RU2678977C1 - Method of correcting tremor in experiment - Google Patents
Method of correcting tremor in experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678977C1 RU2678977C1 RU2018113324A RU2018113324A RU2678977C1 RU 2678977 C1 RU2678977 C1 RU 2678977C1 RU 2018113324 A RU2018113324 A RU 2018113324A RU 2018113324 A RU2018113324 A RU 2018113324A RU 2678977 C1 RU2678977 C1 RU 2678977C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tremor
- dose
- experiment
- oxotremorine
- administration
- Prior art date
Links
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 18
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000012937 correction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 10
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108010024001 incobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940018268 incobotulinumtoxina Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940067290 levodopa 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- VCWYBEUVHMTOOK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical group COC1=CC(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)C)N=C1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 VCWYBEUVHMTOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology.
Известно, что тремор, брадикинезия и ригидность мышц возникают в следствие гибели 70%-80% дофаминергических нейронов черной субстанции [Liangqin Shi, Chao Huang, Qihui Luo et al. Pilot study: molecular risk factors for diagnosing sporadic Parkinson's disease based on gene expression in blood in MPTP-induced rhesus monkeys 2017; 8(62): 105606–105614. doi: 10.18632/oncotarget.22348]. Сегодня присутствует целый ряд существенных достижений в области лечения паркинсонизма. Однако все существующие препараты направлены на симптоматическую и патогенетическую терапию, поскольку этиологического лечения этого заболевания не разработано [Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 3. С. 74–166].It is known that tremor, bradykinesia and muscle stiffness result from the death of 70% -80% of dopaminergic neurons of the substantia nigra [Liangqin Shi, Chao Huang, Qihui Luo et al. Pilot study: molecular risk factors for diagnosing sporadic Parkinson's disease based on gene expression in blood in MPTP-induced rhesus monkeys 2017; 8 (62): 105606-105614. doi: 10.18632 / oncotarget.22348]. Today there are a number of significant achievements in the treatment of parkinsonism. However, all existing drugs are aimed at symptomatic and pathogenetic therapy, since no etiological treatment for this disease has been developed [Protocol for the management of patients. Parkinson's disease // Problems of standardization in healthcare. 2005. No. 3. P. 74–166].
В течение последних 40 лет использование леводопы для паркинсонических пациентов считается наиболее эффективным симптоматическим лечением [Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Mov Disord 2008; 23 Suppl 3:S497-508].Over the past 40 years, the use of levodopa for parkinsonian patients has been considered the most effective symptomatic treatment [Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Mov Disord 2008; 23 Suppl 3: S497-508].
При наличии моторных нарушений, мешающих повседневной жизни, согласно рекомендациям Национального института здоровья и клинического совершенствования, лечение следует начинать с одного из трех препаратов первой линии: леводопа, агонисты дофамина, или ингибиторов моноамино-оксидазы-B [Clarke CE. Clinical Review Parkinson's disease, professor of clinical neurology, University of Birmingham. BMJ. 2007; 335(7617): 441–445. doi:10.1136/bmj.39289.437454]. In the presence of motor disorders that interfere with daily life, according to the recommendations of the National Institute of Health and Clinical Improvement, treatment should be started with one of three first-line drugs: levodopa, dopamine agonists, or monoamine oxidase-B inhibitors [Clarke CE. Clinical Review Parkinson's disease, professor of clinical neurology, University of Birmingham. BMJ. 2007; 335 (7617): 441-445. doi: 10.1136 / bmj.39289.437454].
Данные рандомизированных контролируемых исследований и систематические обзоры подтверждают эффективность каждого из этих классов препаратов [Parkinson’s disease: diagnosis and management in primary and secondary care. NICE guideline Second draft for consultation. 2006; 37 https://www.nice.org.uk/guidance/cg35/documents/parkinsons-disease-nice-guideline-second-consultation2]. Data from randomized controlled trials and systematic reviews confirm the effectiveness of each of these classes of drugs [Parkinson’s disease: diagnosis and management in primary and secondary care. NICE guideline Second draft for consultation. 2006; 37 https://www.nice.org.uk/guidance/cg35/documents/parkinsons-disease-nice-guideline-second-consultation2].
