RU2678590C2 - Имплантируемая паста и ее применение - Google Patents
Имплантируемая паста и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678590C2 RU2678590C2 RU2016140417A RU2016140417A RU2678590C2 RU 2678590 C2 RU2678590 C2 RU 2678590C2 RU 2016140417 A RU2016140417 A RU 2016140417A RU 2016140417 A RU2016140417 A RU 2016140417A RU 2678590 C2 RU2678590 C2 RU 2678590C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- molecular weight
- biologically active
- paste
- polyethylene glycol
- active glass
- Prior art date
Links
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 111
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 84
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 65
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 28
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 24
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 22
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 11
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 11
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 11
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 11
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 9
- 239000005313 bioactive glass Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 4
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- -1 polyethylene structure Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000002683 hand surgery Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/30—Inorganic materials
- A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
- A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
- A61K6/831—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising non-metallic elements or compounds thereof, e.g. carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
- A61L24/0084—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing fillers of phosphorus-containing inorganic compounds, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plastic & Reconstructive Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, конкретно к имплантируемой пасте, содержащей биологически активный стеклянный порошок, имеющий распределение размеров, составляющее 0,5-45 мкм, биологически активные стеклянные гранулы, имеющие распределение размеров между 100 и 4000 мкм, полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 200-700 г/моль, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 700-2500 г/моль, полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 2500-8000 г/моль, и глицерин. Имплантируемая паста улучшает прорастание кости. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.
Description
Представленное изобретение относится к имплантируемой пасте, содержащей биологически активное стекло, для использования в качестве импланта или покрытия импланта.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Биологически активное стекло представляет собой известный биологически активный и биосовместимый материал. Виды биологически активного стекла десятилетиями изучали в качестве заполняющих кости материалов, которые могут связываться с костью, даже химически. С недавними открытиями превосходных качеств биологически активного стекла были изготовлены материалы, значительно более интересные для данных вариантов применения. Некоторые виды биологически активного стекла коммерчески продаются под торговыми названиями, напр., BonAlive®, NovaBone® и Biogran®. Виды биологически активного стекла используют в различных формах для медицинских вариантов применения, таких как гранулы и пластины для ортопедического и челюстно-лицевого заполнения полости кости и реконструкции кости.
Основное преимущество использования биологически активного стекла в качестве заменителя костного трансплантанта состоит в том, что можно избежать взятия костных трансплантантов из вторичного участка. В пределах некоторого диапазона составов биологически активное стекло стимулирует рост кости и демонстрирует свойства ингибирования роста бактерий.
Для того, чтобы стекло было биологически активным и обладало упомянутыми выше свойствами, необходимо, чтобы стекло растворялось и обладало определенной скоростью растворения, а также имело определенный состав. Взаимосвязь между составом и биологической активностью было описано у Hench L. Bioactive ceramics: Theory and clinical applications. Bioceramics 1994; 7:3-14 способом, который дает квалифицированному специалисту в данной области достаточно инструментов для разработки биологически активного стекла.
Одним фактором, влияющим на скорость растворения и, вследствие этого, на общее время разрушения частиц стекла, является размер частиц, или соотношение площади поверхности и объема (A/V). Другими словами, чем меньше частица, тем выше соотношение A/V и быстрее растворение и короче общее время разрушения. Например, коммерчески доступное стекло 45S5/Bioglass® доступно с диапазоном размеров 90-710 мкм, и утверждается, что оно растворяется в организме менее чем за год. Стекло S53P4, продаваемое под торговым названием BonAlive®, имеет химический состав 53 м% SiO2, 23 м% Na2O, 20 м% CaO и 4 м% P2O5, и это явно более медленно растворяющееся стекло, чем 45S5 стекло, которое имеет состав 45 м% SiO2, 24,5 м% Na2O, 24,5 м% CaO и 6 м% P2O5.
Для того, чтобы улучшить использование и расширить хирургическую сферу действия биологически активного стекла, были разработаны формуемые типы составов пасты или замазки. В идеальном случае готовую форму замазки должно быть легко дозировать, обрабатывать и вводить непосредственно в дефект кости без риска перекрестного загрязнения, утечки или избыточного дозирования. На практике при дозировании и формовании замазки врачи используют свои руки и пальцы и/или шпатель или аналог для заполнения полостей кости. Однако подобная готовая форма обладает рядом практических недостатков вследствие, напр., рисков загрязнения в процессе обращения, что не является оптимальным для пациента или врача.
Одна готовая форма синтетической замазки/пасты известна из US 2008/0226688 и коммерчески известна как NovaBone® Putty. Документ описывает наполнитель пустот в кости типа пасты или замазки, т.е. состав стерильного формуемого импланта для нанесения на участок дефекта кости, содержащий биологически активные стеклянные частицы в водном растворе носителя. Биологически активные стеклянные частицы добавляют в вязкий носитель в концентрации, варьирующей от приблизительно 68% до приблизительно 76% (м/м). Носитель содержит смесь глицерина и полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой (ПЭГ), варьирующей от 24% до 32% (м/м) с соотношением глицерина и полиэтиленгликоля, варьирующим от приблизительно 45:55 до приблизительно 65:35.
В дополнение к полностью синтетическим замазкам или пастам, наполнителям пустот в кости, в данной области широко использовались и были известны некоторые полусинтетические смеси в виде готовых форм замазок или паст, такие как смеси матрикса из аллогенных костей, деминерализованных костей и бычьего коллагена/гидроксиапатита. Однако подобные готовые формы аллогенных трансплантантов обладают рядом недостатков, из которых наибольшим недостатком является риск передачи заболевания, который никогда не может быть исключен полностью.
Кроме того, инфекции искусственных суставов (PJI) и других небиологических имплантов являются важной проблемой для системы здравоохранения и связаны с большим неудобством для пациентов, таким как продолжительная госпитализация, дополнительная операция, связанная с повышенным риском осложнений и длительным противомикробным лечением. Несмотря на относительно низкую частоту PJI (1-2%), связанный с ними экономический эффект остается огромным. Большое множество микроорганизмов способны создавать биопленку на материалах для протезирования, вызывая во многих случаях фатальный курс терапии. Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки и грамотрицательные палочки являются наиболее часто участвующими в PJI патогенами.
Первой стадией в патогенезе PJI является адгезия бактериальных клеток к импланту с последующим образованием матрицы биопленки. Биопленка представляет собой заключенную в матрице микробную популяцию, отличающуюся межклеточной адгезией между микроорганизмами и небиологической поверхностью. Образование биопленки является древним и неотъемлемым компонентом прокариотического клеточного цикла и важным фактором для выживания бактерий в окружающей среде. Общей чертой связанных с биопленкой инфекций является их устойчивость к иммунитету хозяина, обычным противомикробным агентам и биоцидам. Известно, что бактерии, заключенные в структурах биопленки, фактически переносят уровни антибиотиков в 10-1000 раз выше, чем минимальные ингибирующие концентрации соответствующей планктонной формы.
Еще одной проблемой, связанной с бактериальными инфекциями, обычно является способность бактерий становиться резистентными к антибиотикам. Это не новое явление, но сегодня оно является крайне важной проблемой для здоровья. В течение нескольких десятилетий, в разной степени, бактерии, вызывающие общие инфекции, вырабатывают резистентность к каждому новому антибиотику, и развивается устойчивость к противомикробным препаратам, становясь глобальной угрозой здоровью согласно Центру по контролю и профилактике заболеваний в США и Всемирной организации здравоохранения.
Действительно, в настоящее время инфекции в результате резистентных бактерий являются весьма распространенными, и некоторые патогены стали резистентными даже к многочисленным типам или классам антибиотиков. Сегодня с резистентностью к антибиотикам сталкиваются в большинстве больниц и, по оценкам, 70% всех бактерий будут резистентными к антибиотикам к 2020 году. Была продемонстрирована активность подавления роста бактерий in-vitro BAG S53P4 по отношению к резистентному к метицилину S. aureus (MRSA), резистентному к метицилину Staphylococcus epidermidis (MRSE), Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, которые были выделены у пациентов, страдающих хроническим осетомиелитом (Drago L, Romanò D, De Vecchi E, et al. Bioactive glass BAG-S53P4 for the adjunctive treatment of chronic osteomyelitis of the long bones. An in vitro and prospective clinical study. BMC Infect. Dis. 10, 13:584 (2013)). Однако, хотя известно, что небольшие частицы данного биологически активного стекла обладают антибактериальным действием, не известно их взаимодействие с другими компонентами смеси, используемыми на практике.
