RU2683649C1 - Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты - Google Patents
Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683649C1 RU2683649C1 RU2017142780A RU2017142780A RU2683649C1 RU 2683649 C1 RU2683649 C1 RU 2683649C1 RU 2017142780 A RU2017142780 A RU 2017142780A RU 2017142780 A RU2017142780 A RU 2017142780A RU 2683649 C1 RU2683649 C1 RU 2683649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bph
- pep1
- peptide
- composition
- prostate
- Prior art date
Links
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 113
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 16
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 abstract description 15
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 abstract description 15
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 79
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 34
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 28
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 26
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 14
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 13
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 12
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 12
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 12
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 11
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 8
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 7
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 4
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 4
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical class N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002173 5α-dihydrotestosterone group Chemical group 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N Arg-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- IPFKIGNDTUOFAF-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IPFKIGNDTUOFAF-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002259 coagulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940083660 finasteride 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
- C12Y207/07049—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. telomerase or reverse-transcriptase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты (BPH). Предложены композиция, содержащая выделенный пептид с SEQ ID NO:1, и её применение для лечения и профилактики BPH. Использование изобретений позволяет лечить BPH за счет уменьшения экспрессии 5α-редуктазы, ингибирования пролиферации клеток простаты, уменьшения массы семенных пузырьков и простаты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 15 ил., 5 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает композицию для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую пептид, полученный из теломеразы, где композиция предназначена для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Доброкачественная гиперплазия простаты (BPH) представляет собой наиболее распространенное возрастное заболевание мужчин, которое сопровождается ухудшением функционирования мочевыводящих путей. Симптомы, связанные с данным заболеванием, начинают появляться в возрасте после 40 лет, однако большинство клинических симптомов регистрируют у пациентов старше 50. Снижение качества жизни, наблюдающееся при BPH, может вызывать нарушение половой функции, кроме того, на половую функцию может влиять лечение BPH и хирургическое вмешательство по поводу BPH.
Гиперплазия, вызывающая BPH, зависит от мужских половых гормонов. В частности, мужские половые гормоны необходимы для нормальной пролиферации клеток простаты, а также для ингибирования нормального апоптоза. Наиболее известной эндогенной причиной данного заболевания является старение. Простата увеличивается в процессе старения и при нормальном функционировании семенников. Как мужской половой гормон, от которого зависит функционирование простаты, тестостерон играет важную роль в регуляции роста и дифференциации простаты и метаболизируется под действием 5-альфа-редуктазы с образованием дигидротестостерона (DHT), который играет важную роль в регуляции роста простаты и экспрессии генов.
К экзогенным причинам относятся мужские половые гормоны, эстроген, глюкокортикоиды и вещества, родственные ферментам внутренней секреции, индуцируемые диетой и условиями окружающей среды. Физиологические эффекты указанных экзогенных причин опосредуются пептидами факторов роста разных видов.
У мужчин в возрасте от 20 до 50 лет может встречаться BPH, характеризующаяся гистологическими изменениями, индуцируемыми синергическим действием мужских половых гормонов и эстрогена. С возрастом увеличивается отношение эстроген/DHT и вероятность развития BPH.
Кроме того, широко известно, что простата растет до 20 с небольшим лет и затем поддерживает свой размер до 50, используя очень сложные механизмы, включающие в себя эндогенные факторы роста, сигнальные пути, регуляцию клеточных циклов, деление клеток и апоптоз. Изменение среди факторов, регулирующих клеточный цикл, может индуцировать развитие BPH.
Генетический фактор может вносить основной вклад в развитие BPH. Описано, что среди пациентов с семейным анамнезом BPH встречаемость BPH составляет более 60%, и что лечение ингибитором 5α-редуктазы является менее эффективным в группе пациентов с семейным анамнезом BPH. Это можно объяснить тем, что развитие BPH опосредуется механизмами, в которых не участвуют андрогены.
Для лечения BPH можно использовать хирургические и терапевтические методы. Терапевтические методы включают в себя введение лекарственных средств, скорректированное с учетом возраста и клинического состояния пациента. В последнее время в Корее и во всем мире значительно увеличилось число пациентов с BPH, кроме того, увеличилась встречаемость заболевания среди молодых пациентов. Для лечения используют разные лекарственные средства, однако их применение ограничивается побочными эффектами.
Сулпирид представляет собой антагонист рецептора допамина типа 2, который широко используют в качестве депрессорного лекарственного средства. Допамин, образующийся в качестве промежуточного продукта в процессе синтеза адреналина и норадреналина, представляет собой ингибиторный нейромедиатор. Сулпирид ингибирует связывание допамина с его рецептором, которое, в свою очередь, ингибирует секрецию пролактина в рамках допаминергического эффекта, и повышает концентрацию пролактина в крови. Повышение концентрации пролактина в результате продолжительного введения сулпирида вызывает гиперпролактинемию.
Показано, что пролактин связан с пролиферацией простаты, раком простаты, а также с развитием и регуляцией BPH. Кроме того, известно, что пролактин в сочетании с андрогеном увеличивает пролиферацию простаты. Также известно, что пролактин, участвуя в другом механизме, действует как гормон стресса, повышая экспрессию 5α-редуктазы, и индуцирует пролиферацию простаты. Пролактин, который представляет собой один из нестероидных факторов, участвует в пролиферации простаты и индукции BPH. С возрастом уровень пролактина увеличивается, а уровень тестостерона уменьшается. Описано, что пролактин индуцирует BPH у пожилых людей. Показано, что у крыс и людей пролактин участвует в пролиферации и дифференциации простаты. В соответствии с данной работой полагают, что пролактин индуцируется рецепторами, участвующими в путях передачи сигнала.
[Документ известного уровня техники]
[Патентный документ]
KR 2011-0062943 A
KR 2011-0057049 A
EP 1020190 A3
[Не патентный документ]
MCCONNELL, John D., et al. 'The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with Benign Prostate Hyperplasia', New England Journal of Medicine, 1998, Vol.338, No.9, pp.557-563.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Таким образом, авторы настоящего изобретения предпринимают попытки получить композицию для лечения и профилактики BPH, которая оказывает минимальные побочные эффекты и превосходный лечебный эффект, чем и завершают настоящее изобретение.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пептид, полученный из теломеразы, позволяет проводить лечение и профилактику BPH с высокой эффективностью, чем и завершили настоящее изобретение.
Целью настоящего изобретения является получение композиции, способной вносить вклад в лечение и профилактику BPH.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Для решения вышеуказанной технической проблемы настоящее изобретение предлагает композицию для лечения и профилактики BPH, которая содержит пептид с последовательностью SEQ ID NO:1 или его фрагмент (далее обозначаемый здесь "PEP1", "GV1001" или "GV"), или последовательность, на 80% или более гомологичную SEQ ID NO:1.
Указанный фрагмент, входящий в состав композиции для лечения и профилактики BPH настоящего изобретения, может содержать 3 или более аминокислот.
Содержание пептида в композиции для лечения и профилактики BPH настоящего изобретения может составлять от 0,01 мг до 1 мг, предпочтительно 0,56 мг (4 нмоль пептида/кг массы тела).
Композиция для лечения и профилактики BPH настоящего изобретения может представлять собой фармацевтическую композицию.
Композиция для лечения и профилактики BPH настоящего изобретения может представлять собой пищевую композицию.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения и профилактики BPH путем введения композиции для лечения и профилактики BPH индивидууму, нуждающемуся в таком введении.
В способе лечения и профилактики BPH настоящего изобретения введение композиции можно осуществлять 3 раза в неделю.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиция настоящего изобретения, которая содержит пептид с последовательностью SEQ ID NO:1, или последовательность, на 80% или более гомологичную указанной последовательности, обеспечивает лечение и профилактику BPH с превосходной эффективностью и минимальными побочными эффектами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 приведены фотографии, изображающие процесс удаления органов-мишеней с целью измерения их массы.