Однако лечение леводопой вызывает ряд побочных эффектов, например, аномальные непроизвольные движения, синдром истощения эффекта (временное ухудшение состояния незадолго до приема очередной дозы препарата) и акинетические пароксизмы [Национальный институт здравоохранения и клинического совершенствования. Болезнь Паркинсона: диагностика и лечение первичной и вторичной помощи Лондон: NICE, 2006].However, treatment with levodopa causes a number of side effects, for example, abnormal involuntary movements, depletion effect syndrome (temporary worsening of the condition shortly before taking the next dose of the drug) and akinetic paroxysms [National Institute of Health and Clinical Improvement. Parkinson's disease: diagnosis and treatment of primary and secondary care London: NICE, 2006].
Таким образом, вполне очевидным становится изыскание новых высокоэффективных и безопасных препаратов для лечения данной патологии. Актуальным явилось исследование субстанции лекарственного средства Рапиталам для коррекции тремора в эксперименте, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов. Рапиталам представляет собой N-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,6-dihydro-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-3-pyridazinecarboxamide и имеет химическую форму С20Н18ClN3O3 (Авдеева, Н.В. Исследование некоторых аспектов мутагенного действия фармацевтической субстанции лекарственного средства – Рапиталам. Авдеева Н.В., Корокин М.В., Покровский М.В.. Современные проблемы науки и образования. 2017. № 3. С. 136). Thus, the search for new highly effective and safe drugs for the treatment of this pathology becomes quite obvious. The study of the substance Rapitalam for the correction of tremor in an experiment that is a modulator of mGluR4 receptors was relevant. Rapitalam is N - [(4-chlorophenyl) methyl] -1,6-dihydro-4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-3-pyridazinecarboxamide and has the chemical form C20H18ClN3O3 (Avdeeva, N.V. A study of some aspects of the mutagenic effect of a pharmaceutical substance of a medicinal product - Rapitalam. Avdeeva N.V., Korokin M.V., Pokrovsky M.V. Modern problems of science and education. 2017. No. 3. P. 136).
Известен способ коррекции тремора с использованием ботулинического токсина типа А BoNT-A, путем его инъекционного введения в мышцы, с последующим проведением кинематического анализа согласно протокола клинического исследования [Fariborz Rahimi, Olivia Samotus, Jack Lee and Mandar Jog Monitoring Editor: Elan D. Louis. Effective Management of Upper Limb Parkinsonian Tremor by IncobotulinumtoxinA Injections Using Sensor-based Biomechanical Patterns. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY). 2015; 5: 348. doi: 10.7916/D8BP0270]. A known method for the correction of tremor using botulinum toxin type A BoNT-A, by injecting it into the muscles, followed by kinematic analysis according to the protocol of the clinical study [Fariborz Rahimi, Olivia Samotus, Jack Lee and Mandar Jog Monitoring Editor: Elan D. Louis. Effective Management of Upper Limb Parkinsonian Tremor by IncobotulinumtoxinA Injections Using Sensor-based Biomechanical Patterns. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY). 2015; 5: 348. doi: 10.7916 / D8BP0270].
