RU2682178C2 - Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления - Google Patents

Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления Download PDF

Info

Publication number
RU2682178C2
RU2682178C2 RU2016106384A RU2016106384A RU2682178C2 RU 2682178 C2 RU2682178 C2 RU 2682178C2 RU 2016106384 A RU2016106384 A RU 2016106384A RU 2016106384 A RU2016106384 A RU 2016106384A RU 2682178 C2 RU2682178 C2 RU 2682178C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
granules
isoniazid
pharmaceutical composition
rifapentin
oral pharmaceutical
Prior art date
Application number
RU2016106384A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016106384A (ru
RU2016106384A3 (ru
Inventor
Праджапати ДИЛИП
Прасад КУМ
Кхуллар ПРАВИН
Кумар РАМЕШ
Кумар ШАКТИ
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51211797&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2682178(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU2016106384A publication Critical patent/RU2016106384A/ru
Publication of RU2016106384A3 publication Critical patent/RU2016106384A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2682178C2 publication Critical patent/RU2682178C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к пероральной фармацевтической композиции с фиксированной дозой и способу её получения для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя: гранулы, содержащие изониазид; гранулы, содержащие рифапентин; и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель. Осуществление изобретения позволяет создать химически стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой, включающей в себя рефапентин и изониазид. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химически стабильной противотуберкулезной композиции с фиксированной дозой в форме таблетки с покрытием, содержащей два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, в отдельных гранулах. Изобретение также предлагает способ получения такой противотуберкулезной фармацевтической композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Инфекционное заболевание туберкулез (ТБ) во всем мире является первой по значимости причиной смерти от одного патогена человека, которое уносит больше жизней взрослых людей, чем такие заболевания, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярия, диаррея, проказа и все другие тропические болезни вместе взятые (Zumla A, Grange J . B M J (1998) 316, 1962-1964). Примерно треть мирового населения в настоящее время инфицирована Mycobacterium tuberculosis (Mtb) - возбудителем заболевания; у 10% инфицированных разовьются клинические заболевания. Хотя и произошло снижение скорости, с которой у людей развивается ТБ, согласно данным ВОЗ число случаев продолжает медленно увеличиваться. Наиболее сильно пораженные этим заболеванием районы находятся в развивающихся странах, где этому способствуют такие факторы, как нищета, другие заболевания и не соответствующее потребностям здравоохранение. В год от туберкулеза умирает примерно 1,6 миллиона человек, что делает ТБ второй по значимости после ВИЧ/СПИД причиной смерти от инфекции во всем мире.
В настоящее время для эффективного лечения ТБ на начальной фазе лечения в течение 8 недель пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид, рифампин и пиразинамид, в ходе которой лекарственные средства применяются в комбинированной терапии с целью уничтожения быстро увеличивающейся популяции Mtb, а также для предотвращения возникновения устойчивости к лекарственным средствам. За начальной фазой лечения следует 24-недельная фаза продолжения лечения, в ходе которой пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид и рифапентин. Такая длительная комбинированная терапия не всегда приводит к успеху, особенно если у пациентов развиваются устойчивые к лекарственным средствам штаммы. Также, соблюдение режима относительно длительного курса лечения, как правило, неудовлетворительно. Такое несоблюдение может приводить к неудачному исходу лечения, приводя к лекарственной устойчивости.
С целью контроля над возникновением лекарственно-устойчивого туберкулеза ВОЗ рекомендует применять фиксированные комбинации доз (ФКД) в форме таблеток, содержащих в одном составе два разных действующих вещества, а именно изониазид и рифапентин, в установленном соотношении. ФКД в форме таблеток были раскрыты ранее.