Документ ʺAntibacterial effect of bioactive glasses on clinically important anaerobic bacteria in vitroʺ, J. Mat. Sc.: Mat. in Medicine, Vol 19, no. 2, 10 July 2007, раскрывает, что порошок биологически активного стекла S53P4 с размером частиц, равным или менее 45 микрометров, обладает хорошим антибактериальным действием. Документ EP 2322134 автора представленной заявки раскрывает имплантируемые пасты, содержащие различные типы полиэтиленгликолей и шарики биологически активного стекла. Однако, как показано ниже, данные пасты не являются антибактериальными.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Терминами, используемыми в данной заявке, если не определено иное, являются термины, согласованные на конференции по достижению консенсуса по биоматериалам в 1987 и 1992 гг., см. Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, и Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definitions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992.
В данной заявке под биологически активным материалом подразумевается материал, который был разработан, чтобы вызывать или модулировать биологическую активность. Биологически активным материалом часто является поверхностно-активный материал, который способен химически связываться с тканями млекопитающих.
Термин «резорбируемый» в данном контексте означает, что материал распадается, т.е. разлагается при продолжительной имплантaции при вставке в организм млекопитающего и когда он входит в контакт с физиологической средой. В частности, термин резорбируемое стекло подразумевает богатое кремнием стекло, которое не образует слоя гидроксил-карбонат-апатита на своей поверхности при контакте с физиологической средой. Резорбируемое стекло исчезает из организма посредством резорбции и не значительно активирует клетки или клеточный рост в процессе своего разложения.
Под биоматериалом подразумевается материал, предназначенный для взаимодействия с биологическими системами для оценки, лечения, приращения или замены любой ткани, органа или функции организма. Под биосовместимостью подразумевается способность материала, используемого в медицинском устройстве, функционировать безопасно и надлежащим образом, вызывая соответствующую реакцию хозяина в определенном месте. Под резорбцией подразумевается разложение биоматериала по причине простого растворения. Под композитным подразумевается материал, содержащий по меньшей мере две различных составляющих, например, органический полимер и керамический материал, такой как стекло.
ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель представленного изобретения состоит в предоставлении композиций, используемых в качестве наполнителя пустот в костях, с которыми легко и безопасно обращаться и которые обладают требуемыми свойствами в отношении эффекта заполнения костей, являясь в то же время антибактериальными. Еще одна цель изобретения состоит в предоставлении композиции, которая используется для предотвращения образования биопленки на поверхности импланта. Таким образом, цель изобретения также состоит в том, чтобы предоставить материал для использования в имплантационной хирургии для предотвращения местной инфекции. Дополнительная цель изобретения состоит в предоставлении материала, к которому бактерии не станут резистентными.
Представленное изобретение относится к имплантируемой пасте, содержащей биологически активные стеклянные гранулы, имеющие распределение размеров 0,5-45 мкм, и биологически активные стеклянные гранулы, имеющие распределение размеров 100-4000 мкм. Композицией биологически активного стекла является 45-55 м% SiO2, 20-25 м% Na2O, 18-25 м% CaO и 3-6 м% P2O5. Паста дополнительно содержит полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 200-700 г/моль, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 700-2500 г/моль, полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 2500-8000 г/моль, и глицерин, с оговоркой, что молекулярная масса полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой и полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 80 г/моль и что молекулярная масса полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой и полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 300 г/моль.
Изобретение также относится к применению пасты согласно данному изобретению при изготовлении импланта для использования при формировании кости. Изобретение дополнительно относится к применению пасты согласно данному изобретению при нанесении покрытия на имплант. Изобретение также относится к импланту, покрытому пастой согласно данному изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представленное изобретение относится к имплантируемой пасте, содержащей
(a) биологически активный стеклянный порошок, имеющий распределение размеров, составляющее 0,5-45 мкм в количестве 10-30 м% общей массы биологически активного стекла,
(b) биологически активные стеклянные гранулы, имеющие распределение размеров между 100 и 4000 мкм в количестве 90-70 м% общей массы биологически активного стекла в пасте,
(c) полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 200-700 г/моль,
(d) полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 700-2500 г/моль,
(e) полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 2500-8000 г/моль и
(f) глицерин,
при этом композиция биологически активного стекла содержит 45-55 м% SiO2, 20-25 м% Na2O, 18-25 м% CaO и 3-6 м% P2O5 с оговоркой, что молекулярная масса полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой и полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 80 г/моль и что молекулярная масса полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой и полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 300 г/моль.
Таким образом, представленное изобретение предоставляет композицию, которая является остеокондуктивной, биологически активной, антибактериальной и формуемой. Паста содержит биологически активные стеклянные гранулы в растворе или матрице вязкого органического носителя. Таким образом, паста состоит из частиц силиката кальция-фосфора-натрия, перемешанных с синтетическим связующим веществом, состоящим из полиэтиленгликоля, который выступает в качестве временного связующего агента для частиц. Частицы и связующее вещество обычно предоставляют в качестве предварительно перемешанного связующего материала. При имплантaции связующее вещество абсорбируется, обеспечивая возможность ткани инфильтрировать между частицами и обеспечивая возможность нормального процесса заживления кости, связанного с частицами (резорбции биологически активного стекла и регенерации кости). После того, как связующее вещество вскоре после имплантaции абсорбируется, остаются только биологически активные стеклянные частицы. Все данные компоненты хорошо известны и являются широко используемыми и переносимыми в медицинской, фармацевтической и косметической областях, а также в продуктах и напитках.
Таким образом, с помощью представленного изобретения и его различных вариантов осуществления достигается по меньшей мере часть, если не все упомянутые выше цели. На самом деле, когда порошок небольших биологически активных частиц объединяют со смесью полиэтиленгликолей, полученный в результате материал неожиданно обладает антибактериальным действием, при этом в то же время улучшает прорастание кости.
Патент EP 2322134 раскрывает аналогичную композицию, содержащую биологически активные стеклянные шарики и смесь различных полиэтиленгликолей (ПЭГ с низкой, средней и высокой молекулярной массой). Однако наблюдалось, что такая композиция, где биологически активным стеклом является биологически активное стекло BonAlive®, не обладат значительным антибактериальным действием. С другой стороны, было подтверждено, что только биологически активное стекло BonAlive® обладает антибактериальным действием независимо от размера его частиц, даже против устойчивых к антибиотикам бактерий. Однако порошок из небольших биологически активных частиц (средний диаметр ниже 45 мкм) сам по себе не может быть включен в ткани млекопитающих (т.е. отдельно), поскольку скорость его реакции является слишком высокой и может быть даже опасно высокой. Это также не способствует росту кости вследствие его высокой скорости реакции.
При сравнении с биологически активным стеклянным порошком аналогичного размера частиц, представленный материал, содержащий полиэтиленгликоли, обладает дополнительным преимуществом в том, что его можно наносить через трубку, обеспечивая ее применение также при минимально инвазивной операции. Материал является вязким и, таким образом, заполняет дефект регулируемым, постепенным образом, в отличие от свободно текущего сухого порошка. Таким образом, можно управлять даже распределением пасты на дефекте.
Также может быть возможно комбинировать биологически активное стекло в форме порошка с частицами небольшого размера с более крупными гранулами, которые будут оказывать влияние как на свойства протекания материала, так и на свойства прорастания кости. Выбор полиэтиленгликолей также может быть подобран с учетом соответствия потребностям свойств протекания.
В представленном описании сокращение м% означает массовую долю и обычно выражается в виде массовой доли от общей массы. Молекулярной массой является средняя молекулярная масса, которой в данном случае является среднечисленная молекулярная масса и выражается как г/моль. Распределение размеров биологически активных стеклянных частиц определяется просеиванием.