Основным недостатком способа является сложность дозирования и определения места введения ботулинического токсина, что приводит к мышечной слабости, а, следовательно, в некоторых случаях невозможности осуществления моторной функции. Несмотря на то, что максимальная сила тремора уменьшилась на 25% после первого введения, у 57% участников наблюдалась слабость пальцев, которая оценивалась как побочное действие [Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor. Neurology. 2001; 56:1523–1528]. При этом, в ходе исследования 21% пациентов испытывали выраженную мышечную слабость, требующую отмены исследования после трех введений [Fariborz Rahimi, Olivia Samotus, Jack Lee and Mandar Jog Monitoring Editor: Elan D. Louis. Effective Management of Upper Limb Parkinsonian Tremor by IncobotulinumtoxinA Injections Using Sensor-based Biomechanical Patterns. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2015; 5: 348. doi: 10.7916/D8BP0270].The main disadvantage of this method is the difficulty of dosing and determining the injection site of botulinum toxin, which leads to muscle weakness, and, therefore, in some cases the impossibility of the motor function. Although the maximum tremor strength decreased by 25% after the first injection, 57% of the participants showed finger weakness, which was evaluated as a side effect [Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor. Neurology. 2001; 56: 1523-1528]. However, during the study, 21% of patients experienced severe muscle weakness, requiring cancellation of the study after three injections [Fariborz Rahimi, Olivia Samotus, Jack Lee and Mandar Jog Monitoring Editor: Elan D. Louis. Effective Management of Upper Limb Parkinsonian Tremor by IncobotulinumtoxinA Injections Using Sensor-based Biomechanical Patterns. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2015; 5: 348. doi: 10.7916 / D8BP0270].
Известен способ доставки вирусных векторов, в частности рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV), в центральную нервную систему (ЦНС). Вирионы rAAV включают последовательность нуклеотидов, кодирующую терапевтический полипептид. Этот метод может быть использован для лечения расстройств ЦНС, таких как лечение болезни Паркинсона [US 09320171].A known method for the delivery of viral vectors, in particular recombinant adeno-associated virus (rAAV), in the central nervous system (CNS). RAAV virions include a nucleotide sequence encoding a therapeutic polypeptide. This method can be used to treat disorders of the central nervous system, such as the treatment of Parkinson's disease [US 09320171].
В данном случае явным недостатком, помимо сложности осуществления введения вирусных частиц, является невозможность их равномерного распределения в полосатом теле, что подтверждается гистологией, представленной в самом патенте. Помимо этого, невозможно использование данной терапии у пациентов с высоким титром антител к AAV. А также есть ряд побочных эффектов, связанных с проведением процедуры, а именно головная боль, внутричерепное кровоизлияние, у некоторых пациентов увеличение количества дискинезий [Li Rebekah Feng, Kathleen A. Gene Therapy in Parkinson’s Disease: Rationale and Current Status. 2010. CNS Drugs. 24(3): 177–192. doi: 10.2165/11533740-000000000-00000]. In this case, a clear drawback, in addition to the complexity of the introduction of viral particles, is the impossibility of their uniform distribution in the striatum, which is confirmed by the histology presented in the patent itself. In addition, it is impossible to use this therapy in patients with a high titer of antibodies to AAV. There are also a number of side effects associated with the procedure, namely headache, intracranial hemorrhage, and in some patients, an increase in the number of dyskinesias [Li Rebekah Feng, Kathleen A. Gene Therapy in Parkinson’s Disease: Rationale and Current Status. 2010. CNS Drugs. 24 (3): 177–192. doi: 10.2165 / 11533740-000000000-00000].
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции тремора на модели оксотреморин-индуцированного тремора у крыс (Е.А. Катунина, Е.А. Малыхина, Н.В. Кузнецов и др.. Антиоксиданты в комплексной терапии болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2006). Введение мексидола в течение 5 дней животным не сопровождалось изменением двигательной активности и координации. Значимых изменений нейрофизиологических параметров также отмечено не было. Оксотреморин вводили животным однократно внутрибрюшинно на пятый день эксперимента. Введение мексидола способствовало уменьшению выраженности тремора, вызванного введением оксотреморина. Уменьшались длительность тремора (с 30-40 до 20-25 мин) на фоне введения мексидола.Closest to the claimed solution is a method of correcting tremor in a model of oxotremorine-induced tremor in rats (EA Katunina, EA Malykhina, NV Kuznetsov et al. Antioxidants in the treatment of Parkinson's disease. Journal of Neurology and Psychiatry , 9, 2006). The introduction of Mexidol for 5 days in animals was not accompanied by a change in motor activity and coordination. Significant changes in neurophysiological parameters were also noted. Oxotremorin was administered to animals once intraperitoneally on the fifth day of the experiment. The introduction of Mexidol helped to reduce the severity of tremor caused by the introduction of oxotremorine. The duration of tremor decreased (from 30-40 to 20-25 min) with the introduction of Mexidol.