На фиг. 2 приведены фотографии результатов электрофореза в эксперименте, подтверждающем эффект PEP1 при лечении BPH, которые демонстрируют влияние экспресии 5α-редуктазы в вентральной доле простаты каждой экспериментальной группы, установленное с использованием ОТ-ПЦР.
На фиг. 3 приведен график, демонстрирующий результаты эксперимента по подтверждению эффекта PEP1 при лечении BPH, который включает в себя измерение массы семенных пузырьков в каждой экспериментальной группе.
На фиг. 4 приведен график, демонстрирующий результаты эксперимента по подтверждению эффекта PEP1 при лечении BPH, который включает в себя измерение массы простаты в каждой экспериментальной группе.
На фиг. 5 приведен график, демонстрирующий уровень пролиферации стромальной клеточной линии животной модели BPH (WPMY-1), получающей лечение PEP1.
На фиг. 6 приведен график, демонстрирующий уровень пролиферации эпителиальной клеточной линии животной модели BPH (RWPE-1), получающей лечение PEP1.
На фиг. 7 приведен график, демонстрирующий способность PEP1 связываться с рецептором андрогенов, измеряемую с использованием конъюгата PEP1-FITC (флуоресцеинизотиоцианат), в стромальной клеточной линии животной модели индуцированной BPH (WPMY-1).
На фиг. 8 приведен график, демонстрирующий способность PEP1 связываться с рецептором андрогенов, измеряемую с использованием конъюгата PEP1-FITC (флуоресцеинизотиоцианат), в эпителиальной клеточной линии животной модели BPH (RWPE-1).
На фиг. 9 приведена фотография результатов электрофореза, демонстрирующая влияние PEP1 на экспрессию PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток), которая у модели индуцированной BPH осуществляется на повышенном уровне.
На фиг. 10 приведена фотография результатов иммуноокрашивания, демонстрирующая влияние PEP1 на экспрессию Ki67 (MK67), которая у модели индуцированной BPH осуществляется на повышенном уровне.
На фиг. 11 приведена фотография результатов эксперимента, проводимого на животных моделях BPH с использованием окрашивания H&E, которые демонстрируют влияние PEP1 на клетки, родственные тканям BPH.
На фиг. 12 приведена фотография результатов эксперимента, проводимого на животных моделях BPH с использованием окрашивания трихромом по Массону, которые демонстрируют влияние PEP1 на клетки, родственные тканям BPH.
На фиг. 13 приведен график, демонстрирующий изменение массы тела животных в эксперименте, включающем в себя измерение влияния PEP1 на животную модель BPH.
На фиг. 14 приведен график, демонстрирующий изменение массы простаты у животных моделей в эксперименте, включающем в себя измерение влияния PEP1 на животную модель BPH.
На фиг. 15 приведен график, демонстрирующий изменение массы семенных пузырьков животных в эксперименте, включающем в себя измерение влияния PEP1 на животную модель BPH.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ИСПЫТАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поскольку настоящее изобретение можно адаптировать к разным областям применения посредством разных модификаций, ниже приведено более подробное описание настоящего изобретения. Однако ограничения по форме практического применения отсутствуют; следует понимать, что изобретение включает в себя концепцию и масштаб технологий во всех модификациях, эквивалентах и альтернативных вариантах. При описании настоящего изобретения опускают все подробные описания предыдущего уровня техники, которые противоречат фундаментальным принципам настоящего изобретения.
Теломер известен как повторяющаяся последовательность генетического вещества, присутствующая на концах хромосом, которая предотвращает повреждение хромосом, или их слияние с другими хромосомами. Длина теломера уменьшается при каждом делении клетки и после определенного числа клеточных делений она достигает критической величины, при которой клетка перестает делиться и умирает. С другой стороны, известно, что удлинение теломер приводит к увеличению продолжительности жизни клетки. Например, раковые клетки выделяют фермент, называемый теломеразой, который предотвращает укорачивание теломер, способствуя пролиферации раковых клеток. Авторы настоящего изобретения установили, что пептид, полученный из теломеразы, позволяет эффективно лечить и предотвращать BPH, и тем самым завершили настоящее изобретение.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, пептидный фрагмент вышеуказанного пептида, или пептид, последовательность которого на 80% или более идентична аминокислотной последовательности вышеуказанного пептида, входит в состав теломеразы, в частности, теломеразы Homo sapiens. Раскрытые здесь пептиды могут включать в себя пептиды, содержащие аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98%, по меньшей мере, на 99% гомологичную пептидной последовательности SEQ ID NO 1, или ее фрагменту. Кроме того, раскрытые в настоящем изобретении пептиды могут включать в себя пептиды, отличающиеся от SEQ ID NO: 1 или ее фрагмента, по меньшей мере, на одну аминокислоту, по меньшей мере, на 2 аминокислоты, по меньшей мере, на 3 аминокислоты, по меньшей мере, на 4 аминокислоты, по меньшей мере, на 5 трансформированных аминокислот, по меньшей мере, на 6 трансформированных аминокислот, или, по меньшей мере, на 7 аминокислот.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения аминокислотные изменения приводят к изменению физических и химических характеристик пептида. Например, аминокислотные изменения можно осуществлять с целью повышения термической стабильности пептида, изменения субстратной специфичности и изменения оптимального значения pH.
Термин "аминокислота" в соответствии с данным описанием включает в себя не только 22 стандартные аминокислоты, которые в природе входят в состав пептидов, но и D-изомеры и модифицированные аминокислоты. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, описанный здесь пептид включает в себя пептид, содержащий D-аминокислоты. Кроме того, пептид может содержать нестандартные аминокислоты, такие как аминокислоты, модифицированные после трансляции. Примеры пост-трансляционной модификации включают в себя фосфорилирование, гликозилирование, ацилирование (в том числе ацетилирование, миристорилирование, пальмитоилирование), алкилирование, карбоксилирование, гидроксилирование, гликирование, биотинилирование, убихитинилирование, модификации, приводящие к изменению химических свойств (например, деимидирование, деамидирование с β-удалением) и структурные модификации (например, образование дисульфидного мостика). Кроме того, изменения аминокислот включают в себя изменения, возникающие в результате химической реакции в процессе присоединения сшивающих средств, обеспечивающие образование пептидного конъюгата, такие как изменения в аминогруппе, карбоксильной группе или боковой цепи.
Раскрытый здесь пептид может представлять собой пептид дикого типа, идентифицированный и выделенный из природного источника. В то же время, раскрытые здесь пептиды могут представлять собой искусственные варианты, содержащие одну или несколько аминокислотных замен, делеций или вставок по сравнению с SEQ ID NO: 1 или ее фрагментами. Аминокислотные изменения в полипептидах дикого типа - не только в искусственных вариантах - включают в себя изменения, влияющие на укладку белка и/или консервативные аминокислотные замены, которые не оказывают существенного влияния на активность. Примеры консервативных замен включают в себя замены в пределах групп основных аминокислот (аргинин, лизин и гистидин), кислых аминокислот (глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота), полярных аминокислот (глутамин и аспарагины), гидрофобных аминокислот (лейцин, изолейцин, валин и метионин), ароматических аминокислот (фенилаланин, триптофан и тирозин), и маленьких аминокислот (глицин, аланин, серин и треонин). В данной области известны аминокислотные замены, которые в целом не изменяют специфическую активность. Наиболее распространенными заменами являются Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, Asp/Gly и обратные замены. Другие примеры консервативных замен показаны в нижеследующей таблице 1:
| Исходная аминокислота | Примеры остатков для замены | Предпочтительный остаток для замены |
| Ala (A) | val; leu; ile | Val |
| Arg (R) | lys; gln; asn | Lys |
| Asn (N) | gln; his; asp, lys; arg | Gln |
| Asp (D) | glu; asn | Glu |
| Cys (C) | ser; ala | Ser |
| Gln (Q) | asn; glu | Asn |
| Glu (E) | asp; gln | Asp |
| Gly (G) | Ala | Ala |
| His (H) | asn; gln; lys; arg | Arg |
| Ile (I) | leu; val; met; ala; phe; norleucine | Leu |
| Leu (L) | norleucine; ile ; val; met; ala; phe | Ile |
| Lys (K) | arg; gln; asn | Arg |
| Met (M) | leu; phe; ile | Leu |
| Phe (F) | leu; val; ile; ala; tyr | Tyr |
| Pro (P) | Ala | Ala |
| Ser (S) | thr | Thr |
| Thr (T) | Ser | Ser |
| Trp (W) | tyr; phe | Tyr |
| Tyr (Y) | trp; phe ; thr; ser | Phe |
| Val (V) | ile; leu; met; phe; ala; norleucine | Leu |
Значительного изменения биологических свойств пептидов достигают путем выбора для замены остатков, в значительной степени отличающихся от исходных, при условии, что они позволяют: (a) сохранять в области замены структуру полипептидного скелета, такую как складчатая или спиральная трехмерная структура, (b) сохранять электрический заряд или гидрофобность молекулы в целевом участке, или (c) сохранять объем боковой цепи. Природные остатки делят на группы по общим свойствам боковых цепей следующим образом:
(1) гидрофобные: норлейцин, met, ala, val, leu, ile;
(2) нейтральные гидрофильные: cys, ser, thr;
(3) кислые: asp, glu;
(4) основные: asn, gin, his, lys, arg;
(5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: gly, pro; и
(6) ароматические: trp, tyr, phe.