В заявке WO 2007/43542, поданной от имени SUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., раскрывается фармацевтическая композиция и набор для лечения туберкулеза. Фармацевтическая композиция содержит соединения оксазола, рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
В заявке CN 1717912, поданной от имени GUANXIN CEN, раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
В заявке CN 185728, поданной от имени SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH CO, раскрывается состав с замедленным высвобождением (имплантат), содержащий рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
Однако специалисту в данной области хорошо известно, что применение таких ФКД может снижать биодоступность рифапентина из-за нежелательной химической реакции с изониазидом, особенно в каталитических условиях кислой среды в желудке (Prasad B. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41:1438-1441.).
По существу, по-прежнему существует потребность в химически стабильной противотуберкулезной пероральной фармацевтической композиции, включающей в себя как рифапентин, так и изониазид, в которой не происходит снижения биодоступности рифапентина и не протекает нежелательная химическая реакция с изониазидом.
Заявитель открыл возможность предоставить такую пероральную фармацевтическую композицию, которая характеризуется удовлетворительной биодоступностью обоих действующих веществ, путем раздельного гранулирования двух действующих веществ и путем введения их в фармацевтическую композицию.
ОБЪЕКТЫ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первым объектом настоящего изобретения является пероральная химически стабильная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя:
a) гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель,
b) гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, и
c) по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения пероральной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, причем указанный способ включает отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.
Изобретение:
Фармацевтическая композиция согласно изобретению является химически стабильной и пригодна для лечения туберкулеза путем перорального введения.
Под "химически стабильной" подразумевается, что общее количество примесей, образованных из рифапентина, меньше чем 8%(вес/вес) в пересчете на вес рифапентина, первоначально присутствующего в таблетке, и общее количество примесей, образованных из изониазида, меньше чем 2% (вес/вес) в пересчете на вес изониазида, первоначально присутствующего в таблетке, после хранения в течение менее чем 6 месяцев при относительной влажности от 60% до 75%, при температуре, регулируемой термостатически, которая находится в пределах от 25°C до 30°C, что является обычным и типичным для рабочей окружающей среды.
Без связи с какой-либо теорией считается, что таблетки согласно данному изобретению обеспечивают хорошую биодоступность обоих активных веществ, поскольку, благодаря определенной конфигурации пероральной фармацевтической композиции, ограничиваются реакции между рифапентином и изониазидом в условиях, присущих желудку.
Пероральная фармацевтическая композиция представляет собой композицию с фиксированной дозой. Под "композицией с фиксированной дозой" понимают комбинацию двух лекарственных средств или активных ингредиентов, присутствующих в одной стандартной дозе, т.е. таблетке.
Пероральная фармацевтическая композиция включает в себя два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Более конкретно, пероральная фармацевтическая композиция включает в себя гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы изониазида), гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы рифапентина), и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.
Пероральная фармацевтическая композиция имеет форму таблетки с покрытием. Пленочное покрытие представляет собой обычное пленочное покрытие, которое не обладает свойством замедленного высвобождения действующих веществ, но которое способствует проглатыванию и улучшает внешний вид.
Таблетка с покрытием может быть однослойной или двуслойной таблеткой с покрытием.
Согласно варианту осуществления, в котором пероральная фармацевтическая композиция представляет собой двуслойную таблетку с покрытием, один слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы изониазида и по меньшей мере одну часть внегранулярных наполнителей. Другой слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы рифапентина и по меньшей мере оставщуюся часть внегранулярных наполнителей.
Внегранулярные наполнители содержат стабилизатор. Стабилизатор выбирают из группы, включающей аскорбат натрия, метабисульфит натрия, динатрия EDTA, гидроксилированный бутил толуол, лимонную кислоту, токоферол, бутилгидроксианизол, аскорбиновую кислоту, винную кислоту и их смеси. Предпочтительно внегранулярный наполнитель выбирают из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, динатрия EDTA и их смесей.
Внегранулярные наполнители также могут содержать соединение, выбранное из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, смазывающее средство, солюбилизатор и их смеси.
В качестве разбавителя можно упомянуть микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, фосфат дикальция, маннитол и их смеси, предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу.