Под гранулами подразумеваются частицы, которые обладают любой правильной или неправильной формой, не являющейся шариками. Порошок биологически активного стекла также изготовлен из гранул.
Согласно предпочтительному варианту осуществления паста также содержит
(g) терапевтически активный агент.
Согласно варианту осуществления биологически активные стеклянные гранулы имеют распределение размеров, составляющее 500-800 мкм. Согласно еще одному варианту осуществления биологически активные стеклянные гранулы имеют распределение размеров, составляющее 100-350 мкм. Согласно еще одному варианту осуществления биологически активные стеклянные гранулы имеют распределение размеров, составляющее 315-500 мкм. Согласно еще одному варианту осуществления биологически активные стеклянные гранулы имеют распределение размеров между 1000 и 2000 мкм. Композиция может, например, содержать биологически активное стекло в порошковой форме и гранулах, имеющее распределение размеров, составляющее 315-500 мкм. Подобная композиция может использоваться, например, для стоматологической хирургии. Еще одной возможной комбинацией является порошок и гранулы, имеющие распределение размеров, составляющее 500-800 мкм. Данная композиция может использоваться для черепно-челюстно-лицевой хирургии и хирургии кисти. Дополнительно возможной комбинацией является порошок с гранулами, имеющими распределение размеров, составляющее 1000-2000 мкм. Данная композиция может использоваться для ортопедической, травматической хирургии и хирургии позвоночника.
Таким образом, композиция может содержать биологически активное стекло в порошковой форме, т.е. в гранулах, имеющих распределение размеров, составляющее 1-44 мкм. Распределение размеров может быть, например, от 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 мкм до 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 или 45 мкм. Композиция дополнительно содержит более крупные гранулы, которые могут иметь распределение размеров, составляющее, например, 100-350 мкм, или 100-200 мкм, или 150-250 мкм, или 200-300 мкм, или 250-350 мкм. Распределение размеров данных более крупных гранул может также быть, например, 315-500 мкм, или 350-500 мкм, или 400-500 мкм. Распределение размеров более крупных гранул может даже дополнительно быть, например, 500-800 мкм, или 500-700 мкм, или 550-800 мкм, или 600-800 мкм, или 650-750 мкм. В некоторых вариантах осуществления распределение размеров может также быть, например, 1000-2000 мкм, или 1000-1500 мкм, или 1300-1800 мкм, или 1500-2000 мкм, или 2000-3150 мкм. Распределение размеров стеклянных гранул определяется просеиванием.
Распределение размеров стеклянных гранул может также быть, например, от 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2900, 3000 или 3150 мкм до 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2900, 3000, 3100, 3150, 3200, 3300, 3400, 3450, 3550, 3600, 3700, 3800, 3900 или 4000 мкм.
Полиэтиленгликоли (ПЭГ), также известные как полиэтиленоксиды, содержат повторяющуюся единицу (-CH2CH2O-), и их получают с помощью пошагового добавления этиленоксида к соединению, содержащему реакционно-способный атом водорода. Полиэтиленгликоли получают посредством добавления этиленоксида к этиленгликолю для получения бифункциональной полиэтиленовой структуры HO(CH2CH2O)nH, где n является целым числом изменяющейся величины в зависимости от молекулярной массы полиэтиленгликоля.
Полиэтиленгликоли, используемые в представленном изобретении, представляют собой в общем линейные полиэтиленгликоли, т.е. имеющие молекулярную массу от 100 до 8000 г/моль. Также могут использоваться разветвленные полиэтиленгликоли и полиэтиленгликоли звездообразной формы для уменьшения или дополнительной подгонки вязкости пасты. Полиэтиленгликоли обычно называют ПЭГ с цифрой, при этом цифра обозначает среднюю молекулярную массу в г/моль. Таким образом, ПЭГ 400 подразумевает полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу, равную 400 г/моль, а ПЭГ 2000 подразумевает полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу, равную 2000 г/моль.
Полиэтиленгликоли (ПЭГ) используют для образования пастообразного материала посредством связывания и смачивания биологически активных стеклянных частиц. Для того, чтобы добиться подходящей вязкости пасты, по меньшей мере два ПЭГ должны быть смешаны вместе. При выборе подходящих молекулярных масс для ПЭГ необходимо помнить, что ПЭГ с низкой молекулярной массой (< 600 г/моль) является жидким при комнатной температуре, но ПЭГ с более высокой молекулярной массой являются воскообразными или твердыми.
Для того, чтобы иметь пасту, которая остается пастообразной при температурах ее применения (комнатной температуре и температуре тела), по меньшей мере три ПЭГ смешивают вместе, обычно при повышенных температурах. Так как ПЭГ с более высокой молекулярной массой представляют собой кристаллические материалы, их использование будет поднимать верхний предел температуры использования пасты, а также повышать вязкость пасты и предотвращать в процессе хранения осаждение биологически активных стеклянных частиц при комнатной температуре. Для того, чтобы уменьшить нижний предел температуры использования, т.е. расширить диапазон температур использования, ПЭГ с низкими молекулярными массами являются полезными, чтобы избежать застывания, т.е. затвердевания пасты при низких температурах, так как ПЭГ с высокими молекулярными массами имеют тенденцию к кристаллизации при низких температурах.
Если бы использовался только один ПЭГ с молекулярной массой для воскообразного или твердого состояния, температура использования была бы слишком узкой для практического использования. ПЭГ 600 (т.е. полиэтиленгликоль, имеющий 600 г/моль в качестве средней молекулярной массы) показывает диапазон плавления, составляющий приблизительно 17-22°C, поэтому он может быть жидким при комнатной температуре, но пастообразным при низких окружающих температурах, в то время как ПЭГ со средними молекулярными массами от 800 до 2000 представляют собой пастообразные материалы с низким диапазоном плавления. Выше молекулярной массы 3000 полиэтиленгликоли обычно являются твердыми.
Глицерин, т.е. пропан-1,2,3-триол, обычно называют glycerin или glycerine. Он представляет собой вязкую жидкость без цвета и без запаха, которая широко используется в фармацевтических готовых формах. Глицерин можно добавлять в пасту для улучшения ее гладкости и для предоставления дополнительного смазывания за счет усиления тепловых свойств и свойств вязкости вследствие физических взаимодействий между ПЭГ и глицерином. ПЭГ и глицерин совместимы друг с другом.
ПЭГ 400 способен смешиваться во всех пропорциях с глицерином, но растворяющая способность и растворимость ПЭГ в глицерине уменьшается по мере того, как повышается молярная масса. Однако, оба данных свойства могут быть улучшены посредством умеренного нагревания, а вещества, которые растворяются при комнатной температуре в ПЭГ 400, растворимы приблизительно в той же степени в расплавленном ПЭГ 4000 (т.е. При температуре, равной 60-70°C).
Согласно одному варианту осуществления изобретения общее количество биологически активного стекла составляет 50-80 м% общей массы пасты. Количество биологически активных стеклянных частиц, имеющих распределение размеров, составляющее 0,5-45 мкм (a), составляет 10-30 м% общей массы биологически активного стекла, а количество биологически активных стеклянных гранул, имеющих распределение размеров, составляющее 100-4000 мкм (b), составляет 90-70 м% общей массы биологически активного стекла в пасте.
Предпочтительно, общее количество полиэтиленгликолей составляет 20-50 м% общей массы пасты. Например, количество ПЭГ с низкой молекулярной массой (c) составляет 2-15 м%, а количество ПЭГ со средней молекулярной массой (d) составляет 8-48 м% общей массы пасты. Количество ПЭГ с высокой молекулярной массой (e) составляет 1-10 м% общей массы пасты.
В варианте осуществления, где используется глицерин, его количество составляет до 10 м% общей массы пасты. Некоторые подходящие пасты имеют следующую композицию:
- ПЭГ (c+d+e) 23-45 м%,
- глицерин (f) 0-10 м% и
- биологически активное стекло (a+b) 55-67 м%.