Неконсервативные замены можно осуществлять путем замены члена одного из вышеуказанных классов на член другого класса. Любой цистеиновый остаток, не участвующий в поддержании соответствующей трехмерной структуры пептида, как правило, можно заменить на серин, что позволяет повысить окислительную стабильность молекулы и предотвратить образование неправильных поперечных связей. И наоборот, повышения стабильности можно достичь путем добавления в пептид цистеиновой связи (связей).
Другим типом аминокислотных вариантов пептидов являются пептиды с измененным характером гликозилирования. Термин "изменение" в данном описании включает в себя делецию, по меньшей мере, одного углеводного остатка, присутствующего в пептиде, и/или добавление, по меньшей мере, одного гликозилированного остатка, не присутствующего в пептиде.
Гликозилирование пептидов обычно осуществляется как N-связанное или как O-связанное. Термин "N-связанный" в данном описании означает, что углеводные остатки присоединяются к боковой цепи остатков аспарагина. Трипептидные последовательности аспарагин-X-серин и аспарагин-X-треонин (где X обозначает любую аминокислоту за исключением пролина) распознаются ферментами, присоединяющими углеводный остаток к боковой цепи аспарагина. Следовательно, присутствие одной из указанных трипептидных последовательностей в полипептиде свидетельствует о наличии потенциального участка гликозилирования. Термин "O-связанное гликозилирование" означает, что один из сахаров, включающих в себя N-ацетилгалактозамин, галактозу или ксилозу, присоединяется к гидроксильной группе аминокислоты. Наиболее распространенными гидроксил-содержащими аминокислотами являются серин или треонин, но также могут использоваться 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.
Добавление участка гликозилирования к пептиду обычно проводят путем изменения аминокислотной последовательности с введением указанной выше трипептидной последовательности (в случае N-связанных участков гликозилирования). Указанное изменение можно осуществить путем добавления, по меньшей мере, одного из остатков серина или треонина к первой последовательности антитела, или путем замены на указанные остатки (в случае O-связанных участков гликозилирования).
Кроме того, пептид настоящего изобретения, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, пептид, содержащий аминокислотную последовательность, гомологичную вышеуказанной последовательности более чем на 80%, или фрагменты вышеуказанного пептида обладают преимуществом, заключающимся в низкой токсичности и высокой стабильности в живых тканях. В соответствии с данным описанием SEQ ID No: 1 представляет собой полученный из теломеразы пептид, содержащий 16 аминокислот.
SEQ ID NO: 1 EARPALLTSRLRFIPK
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает композицию для лечения и профилактики BPH, которая содержит пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, пептид с аминокислотной последовательностью, гомологичной вышеуказанной последовательности более чем на 80%, или фрагменты вышеуказанного пептида.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию можно вводить всем животным, таким как человек, собака, курица, свинья, корова, овца, морская свинка и обезьяна.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения и профилактики BPH, которая содержит пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, пептид с аминокислотной последовательностью, гомологичной вышеуказанной последовательности более чем на 80%, или фрагменты вышеуказанного пептида. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно вводить перорально, ректально, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, в костный мозг, эпидурально или подкожно.
Формы для перорального введения могут включать в себя, без ограничения, таблетки, пиллюли, мягкие или твердые капсулы, гранулы, порошки, растворы или эмульсии. Формы для отличного от перорального введения могут включать в себя, без ограничения, препараты для инъекции, препараты для вливания, лосьоны, мази, гели, кремы, суспензии, эмульсии, свечи, пластыри или спреи.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, при необходимости, может содержать добавки, такие как разбавители, наполнители, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства, буферы, диспергирующие средства, поверхностно-активные средства, окрашивающие средства, ароматические средства или подсластители. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно получить промышленным способом с помощью традиционных методов, известных в данной области.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза активного ингредиента в медицинской композиции может варьировать в зависимости от возраста, пола, массы, патологии и состояния пациента, способа введения или мнения врача. С учетом указанных факторов специалист в данной области может определить дозу, которая может включать в себя, без ограничения, дозу в диапазоне от 0,01 мкг/кг/день до 10 г/кг/день, например, от 0,1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день, как правило, от 1 мкг/кг/день до 0,1 г/кг/день, более конкретно, от 1 мкг/кг/день до 10 мг/кг/день, предпочтительно от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день, более предпочтительно от 0,005 мг/кг/день до 0,05 мг/кг/день, наиболее предпочтительно 0,01 мкг/кг/день, однако указанную дозу можно скорректировать, если существуют различия в эффекте, достигаемом при введении дозы. Для взрослых вводимая доза предпочтительно составляет от 0,1 мг до 1 мг, предпочтительно от 0,4 мг до 0,6 мг, например, наиболее предпочтительная доза составляет 0,56 мг.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно вводить, без ограничения, от 1 до 3 раз в день.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция может содержать от 0,01 г/л до 1 кг/л, например, от 0,1 г/л до 100 г/л, более конкретно, от 1 г/л до 10 г/л пептида, аминокислотная последовательность которого состоит, по меньшей мере, из SEQ ID NO: 1, пептида, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 80% гомологична вышеуказанной последовательности, или фрагмента вышеуказанного пептда. Если содержание пептида находится в вышеуказанных диапазонах, композиция может удовлетворять требованиям безопасности и стабильности, и, кроме того, указанные диапазоны соответствуют оптимальной эффективности по стоимости.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает пищевую композицию для лечения и профилактики BPH, которая содержит пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, пептид с аминокислотной последовательностью, гомологичной вышеуказанной последовательности более чем на 80%, или фрагменты вышеуказанного пептида.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пищевая композиция не ограничивается конкретными формами, но может находиться, например, в виде таблеток, гранул, порошкообразных, жидких и твердых форм. Каждая форма, помимо активного ингредиента, может содержать традиционно используемые в промышленности ингредиенты, соответственно выбираемые специалистами в данной области, и может продуцировать синергический эффект в сочетании с другими ингредиентами.
Используемые здесь термины предназначены для описания вариантов осуществления, но не для ограничения настоящего изобретения. Термины, перед которыми отсутствуют числа, не предназначаются для ограничения количества, но демонстрируют, что может существовать несколько предметов, обозначаемых используемым термином. Термины "состоящий из", "имеющий", "включающий в себя" и "содержащий" следует интерпретировать в открытом смысле (т.е. как "включающий в себя без ограничения").
Единственной причиной того, что числовые значения указываются в виде диапазонов, является то, что диапазоны удобнее описывать, чем отдельные значения. Если не указано иное, следует понимать, что каждое конкретное числовое значение должно быть описано отдельно и включено в данное описание. Пороги всех диапазонов включены в описание и могут независимо объединяться.
