) до 1.6 раза. Полученные данные указывают на эффективность применения заявленного технического решения по назначению в медицине.The method of assessing cytotoxicity (MTT-test) revealed the difference in cytotoxicity of cisplatin compositions with Physcion inhibitor compared to industrial cisplatin (“Fresenius Kabi” USA) for tumor cells H1299 (lung carcinoma) up to 2.2 times, AsPC-1 (pancreatic cancer) to 1.6 times. The data obtained indicate the effectiveness of the claimed technical solution for its intended purpose in medicine.
Таким образом, заявителем решена поставленная задача и достигнут заявленный технический результат, а именно – сформирована композиция цисплатина с ингибитором Physcion, растворенном в нетоксичном для опухолевых клеток растворителе, не содержащая токсичных компонентов на всех этапах ее формирования, снижающая жизнеспособность опухолевых клеток к цисплатину, которая получена без использования дополнительного сложного дорогостоящего оборудования.Thus, the applicant solved the problem and achieved the claimed technical result , namely, a cisplatin composition with Physcion inhibitor dissolved in a solvent that is non-toxic to tumor cells, does not contain toxic components at all stages of its formation, reduces the viability of tumor cells to cisplatin, which was obtained without the use of additional complex expensive equipment.
В результате реализации заявленного технического решения представляется возможным сделать общий вывод, что заявителем одновременно решены ряд задач, представленных далее более детально:As a result of the implementation of the claimed technical solution, it is possible to make a general conclusion that the applicant simultaneously solved a number of tasks presented further in more detail:
- получена новая фармацевтическая композиция цисплатина с таргетным противоопухолевым препаратом Physcion;- a new pharmaceutical composition of cisplatin with the targeted anticancer drug Physcion was obtained;
- показано усиление токсического воздействия заявленной композиции в отношении опухолевых клеток Н1299 (карцинома легкого) до 2.2 раза, AsPC-1 (рак поджелудочной железы) до 1.6 раза по сравнению с промышленным цисплатином («Fresenius Kabi» США). Это указывает на возможность потенциального применения заявленной композиции для разработки и производства лекарственного препарата, наиболее эффективного против карциномы легкого и рака поджелудочной железы;- an increase in the toxic effect of the claimed composition in relation to H1299 tumor cells (lung carcinoma) up to 2.2 times, AsPC-1 (pancreatic cancer) up to 1.6 times compared with industrial cisplatin (Fresenius Kabi USA) is shown. This indicates the possibility of the potential use of the claimed composition for the development and production of a drug that is most effective against lung carcinoma and pancreatic cancer;
- исключено использование токсичных компонентов на всех этапах формирования заявленной композиции;- excluded the use of toxic components at all stages of the formation of the claimed composition;
- исключено использование дополнительного сложного дорогостоящего оборудования.- eliminated the use of additional complex expensive equipment.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.The claimed technical solution meets the criterion of "novelty", presented to the inventions, as from the investigated level of technology not identified technical solutions with the stated set of distinctive features that ensure the achievement of the stated results.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как заявителем получена, по мнению заявителя, принципиально новая композиция с неизвестными до даты представления заявки концентрациями составляющих компонентов, один из компонентов которого является таргетным противоопухолевым ингибитором, повышающим чувствительность к химиопрепарату цисплатин, что обеспечивает значительное превосходство заявленного технического решения над возможностями известных композиций на дату представления заявленного технического решения. The claimed technical solution meets the criterion of "inventive step", presented to the inventions, as the applicant obtained, in the opinion of the applicant, a fundamentally new composition with unknown concentrations of the constituent components before the submission date of the application, one of the components of which is a targeted antitumor inhibitor that increases sensitivity to cisplatin chemotherapy that provides a significant superiority of the claimed technical solution over the capabilities of the known compositions on the date of submission of the claimed technical solution.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, так как может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.The claimed technical solution meets the criterion of "industrial applicability" imposed on inventions, as it can be implemented in any specialized enterprise using standard equipment, well-known domestic materials and technologies.
Использованные источники:Used sources:
1. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014. (Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия, Eur J Pharmacol, 2014).1. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014. (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014).