Недостатком данного решения является то, что препарат мексидол обладает рядом побочных эффектов, такими как появление тошноты и сухости слизистой оболочки ротовой полости, аллергические реакции, сонливость [Сидоров A.M., Борисова В.А. Клиническая эффективность препарата Мексидол в терапии цереброваскулярной патологии. Методические рекомендации для бригад скорой помощи г. Москва 2005 год]. В дозе 300 мг/кг у крыс побочные эффекты Мексидола выражаются главным образом в угнетении двигательной активности и нарушении координации движений [Т.А. Воронина Отечественный препарат нового поколения Мексидол основные эффекты, механизм действия, применение Москва 2005. http://www.voed.ru/mexidol.htm]. Помимо этого, существенным недостатком проведенного исследования является отсутствие указания дозы оксотреморина, используемого для моделирования патологии.The disadvantage of this solution is that the drug Mexidol has a number of side effects, such as the appearance of nausea and dryness of the oral mucosa, allergic reactions, drowsiness [Sidorov A.M., Borisova V.A. The clinical efficacy of Mexidol in the treatment of cerebrovascular pathology. Guidelines for ambulance teams in Moscow 2005]. At a dose of 300 mg / kg in rats, the side effects of Mexidol are expressed mainly in the inhibition of motor activity and impaired coordination of movements [T.A. Voronina Domestic drug of a new generation Mexidol main effects, mechanism of action, application Moscow 2005. http://www.voed.ru/mexidol.htm]. In addition, a significant drawback of the study is the lack of indication of the dose of oxotremorine used to model pathology.
Задачей предлагаемого изобретения является создание эффективного способа коррекции тремора в эксперименте с использованием субстанции лекарственного средства Рапиталам модулятора mGluR4 рецепторов, лишенного побочных эффектов прототипа и аналогов за счет его направленного влияния на mGluR4 рецепторы.The objective of the invention is to provide an effective method for the correction of tremor in an experiment using the drug substance Rapitalam modulator mGluR4 receptors, devoid of side effects of the prototype and analogues due to its directed effect on mGluR4 receptors.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ коррекции тремора в эксперименте с использованием субстанции лекарственного средства Рапиталам модулятора mGluR4 рецепторов, лишенного побочных эффектов прототипа и аналогов за счет направленного механизма действия.The technical result of the invention is an effective way to correct tremor in an experiment using the drug substance Rapitalam modulator mGluR4 receptors, devoid of side effects of the prototype and analogues due to the directed mechanism of action.
Поставленная задача достигается тем, что предложен способ коррекции тремора в эксперименте, включающий однократное ежедневное введение крысам корригирующего агента и однократное внутрибрюшинное введение оксотреморина в последний день эксперимента, причем в качестве корригирующего агента крысам вводят субстанцию лекарственного средства Рапиталам модулятор mGluR4 рецепторов внутрижелудочно через зонд в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней, а оксотреморин вводят в последний день эксперимента в дозе 1,5 мг/кг в объеме 5 мл/кг через 30 минут после введения Рапиталама.This object is achieved by the fact that a method for correcting tremor in an experiment is proposed, which includes a single daily administration of a corrective agent to rats and a single intraperitoneal administration of oxotremorine on the last day of the experiment, and the drug substance Rapitalam is administered to rats an intragastric mGluR4 receptor modulator of drug 10 in a probe mg / kg for 10 days, and oxotremorine is administered on the last day of the experiment at a dose of 1.5 mg / kg in a volume of 5 ml / kg 30 minutes after injection Dénia Rapitalama.