Если не указано иное, или контекст явно не диктует противоположное, все указанные здесь способы можно осуществлять в должном порядке. Каждый вариант осуществления и все варианты осуществления, или типичные выражения (например, "такой как", "подобный ~"), если они не включены в формулу изобретения, используются для более полного описания настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения. Любое выражение, присутствующее в данном описании, кроме формулы изобретения, не следует интерпретировать как обязательное для настоящего изобретения. Если не указано иное, используемые здесь технические и научные термины имеют традиционные значения, известные специалистам в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Предпочтительные варианты осуществления включают в себя наилучший из известных авторам изобретения способ осуществления настоящего изобретения. Вариации предпочтительных вариантов осуществления могут стать очевидными для специалистов в данной области после прочтения указанных выше разъяснений. Авторы настоящего изобретения надеются, что специалисты в данной области смогут использовать вариации надлежащим образом, и что настоящее изобретение можно будет осуществить с помощью способов, отличных от описанных здесь. Таким образом, настоящее изобретение, в соответствии с патентным законом, включает в себя эквиваленты, модификации и вариации основных положений изобретения, приведенных в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, если явно не указано иное, или если контекст не диктует противоположное, все возможные вариации в пределах любого сочетания вышеуказанных компонентов включены в настоящее изобретение. Хотя настоящее изобретение описано и продемонстрировано посредством иллюстративных вариантов осуществления, специалистам в данной области хорошо известно, что форму и детали изобретения можно подвергнуть разным изменениям, не отступая от сущности изобретения и его объема, определенного в приведенной ниже формуле изобретения.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описывается более подробно посредством примеров и тестовых примеров. Однако нижеследующие примеры и тестовые примеры приведены лишь в иллюстративных целях и для специалистов в данной области должно быть очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается примерами и тестовыми примерами.
ПРИМЕР 1: Синтез пептида
Пептид SEQ ID NO: 1 синтезируют, используя традиционный метод твердофазного синтеза пептидов. Более конкретно, пептид синтезируют путем присоединения очередной аминокислоты по C-концу посредством Fmoc-твердофазного пептидного синтеза, SPPS, с использованием ASP48S (Peptron, Inc., Daejeon ROK). Для получения пептидов используют нижеследующие смолы, к которым присоединены первые аминокислоты пептидов:
NH2-Lys(Boc)-2-хлортритиловая смола
NH2-Ala-2-хлортритиловая смола
NH2-Arg(Pbf)-2-хлортритиловая смола
Все аминокислоты, необходимые для синтеза пептида, защищают группой Fmoc по N-концу, а аминокислотные остатки защищают группами Trt, Boc, t-Bu (т-бутиловый сложный эфир), Pbf (2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил), которые можно удалить в кислой среде. Примеры включают в себя следующие защищенные аминокислоты:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ahx-OH, Trt-меркаптоуксусная кислота.
В качестве конденсирующих реагентов используют HBTU [2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфат]/HOBt [N-гидроксибензотриазол]/NMM [4-метилморфолин]. Для удаления Fmoc используют пиперидин в 20% DMF. Для удаления защиты с аминокислотных остатков, или для отделения синтезированных пептидов от смолы используют смесь для отщепления [TFA (трифторуксусная кислота)/TIS (триизопропилсилан)/EDT (этандитиол)/H2O=92,5/2,5/2,5/2,5].
Пептидный синтез проводят с использованием твердофазной подложки, повторяя следующие процессы: вначале каждую аминокислоту защищают, затем ее подвергают отдельной реакции, промывают растворителями и удаляют защитные группы. Каждый пептид синтезируют с использованием твердофазной подложки, к которой присоединена первая аминокислота с защитной группой, путем отдельного взаимодействия с соответствующей аминокислотой, промывания растворителем и удаления защитных групп, повторяя указанные процессы. После отделения от смолы синтезированные пептиды очищают методом ВЭЖХ, анализируют методом масс-спектрометрии и лиофилизируют, подтверждают правильность синтеза методом МС и затем лиофилизируют.
Чистота полученных пептидов, определенная методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 95% или выше.
Конкретный процесс синтеза PEP 1 можно представить следующим образом:
1) Присоединение
Защищенную аминокислоту (8 эквивалентов), NH2-Lys(Boc)-2-хлортритиловую смолу и конденсирующий реагент HBTU(8 эквивалентов)/HOBt(8 эквивалентов)/NMM(16 эквивалентов), разведенный в DMF, смешивают и инкубируют при комнатной температуре (КТ) в течение 2 ч. После инкубации реакционную смесь подвергают последовательному промыванию DMF, MeOH и DMF.
2) Удаление защитной группы Fmoc
Добавляют пиперидин в 20% DMF и инкубируют при КТ в течение 5 минут 2 раза, после чего последовательно промывают DMF, MeOH и DMF.
3) Получение основного каркаса пептида NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-хлортритиловая смола) путем повторения вышеуказанных реакций 1) и 2).
4) Отщепление: к полностью синтезированному пептиду добавляют смесь для отщепления, чтобы отделить его от смолы.
5) К полученной смеси добавляют предварительно охлажденный диэтиловый эфир и центрифугируют, чтобы осадить собранный пептид.
6) После очистки методом препаративной ВЭЖХ подтверждают молекулярную массу методом ЖХ/МС и лиофилизируют с получением порошкообразной формы.
ПРИМЕР 2: Подтверждение влияния PEP1 на BPH в эксперименте с использованием животной модели индуцированной BPH.
1) Получение животной модели индуцированной BPH
Среди андрогенов наиболее распространенным в организме гормоном является тестостерон. Однако наиболее активным гормоном среди андрогенов, связанных с развитием простаты, является 5α-дигидротестостерон (DHT), который образуется из тестостерона под действием 5α-редуктазы. У крыс сулпирид, вводимый в течение 30 дней в концентрации 40 мг/кг, ингибирует рецептор допамина типа 2, увеличивая концентрацию пролактина в организме и индуцируя гиперпролактинемию, что приводит к активации 5α-редуктазы, также показано, что при введении с тестостероном он оказывает синергический эффект. Как описано, DHT, образующийся при гиперпролактинемии, больше увеличивает массу латеральной доли простаты, чем дорсальной или вентральной. С учетом данного факта проводят эксперимент с использованием PEP1, полученного по способу примера 1, который вводят животной модели индуцированной BPH отдельно или совместно с другим тестируемым средством. Зрелых самцов крыс Спрага-Доули (возрастом 6 недель) получают от Центра по выведению экспериментальных животных Jae-il и держат в течение недели (до возраста 7 недель, 49 дней) для обеззараживания, после чего их используют в эксперименте. Чтобы индуцировать BPH, сулпирид (40 мг/кг) вводят перорально один раз в день в течение 30 дней. Каждый эксперимент проводят после получения результата предыдущего эксперимента (Van Coppenolle et al., 2001). Введение тестируемых веществ всем животным начинают каждый день в 10 часов утра. После введения тестируемых веществ каждый день наблюдают общее состояние и специфичные симптомы у каждого животного. Кроме того, перед введением тестируемых веществ измеряют и регистрируют массу тела каждого животного.