2. Cisplatin Resistance: A Cellular Self-Defense Mechanism Resulting from Multiple Epigenetic and Genetic Changes, Pharmacol Rev. 2012. (Устойчивость к цисплатину: клеточный механизм защиты, возникающий в результате множественных эпигенетических и генетических изменений, Pharmacol Rev. 2012).2. Cisplatin Resistance: A Cellular Self-Defense Mechanism Result from Multiple Epigenetic and Genetic Changes, Pharmacol Rev. 2012. (Cisplatin resistance: a cellular defense mechanism resulting from multiple epigenetic and genetic changes, Pharmacol Rev. 2012).
3. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014. (Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия, Eur J Pharmacol, 2014).3. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014. (Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, Eur J Pharmacol, 2014).
4. Molecular mechanisms of cisplatin resistance, Oncogene 2012. (Молекулярные механизмы устойчивости к цисплатину, Oncogene. 2012).4. Molecular mechanisms of cisplatin resistance, Oncogene 2012. (Molecular mechanisms of resistance to cisplatin, Oncogene. 2012).
5. Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window. Cancer Biol.Ther. 2003. (Классическая химиотерапия: механизмы, токсичность и терапевтическое окно. Cancer Biol.Ther. 2003).5. Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window. Cancer Biol.Ther. 2003. (Classical chemotherapy: mechanisms, toxicity and therapeutic window. Cancer Biol.Ther. 2003).
6. Effective combination chemotherapy with paclitaxel and cisplatin with or without human granulocyte colony-stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer, Br J Cancer. 2002. (Эффективная комбинированная химиотерапия с паклитакселом и цисплатином с или без колониестимулирующего фактора гранулоцитов человека и / или эритропоэтина у пациентов с распространенным раком желудка, Br J Cancer. 2002).6. Effective combination of chemoplastic factors and / or erythropoietin therapy, Br J Cancer. 2002. (Effective combined chemotherapy with paclitaxel and cisplatin with or without the colony-stimulating factor human granulocytes and / or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer, Br J Cancer. 2002).
7. Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combination chemotherapy in sorafenib-refractory metastatic hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol. 2014. (Эпирубицин, Цисплатин, комбинированная химиотерапия 5-FU при метастатической гепатоцеллюлярной карциноме сорафениб, World J Gastroenterol. 2014).7. Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combination chemotherapy in sorafenib-refractory metastatic hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol. 2014. (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU combination chemotherapy for metastatic hepatocellular carcinoma, sorafenib, World J Gastroenterol. 2014).
8. Cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy in advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1987. (Химиотерапия цисплатином и 5-фторурацилом при запущенном или рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи, Cancer 1987).8. Cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1987. (Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil in advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1987).
9. Combination of Gemcitabine and Cisplatin as First-Line Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, Cancer Res Treat. 2004. (Комбинация гемцитабина и цисплатина в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого, Cancer Res Treat. 2004).9. Combination of Gemcitabine and Cisplatin as a First-Line Therapy, Advanced Cancer Res Treat. 2004. (The combination of gemcitabine and cisplatin as a first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer, Cancer Res Treat. 2004).
10. An overview of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei).2015. (Обзор таргетной терапии рака. Биомедицина (Тайбэй) .2015).10. An overview of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei) .2015. (Review of targeted cancer therapy. Biomedicine (Taipei) .2015).
11. Combined cisplatin and aurora inhibitor treatment increase neuroblastoma cell death but surviving cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016. (Комбинированное лечение ингибиторами цисплатина и Авроры увеличивает гибель клеток нейробластомы, но выжившие клетки перепроизводят BDNF, Biol Open. 2016).11. Combined cisplatin and aurora inhibitor treatment increase neuroblastoma cell death by cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016. (Combined treatment with cisplatin and Aurora inhibitors increases neuroblastoma cell death, but surviving cells overproduce BDNF, Biol Open. 2016).
12. BI2536, a potent and selective inhibitor of polo-like kinase 1, in combination with cisplatin exerts synergistic effects on gastric cancer cells. (BI2536, мощный и селективный ингибитор киназы 1 в сочетании с цисплатином оказывает синергетическое действие на клетки рака желудка).12. BI2536, a potent and selective inhibitor of
13. A fine-needle aspirate-based vulnerability assay identifies polo-like kinase 1 as a mediator of gemcitabine resistance in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2010. (Анализ чувствительности к аспирату определяет, что киназа 1 является медиатором устойчивости к гемцитабину при раке поджелудочной железы. Mol Cancer Ther. 2010).13. A fine-needle aspirate-based vulnerability assay identifies poli-like resistance to pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2010. (Aspiration sensitivity analysis determines that
14. Effects of chrysophanol, parietin, and nepodin of Rumex crispus on barley and cucumber powdery mildews. Crop Protection, 2004. (Влияние хризофанола, париетина и неподина Rumex crispus на мучнистые росы ячменя и огурца. Crop Protection, 2004).14. Effects of chrysophanol, parietin, and nepodin of Rumex crispus on barley and cucumber powdery mildews. Crop Protection, 2004. (Influence of chrysophanol, parietin and Nadine's Rumex crispus on powdery mildew of barley and cucumber. Crop Protection, 2004).
