RU2678085C2 - Iminosugar in crystal form - Google Patents
Iminosugar in crystal form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678085C2 RU2678085C2 RU2014129930A RU2014129930A RU2678085C2 RU 2678085 C2 RU2678085 C2 RU 2678085C2 RU 2014129930 A RU2014129930 A RU 2014129930A RU 2014129930 A RU2014129930 A RU 2014129930A RU 2678085 C2 RU2678085 C2 RU 2678085C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- miglustat
- formula
- iii
- straight
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 6
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- MQOUZFJJURBWAX-KMKAFXEASA-N (2s,3r,4r,5r)-2,3,4,6-tetrakis(phenylmethoxy)hexane-1,5-diol Chemical compound O([C@@H](CO)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@H](O)COCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MQOUZFJJURBWAX-KMKAFXEASA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OUHUDRYCYOSXDI-KMKAFXEASA-N (2r,3s,4r,5r)-5-hydroxy-2,3,4,6-tetrakis(phenylmethoxy)hexanal Chemical compound C([C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)C=O)OCC1=CC=CC=C1 OUHUDRYCYOSXDI-KMKAFXEASA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940123064 Glycosyl transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003297 glycosyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229910001562 pearlite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к ингибирующему гликозилтрансферазу иминосахару в кристаллической форме, который можно применять в лечении болезни Гоше, способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции.The present invention relates to crystalline glycosyltransferase inhibiting iminosugar, which can be used in the treatment of Gaucher disease, the method for its preparation and the pharmaceutical composition containing it.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит формулы (I), также известный как N-бутил-1-дезоксинойиримицин или миглустат, является мощным ингибитором гликозилтрансферазы и применяется главным образом в лечении болезни Гоше.N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of formula (I), also known as N-butyl-1-deoxynoyirimycin or miglustat, is a potent glycosyltransferase inhibitor and is mainly used in the treatment of Gaucher disease.
Миглустат относится к классу азасахаров или иминосахаров, то есть соединений с множеством видов биологической активности, характеризующихся присутствием атома азота вместо атома кислорода в фуранозном или пиранозном кольце сахара. Синтез азасахаров в качестве аналогов углеводов начался более 50 лет назад. Первый азасахар был синтезирован более сорока лет назад и представлял собой 1-дезоксинойиримицин формулы (II), который был выделен из природных источников только спустя несколько лет и проявлял значительную биологическую активность.Miglustat belongs to the class of azasugars or iminosugars, that is, compounds with many types of biological activity, characterized by the presence of a nitrogen atom instead of an oxygen atom in the furanose or pyranose sugar ring. The synthesis of azasugars as carbohydrate analogues began over 50 years ago. The first azasugar was synthesized more than forty years ago and was a 1-deoxynoyrimimycin of formula (II), which was isolated from natural sources only a few years later and showed significant biological activity.
В 1980-х ряд исследований, проводимых в отношении биологической активности N-алкилированных производных 1-дезоксинойиримицина формулы (II), показал, что указанные соединения обладают большей активностью, чем 1-дезоксинойиримицин, и N-бутильное производное формулы (I) оказалось одним из лучших. Поскольку оно являлось синтетическим производным 1-дезоксинойиримицина, первые синтезы миглустата, разумеется, осуществляли путем введения бутильной цепи в 1-дезоксинойиримицин формулы (II) или его производные, защищенные с помощью функциональных групп, посредством восстановительного аминирования с использованием бутиральдегида (см., например, US 4639436 и ЕР 367748).In the 1980s, a series of studies on the biological activity of the N-alkylated derivatives of 1-deoxynoyrimycin of formula (II) showed that these compounds are more active than 1-deoxynoyrimycin, and the N-butyl derivative of formula (I) was one of the best. Since it was a synthetic derivative of 1-deoxynoyirimycin, the first syntheses of miglustat, of course, were carried out by introducing a butyl chain into the 1-deoxynoyirimycin of formula (II) or its derivatives protected by functional groups by reductive amination using butyraldehyde (see, for example, US 4639436 and EP 367748).