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение субстанции лекарственного средства Рапиталам модулятор mGluR4 рецепторов в дозе 10 мг/кг приводит к выраженной коррекции оксотреморин-индуцированного тремора, подтверждаемой длительностью латентного периода и тремора, суммарной оценкой выраженности тремора в баллах, и процентом животных с тремором в группе, с учетом его длительности.The main advantage of the proposed method is that the introduction of the drug Rapitalam modulator of mGluR4 receptors at a dose of 10 mg / kg leads to a pronounced correction of oxotremorine-induced tremor, confirmed by the duration of the latent period and tremor, the total assessment of the severity of tremor in points, and the percentage of animals with tremor in the group, taking into account its duration.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.
Исследование проведено на модели оксотреморин-индуцированного тремора. Исследование фармакологической активности лекарственного средства рапиталам проводили на самцах крыс линии Sprague Dawley. Перед исследованием животные проходили карантинные процедуры. По завершении карантина животные осмотрены ветеринаром, в эксперимент допущены животные без выявленных признаков патологии. Все животные содержались в стандартных условиях согласно руководству Guide for the care and use of laboratory animals (Washington, 2011) и правилам, утвержденным ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».The study was conducted on a model of oxotremorine-induced tremor. A study of the pharmacological activity of the drug Rapital was performed on male Sprague Dawley rats. Before the study, animals underwent quarantine procedures. At the end of quarantine, the animals were examined by a veterinarian, animals without any signs of pathology were allowed into the experiment. All animals were kept under standard conditions in accordance with the Guide for the care and use of laboratory animals (Washington, 2011) and the rules approved by GOST 33044-2014 “Principles of Good Laboratory Practice”.
Характеристика тест-системы:Test system characteristic:
Вид: крысыType: rats
Линия: SDLine: SD
Пол: самцыGender: males
Источник: «Питомник лабораторных животных», Филиала Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, г. Пущино.Source: Laboratory Animal Nursery, Branch of the Institute of Bioorganic Chemistry named after Academicians M.M. Shemyakina and Yu.A. Ovchinnikova, Pushchino.
Возраст к введению: 12-14 недель.Age for administration: 12-14 weeks.
Противопаркинсонические свойства субстанции лекарственного средства Рапиталам модулятор mGluR4 рецепторов (Рапиталам) исследовали в дозе 10 мг/кг, Леводопа в дозе 50 мг/кг вводили крысам внутрижелудочно (в/ж) один раз в сутки в течение 10 дней. Препарат Мексидол в дозе 1 мг/кг вводили один раз в сутки внутрибрюшинно в течение, 5 дней и 10 дней. Через 30 мин после введения рапиталама, Леводопа, Мексидола внутрибрюшинно (в/б) вводили раствор оксотреморина в дозе 1,5 мг/кг в объеме 5 мл/кг. Животным интактной группы (контроль 1) вводили физраствор в эквивалентном объеме. Животным группы контроль 2 вводили оксотреморин в соответствующей концентрации и в эквивалентном объеме что и другим группам.The anti-Parkinsonian properties of the drug substance Rapitalam mGluR4 receptor modulator (Rapitalam) was studied at a dose of 10 mg / kg, Levodopa at a dose of 50 mg / kg was administered to rats intragastrically (w / w) once a day for 10 days. The drug Mexidol at a dose of 1 mg / kg was administered once a day intraperitoneally for 5 days and 10 days. 30 minutes after the administration of rapitalam, Levodopa, Mexidol, a solution of oxotremorine in a dose of 1.5 mg / kg in a volume of 5 ml / kg was administered intraperitoneally. Animals of the intact group (control 1) were injected with saline in an equivalent volume. The control group 2 animals were injected with oxotremorine in the appropriate concentration and in an equivalent volume to the other groups.