Некоторые предпочтительные пасты имеют следующий диапазон композиций:
- ПЭГ с низкой молекулярной массой (c) 4-10 м%
- ПЭГ со средней молекулярной массой (d) 13-18 м%
- ПЭГ с высокой молекулярной массой (e) 1-8 м%
- Глицерин (f) 8-10 м%
- Небольшие биологически активные стеклянные гранулы (a) 8-12 м%
- Более крупные биологически активные стеклянные гранулы (b) 48-52 м%.
Согласно варианту осуществления изобретения количество терапевтически активного агента (g) составляет до 30 м% общей массы пасты. Терапевтически активный агент может быть выбран из группы, состоящей из факторов роста, белков, пептидов, антибиотиков, мукополисахаридов, т.е. гиалуроновой кислоты, стволовых клеток нечеловеческого происхождения (т.е. исключая человеческие стволовые клетки), пероксидов и их смесей, и использоваться для содействия росту кости или чтобы иметь дополнительное противомикробное, например, антибактериальное действие. Однако необходимо заметить, что представленный материал является эффективным также в отсутствии антибиотиков.
В варианте осуществления изобретения композиция биологически активного стекла содержит 45-54 м% SiO2, 22-25 м% Na2O, 19-25 м% CaO и 3,5-6 м% P2O5. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция биологически активного стекла содержит 53 м% SiO2, 23 м% Na2O, 20 м% CaO и 4 м% P2O5. Подобное биологически активное стекло также известно как S53P4 и продается под торговым названием BonAlive®. Данный вариант осуществления предоставляет композицию с быстро растворяющимся in vivo связующим веществом, которая обеспечивает процесс нормального заживления кости, связанный с гранулами S53P4 (резорбция биологически активного стекла и регенерация кости), и порошком. Вследствие низкой скорости растворения химической композиции с биологически активным стеклом S53P4 и размера частиц будет натуральным образом достигаться долгосрочный эффект роста кости. Согласно еще одному варианту осуществления, композиция биологически активного стекла содержит 45 м% SiO2, 24,5 м% Na2O, 24,5 м% CaO и 6 м% P2O5. Данное биологически активное стекло также известно как 45S5 и продается под торговым названием NovaBone®.
Пасты, содержащие все ингредиенты на крайних концах диапазонов, необязательно могут демонстрировать оптимальные характеристики текучести и продукта. Например, комбинирование ПЭГ с высокой молекулярной массой в высокой концентрации без достаточного количества ПЭГ с низкой молекулярной массой и/или глицерина может давать продукт с высокой вязкостью, который не подходит для инъецирования при комнатной температуре или температуре тела. Однако квалифицированный специалист в данной области будет способен найти идеальное соотношение ингредиентов с помощью проведения некоторых легких экспериментов для каждого набора требуемых свойств. Некоторые примеры подходящих комбинаций также приведены в экспериментальной части ниже.
Изобретение также предоставляет способ получения формуемой пасты, наполнителя пустот в кости, обладающей противомикробными свойствами, который включает плавление и перемешивание исходных материалов в регулируемых условиях, а также охлаждение, упаковывание и обработку итоговых продуктов.
Пасту обычно изготавливают посредством перемешивания и/или плавления ингредиентов вместе в порционном смесителе при температуре 25-95°C в защитном газе или при разрежении или в атмосферных условиях в течение 5-60 мин. Затем смесь охлаждают до 25-45°C и перемещают в машину для нанесения покрытий и/или сохраняют для дальнейшего использования. В качестве альтернативы, перемешивание, плавление и/или перемещение могут быть проделаны с помощью использования любого типа перемешивающего оборудования, напр., открытого или закрытого порционного смесителя, реактора или смесителя с постоянным перемешиванием в резервуаре, экструдера, литьевой машины для литья под давлением, трубчатого реактора или другого стандартного оборудования для обработки в расплаве или для перемешивания в расплаве, известного в данной области техники.
Изобретение также обеспечивает использование представленной пасты при изготовлении импланта для использования при формировании кости, например, на участке дефекта кости, т.е. в качестве пасты-наполнителя пустот в кости. Изобретение дополнительно обеспечивает использование представленной пасты для покрытия импланта. Действительно, было определено, что представленная паста обладает способностью предотвращения и лечения образования биопленки на поверхности имплантов. Ее также можно использовать при лечении инфекций протезов, связанных с биопленкой, поскольку она обладает антибактериальной эффективностью против наиболее проблемных бактерий инфекций протезирования. Кроме того, паста согласно данному описанию может использоваться для лечения ран, где пасту наносят на открытую рану и закрывают.
Изобретение также предоставляет имплант, покрытый представленной пастой. Имплантом может быть, например, тазобедренный имплант, коленный имплант или любой другой искусственный сустав или любой другой имплант, инкорпорированный млекопитающим. Имплант покрывают представленной пастой перед имплантaцией в тело человека или животного.
В дополнение, изобретение предоставляет противомикробные, способствующие росту костей композиции, содержащие упомянутую выше готовую форму с активными агентами. Активным агентом может быть любой фармацевтически активный агент для применения у животных или человека.
Далее будут более подробно описаны различные варианты осуществления представленного изобретения в следующей экспериментальной части.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Обобщенный способ изготовления замазки
Глицерин и ПЭГ 400 добавляли в нагретый реактор (60°C) с использованием скорости перемешивания 100 об/мин (оборотов в минуту) с последующим добавлением ПЭГ 1500 и ПЭГ 3000. ПЭГ поставлялся Clariant, а глицерин поставлялся Uniqema или Sigma-Aldrich. В расплавленную смесь добавляли биологически активные стеклянные гранулы и перемешивали до гомогенной смеси. Полученную замазку охлаждали до комнатной температуры (RT) при перемешивании и сосуд разгружали, упаковывали и сохраняли в осушителе для дальнейшего использования и тестирования.
Противомикробная активность эталонных биологически активных стекол
Способность биологически активного стекла отдельно и с матрицей, как описано в данном описании, уничтожать бактерии тестировали следующим образом, в виде сравнительных примеров. В таблице 1 перечислены бактерии, используемые в тесте. MetR означает устойчивость к метициллину. В таблице 2 перечислены различные тестируемые стекла. Стекло S53P4 и стекло BonAlive® имеют одинаковый состав, который описан выше.
Композиция Замазки BonAlive®
Глицерин 16 г
ПЭГ 400 12,8 г
ПЭГ 1500 25,6 г
ПЭГ 3000 9,6 г
Гранулы S53P4 500-800 мкм 76,8 г
Шарики S53P4 90-425 мкм 19,2 г
ПЭГ означает полиэтиленгликоль, а цифра позади обозначает среднюю молекулярную массу в г/моль. Для эталонных образцов от Замазки 1 до Замазки 6 использовали одинаковую смесь глицерина, ПЭГ 400, ПЭГ 1500 и ПЭГ 3000 (т.е. пастообразного связующего вещества), как для Замазки BonAlive®.