В качестве разрыхлителя можно упомянуть кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кроскармеллозу, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, альгиновую кислоту и их смеси, предпочтительно использовать крахмалгликолят натрия.
В качестве смазывающего средства можно упомянуть порошкообразное смазывающее средство, например, стеарат магния, стерилфумарат натрия, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарат цинка, глицерилбегенат и их смеси, предпочтительно использовать стеарат кальция.
В качестве солюбилизатора можно упомянуть лаурилсульфат натрия, Tween 80, PEG 4000 и их смеси, предпочтительно использовать лаурилсульфат натрия.
Согласно конкретному варианту осуществления внутригранулярные наполнители, присутствующие в гранулах изониазида, отличаются от таковых, присутствующих в гранулах рифапентина.
Внутригранулярный наполнитель выбирают из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, солюбилизатор, стабилизатор, связующее для гранулирования и их смеси.
Разбавитель, солюбилизатор, стабилизатор и разрыхлитель упомянуты выше. Они могут быть идентичными разбавителю, солюбилизатору, стабилизатору и разрыхлителю, используемым в качестве внегранулярных наполнителей, или могут отличаться от них.
Связующее для гранулирования можно выбирать из повидона, такого как повидон К30 и повидон К90, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, кукурузного крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, и их смесей, предпочтительно использовать повидон или предварительно клейстеризованный крахмал.
Пленочное покрытие может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу, аскорбат натрия, динатрия EDTA, поливинилацетат, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина и пигменты, предпочтительно использовать поливинилацетат, гидроксипропилметилцеллюлозу, динатрия EDTA и их смеси.
Пероральную фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно упаковывать в любую подходящую упаковку, например, в двойную алюминиевую блистерную упаковку, благодаря упаковочной машине.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает в себя от 100 мг до 400 мг рифапентина и от 50 мг до 400 мг изониазида.
Лечение туберкулеза представляет собой длительное лечение в ходе которого изменяется режим дозирования. Например, обычно предписываемая доза составляет 600 мг дважды в неделю в течение двух месяцев, с интервалом не менее чем 3 последовательных дня (72 часа) между дозами, в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами в течении вплоть до 2 месяцев в ходе начальной фазы лечения ТБ. За указанной 2-х месячной фазой с 600 мг еженедельно следует 4-х месячная фаза терапии непосредственного наблюдения с изониазидом или другим подходящим противотуберкулезным средством. Обычно предписываемое дозирование изониазида составляет от 5 мг/кг вплоть до 300 мг ежедневно в одинарной дозе и от 15 мг/кг вплоть до 900 мг/день, дважды-трижды в неделю.
Вследствие указанного типа лечения очень удобно то, что доступны различные таблетки, которые отличаются друг от друга соотношением рифапентин/изониазид в них.
Согласно варианту осуществления отношение рифапентина к изониазиду находится в пределах от 5:1 до 1:0,5, предпочтительно отношение рифапентина к изониазиду составляет 1:1.
Более конкретно, таблетки согласно изобретению могут содержать 300 мг рифапентина и 300 мг изониазида, 300 мг рифапентина и 75 мг изониазида или 225 мг рифапентина и 75 мг изониазида.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, где стабилизатором является аскорбат натрия, отношение аскорбата натрия к рифапентину находится в пределах от 1:100 до 1:0,1, предпочтительно - от 1:70 до 1:50, более предпочтительно - от 1:65 до 1:55, и еще более предпочтительно оно составляет 1:60.