Указанный синтез, очевидно, сместил проблему синтеза при получении N-алкилированного производного на эффективный синтез 1-дезоксинойиримицина, который, хотя и присутствует в природе во многих растениях и микроорганизмах, не может быть выделен в количествах, достаточных для того, чтобы обеспечить его промышленное использование, поэтому должен быть получен посредством химического синтеза. На протяжении ряда лет сообщалось о различных способах получения 1-дезоксинойиримицина, некоторые из которых являлись полностью химическими или биохимическими, при помощи более или менее сложных микроорганизмов, как правило, начиная с сахаров, таких как глюкоза и рибоза. Вызывающий интерес синтез N-алкилированных производных 1-дезоксинойиримицина, включая миглустат, был опубликован Baxter и Reitz в J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185. В данном синтезе используют один из классических способов получения пиперидина и пирролидина, а именно двойное восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных производных с помощью первичных аминов.The indicated synthesis, obviously, shifted the synthesis problem for the preparation of the N-alkylated derivative to the efficient synthesis of 1-deoxynoyrimycin, which, although present in nature in many plants and microorganisms, cannot be isolated in quantities sufficient to ensure its industrial use therefore must be obtained through chemical synthesis. Over the years, various methods for producing 1-deoxynoyirimycin have been reported, some of which were completely chemical or biochemical, using more or less complex microorganisms, usually starting with sugars such as glucose and ribose. Interesting synthesis of N-alkylated derivatives of 1-deoxynoyirimycin, including miglustat, was published by Baxter and Reitz in J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185. This synthesis uses one of the classical methods for the preparation of piperidine and pyrrolidine, namely, double reductive amination of 1,5-dicarbonyl derivatives with primary amines.
Существует три основные проблемы, связанные с разработкой в промышленном масштабе способа Baxter и Reitz, к которым относится 1) получение 5-кетоглюкозы, которое включает несколько этапов синтеза, применение соединений на основе олова и малый выход продукта; 2) стереохимия восстановительного аминирования, которое является селективным для получения изомера со глюко-стереохимией только для некоторых типов заместителей на гидроксилах исходного дикарбонила; и последнее, но не менее важное, 3) критические этапы, относящиеся к обработке и очистке конечного продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии.There are three main problems associated with the development on an industrial scale of the Baxter and Reitz method, which include 1) the preparation of 5-ketoglucose, which includes several stages of synthesis, the use of tin-based compounds and a low yield of product; 2) the stereochemistry of reductive amination, which is selective to obtain an isomer with gluco-stereochemistry, only for certain types of substituents on hydroxyls of the starting dicarbonyl; and last, but not least, 3) critical steps related to the processing and purification of the final product, which is purified using flash chromatography.
Первые две проблемы были частично преодолены со временем с помощью синтеза, описанного Matos C.R.R. et al. (Synthesis 1999, 571-573), в котором используется защищенное промежуточное соединение миглустата формулы (III),The first two problems were partially overcome over time by the synthesis described by Matos C.R.R. et al. (Synthesis 1999, 571-573), which uses a protected miglustat intermediate of formula (III),
полученное из защищенного дикарбонила формулы (IV), который может быть получен без применения производных олова и с получением большого выхода продукта, начиная с коммерчески доступного 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита, или путем восстановления 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюкозы, также коммерчески доступной, которая в свою очередь может быть получена из D-глюкозы с помощью известных способов. Из промежуточного соединения формулы (III) в результате реакции дебензилирования получают миглустат формулы (I).obtained from a protected dicarbonyl of formula (IV), which can be obtained without the use of tin derivatives and to obtain a large yield of the product, starting with commercially available 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucite, or by reduction of 2 , 3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucose, also commercially available, which in turn can be obtained from D-glucose using known methods. From the intermediate of formula (III), a deblusylation reaction gives miglustat of formula (I).
Реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (IV), описанного выше, повторяли в лабораториях компании и полученный по окончании реакции неочищенный продукт анализировали с помощью ВЭЖХ.The reductive amination reaction of the compound of formula (IV) described above was repeated in the laboratories of the company and the crude product obtained at the end of the reaction was analyzed by HPLC.
Таким образом, было продемонстрировано, что в действительности восстановительное аминирование не является полностью селективным, и образование диастереоизомера с идо-конфигурацией формулы (V),Thus, it was demonstrated that, in reality, reductive amination is not completely selective, and the formation of a diastereoisomer with an ido configuration of formula (V),
происходит наряду с образованием желаемого производного с глюко-конфигурацией формулы (III).occurs along with the formation of the desired derivative with the gluco configuration of formula (III).
Как сообщалось Matos C.R.R. et al., промежуточное соединение формулы (III) очищают флэш-хроматографией на силикагеле и после выпаривания фракций, содержащих продукт, получают твердое вещество с температурой плавления 64-65°С.As reported by Matos C.R.R. et al., the intermediate of formula (III) is purified by flash chromatography on silica gel and after evaporation of the fractions containing the product, a solid is obtained with a melting point of 64-65 ° C.
Когда процесс повторили и проанализировали полученное в результате твердое вещество формулы (III), его недостаточная чистота была подтверждена с помощью анализа ВЭЖХ, и твердое вещество было аморфным с температурой плавления приблизительно 64°С.When the process was repeated and the resulting solid of formula (III) was analyzed, its insufficient purity was confirmed by HPLC analysis, and the solid was amorphous with a melting point of approximately 64 ° C.
Следовательно, существует потребность в более эффективном альтернативном способе получения миглустата и, в частности, его защищенного промежуточного соединения формулы (III). Указанный новый способ должен быть, в частности, более применимым в промышленном масштабе и, следовательно, должен включать эффективный способ очистки промежуточного соединения (III) без применения очистки с помощью хроматографии с получением миглустата со степенью чистоты, достаточной для того, чтобы позволить его применение в области фармации и в то же время обеспечить желаемые соединения с большим выходом продукта.Therefore, there is a need for a more effective alternative process for the preparation of miglustat and, in particular, its protected intermediate of formula (III). The specified new method should be, in particular, more applicable on an industrial scale and, therefore, should include an effective method for the purification of intermediate (III) without using purification by chromatography to obtain miglustat with a degree of purity sufficient to allow its use in areas of pharmacy and at the same time provide the desired compounds with a high yield.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ И СПОСОБОВ АНАЛИЗАBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS AND METHODS OF ANALYSIS
Данные спектров рентгеновской дифракции (XRPD) для N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III) в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, и N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы I, называемого в данном документе кристаллическая форма I, собирали с помощью автоматического порошкового дифрактометра APD-2000, изготовленного Ital-Structures, со следующими рабочими параметрами: геометрия Брегга-Брентано, CuKa-излучение (λ=1,54 Å), сканирование с диапазоном значений угла 2θ 3-40°, с размером шага 0,03° в 1 с. Использованный детектор представлял собой сцинтиллятор.X-ray diffraction (XRPD) data for N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of the formula (III) in crystalline form, referred to as form A and N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of formula I herein referred to as crystalline form I, were collected using an APD-2000 automatic powder diffractometer manufactured by Ital- Structures, with the following operating parameters: Bragg-Brentano geometry, CuKa radiation (λ = 1.54 Å), scanning with a range of angle values of 2θ 3-40 °, with a step size of 0.03 ° in 1 s. The detector used was a scintillator.
DSC-термограммы для N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III) в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, получали с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC 822е от Mettler-Toledo со следующими рабочими параметрами: открытый алюминиевый тигель, диапазон 30-400°С при скорости 10°С/мин с азотом в качестве продувочного газа (80 мл/мин).DSC thermograms for N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of formula (III) in crystalline form, referred to herein as the form A, obtained using a differential scanning calorimeter DSC 822e from Mettler-Toledo with the following operating parameters: open aluminum crucible, range 30-400 ° C at a speed of 10 ° C / min with nitrogen as a purge gas (80 ml / min).