15. 6-phosphogluconate dehydrogenase links oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015. (6-фосфоглюконатдегидрогеназа связывает окислительный PPP, липогенез и рост опухоли путем ингибирования передачи сигналов LKB1-AMPK, Nat Cell Biol. 2015).15. 6-phosphogluconate dehydrogenase link oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015. (6-phosphogluconate dehydrogenase binds oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling, Nat Cell Biol. 2015).
16. Идентификация новых молекулярно-биологических маркеров чувствительности к цисплатину среди эволюционно консервативных генов, Гапонова А.В., 2017.16. Identification of new molecular biological markers of sensitivity to cisplatin among evolutionarily conserved genes, Gaponova AV, 2017.
Inhibition of 6-phosphogluconate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Ovarian and Lung Cancer, Front Pharmacol. 2017 (Ингибирование 6-фосфоглюконатдегидрогеназы обращает резистентность к цисплатину при раке яичников и легких, Front Pharmacol. 2017).Inhibition of 6-phosphogluconate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Ovarian and Lung Cancer, Front Pharmacol. 2017 (Inhibition of 6-phosphogluconate dehydrogenase reverses cisplatin resistance in ovarian and lung cancer, Front Pharmacol. 2017).
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019107376A RU2693004C1 (en) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019107376A RU2693004C1 (en) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2693004C1 true RU2693004C1 (en) | 2019-07-01 |
Family
ID=67251967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019107376A RU2693004C1 (en) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2693004C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027848A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | SENSITIZATION OF HER2/neu OVER-EXPRESSING CANCER CELLS TO CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS |
| RU2483064C2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-05-27 | Новартис Аг | Solid forms of raf-kinase inhibitor |
-
2019
- 2019-03-15 RU RU2019107376A patent/RU2693004C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027848A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | SENSITIZATION OF HER2/neu OVER-EXPRESSING CANCER CELLS TO CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS |
| RU2483064C2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-05-27 | Новартис Аг | Solid forms of raf-kinase inhibitor |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| L Huang et al. Synergistic cancer growth-inhibitory effect of emodin and low-dose cisplatin on gastric cancer cells In vitro // Journal Home. -2015. - Vol 14, No 8. стр. 46-47. * |
| Li X et al. Emodin enhances cisplatin-induced cytotoxicity in human bladder cancer cells through ROS elevation and MRP1 downregulation // BMC Cancer.- 2016. - P. 10. * |
| Luigi Mele et al. A new inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase blocks pentose phosphate pathway and suppresses malignant proliferation and metastasis in vivo // Cell Death & Disease 9, Article number: 572. 2018. * |
| Weipeng Hong et al. Inhibition of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Lung Cancer Cells via the Redox System // Front Pharmacol.- 2018.- 9: 43. * |
| Weipeng Hong et al. Inhibition of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Lung Cancer Cells via the Redox System // Front Pharmacol.- 2018.- 9: 43. Li X et al. Emodin enhances cisplatin-induced cytotoxicity in human bladder cancer cells through ROS elevation and MRP1 downregulation // BMC Cancer.- 2016. - P. 10. L Huang et al. Synergistic cancer growth-inhibitory effect of emodin and low-dose cisplatin on gastric cancer cells In vitro // Journal Home. -2015. - Vol 14, No 8. Luigi Mele et al. A new inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase blocks pentose phosphate pathway and suppresses malignant proliferation and metastasis in vivo // Cell Death & Disease 9, Article number: 572. 2018. * |
| Wujian Zheng et al. Inhibition of 6-phosphogluconate Dehydrogenase Reverses Cisplatin Resistance in Ovarian and Lung Cancer // Frontiers in Pharmacology. - 2017. -V. 8. -P. 1-11. * |