Содержание выражено в массовых долях, в процентах, от суммарного веса таблетки.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит:
- от 10% до 70%, предпочтительно от 20% до 50%, и еще более предпочтительно от 30% до 43% рифапентина, и
- от 5% до 70%, предпочтительно от 10% до 45%, и еще более предпочтительно от 11% до 36% изониазида.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 50%, предпочтительно от 5% до 45%, и более предпочтительно от 13% до 42% разбавителя.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10%, предпочтительно от 1% до 7%, и более предпочтительно от 2% до 4% разрыхлителя.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10%, предпочтительно от 2% до 7,5%, и более предпочтительно от 3% до 7% связующего.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,2% до 0,9%, более предпочтительно от 0,25% до 0,8% смазывающего средства.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,3% до 0,80%, и более предпочтительно от 0,5% до 0,7% солюбилизатора.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 2%, предпочтительно от 0,25% до 1,5%, еще более предпочтительно от 0,5% до 1% стабилизатора.
Согласно варианту осуществления содержание пленочного покрытия в пероральной фармацевтической композиции составляет от 1% до 10%, предпочтительно от 2,5% до 7,5%, и более предпочтительно от 3,7% до 5%.
Согласно другому объекту изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции, включающему отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.
Согласно конкретному варианту осуществления способ получения однослойной таблетки включает стадии:
a) получения гранул изониазида,
b) получения гранул рифапентина,
c) смешивания гранул, полученных в стадиях a) и b) с внегранулярными наполнителями,
d) прессования смеси стадии с) с получением таблеток, и
e) нанесения на таблетки пленочного покрытия способом, известным специалисту в данной области.
Отдельные стадии гранулирования выполняют методом влажного гранулирования.
Влажное гранулирование выполняют, используя композицию для гранулирования, которая может представлять собой водный растворитель, жидкое связующее, органический растворитель, такой как изопропиловый спирт, ацетон и хлороформ, предпочтительно использовать водный растворитель. Указанная композиция для гранулирования также может включать в себя связующее, разбавитель, разрыхлитель или их смеси.
После влажного гранулирования гранулы сушат. Их можно просеивать для улучшения и ускорения высушивания.
Гранулы затем можно просеивать для получения равномерного размера частиц и для осуществления равномерного перемешивания. Предпочтительно, чтобы размер гранул изониазида и гранул рифапентина был в пределах от 1,3 мм до 0,1 мм, предпочтительно - от 1,25 мм до 0,25 мм, более предпочтительно - от 1,15 мм до 0,50 мм для обеспечения равномерного перемешивания.
Все внегранулярные наполнители смешивают вместе, за исключением смазывающего средства, которое вводят в конце перемешивания.
Перед прессованием смесь можно просеивать с целью получения частиц с одинаковым размером и таким образом облегчить прессование.
Когда таблетки сформованы, на них наносят покрытие способом, известным специалисту в данной области. Покрытие не предназначено для замедленного высвобождения активного вещества, а улучшает внешний вид и способствует проглатыванию.
Согласно конкретному варианту осуществления способ получения двуслойной таблетки включает стадии:
a) получения слоя, включающего в себя гранулы изониазида и по меньшей мере часть внегранулярных наполнителей,
b) получения слоя, включающего в себя гранулы рифапентина и оставшуюся часть внегранулярных наполнителей,
e) прессование слоя из стадии a) и слоя из стадии b) с получением двуслойных таблеток, и
f) нанесения на таблетки пленочного покрытия способом, известным специалисту в данной области.
Особенности различных стадий, описанных выше для случая однослойных таблеток, применимы также в случае двуслойных таблеток.
Стадия получения слоя включает получение гранул действующего вещества, затем перемешивание их с внегранулярными наполнителями с необязательным последующим просеиванием. Настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих примерах, которые представлены только для иллюстративных целей.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Композиция двуслойных таблеток с покрытием
Кол-во (мг/таблетку) Функция
Слой гранул рифапентина
Внутригранулярные наполнители
рифапентин 300,00 активн. комп.
микрокристаллическая целлюлоза 127,50 разбавитель
крахмалгликолят натрия 10,00 разрыхлитель
предварительно клейстеризованный крахмал 40,00 связующее
очищенная вода* в достаточном количестве жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
аскорбат натрия 5,00 стабилизатор
крахмалгликолят натрия 10,00 разрыхлитель
лаурилсульфат натрия 5,00 солюбилизатор
стеарат кальция 2,50 смазывающее средство
Слой гранул изониазида
Внутригранулярные наполнители
изониазид 300,00 активн. комп.