Таблица 1. Штаммы бактерий
Бактерии | Описание |
Staphylococcus aureus, ATCC 29213 | Грамположительные кокки, часть флоры кожи человека, обнаруженные в носу и на коже |
Staphylococcus aureus MetR, ATCC 43300 | Грамположительные кокки |
Staphylococcus epidermidis, ATCC 14990 | Грамположительные кокки, часть флоры кожи & слизистой оболочки человека |
Pseudomonas aeruginosa, ATCC 27853 | Грамотрицательный, палочковидный, условно-патогенный микроорганизм, секретирует множество пигментов, создает темные, гелеобразные покрытия в процессе роста |
Таблица 2. Тестируемые продукты, контрольные образцы и эталонные материалы
Сравнительный пример | Продукт | Описание |
1 | BonAlive® 0,5-0,8 | Размер гранул 0,5-0,8 мм, стерилизованных гамма-излучением |
2 | BonAlive® 1,0-2,0 | Размер гранул 1,0-2,0 мм, стерилизованных гамма-излучением |
3 | BonAlive® 2,0-3,15 | Размер гранул 2,0-3,15 мм, стерилизованных гамма-излучением |
4 | Замазка BonAlive® | Пастообразное связующее вещество с гранулами BonAlive® (размер гранул 0,5-0,8 мм)+шарики S53P4 0,09-0,425 мм), стерилизованных гамма-излучением |
5 | Замазка 1 | Пастообразное связующее вещество с 10% гранул BonAlive® (размер гранул 90-125 мкм) |
6 | Замазка 2 | Пастообразное связующее вещество с 10% гранул BonAlive® (размер гранул 125-250 мкм) |
7 | Замазка 3 | Пастообразное связующее вещество с 10% гранул BonAlive® (размер гранул 250-315 мкм) |
8 | Замазка 4 | Пастообразное связующее вещество с 20% гранул BonAlive® (размер гранул 90-125 мкм) |
9 | Замазка 5 | Пастообразное связующее вещество с 20% гранул BonAlive® (размер гранул 125-250 мкм) |
10 | Замазка 6 | Пастообразное связующее вещество с 20% гранул BonAlive® (размер гранул 250-315 мкм) |
11 | стеклянный порошок S53P4 (положительный контроль) | размер частиц гранул < 45 мкм, стерилизованных гамма-излучением |
12 | связующее вещество замазки | Чистый полимер (ПЭГ-глицерин) материал без гранул, стерилизованный гамма-излучением |
13 | Трикальций фосфат (TCP) | Эталонный материал, стерилизованный гамма-излучением |
14 | Инертное стекло (биологически неактивный эталон) | прозрачное стекло Iittala, стерилизованное горячим воздухом, не определенный размер гранул |
Композиции Замазка 1 - Замазка 6 тестировали с Staphylococcus epidermidis и Pseudomonas aeruginosa, все другие композиции тестировали для всех штаммов, перечисленных в таблице 1.
Тестирование In vitro (Сравнительные примеры 1-4, 11-14)
Бактерии инкубировали (5 мл стерильные тестовые пробирки, Becton Dickinson) вместе с различными продуктами в стерильном триптон-соевом бульоне (TSB, содержащем ферментативный гидролизат казеина, ферментативный гидролизат жмыха соевых бобов, хлорид натрия, дикалий фосфат и декстрозу). В таблице 3 перечислены концентрации продуктов, используемых в исследовании. Гранулы, эталонные материалы и контрольные образцы взвешивали (Mettler AE 50) и должным образом перемешивали с 2 мл TSB. Взвешивали три повторения каждого продукта за исключением шести повторений продукта замазки. Три повторения продукта замазки инкубировали 2 часа при комнатной температуре, после чего TSB с растворенным полимером заменяли новой 2 мл партией TSB. В заключение в смесь добавляли бактериальные инокулюмы (известное количество, определенное посредством оптической денсиометрии, Thermo GeneSys 20). В качестве контрольных образцов служили культуры бактерий без добавленных продуктов и чистый TSB. В качестве положительного контроля выступал порошок S53P4, поскольку из более ранних исследований известно, что концентрация порошка, равная 100 мг/мл, является достаточной для эффективного подавления бактерий. В качестве эталонных материалов включали стекло Iittala и трикальций фосфат (TCP). Перед исследованием инертное биологически неактивное стекло Iittala измельчили на небольшие гранулы (точный размер гранул не определен).
Таблица 3. Концентрации продуктов, используемых в исследовании
Продукт | Концентрация (мг/мл) |
BonAlive® 0,5-0,8 | 1000 |
BonAlive® 1,0-2,0 | 1000 |
BonAlive® 2,0-3,15 | 1000 |
Замазка BonAlive® | 1400 |
стеклянный порошок S53P4 | 100 |
Связующее вещество замазки | 560 |
TCP | 600 |
Стекло Iittala | 600 |
Жизнеспособность суспензий бактерий, инкубированных с различными продуктами, оценивали посредством использования коммерческих твердых пластин с кровяным агаром (Trypticase Soy Agar II с 5% Sheep Blood, Becton Dickinson). В последовательных через 24 ч точках культивирования образцы 10 мкл, взятые непосредственно из суспензий, высевали (как описано в Vuorenoja K, Jalava J, Lindholm L. et al. (2011) Detection of Streptococcus pneumoniae carriage by the Binax NOW test with nasal and nasopharyngeal swabs in young children. Eur J Clin Microbial Infect. EPub PMID: 21800217). В дополнение, одну повторение разведений 1:10000 образцов и контрольных образцов бактерий высевали, чтобы убедиться в количественно определяемом образовании единой колонии.
Рост бактерий оценивали посредством сравнения с контрольным образцом после культивирования (+37°C в течение 16 ч) на агаровых пластинках. Отсутствие роста на пластинках было индикатором способности данного продукта предотвращения микробной колонизации. Культивирование In vitro выполняли в течение периода, составляющего 7 дней, за исключением того, что для P. aeruginosa не мог быть превышен период, равный 5 дней, вследствие образования мути, которая препятствовала точному сбору 10 мкл образца.
pH образцов из тестовых пробирок оценивали с помощью использования pH индикаторной бумаги (диапазон pH 7,5-14 Merck Alkalit 81.09532, а диапазон 6,4-8,0 Nacherey-Nagel, REF 90210). Кусок бумаги погружали в бульон, после чего значение pH оценивали посредством сравнения цвета бумаги со шкалой, предоставленной изготовителями. Оценку pH проводили после 8 дней культивирования для S. aureus и S. epidermidis, после 7 дней для MRSA и 5 дней для P. aeruginosa.
Тестирование In vitro (Сравнительные примеры 5-10)
Использовали один штамм Staphylococcus epidermidis и один штамм Pseudomonas aeruginosa. Обработку получали посредством инкубирования каждого продукта (итоговая концентрация 400 мг/мл) в ростовой среде в течение 48 часов при 37°C. Значения pH измеряли с регулярными интервалами. Считается, что значение pH, равное или выше 10, позволяет предположить оптимальную обработку.
Антибактериальную активность оценивали посредством кривых уничтожения. Аликвоту бактериальных суспензий инокулировали в тестовые пробирки, содержащие обработанные продукты. Контрольные измерения роста проводили, инокулируя бактерии отдельно в ростовую среду. Пробирки инкубировали при 37°C в аэробной атмосфере. Микробные подсчеты проводили после 0, 24, 48 и 72 часа инкубирования посредством посева соответствующего разведения бактериальной суспензии на агаровые пластинки, которые инкубировали в течение 24 часов при 37°C.
Результаты эталонных материалов (сравнительные примеры)
Сравнительные примеры 1-4, 11-14
Отрицательные контрольные образцы последовательно дали результат, слишком многочисленный для подсчета после посева. Было видно со всеми штаммами и во все временные точки, которые показали, что бактерии были жизнеспособными в течение всего периода исследования. Чистый TSB без инокулята использовали в качестве контроля, чтобы продемонстрировать, что вся работа была проведена в асептических условиях. В любой из временных точек не было бактериального роста в чистом TSB.
Все протестированные (отдельно) продукты, гранулы BonAlive®, влияли на бактериальный рост. Время и уровень, необходимые для результата, варьировали в зависимости от размера гранул. Результат также варьировал между видами бактерий. Порошок, просеянный по размеру частиц <45 мкм, был способен противодействовать росту всех исследованных бактерий. Продукт, замазка BonAlive®, не влиял на рост какого-либо из исследованных патогенов. Результаты S. epidermidis, S. aureus MetR и P. aeruginosa показали недостаточный результат в середине тестового периода, но замазка BonAlive® не оказывала никакого действия на S. aureus ATCC 29213. День за днем имелись изменения во время тестового периода. Чистый полимер (связующее вещество замазки) оказывал некоторое действие на S. epidermidis и S. aureus MetR в конце тестового периода, но день за днем имелись изменения роста. TCP не оказывал никакого действия в какой-либо день на грамотрицательную P. aeruginosa, не оказывал никакого действия на S. aureus ATCC 29213 в конце тестового периода. Наблюдался небольшие воздействия на два других грамположительных кокка.