| Л.Ф. Минигулова и др. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ 6-ФОСФОГЛЮКОНАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ К ЦИСПЛАТИНУ. X Всероссийский конгресс молодых ученых-биологов "Симбиоз - 2017". Сборник тезисов. (Казань, 25-28 октября 2017 г.) / под общ. ред. Т.В. Балтиной, Г.Г. Яфаровой. - Казань: Изд-во Казан. ун-та * |
| Л.Ф. Минигулова и др. Чувствительность опухолевых клеточных линий к терапии цисплатином в комбинации с ингибитором 6-фосфоглюконатдегидрогеназы // МАТЕРИАЛЫ III ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ. Успехи молекулярной онкологии. -2017. - Т. 4. V. 4. - стр. 92. Л.Ф. Минигулова и др. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ 6-ФОСФОГЛЮКОНАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ К ЦИСПЛАТИНУ. X Всероссийский конгресс молодых ученых-биологов "Симбиоз - 2017". Сборник тезисов. (Казань, 25-28 октября 2017 г.) / под общ. ред. Т.В. Балтиной, Г.Г. Яфаровой. - Казань: Изд-во Казан. ун-та, 2017- стр. 46-47. * |
| Ф. Минигулова и др. Чувствительность опухолевых клеточных линий к терапии ци.1997. сплатином в комбинации с ингибитором 6-фосфоглюконатдегидрогеназы // МАТЕРИАЛЫ III ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ. Успехи молекулярной онкологии. -2017. - Т. 4. V. 4. - стр. 92. , 2017- * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kawaguchi et al. | Oral recombinant methioninase (o-rMETase) is superior to injectable rMETase and overcomes acquired gemcitabine resistance in pancreatic cancer | |
| CN108135901A (en) | the treatment of cholangiocarcinoma | |
| Pranczk et al. | Platinum (II) and palladium (II) complex compounds as anti-cancer drugs. Methods of cytotoxicity determination | |
| BRPI0721626A2 (en) | synergistic pharmaceutical combination for cancer treatment | |
| CN102772416A (en) | Pharmaceutical composition containing GSK-3beta inhibitor and SBE7-beta-CD | |
| US20130236568A1 (en) | Phosphaplatins having anti-angiogenic, anti-metastatic, and pro-apoptotic properties and uses thereof | |
| CN107998082A (en) | A kind of application for reducing responsive polymer vesica Nano medication in treatment of brain tumor medicine is prepared | |
| Pötsch et al. | Challenges and chances in the preclinical to clinical translation of anticancer metallodrugs | |
| Mühr-Wilkenshoff et al. | A pilot study of irinotecan (CPT-11) as single-agent therapy in patients with locally advanced or metastatic esophageal carcinoma | |
| Wang et al. | Salinomycin nanocrystals for colorectal cancer treatment through inhibition of Wnt/β-catenin signaling | |
| CN112584830B (en) | Pharmaceutical composition for tumor treatment comprising an ionic compound incorporated into a metal ion | |
| RU2693004C1 (en) | Anticancer tumor cisplatin composition with 6-phosphogluconate dehydrogenase inhibitor | |
| Turek et al. | New hopes in cancer battle-a review of new molecules and treatment strategies | |
| CN103656615B (en) | A kind of HM-3 and platinum class, taxanes or his shore class medicine purposes in preparing solid tumor drugs | |
| JP2007302609A (en) | Agent for reinforcing radiation-sensitizing ability in hypoxic cell radiation sensitizer | |
| CN107823204B (en) | New application of gemifloxacin | |
| Nicum et al. | Topotecan for the treatment of small-cell lung cancer | |
| CN110090217A (en) | A kind of pharmaceutical composition and its application in preparation of anti-tumor drugs | |
| US20220280469A1 (en) | Pharmaceutical compound and preparation method therefor and use thereof | |
| Zenjanab et al. | Paclitaxel for breast cancer therapy: A review on effective drug combination modalities and nano drug delivery platforms | |
| Nadler-Milbauer et al. | Synchronized release of Doxil and Nutlin-3 by remote degradation of polysaccharide matrices and its possible use in the local treatment of colorectal cancer | |
| TW201717926A (en) | Compositions and methods for treating EWING FAMILY TUMORS | |
| KR20140035974A (en) | Combined pharmaceutical compositions for the treatment of tumours | |
| CN109481687B (en) | Combination of a CDK4/6 inhibitor in combination with a HER2 inhibitor for the treatment of gastric cancer | |
| JP5030799B2 (en) | Methods and compositions for increasing the safety and efficacy of albumin binding drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191203 |