2) Тестируемые вещества и вводимые дозы
Сулпирид, используемый в эксперименте в качестве тестируемого вещества, получают от Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). Авторы настоящего изобретения вводят сулпирид (40 мг/кг) один раз в день последовательно в течение 60 дней путем внутрибрюшинной инъекции, чтобы индуцировать BPH, обусловленную гиперпролактинемией. Каждый раз перед введением тестируемых веществ сулпирид вначале растворяют в 0,1 N растворе HCl и затем нейтрализуют до pH 7,0 с помощью 0,1 N раствора NaOH. В группе совместного введения PEP1, полученный по способу примера 1, и финастерид вводят после сулпирида путем внутрибрюшинной инъекции. PEP1 (0,01, 0,1, 1 и 10 мг/кг) получают непосредственно перед применением и вводят путем подкожной инъекции. Финастерид вводят с использованием 15% этанола в кукурузном масле (об/об) в качестве среды каждый день. Вводимую дозу рассчитывают на основе концентрации 0,5 мл/кг, с учетом массы тела, которую измеряют каждый день. Чтобы подтвердить влияние PEP1 на BPH, тестируемые вещества вводят 7 группам, описанным ниже в таблице 2.
| [Таблица 2] | |||
| Группа | Вводимые вещества | Способ введения | Доза |
| 1 | Только среда | пк | 0,5 мл/кг/день |
| 2 | Сулпирид: 40 мг/кг/день | вб | 0,5 мл/кг/день |
| 3 | PEP1 (0,01 мг/кг, пк) + сулпирид (40 мг/кг/день, вб) | пк | 0,5 мл/кг/день |
| 4 | PEP1 (0,1 мг/кг, пк) + сулпирид (40 мг/кг/день, вб) | пк | 0,5 мл/кг/день |
| 5 | PEP1 (1 мг/кг, пк) + сулпирид (40 мг/кг/день, вб) | пк | 0,5 мл/кг/день |
| 6 | PEP1 (10 мг/кг, пк) + сулпирид (40 мг/кг/день, вб) | пк | 0,5 мл/кг/день |
| 7 | Финастерид (10 мг/кг, перорально) + сулпирид (40 мг/кг/день, вб) | пк | 0,5 мл/кг/день |
| (вб = внутрибрюшинно, пк = подкожно) | |||
1) После окончания эксперимента с введением PEP1 и тестируемых веществ у моделей индуцированной BPH собирают органы, консервируют их и измеряют массу
Через 24 часа после окончания введения тестируемых веществ, которое осуществляли в течение 60 дней, всех животных анестезируют эфиром, собирают кровь из брюшной аорты и отделяют сыворотку. Отделенную сыворотку хранят при -80°C до анализа на гормоны.
У всех животных после тестирования последовательно выделяют крайнюю плоть (PPS), вспомогательные репродуктивные органы, такие как головка полового члена (Gp), семенные пузырьки и коагуляторные железы (SV), вентральная доля простаты (VP), куперова железа (CpG), бульбокавернозная мышца levator aniplus (LABC). Методика выделения в деталях соответствует протоколу OECD.
Для выделения Gp, как указано на фиг. 1, часть Gp зажимают пинцетом и отрезают по линии отделения крайней плоти. Как указано на фиг. 1, чтобы выделить легкое, после выделения мочевого пузыря из слоя мышц брюшной полости раскрывают левую и правую доли легкого, покрытые липидным слоем, поднимают мочевой пузырь, чтобы обнаружить SV, отделяют липид с левой и правой долей легкого с помощью пинцета, отрезают левую долю легкого от уретры после вытягивания с помощью микропинцета, и отрезают правую долю легкого после отделения от уретры с помощью щипцов. В случае SV, содержащих коагуляторные железы, как указано на фиг. 1, SV кладут на бумажную салфетку и разделяют мышцы, липидный слой и железы. Фиксируют основание SV, содержащее семенные канальцы, соединенные с уретрой, с помощью зажима, чтобы предотвратить истечение в процессе удаления семенных пузырьков. После удаления липидов промывают связанные вспомогательные органы, удаляют зажим и помещают семенные пузырьки на чашку, чтобы измерить их массу.
2) Влияние введения PEP1 на экспресию 5α-редуктазы у экспериментальной животной модели индуцированной BPH
После введения сулпирида с тестируемыми веществами в течение 60 дней и сбора вентральных долей простаты, измеряют их влияние на экспрессию 5α-редуктазы методом ОТ-ПЦР. А именно, из вентральной доли простаты выделяют общую РНК (25 мг) и ресуспендируют ее путем добавления воды, обработанной DEPC. Затем проводят количественное определение РНК с помощью спектрофотометра. Первую цепь кДНК синтезируют, используя методы Torres and Ortega (2004). Профиль ПЦР включает в себя денатурацию при 94°C (30 сек), отжиг при 55°C (30 сек) и удлинение при 72°C (30 сек), с повторением цикла 30-35 раз. В качестве контроля при количественном определении методом электрофореза используют GAPDH, уровень экспрессии которого не изменяется под действием других лекарственных средств. Результаты показывают, что повышение уровня 5α-редуктазы под действием сулпирида ингибируется в группе, получающей PEP1, в дозо-зависимой манере, причем ингибиторный эффект в группе, получающей высокую дозу PEP1 (GV 10, группа, получающая PEP1 в дозе 10 мг), выше, чем в группе, получающей финастерид (см. фиг. 2). Таким образом, PEP1 может оказывать дозо-зависимый лечебный и благоприятный эффект на BPH путем ингибирования 5α-редуктазы.
3) Влияние PEP1 на органы экспериментальной животной модели индуцированной BPH
В приведенной ниже таблице 3 показано, что пептид PEP1 влияет на массу семенных пузырьков, массу простаты и индекс простаты в каждой экспериментальной группе. Индекс простаты, указанный в таблице 3, рассчитывают по уравнению "масса тела/конечная масса простаты".
| [Таблица 3] | ||||
| Группа | Вводимые вещества | Масса семенного пузырька (г) | Масса простаты (г) | Индекс простаты |
| 1 | Контроль | 0,84±0,06 | 0,65±0,05 | 0,206 |
| 2 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней | 1,23±0,11 | 1,59±0,05 | 0,303 |
| 3 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней + PEP1 0,01 мг/кг | 0,97±0,07 | 1,13±0,07 | 0,208 |
| 4 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней + PEP1 0,1 мг/кг | 1,03±0,12 | 1,32±0,05 | 0,265 |
| 5 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней + PEP1 1 мг/кг | 0,81±0,04 | 0,94±0,08 | 0,198 |
| 6 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней + PEP1 10 мг/кг | 0,41±0,03 | 0,57±0,05 | 0,132 |
| 7 | Сулпирид 40 мг/кг 60 дней + Финастерид 5 мг/кг | 0,49±0,02 | 0,75±0,06 | 0,157 |
Результаты, приведенные в таблице 3, т.е. результаты измерения семенных пузырьков после введения PEP1 и финастерида (5 мг/кг) у животных с BPH, индуцированной путем введения сулпирида, представляют в виде графика, который демонстрирует, что масса семенных пузырьков после введения высокой дозы PEP1 (10 мг/кг) значительно уменьшается (см. фиг. 3). Кроме того, у животной модели индуцированной BPH при совместном введении сулпирида и PEP1 масса простаты значительно уменьшается (см. фиг. 4). Если значение P меньше 0,05, результат является значимым.
Следовательно, результаты, полученные в примере 2, свидетельствуют о том, что введение PEP1 животной модели с BPH, индуцированной сулпиридом, может эффективно и в дозо-зависимой манере уменьшать экспрессию 5α-редуктазы, массу семенных пузырьков и массу простаты. Таким образом, результаты анализа экспрессии 5α-редуктазы и измерения массы репродуктивных органов свидетельствуют о том, что введение PEP1 позволяет эффективно лечить и улучшать болезненные симптомы, связанные с BPH.
ПРИМЕР 3: Подтверждение влияния PEP1 на BPH путем наблюдения изменений в пролиферации стромальных и эпителиальных клеток простаты по уровню DHT
1) Получение клеток для тестирования и способ проведения эксперимента
После введения в организм тестостерон превращается в DHT под действием 5α-редуктазы и индуцирует пролиферацию клеток простаты, вызывая BPH. Используя данный факт, проводят эксперимент, демонстрирующий влияние PEP1, полученного в примере 1, на пролиферацию линии клеток простаты. В качестве клеточных линий используют WPMY-1 (линия стромальных клеток простаты) и RWPE-1 (линия эпителиальных клеток простаты), полученные от животных моделей. Эксперимент проводят путем высевания WPMY-1 (2,5×103 клеток) и RWPE-1 (1×104 клеток) в 96-луночный планшет с учетом отдельных экспериментальных групп, описанных в таблице 4, чтобы наблюдать изменение пролиферации. Изменение пролиферации наблюдают путем помещения раствора CCK-8 в каждую лунку среды в количестве 10 мкл после отсасывания культуральной среды и измерения оптической плотности в течение 1-4 часов при длине волны 450 нм.