микрокристаллическая целлюлоза 43,50 разбавитель
повидон K30 10,00 связующее
очищенная вода* в достаточном количестве жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
крахмалгликолят натрия 4,00 разрыхлитель
микрокристаллическая целлюлоза 40,00 разбавитель
стеарат кальция 2,50 смазывающее средство
Пленочное покрытие
ПВА премикс для покрытия 36,000 пленкообразующая смесь
Всего (вес таблетки) 936,00
*Удаляется во время сушки, не появляется в готовом продукте за исключением следовых количеств.
Способ получения двуслойных таблеток с покрытием
Микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия отдельно друг от друга просеивают через сита размером, соответственно, 0,425 мм, 0,250 мм и 0,180 мм. Эти материалы затем просеивают вместе с рифапентином через сито размером 0,500 мм.
Эти просеянные материалы затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 20 мин при 100 об/мин.
Их затем гранулируют в высокоскоростном смесителе грануляторе, используя очищенную воду сначала при 125 об/мин и с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 3 мин. Ту же смесь далее вымешивают при 175 об/мин с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 6 мин и 20 секунд для получения гранул желаемой консистенции.
Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 55°C до 60°C в течение 4 часов. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,850 мм для получения просеянных сухих гранул.
Аскорбат натрия и крахмалгликолят натрия просеивают через сито размером 0,180 мм и лаурилсульфат натрия просеивают через сито размером 0,425 мм. Эти просеянные материалы затем смешивают с полученными просеянными сухими гранулами в двухконусном блендере в течение 25 мин со скоростью 18 об/мин.
И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.
Изониазид и микрокристаллическую целлюлозу сначала просеивают через сито размером 0,425 мм, а затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 15 мин при 75 об/мин. Полученную смесь гранулируют, используя раствор повидона К30 в очищенной воде, в высокоскоростном смесителе грануляторе сначала при 100 об/мин и с использованием ножа при 280 об/мин в течение 1,5 мин. Ту же смесь далее вымешивают при 125 об/мин и с использованием ножа при 500 об/мин в течение 3 мин для получения гранул желаемой консистенции.
Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 45°C до 50°C в течение 15 мин. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,600 мм для отбора сухих гранул размером менее 0,600 мм.
Отдельно просеивают крахмалгликолят натрия и микрокристаллическую целлюлозу через сита размером 0,180 мм и 0,425 мм, соответственно. Эти просеянные материалы затем смешивают в двухконусном блендере с ранее отобранными сухими гранулами в течение 15 мин со скоростью 18 об/мин.
И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.
Двухслойную таблетку получают путем последовательного введения первой смеси в бункер для первого слоя, а затем второй смеси в бункер для второго слоя, и спрессовывают в виде двуслойных таблеток, используя 20 мм × 10,5 мм прессовочную форму в форме капсулы, получая двуслойную таблетку толщиной 5,8 мм.
На получаемую двуслойную таблетку затем наносят водный раствор Opadry II, поставляемого в продажу компанией Colorcon (готовый премикс полимера ПВА с необходимой добавкой), используя автоматическое устройство для нанесения покрытия со следующими параметрами: Скорость вращения лотка - от 12 об/мин до 14 об/мин, скорость вращения распылительного насоса - от 2 об/мин до 3 об/мин, температура на входе - от 55°C до 65°C, температура в слое - 36°C, и давление распыляющего воздуха - 1 бар.
И наконец, двуслойную таблетку с покрытием упаковывают в алюминиевую-алюминиевую блистерную упаковку.