Коррекция оценивали по выраженности в баллах и по продолжительности, регистрируя время начала и окончания тремора. По локализации и амплитуде тремор выражают в баллах: Correction was assessed by severity in points and by duration, recording the time of start and end of tremor. By localization and amplitude, tremors are expressed in points:
0 – отсутствие;0 - absence;
1 – локальный мелкоамплитудный тремор головы, передних лап или хвоста;1 - local small-amplitude tremor of the head, forepaws or tail;
2 – локальный среднеамплитудный тремор; 2 - local mid-amplitude tremor;
3 – генерализованный мелко- или среднеамплитудный тремор всего тела. 3 - generalized small- or medium-amplitude tremor of the whole body.
Также проводили процентный расчёт количества крыс с тремором и без.A percentage calculation of the number of rats with and without tremor was also performed.
Межгрупповое статистическое сравнение проводили при помощи критерия Крускалл-Уоллиса с постанализом по критерию Дана. Для статистического сравнения повторяющихся измерений был использован Repeated measures ANOVA, в случае выявления отличий между группами, применяли критерий Бонферони. Различия были определены при 0,05 уровне значимости (GraphPad Prism 5.0).An intergroup statistical comparison was performed using the Kruskall-Wallis test with post-analysis according to the Dan criterion. For a statistical comparison of repeated measurements, the Repeated measures ANOVA was used; in case of differences between the groups, the Bonferoni test was used. Differences were identified at a significance level of 0.05 (GraphPad Prism 5.0).
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
В результате исследования установлено, что субстанция рапиталам дозе 10 мг оказывает выраженное противопаркинсоническое действие на модели оксотреморин индуцированного тремора. Латентный период и длительность тремора в группах представлена в таблице 1. As a result of the study, it was found that the substance of rapitalam at a dose of 10 mg has a pronounced antiparkinsonian effect on the oxotremorin-induced tremor model. The latent period and duration of tremor in groups are presented in table 1.
Таблица 1 - Латентный период (мин) и длительность (мин) тремора в группах крыс, средн. ± ст. ош.Table 1 - Latent period (min) and duration (min) of tremor in groups of rats, average ± Art. osh
Примечание: * р<0,05 в сравнении с группой Контроль 1, # р<0,05 в сравнении с группой Контроль 2 (непараметрический критерий Крускалл-Уоллиса, постанализ Данна).Note: * p <0.05 in comparison with the Control 1 group, # p <0.05 in comparison with the Control 2 group (non-parametric Kruskall-Wallis test, Dunn postanalysis).
Оксотреморин при внутрибрюшинном введении крысам из группы Контроль 2 вызывал нарастающую степень выраженности тремора с 10-й по 20-ю минуты после введения. Через 40 мин после введения оксотреморина степень выраженности тремора у контрольных крыс начала снижаться, и, начиная с 80-й мин после введения оксотреморина, проявлений тремора у животных не регистрировали. Oxotremorine when administered intraperitoneally to rats from the Control 2 group caused an increasing severity of tremor from the 10th to the 20th minute after administration. 40 minutes after administration of oxotremorine, the severity of tremor in control rats began to decrease, and, starting from the 80th minute after administration of oxotremorine, no manifestations of tremor in animals were recorded.
В группе, которой вводили препарат Леводопа в дозе 50 мг/кг, по сравнению с группой Контроль 2, было отмечено достоверное уменьшение выраженности тремора через 20, 30 и 50 мин, после введения оксотреморина. Через 60 мин в данной группе было отмечено значимое уменьшение % крыс с тремором.In the group to which Levodopa was administered at a dose of 50 mg / kg, compared with the Control 2 group, a significant decrease in the severity of tremor was noted after 20, 30 and 50 minutes after the administration of oxotremorine. After 60 min, a significant decrease in% of rats with tremor was noted in this group.