2) Подтверждение наблюдаемых результатов и эффектов
В группах, не обработанных DHT (1-3 группы), отсутствуют значимые различия между группой, не получающей PEP1 (1 группа) и группами, получающими PEP1 (2 и 3 группы), в обоих клеточных линиях WPMY-1 и RWPE-1. В группах, обработанных DHT (4-6 группы), существуют значимые различия между группой, не получающей PEP1 (4 группа), и группами, получающими PEP1 (5 и 6 группы), при этом в группах, обработанных PEP1, наблюдается значительное ингибирование пролиферации (см. таблицу 4 и фиг. 5, 6). Следовательно, PEP1 может эффективно ингибировать пролиферацию клеток простаты, воздействуя на DHT-индуцированную BPH.
|
[Таблица 4]
Условия обработки групп каждой клеточной линии |
|
| Группа (WPMY-1 и RWPE-1 вместе) | Treatment |
| 1 (контроль) | Только клеточная линия |
| 2 (100) | Обработка клеточной линии PEP1, 100 мкМ |
| 3 (200) | Обработка клеточной линии PEP1, 200 мкМ |
| 4 (DHT25) | Одновременная обработка клеточной линии DHT, 25 мкМ |
| 5 (100) | Одновременная обработка клеточной линии PEP1 (100 мкМ) и DHT (25 мкМ) |
| 6 (200) | Одновременная обработка клеточной линии PEP1 (200 мкМ) и DHT (25 мкМ) |
ПРИМЕР 4: Подтверждение способности связывать рецептор андрогенов и механизм ингибирования BPH под действием PEP1
1) Получение клеток для тестирования и способ проведения эксперимента
DHT, образующийся под действием 5α-редуктазы, стимулирует пролиферацию клеток простаты путем связывания рецептора андрогенов и вызывает BPH. Используя данный факт, проводят эксперимент по изучению пролиферации клеток простаты, в котором PEP1, полученный в примере 1, вводят в организм. В качестве клеточных линий используют WPMY-1 и RWPE-1, полученные от животных моделей. WPMY-1 и RWPE-1 разделяют на группу, которую обрабатывают антителом против рецептора андрогенов, и группу изотипического контроля, проводят конкурентный анализ, инкубируя с каждым антителом, путем добавления PEP1-FITC (флуоресцинизотиоцианат), и измеряют значение флуоресценции. Значение флуоресценции измеряют методом проточной цитометрии.
2) Подтверждение наблюдаемых результатов и эффектов
Для каждой из WPMY-1 и RWPE-1, значения флуоресценции измеряют вначале в случае взаимодействия с контрольным антителом (конкурирующее антитело, пик крайний справа), затем в случае взаимодействия с антителом против рецептора андрогенов (конкурирующее антитело, пик посередине) и при отсутствии взаимодействия с двумя антителами и связывания с FITC (пик крайний слева) (см. фиг. 7 и фиг. 8). В случае конкуренции с контрольным антителом, изотипическим антителу против рецептора андрогенов, PEP1 связывается с антителом против рецептора андрогенов и значение флуоресценции конъюгата PEP1-FITC увеличивается (пик, сдвинутый вправо на гистограмме графика). В случае конкуренции с антителом против рецептора андрогенов, PEP1 слабо связывается с антителом против рецептора андрогенов и значение флуоресценции уменьшается (пик, сдвинутый влево на гистограмме графика). Следовательно, на основании того, что PEP1 ингибирует BPH, индуцированную DHT, который связывается с антителом против рецептора андрогенов, PEP1 может влиять на BPH путем непосредственного связывания с антителом против рецептора андрогенов.
ПРИМЕР 5: Подтверждение эффективности влияния PEP1 на BPH in vivo с использованием животной модели индуцированной BPH
1) Получение экспериментальных животных
В эксперименте используют самцов мышей C57BL/6 возрастом 6-8 недель (n=10/группу), выращенных в условиях SPF (отсутствия специфических патогенов) в лаборатории для выведения экспериментальных животных Медицинского колледжа Сеульского университета. 50 мг тестостерона энантата (TE, полученного от EVER Pharma Hena GmbH, Germany) для инъекций и 0,5 мг эстрадиола валерата (полученного от EVER Pharma Hena GmbH, Germany) соответственно смешивают в объеме 70 мкл микроосмотического насоса (насос Alzet, полученный от DURECT Corporation, USA), после чего насос трансплантируют в спину мыши под анестезией. Конструкция насоса позволяет высвобождать в организме мыши гормон в концентрации 0,11 мкл в час в течение 28 дней (2 недели) благодаря явлению осмоса.
2) Тестируемые вещества и вводимые дозы
В качестве тестируемых веществ используют тестостерон и финастерид. Чтобы получить животные модели, одной особи (мышиная модель массой 25 г) каждый день подкожно вводят (инъекция) соответственно 250 мкг PEP1, полученного по способу примера 1, и 2500 мкг финастерида (в DMSO или циклодекстрине, полученного от Sigma Aldrich, USA). Спустя 2 недели после введения тестируемых веществ (через 4 недели после трансплантации насоса животной модели) кровь собирают из надглазничной вены и центрифугируют при 14000 об/мин, 4°C, в течение 30 мин, чтобы отделить сыворотку, простату выделяют и замораживают в жидком азоте при -70°C, иди фиксируют жидкостью для фиксации. Экспериментальные группы, используемые в данном эксперименте, описаны ниже в таблице 5.
| [Таблица 5] | |
| Экспериментальная группа | Эксперимент |
| CTL (контроль) |
Нормальные мыши (не обработанные ни тестостерорном, ни эстрадиолом) |
| H-CTL (BPH) |
Мышиные модели индуцированной BPH (обработанные тестостерорном и эстрадиолом) |
| H-GV (PEP1) |
Мышиные модели индуцированной BPH, получающие PEP1 |
| H-F (финастерид) |
Мышиные модели индуцированной BPH, получающие финастерид |
3) Измерение уменьшения факторов, индуцирующих BPH
При индукции BPH повышается уровень PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток, белок, необходимый для репликации) и Ki67 (MK167, белок, необходимый для пролиферации клеток) в тканях простаты. С учетом данного факта проводят тест, чтобы измерить эффективность PEP1 в отношении ингибирования экспрессии PCNA и Ki67 у мышиной модели индуцированной BPH. PCNA измеряют методом 2D-гель-электрофореза, используя белок, экстрагированный из клеток ткани простаты, а Ki67 измеряют методом иммуноокрашивания, позволяющим детектировать уровень экспрессии в ткани. Результаты показывают, что уровни экспрессия PCNA и Ki67, повышенные в тканях простаты животных с индуцированной BPH, уменьшаются под действием PEP1 (см. фиг. 9 и фиг. 10). Следовательно, PEP1 ингибирует факторы, индуцирующие BPH, и может эффективно использоваться для лечения и улучшения BPH.
4) Измерение изменений в тканях, пораженных индуцированной BPH
Известно, что BPH индуцируется в результате аномальной пролиферации стромальных и эпителиальных клеток, которые составляют предстательную железу. С учетом данного факта, чтобы определить, вызывает ли PEP1 изменения в ткани простаты животной модели индуцированной BPH, проводят гистологический анализ. Метод окрашивания H&E используют для детекции изменений в общей ткани, а метод окрашивания трихромом по Массону используют для измерения уровня воспалительной реакции и для более четкой детекции формы ядер. Результаты показывают, что в группе с индуцированной BPH эпителиальный слой толще, чем в контрольной группе, однако в группе, получающей PEP1, эпителиальный слой располагается в регулярном порядке, подобно контрольной группе, а толщина эпителия меньше, чем в группе с индуцированной BPH (см. фиг. 11 и 12). Следовательно, PEP1 можно эффективно использовать для восстановления изменений в тканях животных с индуцированной BPH и возвращения тканей к нормальному состоянию с отсутствием признаков BPH.