Данные исследования стабильности упакованных двуслойных таблеток с покрытием
Упакованные двуслойные таблетки с покрытием испытывали с точки зрения их стабильности в ускоренных условиях [40°C/75% относит. влажн.] и в условиях реального времени [25°C/60% относит. влажн. и 30°C/75% относит. влажн.]. Анализ методом ВЭЖХ проводили сразу после производства (исходный образец), через 3 месяца и 6 месяцев. Анализом методом ВЭЖХ получали данные об общем количестве примесей для веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом.
В таблице 1 представлены результаты деградации рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее количество примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.
Таблица 1
Количество примесей от рифапентина и изониазида
Figure 00000001
Пример 2: Композиция однослойных таблеток с покрытием
Кол-во (мг/таблетку) Функция
Внутригранулярные наполнители
Гранулы рифапентина
рифапентин 300,00 активн. комп.
микрокристаллическая целлюлоза 97,50 разбавитель
крахмалгликолят натрия 10,00 разрыхлитель
предварительно клейстеризованный крахмал 35,00 связующее
очищенная вода* в достаточном количестве жидкость для гранулирования
Гранулы изониазида
изониазид 300,00 активн. комп.
микрокристаллическая целлюлоза 20,00 разбавитель
повидон K30 3,00 связующее
очищенная вода* в достаточном количестве жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
аскорбат натрия 5,00 стабилизатор
крахмалгликолят натрия 22,00 разрыхлитель
лаурилсульфат натрия 5,00 солюбилизатор
стеарат кальция 2,50 смазывающее средство
Пленочное покрытие
Премикс ГПМЦ 37,25 пленкообразующая смесь
динатрия EDTA 0,25 стабилизатор
аскорбат натрия 2,50 стабилизатор
Всего (вес таблетки) 840
*Удаляется во время сушки, не появляется в готовом продукте за исключением следовых количеств.
Способ получения однослойных таблеток с покрытием
Гранулы получают, как описано в примере 1, но при этом используют составляющие, перечисленные в таблице выше.
Отобранные высушенные гранулы рифапентина и изониазида сначала перемешивают с внегранулярными наполнителями: аскорбатом натрия, крахмалгликолятом натрия и лаурилсульфатом натрия. Полученную смесь затем смазывают, используя стеарат кальция. Наконец, смазанную смесь спрессовывают в круглые таблетки, используя 14-миллиметровую круглую стандартную вогнутую пресс-форму в однослойной прессовочной машине. Диаметр и толщина получаемой однослойной таблетки составляют 14 мм и 6,30 мм, соответственно.
На однослойную таблетку затем наносят водный раствор растворенных динатрия EDTA, аскорбата натрия и Opadry, поставляемого в продажу компанией Colorcon, India Ltd (готовый премикс полимера ГПМЦ с необходимыми добавками), используя автоматическое устройство для нанесения покрытия со следующими параметрами: Скорость вращения лотка - от 4 об/мин до 6 об/мин, скорость вращения распылительного насоса - от 1 об/мин до 6 об/мин, температура на входе - примерно 70°C, температура в слое - примерно 38°C, и давление распыляющего воздуха - примерно 1 бар.
И наконец, однослойную таблетку с покрытием упаковывают в алюминиевую-алюминиевую блистерную упаковку.
Упакованные однослойные таблетки с покрытием испытывали с точки зрения их стабильности, как в примере 1. В таблице 2 представлена деградация рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее количество примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.
Таблица 2
Количество примесей от рифапентина и изониазида
Figure 00000002

Claims (30)

1. Пероральная фармацевтическая химически стабильная композиция с фиксированной дозой для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя:
a) гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель,
b) гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, и
c) по меньшей мере один внегранулярный наполнитель, содержащий стабилизатор, выбранный из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, гидроксилированного бутил толуола, токоферола, бутилгидроксианизола, аскорбиновой кислоты, винной кислоты и их смеси.
2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой:
а) внутригранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, солюбилизатора, стабилизатора, связующего для гранулирования и их смеси,
б) внегранулярный наполнитель кроме стабилизатора содержит разбавитель или разрыхлитель, или смазывающее средство, или солюбилизатор, или их смесь.