В группах, которым вводили препарат Мексидол в дозе 1 мг/кг 5 дней и 10 дней, по сравнению с группой Контроль 2, не было отмечено достоверного уменьшение выраженности тремора через 20, 30 и 50 мин, после введения оксотреморина. Через 60 мин в данной группе было отмечено значимое уменьшение % крыс с тремором.In the groups to which Mexidol was administered at a dose of 1 mg / kg for 5 days and 10 days, compared with the Control 2 group, there was no significant decrease in the severity of tremor after 20, 30 and 50 minutes after the administration of oxotremorine. After 60 min, a significant decrease in% of rats with tremor was noted in this group.
Рапиталам в дозе 10 мг/кг приводит к уменьшению выраженности тремора у крыс с 30-й мин и уменьшению % крыс в группе с проявлениями тремора через 50 мин и далее.Rapitalam at a dose of 10 mg / kg leads to a decrease in the severity of tremor in rats from the 30th minute and a decrease in% of rats in the group with manifestations of tremor after 50 minutes and further.
Таким образом, введение субстанции лекарственного средства Рапиталам модулятор mGluR4 рецепторов в дозе 10 мг/кг, как и препарат Леводопа в дозе 50 мг/кг, снижало проявления оксотреморин-индуцированного тремора у крыс, при этом, Рапиталам в дозе 10 мг/кг превосходит по эффективности препарат Леводопа дозе 50 мг/кг и Мексидол в дозе 1 мг/кг. Описанные выше результаты представлены в таблицах 2, 3.Thus, the introduction of the drug Rapitalam drug modulator mGluR4 receptors at a dose of 10 mg / kg, as well as the drug Levodopa at a dose of 50 mg / kg, reduced the manifestations of oxotremorine-induced tremor in rats, while Rapitalam at a dose of 10 mg / kg is superior to the effectiveness of the drug Levodopa at a dose of 50 mg / kg and Mexidol at a dose of 1 mg / kg. The results described above are presented in tables 2, 3.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018113324A RU2678977C1 (en) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | Method of correcting tremor in experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018113324A RU2678977C1 (en) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | Method of correcting tremor in experiment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678977C1 true RU2678977C1 (en) | 2019-02-05 |
Family
ID=65273544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018113324A RU2678977C1 (en) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | Method of correcting tremor in experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678977C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711906C1 (en) * | 2019-09-30 | 2020-01-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correction of cerebral ischemia with rapitalam substance in experiments |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570900C2 (en) * | 2010-12-02 | 2015-12-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Novel compound and its application in medicine |
-
2018
- 2018-04-12 RU RU2018113324A patent/RU2678977C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570900C2 (en) * | 2010-12-02 | 2015-12-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Novel compound and its application in medicine |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| OLIVIA SAMOTUS. Characterization and personalization of botulinum toxin type A therapy for upper limb tremor in Parkinson disease and Essential tremor patients using multi-sensor kinematic technology, 2016, Electronic Thesis and Dissertation Repository, 4035, https:// ir.lib.uwo.ca/etd/4035. * |
| АВДЕЕВА Н.В., ПОКРОВСКИЙ М.В., КОРОКИН М.В. Изучение острой токсичности фармацевтической субстанции лекарственного средства, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов, Рапиталам // Современные проблемы науки и образования, 2017, N4 [он-лайн], [найдено 01.11.2018]. Найдено из Интернет: https://science-education.ru/pdf/2017/4/26456.pdf. * |