Таким образом, можно заключить, что продукт, замазка BonAlive®, был неспособен предотвращать образование колоний четырех клинически важных патогенов в процессе данного тестового периода. Изменение день за днем и переменчивые результаты замазки и полимера по меньшей мере частично могут быть объяснены используемой тестовой установкой in vitro. В дополнение, физические и химические особенности полимера могут оказывать некоторое действие на качество капания из пипетки.
В таблицах 4-7 перечислены все результаты бактериального роста. Перечисленные количества показывают отличие (log10) между бактериальным контролем и бактериями, инкубированными с образцом (0=нет отличия от бактериального контроля, 1=log10 отличие от бактериального контроля, 5 представляет собой отличие или более чем 4 логарифмов), при этом 0 означает отсутствие подавления бактериального роста.
Таблица 4. S epidermidis
S epidermidis | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 | День 5 | День 6 | День 7 |
BonAlive® 0,5-0,8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 |
BonAlive® 1,0-2,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 |
BonAlive® 2,0-3,15 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
Замазка BonAlive® | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
стеклянный порошок S53P4 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Связующее вещество замазки | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
TCP | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 |
Стекло Iittala | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 |
Таблица 5. S. aureus
S. aureus | День 1 | День 2 |
День 3 |
День 4 | День 5 |
День 6 |
День 7 |
BonAlive® 0,5-0,8 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
BonAlive® 1,0-2,0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 5 |
BonAlive® 2,0-3,15 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
Замазка BonAlive® | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
стеклянный порошок S53P4 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 | 4 | 4 |
Связующее вещество замазки | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
TCP | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Стекло Iittala | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 6. S. aureus MetR
S. aureus MetR | День 1 | День 2 |
День 3 |
День 4 | День 5 | День 6 |
День 7 |
BonAlive® 0,5-0,8 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 | 5 | |
BonAlive® 1,0-2,0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 5 | |
BonAlive® 2,0-3,15 | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | 3 | |
Замазка BonAlive® | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
стеклянный порошок S53P4 | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
Связующее вещество замазки | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
TCP | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | |
Стекло Iittala | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 7. P. aeruginosa
P. aeruginosa | День 1 | День 2 |
День 3 |
День 4 | День 5 | День 6 |
День 7 |
BonAlive® 0,5-0,8 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 | 5 | |
BonAlive® 1,0-2,0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | ||
BonAlive® 2,0-3,15 | 0 | 0 | 0 | 5 | |||
Замазка BonAlive® | 1 | 1 | 0 | 0 | |||
Стеклянный порошок S53P4 | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 | ||
Связующее вещество замазки | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
TCP | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
Стекло Iittala | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 8 суммирует значения pH в конце периода инкубирования (8 дней для S. epidermidis и S. aureus, 7 дней для S. aureus MetR, 5 дней для P. aeruginosa).
Таблица 8. Значения pH
S. aureus | S. epidermidis | S. aureus MetR | P. aeruginosa | |
BonAlive® 0,5-0,8 | 9,5 | 9,5 | 9,5 | 9,5 |
BonAlive® 1,0-2,0 | 9,5 | 9,5 | 9,5 | 9,5 |
BonAlive® 2,0-3,15 | 9,5 | 9,5 | 9,5 | 9,5 |
Замазка BonAlive® | 6,8 | 8,5 | 7,8 | 6,8 |
стеклянный порошок S53P4 | 10,0 | 10,0 | 9,5 | 10,0 |
Связующее вещество замазки | 6,4 | 6,4 | 6,4 | 6,4 |
TCP | 8,0 | 7,4 | 8,0 | 8,0 |
Стекло Iittala | 8,5 | 7,8 | 7,8 | 8,5 |
Сравнительные примеры 5-10
В таблице 9 показаны результаты для сравнительных примеров 5-10. Композиции замазки показали небольшое изменение pH (pH 8), но не обладают противомикробным действием ни против S. Aureus, ни против P. aeruginosa.
Таблица 9. Результаты для сравнительных примеров 5-10
Композиция | pH спустя 48 часа | Противомикробная активность против | |
S. aureus | P. aeruginosa | ||
Замазка 1 | 8 | Нет | Нет |
Замазка 2 | 8 | Нет | Нет |
Замазка 3 | 8 | Нет | Нет |
Замазка 4 | 8 | Нет | Нет |
Замазка 5 | 8 | Нет | Нет |
Замазка 6 | 8 | Нет | Нет |
Противомикробная активность пасты согласно изобретению
Пасту, имеющую композицию, указанную в таблице 10 (композиция 1), тестировали на ее антибактериальную активность. Эталонными образцами были порошок биологически активного стекла с размером фракции менее 45 мкм (композиция 2) и биологически активные стеклянные гранулы с размером фракции 500-800 мкм (композиция 3), стерилизованные гамма-излучением, как описано выше.
В качестве отрицательного контроля использовали три образца инертного стекла аналогичного размера (R1350 Iittala clear, Iittala, Finland): гранулы < 45 мкм с ПЭГ и глицерином, как указано в таблице 9 (Эталон 1), гранулы < 45 мкм (Эталон 2) и гранулы 500-800 мкм (Эталон 3). Все образцы получали с итоговой концентрацией, равной 400 мг/мл (соответствующей 5% клиническому рабочему раствору) в трипсиновом соевом бульоне (TSB; Biomerieux, Marcy l'Etoile, France), и 4,8 мл каждого раствора помещали в стерильные 6-луночные полистироловые микропланшеты (Jet Biofil; Guangzhou, China). Образцы биологически активного стекла инкубировали при 37°C в течение 4 часов для композиции 1, 7 часов для композиции 2 и 24 часа для композиции 3. Значения pH измеряли pH-метром с регулярными интервалами для определения высвобождения ионов и изменений pH, позволяющие предположить обработку. Считалось, что значение pH, равное или выше 11, позволяет предположить оптимальную обработку. После того, как была достигнута оптимальная обработка, содержимое каждой лунки было готово для использования.
Таблица 10. Композиция тестируемой пасты изобретения
Материал | Количество (г) |
Глицерин | 16 |
ПЭГ 400 | 12,8 |
ПЭГ 1500 | 25,6 |
ПЭГ 3000 | 9,6 |
гранулы S53P4, 500-800 мкм | 76,8 |
порошок S53P4, < 45 мкм | 19,2 |
Использовали один штамм устойчивого к метициллину S. aureus и один P. aeruginosa выделили в микробиологической лаборатории IRCCS Института Ортопедии им. Галеацци из инфицированных протезов коленного сустава пациентов, обратившихся в центр для реконструктивной хирургии костно-суставных инфекций (C.R.I.O.) того же института для проверки имплантов. Данные штаммы выбрали с учетом их сильной способности продуцировать in vitro на материалах для протезирования биопленку.
Стерильные обработанные песткоструйным аппаратом титановые диски с диаметром, равным 25 мм, и толщиной, равной 5 мм (Adler Ortho, Cormano (Milan), Italy; BATCH J04051) использовали в качестве субстрата для образования и роста биопленки. Выдержанные в течение ночи культуры S. aureus и P. aeruginosa ресуспендировали при итоговой плотности, равной 1,0×108 КОЕ/мл в TSB, и аликвоты (200 мкл) каждого рабочего раствора инокулировали в 6-луночные полистироловые микропланшеты, содержащие титановые диски и 4,8 мл свежего TSB. После инкубирования в течение 24 ч при 37°C в аэробных условиях отработанную ростовую среду, содержащую неприлипшие бактерии, удаляли и заменяли 5 мл свежей среды. Планшеты инкубировали в течение дальнейших 48 ч для получения зрелой биопленки, затем среду и оставшиеся неприлипшие бактерии, если имеются, удаляли посредством промывания три раза стерильным физиологическим раствором.
Спустя время обработки титановые диски, покрытые бактериальной биопленкой, помещали в новые стерильные 6-луночные полистироловые микропланшеты, содержащие либо обработанное биостекло, либо отрицательный контроль (инертное стекло). Количество биопленки на каждом титановом диске оценивали после 24, 48 и 72 часов инкубирования.