3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где указанная пероральная фармацевтическая композиция имеет форму таблетки с покрытием.
4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где указанная пероральная фармацевтическая композиция имеет форму двуслойной таблетки с покрытием, содержащей:
- слой, содержащий гранулы изониазида (а) и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель,
- слой, содержащий гранулы рифапентина (b) и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель, содержащий стабилизатор, выбранный из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, гидроксилированного бутил толуола, токоферола, бутилгидроксианизола, аскорбиновой кислоты, винной кислоты и их смеси, и
- пленочное покрытие.
5. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где отношение рифапентина к изониазиду находится в пределах от 5:1 до 1:0,5.
6. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где отношение рифапентина к изониазиду составляет 1:1.
7. Способ получения пероральной фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что он включает отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что получение гранул осуществляют методом влажного гранулирования предпочтительно в водном растворителе.
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что влажное гранулирование выполняют, используя композицию для гранулирования, которая представляет собой изопропиловый спирт, ацетон, хлороформ или очищенную воду, и которая может содержать связующее, разбавитель, разрыхлитель или их смеси.
10. Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что он включает стадии:
a) получения гранул изониазида,
b) получения гранул рифапентина,
c) смешивания гранул, полученных в стадиях a) и b) с внегранулярными наполнителями, содержащими стабилизатор, выбранный из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, гидроксилированного бутил толуола, токоферола, бутилгидроксианизола, аскорбиновой кислоты, винной кислоты и их смеси,
d) прессования смеси стадии с) с получением таблеток, и
е) нанесения на таблетки пленочного покрытия.
11. Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что он включает стадии:
a) получения гранул изониазида,
b) смешивания гранул, полученных в стадии a), с по меньшей мере частью внегранулярных наполнителей,
с) получения гранул рифапентина,
d) смешивания гранул, полученных в стадии с), с оставшейся частью внегранулярных наполнителей, содержащих стабилизатор, выбранный из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, гидроксилированного бутил толуола, токоферола, бутилгидроксианизола, аскорбиновой кислоты, винной кислоты и их смеси,
e) спрессовывания смесей из стадий b) и d) с получением двуслойных таблеток, и
f) нанесения на таблетки пленочного покрытия.
RU2016106384A 2013-07-26 2014-07-22 Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления RU2682178C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3341CH2013 2013-07-26
IN3341/CHE/2013 2013-07-26
PCT/EP2014/065761 WO2015011161A1 (en) 2013-07-26 2014-07-22 Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016106384A RU2016106384A (ru) 2017-08-29
RU2016106384A3 RU2016106384A3 (ru) 2018-05-31
RU2682178C2 true RU2682178C2 (ru) 2019-03-15

Family

ID=51211797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016106384A RU2682178C2 (ru) 2013-07-26 2014-07-22 Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20160158157A1 (ru)
EP (1) EP3024443A1 (ru)
JP (1) JP6461142B2 (ru)
CN (1) CN105407875A (ru)
AU (1) AU2014295098B2 (ru)
CA (1) CA2918827A1 (ru)
CL (1) CL2016000182A1 (ru)
EC (1) ECSP16005208A (ru)
HK (1) HK1218862A1 (ru)
IL (1) IL243368A0 (ru)
MX (1) MX2016001154A (ru)
PE (1) PE20160520A1 (ru)
PH (1) PH12016500120A1 (ru)
RU (1) RU2682178C2 (ru)
SG (2) SG10201800447UA (ru)
TW (1) TWI651084B (ru)
WO (1) WO2015011161A1 (ru)