DSC-термограммы для N-бутил 1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (I), называемого в данном документе кристаллическая форма I, были получены с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC 822е от Mettler-Toledo со следующими рабочими параметрами: алюминиевый тигель с перфорированной крышкой, диапазон 30-300°С при скорости 10°С/мин с азотом в качестве продувочного газа (80 мл/мин.).DSC thermograms for N-butyl 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of formula (I), referred to herein as crystalline Form I, were obtained using a differential scanning calorimeter DSC 822e from Mettler-Toledo with the following operating parameters: aluminum crucible with a perforated lid, range 30-300 ° C at a speed of 10 ° C / min with nitrogen as a purge gas (80 ml / min.).
Содержание воды в N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюците в кристаллической форме, называемом в данном документе форма А, определяли путем титрования по методу Карла Фишера.The water content of N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite in the crystalline form referred to herein as Form A was determined by titration according to the Karl Fischer method.
Фигура 1: XRPD-спектр N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62+0,2°.Figure 1: XRPD spectrum of N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite in crystalline form, referred to herein as Form A, where the main peaks (expressed in 2θ °) are found at 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62 + 0.2 °.
Фигура 2: DSC-термограмма N-бутил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А. Эндотермический пик при приблизительно 70°С указывает на процесс конденсации.Figure 2: DSC thermogram of N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite in crystalline form, referred to herein as Form A. An endothermic peak at approximately 70 ° C indicates a condensation process.
Фигура 3: XRPD-спектр N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма I, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ.Figure 3: XRPD spectrum of N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite in crystalline form, referred to herein as Form I, where major peaks (expressed in 2θ °) were detected at 9.93 , 11.82, 14.46, 15.84, 16.41, 17.76, 17.94, 19.41, 20.01, 20.79, 21.21, 22.14, 22.62, 23 , 40, 24.75, 26.04 and 30.27 ± 0.2 ° in 2θ.
Фигура 4: DSC-термограмма N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма I. Эндотермический пик при 129-130°С указывает на процесс конденсации.Figure 4: DSC thermogram of N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite in crystalline form, referred to herein as Form I. The endothermic peak at 129-130 ° C. indicates a condensation process.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение предусматривает N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-d-глюцит в кристаллической форме, называемый в данном документе форма I, способ его получения и содержащую его фармацевтическую композицию.The present invention provides N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucite in crystalline form, referred to herein as Form I, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing it.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Первым объектом настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III),The first object of the present invention is a method of purification of the compounds of formula (III),
а именно N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита, в форме кристаллического твердого вещества, включающий его кристаллизацию из растворяющей среды, содержащей протонный растворитель. Согласно предпочтительному аспекту указанный способ очистки включает:namely, N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite, in the form of a crystalline solid, including crystallization from a solvent medium containing proton solvent. According to a preferred aspect, said cleaning method comprises:
- растворение соединения формулы (III) в растворяющей среде, содержащей протонный растворитель,- dissolving the compound of formula (III) in a solvent medium containing a protic solvent,
- образование осадка и- sedimentation and
- извлечение кристаллического твердого вещества.- recovery of crystalline solid.
Очищенный продукт, получаемый с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, представляет собой твердое вещество в кристаллической форме, N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, в частности, в форме, обозначенной в данном документе как форма А.The purified product obtained by the purification method according to the present invention is a crystalline solid, N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino D-glucite, in particular in the form designated herein as Form A.
Протонный растворитель в растворяющей среде может представлять собой С1-С5алканол с прямой или разветвленной цепью, такой как метанол, этанол или изопропанол, как правило, изопропанол, карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота, воду или смесь двух или более, как правило, двух или трех из указанных растворителей.The proton solvent in the solvent medium may be a straight chain or branched C 1 -C 5 alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol, typically isopropanol, a carboxylic acid such as acetic acid, water or a mixture of two or more, typically , two or three of these solvents.