Анализ с Кристаллическим фиолетовым
Анализ с Кристаллическим фиолетовым использовали в качестве предварительного теста для того, чтобы оценить наилучшую готовую форму и наилучшее время инкубирования стекла S53P4 для использования против биопленок S. aureus и P. aeruginosa. Для оценки действия тестируемых стекол на структуру биопленки, после обработки, как описано у Christensen et al. (Christensen GD, Simpson WA, Younger JJ, et al. Adherence of coagulase-negative staphylococci to plastic tissue culture plates: a quantitative model for the adherence of staphylococci to medical devices. J. Clin. Microbiol. 22(6), 996-1006 (1985)) измеряли всю имеющуюся на каждом диске биомассу. В конце времени инкубирования биопленку, выросшую на титановых дисках, сушили воздухом и окрашивали посредством погружения диска в 5% раствор Кристаллического фиолетового в течение 15 минут. Затем, после нескольких промываний, диски снова сушили воздухом и помещали в 3 мл 96% этанола для смывания Кристаллического фиолетового, связанного с биопленкой. Три аликвоты (100 мкл) каждого раствора этанола с красителем помещали в 96-мультилуночный планшет и с помощью считывающего устройства для микропланшетов считывали поглощения при 595 нм (Multiskan FC, Thermo Scientific; Milan, Italy) в трех повторениях для каждого диска.
Статистический анализ
Количества биопленки, которые измеряли с помощью анализа с Кристаллическим фиолетовым, представлены как среднее ± СО. Статистический анализ проводили посредством двухфакторного дисперсионного анализа с последующим t-критерием Бонферрони и t-критерием Стьюдента в зависимости от обстоятельств. Предел значимости для P значений установили менее 0,05.
Результаты
В таблицах 11 и 12 показана активность S53P4 против биопленки в виде значения поглощения при 595 нм для двух бактерий. Количество биопленки, имеющейся на всех титановых дисках после обработки, значительно различалось (P<0,05) между дисками, обработанными S53P4, и дисками, обработанными инертным стеклом (контрольные образцы). Хотя, казалось, время воздействия биологически активного стекла не влияет значительно на количество биопленки после 72 часов обработки, наблюдалось уменьшение биопленки по сравнению с уменьшением биопленки, наблюдаемым после 24 и 48 часов. Активность S53P4 против биопленки не различалась значительно между тремя тестируемыми готовыми формами.
Таблица 11. Поглощение при 595 нм для S. aureus MetR
S. aureus MetR | 24 часа | 48 часа | 72 часа |
Композиция 1 | 0,8 | 0,6 | 0,4 |
Композиция 2 | 0,9 | 0,6 | 0,5 |
Композиция 3 | 0,9 | 0,6 | 0,5 |
Эталон 1 | 2,6 | 3,0 | 3,5 |
Эталон 2 | 3,8 | 3,8 | 3,9 |
Эталон 3 | 3,3 | 3,5 | 3,7 |
Таблица 12. Поглощение при 595 нм для P. aeruginosa
P. aeruginosa | 24 часа | 48 часа | 72 часа |
Композиция 1 | 1,6 | 0,8 | 0,7 |
Композиция 2 | 1,5 | 0,7 | 0,5 |
Композиция 3 | 1,5 | 0,7 | 0,4 |
Эталон 1 | 3,5 | 3,8 | 3,9 |
Эталон 2 | 3,4 | 3,7 | 3,9 |
Эталон 3 | 3,2 | 3,7 | 3,8 |
Таким образом, результаты показывают, что независимо от противомикробной активности самого биологически активного стекла, когда его перемешают с гликолем и ПЭГ, оно не обладает антибактериальным действием, если оно не используется в форме порошка, имеющего распределение размеров, составляющее 0,5-45 мкм. Следовательно, комбинация идеи EP 2322134 и того факта, что данный вид биологически активного стеклянного порошка обладает противомикробной активностью, не была бы очевидна квалифицированному специалисту в данной области, поскольку это единственная форма биологически активного стекла (т.е. порошок), которая не имеет данного неожиданного действия.
Claims (22)
1. Имплантируемая паста, содержащая
(a) биологически активный стеклянный порошок, имеющий распределение частиц по размеру, составляющее 0,5-45 мкм, в количестве 10-30 мас.% общей массы биологически активного стекла,
(b) биологически активные стеклянные гранулы, имеющие распределение гранул по размеру между 100 и 4000 мкм, в количестве 90-70 мас.% общей массы биологически активного стекла в пасте,
(c) полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 200-700 г/моль,
(d) полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 700-2500 г/моль,
(e) полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, имеющий диапазон молекулярной массы, составляющий 2500-8000 г/моль, и
(f) глицерин,
при этом состав биологически активного стекла содержит 45-55 мас.% SiO2, 20-25 мас.% Na2O, 18-25 мас.% CaO и 3-6 мас.% P2O5, и где молекулярная масса полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой и полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 80 г/моль, и что молекулярная масса полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой и полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой отличаются друг от друга по меньшей мере на 300 г/моль.
2. Паста по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит
(g) терапевтически активный агент.
3. Паста по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит биологически активные стеклянные гранулы (b), имеющие распределение гранул по размеру, составляющее 125-315 мкм.
4. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит биологически активные стеклянные гранулы (b), имеющие распределение гранул по размеру, составляющее 315-500 мкм.
5. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит биологически активные стеклянные гранулы (b), имеющие распределение гранул по размеру, составляющее 500-800 мкм.
6. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит биологически активные стеклянные гранулы (b), имеющие распределение гранул по размеру, составляющее 1000-2000 мкм.
7. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что общее количество биологически активного стекла составляет 50-80 мас.% общей массы пасты.
8. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что количество полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой, имеющего диапазон молекулярной массы, составляющий 200-700 г/моль (c), составляет 2-15 мас.%, количество полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой, имеющего диапазон молекулярной массы, составляющий 700-2500 г/моль (d), составляет 8-48 мас.% общей массы пасты и что количество полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой (e) составляет 1-10 мас.% общей массы пасты.
9. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что общее количество полиэтиленгликолей составляет 20-50 мас.% общей массы пасты и что количество глицерина (f) составляет до 10 мас.% общей массы пасты.
10. Паста по любому из пп. 2-9, отличающаяся тем, что количество терапевтически активного агента (g) составляет до 30 мас.% общей массы пасты.
11. Паста по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что состав биологически активного стекла содержит 45-54 мас.% SiO2, 22-25 мас.% Na2O, 19-25 мас.% CaO и 3,5-6 мас.% P2O5.
12. Паста по п. 11, отличающаяся тем, что состав биологически активного стекла содержит 53 мас.% SiO2, 23 мас.% Na2O, 20 мас.% CaO и 4 мас.% P2O5 или 45 мас.% SiO2, 24,5 мас.% Na2O, 24,5 мас.% CaO и 6 мас.% P2O5.
13. Применение пасты по любому из пп. 1-12 в получении импланта для использования при формировании кости или покрытия импланта.