5) Измерение изменений в органах, пораженных BPH
BPH можно детектировать по изменению массы простаты и семенных пузырьков. С учетом данного факта, чтобы определить влияние PEP1 на массу простаты и семенных пузырьков, которая непосредственно свидетельствует о наличии симптомов, связанных с BPH, у животной модели индуцированной BPH измеряют массу тела, массу простаты и массу семенных пузырьков. Результаты измерения приведены в таблице 5 по группам в виде графика (см. фиг. 13, 14 и 15). Изменение общей массы тела не показано, однако показано, что масса простаты в группе, получающей PEP1, значительно ниже, чем в группе, получающей гормон, причем уменьшение массы в группе, получающей PEP1, сравнимо с уменьшением, наблюдающимся в группе, получающей финастерид, который известен как лекарственное средство против BPH, следовательно, полученные результаты подтверждают, что уменьшение, наблюдающееся в группе, получающей PEP1, является значимым. Масса семенных пузырьков в группе, получающей PEP1, меньше, чем в группе, получающей гормон. Следовательно, PEP1 позволяет эффективно снижать массу органов, несущих симптомы BPH.
Во всех приведенных выше примерах, посредством экспериментов, проводимых in vitro и in vivo с использованием животных моделей индуцированной BPH, показано, что PEP1 при введении оказывает существенный эффект на факторы, индуцирующие BPH, рецепторы гормонов и основные репродуктивные органы. Следовательно, можно предположить, что с помощью PEP1 можно эффективно лечить, улучшать и предотвращать BPH, кроме того, существует вероятность, что на основе PEP1 будет разработана композиция для лечения BPH и способ лечения BPH.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Текст нестандартного формата
Полная последовательность теломеразы, 1132 ак.
Claims (10)
1. Композиция для лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии простаты (BPH), содержащая выделенный пептид с SEQ ID NO:1.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит добавку, выбранную из группы, состоящей из разбавителей, наполнителей, смазывающих средств, связующих средств, дезинтегрирующих средств, буферов, диспергирующих средств, поверхностно-активных средств, окрашивающих средств, ароматических средств или подсластителей.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композицию вводят ректально, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, в костный мозг, эпидурально или подкожно.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит от 0,01 г/л до 1 кг/л выделенного пептида.
5. Композиция по п.1, в которой пептид вводят пациенту в дозе при концентрации от 0,005 до 0,05 мг/кг массы тела.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит 0,56 мг выделенного пептида.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит 0,4 мг выделенного пептида.
8. Композиция по п.1, в которой пептид вводят пациенту от 1 до 3 раз в день.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композицию вводят пациенту каждые 2 недели в течение общего периода лечения продолжительностью 12 недель, причем выделенный пептид вводят каждый раз при концентрации 4 нмоль/кг массы тела.
10. Применение композиции, содержащей выделенный пептид с SEQ ID NO:1, для лечения или профилактики BPH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2013-0126666 | 2013-10-23 | ||
| KR20130126666 | 2013-10-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016113055A Division RU2661596C2 (ru) | 2013-10-23 | 2014-10-23 | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2683649C1 true RU2683649C1 (ru) | 2019-04-01 |
Family
ID=52993192
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016113055A RU2661596C2 (ru) | 2013-10-23 | 2014-10-23 | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты |
| RU2017142780A RU2683649C1 (ru) | 2013-10-23 | 2017-12-07 | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016113055A RU2661596C2 (ru) | 2013-10-23 | 2014-10-23 | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9572858B2 (ru) |
| EP (1) | EP3061459B1 (ru) |
| JP (1) | JP6382972B2 (ru) |
| KR (2) | KR102166544B1 (ru) |
| CN (2) | CN105899224B (ru) |
| AU (1) | AU2014337805B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016008331B1 (ru) |
| CA (1) | CA2926183C (ru) |
| ES (1) | ES2773296T3 (ru) |
| PH (1) | PH12016500651A1 (ru) |
| RU (2) | RU2661596C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015060673A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9907837B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-03-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for preventing or treating cachexia |
| CN115927242A (zh) | 2012-05-11 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用 |
| US10967000B2 (en) | 2012-07-11 | 2021-04-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same |
| KR102258864B1 (ko) | 2013-04-19 | 2021-06-01 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물 |
| CN105535931A (zh) | 2013-06-07 | 2016-05-04 | 凯尔杰姆维克斯有限公司 | 在癌症免疫疗法中有用的生物标记 |
| TWI539960B (zh) * | 2013-06-21 | 2016-07-01 | 凱爾傑姆維克斯有限公司 | 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途 |
| CN105848667B (zh) | 2013-11-22 | 2020-05-19 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物 |
| KR102314231B1 (ko) | 2013-12-17 | 2021-10-19 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 전립선 암 치료용 조성물 |
| CN106456697B (zh) | 2014-04-11 | 2019-12-17 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物 |
| US10662223B2 (en) | 2014-04-30 | 2020-05-26 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method |
| KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
| KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
| ES2886946T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-12-21 | Gemvax & Kael Co Ltd | Péptido con efecto antiviral y composición que lo contiene |
| WO2017176087A1 (ko) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| CN108079277A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-29 | 江苏优曦特斯生物制品有限公司 | 一种治疗***增生的中药组合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1093381B2 (en) * | 1998-07-08 | 2009-07-22 | GemVax AS | Antigenic peptides derived from telomerase |
| RU2485971C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2013-06-27 | Волофарм Гмбх | Фармацевтический препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы |
| WO2013135266A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gemvax As | Treatment of non-small cell lung carcinoma by active immunotherapy |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6610839B1 (en) | 1997-08-14 | 2003-08-26 | Geron Corporation | Promoter for telomerase reverse transcriptase |
| US20020165363A1 (en) | 1997-05-15 | 2002-11-07 | Koh Sato | Cachexia remedy |
| IL133830A0 (en) | 1997-07-01 | 2001-04-30 | Cambia Biosystems Llc | Vertebrate tolomerase genes and proteins and uses thereof |
| IL132406A0 (en) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| RU2282446C2 (ru) | 2001-04-10 | 2006-08-27 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма |
| ATE451930T1 (de) | 2001-05-16 | 2010-01-15 | Yeda Res & Dev | Verwendung von il-18-hemmern zur behandlung oder prävention von sepsis |
| DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| KR20050020987A (ko) | 2002-06-12 | 2005-03-04 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법 |
| KR20050040517A (ko) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | 주식회사 오리엔트 | 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐 |
| DK1530965T3 (da) | 2003-11-11 | 2006-07-17 | Mattern Udo | Kontrolleret frigivelsesleveringssystem til nasal applikation |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| AU2006257664B2 (en) * | 2005-06-14 | 2013-01-10 | Protox Therapeutics Incorporated | Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins |
| WO2007069068A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Diatos | Cell penetrating peptide conjugates for delivering nucleic acids into cells |