Концентрация соединения формулы (III) в исходной дисперсии может варьировать в диапазоне от приблизительно 2 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30 до 70%.The concentration of the compound of formula (III) in the starting dispersion can vary from about 2 to 90% w / w, preferably from about 30 to 70%.
При необходимости для того, чтобы ускорить растворение соединения формулы (III), дисперсию, содержащую указанное соединение, можно нагревать до полного растворения.If necessary, in order to accelerate the dissolution of the compounds of formula (III), the dispersion containing the specified compound can be heated to complete dissolution.
Образования осадка можно достичь путем поддержания перемешивания раствора, например, в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 5 до 20 часов. При необходимости для того, чтобы ускорить образование осадка, раствор можно охладить, например, до температуры в диапазоне от приблизительно -5° до 5°С. Кроме того, для того, чтобы ускорить образование осадка, также можно вводить затравку в виде ранее полученных кристаллов кристаллической формы А.Sedimentation can be achieved by maintaining the solution stirred, for example, for a period of time in the range of about 5 to 20 hours. If necessary, in order to accelerate the formation of sediment, the solution can be cooled, for example, to a temperature in the range from about -5 ° to 5 ° C. In addition, in order to accelerate the formation of sediment, it is also possible to introduce seed in the form of previously obtained crystals of crystalline form A.
Кристаллическое твердое вещество может быть извлечено с помощью известных методик, таких как фильтрация или центрифугирование. В частности, при необходимости извлечение может быть ускорено посредством необязательного добавления растворителя, подходящего для разжижения дисперсии, такого как C1-С5алканол, идентичного или отличающегося от такового, присутствующего в растворяющей среде.The crystalline solid can be recovered using known techniques, such as filtration or centrifugation. In particular, if necessary, recovery can be accelerated by optionally adding a solvent suitable for diluting the dispersion, such as C 1 -C 5 alkanol, identical to or different from that present in the solvent medium.
Твердое вещество может быть затем высушено с помощью известных способов, например, высушено в сушильной камере, при температуре в диапазоне от приблизительно 30°С до 55°С в вакууме.The solid can then be dried using known methods, for example, dried in a drying chamber, at a temperature in the range of from about 30 ° C to 55 ° C in vacuo.
Неочищенный исходный материал, который подлежит очистке с помощью способа согласно настоящему изобретению, может представлять собой неочищенное соединение формулы (III), полученное с помощью любых известных способов, описанных в литературе, например, описанного Matos C.R.R. et al. в Synthesis 1999, 571-573.The crude starting material to be purified by the method of the present invention may be a crude compound of formula (III) obtained by any known methods described in the literature, for example, as described by Matos C.R.R. et al. in Synthesis 1999, 571-573.
Неочищенное соединение формулы (III), используемое в качестве исходного материала, таким образом, характеризуется содержанием вещества по результатам анализа, как правило, в диапазоне от приблизительно 10 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30% до 70% вес/вес.The crude compound of formula (III) used as starting material is thus characterized by the content of the substance according to the analysis results, typically in the range from about 10 to 90% weight / weight, preferably from about 30% to 70% weight / weight.
Твердое вещество в кристаллической форме, соединение (III), обозначенное в данном документе как форма А, получаемое с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, характеризуется XRPD, изображенной на фигуре 1, где наиболее интенсивные пики (выраженные в 2θ°) обнаруживают при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62±0,2°. Оно также характеризуется DSC-термограммой, изображенной на фигуре 2, где эндотермический пик при приблизительно 70°С указывает на процесс конденсации. Поскольку указанная кристаллическая форма А характеризуется содержанием воды менее 0,2%, предпочтительно менее 0,1%, ее можно охарактеризовать как фактически безводную.A solid in crystalline form, compound (III), designated herein as Form A, obtained by the purification method of the present invention, is characterized by the XRPD shown in Figure 1, where the most intense peaks (expressed in 2θ °) are detected at 4, 83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62 ± 0.2 °. It is also characterized by the DSC thermogram depicted in FIG. 2, where an endothermic peak at approximately 70 ° C. indicates a condensation process. Since said crystalline Form A is characterized by a water content of less than 0.2%, preferably less than 0.1%, it can be characterized as practically anhydrous.