14. Имплант для использования при формировании кости, покрытый пастой по любому из пп. 1-12.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14160184.9A EP2875832B1 (en) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | Implantable paste and its use |
EP14160184.9 | 2014-03-17 | ||
PCT/EP2015/055392 WO2015140088A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-03-16 | Implantable paste and its use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016140417A RU2016140417A (ru) | 2018-04-20 |
RU2016140417A3 RU2016140417A3 (ru) | 2018-08-22 |
RU2678590C2 true RU2678590C2 (ru) | 2019-01-30 |
Family
ID=50280251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016140417A RU2678590C2 (ru) | 2014-03-17 | 2015-03-16 | Имплантируемая паста и ее применение |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170072098A1 (ru) |
EP (1) | EP2875832B1 (ru) |
JP (1) | JP6417424B2 (ru) |
KR (1) | KR102414533B1 (ru) |
CN (1) | CN106132451B (ru) |
AU (1) | AU2015233693B2 (ru) |
BR (1) | BR112016018806B1 (ru) |
CA (1) | CA2940280C (ru) |
CL (1) | CL2016002342A1 (ru) |
ES (1) | ES2588395T3 (ru) |
MX (1) | MX351005B (ru) |
MY (1) | MY177743A (ru) |
PE (1) | PE20170096A1 (ru) |
PL (1) | PL2875832T3 (ru) |
RU (1) | RU2678590C2 (ru) |
WO (1) | WO2015140088A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2463181B (en) | 2007-05-14 | 2013-03-27 | Univ New York State Res Found | Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm |
CN108114312A (zh) * | 2018-02-26 | 2018-06-05 | 王由 | 一种可塑性45s5生物活性玻璃及其制备方法 |
US11541105B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-01-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance |
US11090412B2 (en) | 2018-12-21 | 2021-08-17 | Zavation Medical Products Llc | Bone repair composition and kit |
CN114984307B (zh) * | 2021-03-02 | 2023-08-15 | 中科硅骨(东莞)医疗器械有限公司 | 一种可塑形骨修复材料及其制备方法 |
CN113521376B (zh) * | 2021-07-22 | 2022-08-30 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290558A (en) * | 1989-09-21 | 1994-03-01 | Osteotech, Inc. | Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair |
US20080226688A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Depaula Carl Alexander | Ceramic composition for filling bone defects |
EP2322134A1 (en) * | 2009-11-12 | 2011-05-18 | BonAlive Biomaterials Oy | Implantable paste and its use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6190643B1 (en) * | 1999-03-02 | 2001-02-20 | Patricia Stoor | Method for reducing the viability of detrimental oral microorganisms in an individual, and for prevention and/or treatment of diseases caused by such microorganisms; and whitening and/or cleaning of an individual's teeth |
EP1960008A2 (en) * | 2005-12-14 | 2008-08-27 | Scil Technology GmbH | A moldable biomaterial for bone regeneration |
US20090324668A1 (en) | 2006-06-28 | 2009-12-31 | Ilkka Kangasniemi | Implant, its uses and methods for making it |
EP2448607A1 (en) | 2009-06-29 | 2012-05-09 | BonAlive Biomaterials Oy | A bioactive glass for use in conditions relating to bone infections |
-
2014
- 2014-03-17 ES ES14160184.9T patent/ES2588395T3/es active Active
- 2014-03-17 PL PL14160184.9T patent/PL2875832T3/pl unknown
- 2014-03-17 EP EP14160184.9A patent/EP2875832B1/en active Active
-
2015
- 2015-03-16 RU RU2016140417A patent/RU2678590C2/ru active
- 2015-03-16 US US15/125,932 patent/US20170072098A1/en active Pending
- 2015-03-16 CN CN201580012925.0A patent/CN106132451B/zh active Active
- 2015-03-16 KR KR1020167022380A patent/KR102414533B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-16 WO PCT/EP2015/055392 patent/WO2015140088A1/en active Application Filing
- 2015-03-16 CA CA2940280A patent/CA2940280C/en active Active
- 2015-03-16 AU AU2015233693A patent/AU2015233693B2/en active Active
- 2015-03-16 BR BR112016018806-3A patent/BR112016018806B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-16 JP JP2016555744A patent/JP6417424B2/ja active Active
- 2015-03-16 PE PE2016001616A patent/PE20170096A1/es unknown
- 2015-03-16 MY MYPI2016703045A patent/MY177743A/en unknown
- 2015-03-16 MX MX2016012003A patent/MX351005B/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-09-16 CL CL2016002342A patent/CL2016002342A1/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290558A (en) * | 1989-09-21 | 1994-03-01 | Osteotech, Inc. | Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair |
US20080226688A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Depaula Carl Alexander | Ceramic composition for filling bone defects |
EP2322134A1 (en) * | 2009-11-12 | 2011-05-18 | BonAlive Biomaterials Oy | Implantable paste and its use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
OUTI LEPPA RANTA et al.: "Antibacterial effect of bioactive glasses on clinically important anaerobic bacteria in vitro", JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, BO, vol. 19, no. 2, 10.07.2007, pages. 547-551 551 [найдено 20.08.2018]. Найдено из интернет: URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s10856-007-3018-5. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106132451A (zh) | 2016-11-16 |
CA2940280C (en) | 2017-04-18 |
PE20170096A1 (es) | 2017-03-09 |
MX351005B (es) | 2017-09-27 |
EP2875832B1 (en) | 2016-05-25 |
KR20160134651A (ko) | 2016-11-23 |
CA2940280A1 (en) | 2015-09-24 |
US20170072098A1 (en) | 2017-03-16 |
JP6417424B2 (ja) | 2018-11-07 |
MY177743A (en) | 2020-09-23 |
PL2875832T3 (pl) | 2016-12-30 |
JP2017512524A (ja) | 2017-05-25 |
CN106132451B (zh) | 2017-11-28 |
RU2016140417A3 (ru) | 2018-08-22 |
WO2015140088A1 (en) | 2015-09-24 |
KR102414533B1 (ko) | 2022-06-29 |
CL2016002342A1 (es) | 2017-01-06 |
BR112016018806B1 (pt) | 2021-01-19 |
RU2016140417A (ru) | 2018-04-20 |
ES2588395T3 (es) | 2016-11-02 |
MX2016012003A (es) | 2016-12-07 |
AU2015233693B2 (en) | 2016-11-03 |
EP2875832A1 (en) | 2015-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kaya et al. | Mesoporous silica-based bioactive glasses for antibiotic-free antibacterial applications | |
RU2678590C2 (ru) | Имплантируемая паста и ее применение | |
Fernandes et al. | Multifunctional bioactive glass and glass-ceramic biomaterials with antibacterial properties for repair and regeneration of bone tissue | |
Zheng et al. | Ag modified mesoporous bioactive glass nanoparticles for enhanced antibacterial activity in 3D infected skin model | |
Rahaman et al. | Emerging developments in the use of bioactive glasses for treating infected prosthetic joints | |
Mortazavi et al. | Antibacterial effects of sol‐gel‐derived bioactive glass nanoparticle on aerobic bacteria | |
US6482427B2 (en) | Compositions and methods for repair of osseous defects and accelerated wound healing | |
Wang et al. | Evaluation of three-dimensional silver-doped borate bioactive glass scaffolds for bone repair: Biodegradability, biocompatibility, and antibacterial activity | |
US20090324668A1 (en) | Implant, its uses and methods for making it | |
WO2008000888A2 (en) | Implant containing a source of oxygen | |
Seyedmajidi et al. | Evaluation of antibacterial properties of hydroxyapatite/bioactive glass and fluorapatite/bioactive glass nanocomposite foams as a cellular scaffold of bone tissue | |
Abodunrin et al. | A review on borate bioactive glasses (BBG): effect of doping elements, degradation, and applications | |
Chen et al. | An antibacterial and injectable calcium phosphate scaffold delivering human periodontal ligament stem cells for bone tissue engineering | |
US20090093571A1 (en) | Synthetic graft having a glass network | |
Xu et al. | An injectable gellan gum-based hydrogel that inhibits Staphylococcus aureus for infected bone defect repair | |
RU2710252C1 (ru) | Способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом | |
Awaid et al. | Bioactive glasses with antibacterial properties: mechanisms, compositions, and applications | |
Tulyaganov et al. | Synthesis and in vitro bioactivity assessment of injectable bioglass− organic pastes for bone tissue repair | |
Dhivya et al. | Role of TiO2 in modifying elastic moduli and enhancing in vitro bioactivity of fluorophosphate glasses | |
Wu et al. | Nanographene oxide‐calcium phosphate to inhibit Staphylococcus aureus infection and support stem cells for bone tissue engineering | |
Qiu et al. | ZnO nanoparticle modified chitosan/borosilicate bioglass composite scaffold for inhibiting bacterial infection and promoting bone regeneration | |
Jiang et al. | A promising hydroxyapatite whisker with long-term and high-efficiency antibacterial performance and its potential application in implant | |
RU191236U1 (ru) | Спейсер тазобедренного сустава | |
Melicherčík et al. | Antimicrobial peptide in polymethylmethacrylate bone cement as a prophylaxis of infectious complications in orthopedics–an experiment in a murine model | |
EP1872806A1 (en) | Implant, its uses and methods for making it |