| KR100859972B1 (ko) | 2006-02-20 | 2008-09-25 | 이화여자대학교 산학협력단 | 막투과 단백질 도메인 펩타이드 |
| CA2676797C (en) | 2007-01-29 | 2014-04-22 | Dae Woong Jo | Novel macromolecule transduction domains and methods for identification and uses thereof |
| JP2010532484A (ja) | 2007-06-29 | 2010-10-07 | コレロジック システムズ，インコーポレイテッド | 卵巣癌のための予測マーカー |
| JP2010536341A (ja) | 2007-08-15 | 2010-12-02 | アムニクス， インコーポレイテッド | 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法 |
| US20090136917A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-05-28 | Szalay Aladar A | Systems and methods for viral therapy |
| GB2455539B (en) | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
| WO2010003520A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Genovax S.R.L. | Anti-tumor immunotherapy |
| ES2334315B1 (es) | 2008-07-29 | 2011-02-28 | Universitat Pompeu Fabra | Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos. |
| KR20110060940A (ko) | 2008-09-22 | 2011-06-08 | 닛신 파마 가부시키가이샤 | 항염증성 펩티드 |
| KR101169030B1 (ko) | 2009-01-21 | 2012-07-26 | 애니젠 주식회사 | 신규한 세포막 투과 도메인 및 이를 포함하는 세포내 전달 시스템 |
| US7928067B2 (en) | 2009-05-14 | 2011-04-19 | Ischemix Llc | Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury |
| US8772449B2 (en) | 2009-05-20 | 2014-07-08 | Toray Industries, Inc. | Cell-penetrating peptides |
| KR20110057049A (ko) | 2009-11-23 | 2011-05-31 | 박의신 | 기능성 전립선염 치료제 |
| KR20110062943A (ko) | 2009-12-04 | 2011-06-10 | 주식회사종근당 | 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제 |
| KR20130024888A (ko) * | 2010-02-16 | 2013-03-08 | 오슬로 유니버시티 하스피탈 에이치에프 | 폴리펩티드 |
| KR101263212B1 (ko) | 2010-05-28 | 2013-05-10 | 성신여자대학교 산학협력단 | 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도 |
| WO2011150493A1 (en) | 2010-05-30 | 2011-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Mitochondrial penetrating peptides as carriers for antimicrobials |
| NZ606775A (en) * | 2010-07-15 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | Combination pharmaceutical composition and methods of treating genitourinary system disorders |
| KR101348284B1 (ko) | 2010-09-09 | 2014-01-03 | 주식회사 나이벡 | 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도 |
| US9907837B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-03-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for preventing or treating cachexia |
| CN115927242A (zh) | 2012-05-11 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用 |
| US10967000B2 (en) | 2012-07-11 | 2021-04-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same |
| CN110028554B (zh) | 2012-09-19 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 细胞穿透性肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物 |
| JP6517692B2 (ja) | 2012-09-19 | 2019-05-22 | ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド | 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物 |
| CN104837859B (zh) | 2012-09-19 | 2019-02-22 | 珍白斯凯尔有限公司 | 细胞穿透肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物 |
| KR102258864B1 (ko) | 2013-04-19 | 2021-06-01 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물 |
| CN105535931A (zh) | 2013-06-07 | 2016-05-04 | 凯尔杰姆维克斯有限公司 | 在癌症免疫疗法中有用的生物标记 |
| TWI539960B (zh) * | 2013-06-21 | 2016-07-01 | 凱爾傑姆維克斯有限公司 | 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途 |
-
2014
- 2014-10-23 JP JP2016526017A patent/JP6382972B2/ja active Active
- 2014-10-23 BR BR112016008331-8A patent/BR112016008331B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-23 KR KR1020167028126A patent/KR102166544B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-23 CN CN201480058285.2A patent/CN105899224B/zh active Active
- 2014-10-23 KR KR1020157031587A patent/KR101691479B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-23 RU RU2016113055A patent/RU2661596C2/ru active
- 2014-10-23 EP EP14856726.6A patent/EP3061459B1/en active Active
- 2014-10-23 CN CN201911126653.3A patent/CN110755599A/zh active Pending
- 2014-10-23 AU AU2014337805A patent/AU2014337805B2/en active Active
- 2014-10-23 CA CA2926183A patent/CA2926183C/en active Active
- 2014-10-23 WO PCT/KR2014/010035 patent/WO2015060673A1/ko active Application Filing
- 2014-10-23 ES ES14856726T patent/ES2773296T3/es active Active
-
2016
- 2016-04-08 PH PH12016500651A patent/PH12016500651A1/en unknown
- 2016-04-22 US US15/136,353 patent/US9572858B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-07 RU RU2017142780A patent/RU2683649C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1093381B2 (en) * | 1998-07-08 | 2009-07-22 | GemVax AS | Antigenic peptides derived from telomerase |
| RU2485971C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2013-06-27 | Волофарм Гмбх | Фармацевтический препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы |
| WO2013135266A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gemvax As | Treatment of non-small cell lung carcinoma by active immunotherapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KENNETH C. PARKER ET AL.: "Scheme for Ranking Potential HLA-A2 Binding Peptides Based on Independent Binding of Individual Peptide Side-Chains", J. IMMUNOL., vol. 152, no. 1, 1994, pages 163 - 175. * |
| KENNETH C. PARKER ET AL.: "Scheme for Ranking Potential HLA-A2 Binding Peptides Based on Independent Binding of Individual Peptide Side-Chains", J. IMMUNOL., vol. 152, no. 1, 1994, pages 163 - 175. PRAKASH K et al. Symptomatic and asymptomatic benign prostatic hyperplasia: molecular differentiation by using microarrays//Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 May 28;99(11):7598-603.PMID: 12032329. * |
| PRAKASH K et al. Symptomatic and asymptomatic benign prostatic hyperplasia: molecular differentiation by using microarrays//Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 May 28;99(11):7598-603.PMID: 12032329. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160250279A1 (en) | 2016-09-01 |
| RU2016113055A (ru) | 2017-11-28 |
| BR112016008331A2 (pt) | 2017-09-26 |
| US9572858B2 (en) | 2017-02-21 |
| CN110755599A (zh) | 2020-02-07 |
| CN105899224B (zh) | 2019-12-13 |
| PH12016500651B1 (en) | 2016-05-30 |
| EP3061459B1 (en) | 2019-12-11 |
| EP3061459A1 (en) | 2016-08-31 |
| PH12016500651A1 (en) | 2016-05-30 |
| KR20160121608A (ko) | 2016-10-19 |
| KR101691479B1 (ko) | 2017-01-02 |
| RU2661596C2 (ru) | 2018-07-17 |
| EP3061459A4 (en) | 2017-09-13 |
| CN105899224A (zh) | 2016-08-24 |
| WO2015060673A1 (ko) | 2015-04-30 |
| RU2016113055A3 (ru) | 2018-03-06 |
| KR102166544B1 (ko) | 2020-10-16 |
| BR112016008331B1 (pt) | 2023-01-31 |
| AU2014337805B2 (en) | 2018-03-15 |
| JP2016535740A (ja) | 2016-11-17 |
| CA2926183A1 (en) | 2015-04-30 |
| CA2926183C (en) | 2018-07-03 |
| ES2773296T3 (es) | 2020-07-10 |
| AU2014337805A1 (en) | 2016-04-28 |
| KR20150140730A (ko) | 2015-12-16 |
| JP6382972B2 (ja) | 2018-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2683649C1 (ru) | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты | |
| KR102436084B1 (ko) | 신규 펩티드 및 이를 포함한 조성물 | |
| JP6553605B2 (ja) | 血管新生抑制活性を有するペプチド、及びそれを含む組成物 | |
| JP6367950B2 (ja) | 前立腺癌治療用組成物 | |
| US20180207241A1 (en) | Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same | |
| KR102166545B1 (ko) | 호르몬 분비 조절제, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용한 호르몬 분비 조절 방법 | |
| CN107667112B (zh) | 新型肽和含有其的组合物 | |
| KR20160008165A (ko) | 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물 | |
| JP2023036673A (ja) | 良性前立腺過形成の症状の悪化又は進行を改善又は予防する方法 | |
| WO2006135783A2 (en) | Compositions and methods for modulating angiogenesis | |
| DeFreest et al. | Synthetic peptide derived from α‐fetoprotein inhibits growth of human breast cancer: investigation of the pharmacophore and synthesis optimization | |
| KR102232319B1 (ko) | 텔로머라제 펩티드를 유효성분으로 포함하는 뇌혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20160140147A (ko) | 심장 허혈후 재관류 손상에 의한 심장 질환 치료 및 예방용 조성물 | |
| KR20160040553A (ko) | 다발성 경화증 치료 및 예방용 조성물 |