ZA (1) ZA201600109B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105407876B (zh) 2013-07-26 2019-08-30 赛诺菲 抗结核病的稳定的包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的可分散的片剂及其制备方法
EP3024445B1 (en) 2013-07-26 2019-01-09 Sanofi Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217912A (zh) * 1997-11-26 1999-06-02 岑冠新 复方利福喷丁制剂及制备方法
RU2240795C9 (ru) * 2000-08-09 2005-09-27 Панацея Биотек Лимитед Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления
US8470365B2 (en) * 2010-07-29 2013-06-25 Taiwan Biotech Co., Ltd. Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087547A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Lupin Limited An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination
US20050059719A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-17 Badawy Sherif Ibrahim Farag Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US20090295921A1 (en) * 2005-10-12 2009-12-03 Pioneer Corporation Vehicle-mounted photographing device and method of measuring photographable range of vehicle-mounted camera
CN1857280A (zh) * 2006-04-11 2006-11-08 济南帅华医药科技有限公司 一种复方抗结核药物缓释制剂
KR101197277B1 (ko) * 2009-02-05 2012-11-05 (주) 벡스코아 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217912A (zh) * 1997-11-26 1999-06-02 岑冠新 复方利福喷丁制剂及制备方法
RU2240795C9 (ru) * 2000-08-09 2005-09-27 Панацея Биотек Лимитед Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления
US8470365B2 (en) * 2010-07-29 2013-06-25 Taiwan Biotech Co., Ltd. Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. Thee, et al., Pharmacokinetics of Isoniazid, Rifampin, and Pyrazinamide in Children Younger than Two Years of Age with Tuberculosis: Evidence for Implementation of Revised World Health Organization Recommendations, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2011, p. 5560-5567, vol. 55, no. 12. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL243368A0 (en) 2016-02-29
RU2016106384A (ru) 2017-08-29
MX2016001154A (es) 2016-04-29
CL2016000182A1 (es) 2016-06-24
ECSP16005208A (es) 2017-02-24
JP2016539109A (ja) 2016-12-15
TWI651084B (zh) 2019-02-21
WO2015011161A1 (en) 2015-01-29
RU2016106384A3 (ru) 2018-05-31
ZA201600109B (en) 2017-04-26
AU2014295098A1 (en) 2016-02-11
TW201605442A (zh) 2016-02-16
PH12016500120A1 (en) 2016-04-25
SG11201510730UA (en) 2016-01-28
HK1218862A1 (zh) 2017-03-17
PE20160520A1 (es) 2016-05-31
EP3024443A1 (en) 2016-06-01
JP6461142B2 (ja) 2019-01-30
SG10201800447UA (en) 2018-02-27
AU2014295098B2 (en) 2019-07-11
CA2918827A1 (en) 2015-01-29
CN105407875A (zh) 2016-03-16
US20160158157A1 (en) 2016-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2483199C (en) High drug load tablet of imatinib
AU2008347949A1 (en) Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same
EA021317B1 (ru) Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение
JP6476331B2 (ja) イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含む分散性錠剤の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法
RU2682178C2 (ru) Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
JP6854384B2 (ja) 医薬組成物
JP2005528388A (ja) 改善された制御放出調製物
JP6176246B2 (ja) 固形医薬錠剤およびその製造方法
KR20160034982A (ko) 이소니아지드 과립 및 리파펜틴 과립을 포함하는 코팅정 형태의 안정한 항결핵성 제약 조성물 및 그의 제조 방법
WO2015189807A1 (en) Bi-layer tablet formulations of cyclophosphamide and capecitabine and highly fractionated metronomic administration thereof
KR20160034983A (ko) 이소니아지드 과립 및 리파펜틴 과립을 포함하는 분산정 형태의 안정한 항결핵성 제약 조성물 및 그의 제조 방법
JP2019104726A (ja) アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法
RU2221565C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения
WO2014007065A1 (ja) 固形医薬錠剤およびその製造方法
GB2491205A (en) Composition comprising bosentan and diluents
KR20160034351A (ko) 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법
AU2007201830A1 (en) High drug load tablet

Legal Events

Date Code Title Description
MZ4A Patent is void

Effective date: 20200228