| АВДЕЕВА Н.В., ПОКРОВСКИЙ М.В., КОРОКИН М.В. Изучение острой токсичности фармацевтической субстанции лекарственного средства, являющегося модулятором mGluR4 рецепторов, Рапиталам // Современные проблемы науки и образования, 2017, N4 [он-лайн], [найдено 01.11.2018]. Найдено из Интернет: https://science-education.ru/pdf/2017/4/26456.pdf. ТИТОВА Н.В., БОГОМАЗОВА М.А. Возможности применения антиоксидантной терапии при болезни Паркинсона. Экспериментально-клиническое исследование // Вестник РГМУ, 2005, N3(42), с.27. OLIVIA SAMOTUS. Characterization and personalization of botulinum toxin type A therapy for upper limb tremor in Parkinson disease and Essential tremor patients using multi-sensor kinematic technology, 2016, Electronic Thesis and Dissertation Repository, 4035, https:// ir.lib.uwo.ca/etd/4035. * |
| ТИТОВА Н.В., БОГОМАЗОВА М.А. Возможности применения антиоксидантной терапии при болезни Паркинсона. Экспериментально-клиническое исследование // Вестник РГМУ, 2005, N3(42), с.27. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711906C1 (en) * | 2019-09-30 | 2020-01-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correction of cerebral ischemia with rapitalam substance in experiments |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10966962B2 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
| Drieu et al. | Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid | |
| Saletti et al. | In search of antiepileptogenic treatments for post-traumatic epilepsy | |
| Bosco et al. | Reduced retina microglial activation and improved optic nerve integrity with minocycline treatment in the DBA/2J mouse model of glaucoma | |
| RU2012117563A (en) | S1P RECEPTOR MODULATOR DOSING MODE | |
| JP5938407B2 (en) | Method for activating regulatory T cells using α-2B adrenergic receptor agonist | |
| TW201923078A (en) | Methods and materials for NT-3 gene therapy | |
| Shell et al. | Angiotensin type 1a receptors in the median preoptic nucleus support intermittent hypoxia-induced hypertension | |
| Hazalin et al. | TRPM4 inhibition improves spatial memory impairment and hippocampal long-term potentiation deficit in chronic cerebral hypoperfused rats | |
| RU2678977C1 (en) | Method of correcting tremor in experiment | |
| Lin et al. | Exploring therapeutic strategies for infantile neuronal axonal dystrophy (INAD/PARK14) | |
| ES2879375T3 (en) | Conditioned fear management procedures with neurokinin receptor antagonists | |
| US20210015813A1 (en) | Treatment of demyelinating diseases | |
| US7507716B2 (en) | Method for treating pain with prolactin antagonists | |
| US10751329B2 (en) | Treatment of CDKL5 disorders with GSK3β inhibitor tideglusib | |
| Anoop et al. | A New Technique and Device for Controlled and Continuous Drug Delivery into the Brain–A Proof of Concept Study | |
| JP7378155B2 (en) | How to treat Phelan-McDermid syndrome using farnesyl dibenzodiazepinone | |
| RU2805061C2 (en) | Treatment of demyelinating diseases | |
| Tecellioglu et al. | Evaluation of macular and retinal nerve fiber layer thicknesses in episodic-type cluster headache patients by optical coherence tomography | |
| Kaur et al. | Utilization of β3 Adrenergic Receptors as Targets for Treating Diabesity-Mirabegron and Beyond ‘’-A Systematic Review | |
| US11510961B2 (en) | Methods and compositions for use of a chemokine receptor antagonist peptide to treat addiction, substance abuse disorders or symptoms thereof | |
| Ozdemir et al. | Psychopharmacology of autism spectrum disorder | |
| Oyarzabal et al. | Aging and Microglial Activation in Neurodegenerative Diseases | |
| Saxena et al. | Efficacy and tolerability of eslicarbazepine acetate as monotherapy in patients of newly diagnosed focal epilepsy | |
| Li et al. | Major Histocompatibility Complex Class I in Hippocampus Promotes the Comorbid Depressive Symptoms in Cancer Induced Bone Pain via Regulating the Microglial TREM2/DAP12 Signaling |