Еще одним объектом настоящего изобретения, таким образом, является соединение формулы (III), а именно N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, как определено выше.Another object of the present invention, therefore, is a compound of formula (III), namely N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D- glucite, in crystalline form, in particular in crystalline form A, as defined above.
Величина кристаллов соединения (III) в кристаллической форме А, получаемых с помощью способа, описанного выше, характеризуется значением D50 в диапазоне от приблизительно 25 до 250 мкм. При необходимости указанное значение может быть уменьшено посредством микронизации или тонкого измельчения.The size of the crystals of compound (III) in crystalline form A, obtained using the method described above, is characterized by a value of D 50 in the range from about 25 to 250 microns. If necessary, the specified value can be reduced by micronization or fine grinding.
Полученный по окончании реакции неочищенный продукт получения соединения (III), как правило, характеризующийся содержанием вещества по результатам анализа в диапазоне от приблизительно 10 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30% до 70% вес/вес, может затем быть подвергнут очистке с помощью способа согласно настоящему изобретению с получением его кристаллической формы, в частности, кристаллической формы А, со степенью химической чистоты, оцененной с помощью ВЭЖХ, более или равной 95%, предпочтительно более или равной 98%.The crude product obtained after completion of the reaction for the preparation of compound (III), typically characterized by a substance content according to analysis results in the range of from about 10 to 90% weight / weight, preferably from about 30% to 70% weight / weight, can then be purified using the method according to the present invention with obtaining its crystalline form, in particular, crystalline form A, with a degree of chemical purity estimated by HPLC, more than or equal to 95%, preferably more than or equal to 98%.
В частности, соединение формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в форме А, полученное с помощью способа согласно настоящему изобретению, содержит соединение в идо-конфигурации формулы (V),In particular, the compound of formula (III) in crystalline form, in particular in form A, obtained using the method according to the present invention, contains the compound in the ido configuration of formula (V),
в количествах менее 0,2%, предпочтительно менее 0,1%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ.in amounts of less than 0.2%, preferably less than 0.1%, calculated by HPLC.
Полученное таким образом соединение формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, может быть подвергнуто реакции дебензилирования с получением миглустата с большим выходом продукта и высокой степенью чистоты, который может затем быть очищен с получением его в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I.The compound of formula (III) thus obtained in crystalline form, in particular in crystalline form A, can be subjected to a debenzylation reaction to give miglustat in high yield and high purity, which can then be purified to give it in a crystalline form called in this document form I.
Реакцию дебензилирования можно осуществлять в соответствии с известными способами путем удаления бензильной защитной группы от гидроксильных функциональных групп, предпочтительно посредством каталитического гидрирования.The debenzylation reaction can be carried out in accordance with known methods by removing the benzyl protecting group from hydroxyl functional groups, preferably by catalytic hydrogenation.
Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения миглустат может быть получен в кристаллической форме I с помощью способа очистки, включающего:According to a preferred aspect of the present invention, miglustat can be obtained in crystalline form I using a purification process comprising:
- образование раствора миглустата в С1-С5алканоле с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно метаноле или этаноле;- the formation of a solution of miglustat in a C 1 -C 5 alkanol with a straight or branched chain, preferably methanol or ethanol;
- добавление С3-С7 с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно ацетона или метилэтилкетона;- adding C 3 -C 7 straight or branched chain, preferably acetone or methyl ethyl ketone;
- охлаждение смеси- cooling the mixture
- и извлечение твердого вещества.- and solids recovery.
Раствор миглустата в С1-С5алканоле может быть образован при температуре, как правило, в диапазоне от приблизительно 40 до 60°С.A solution of miglustat in C 1 -C 5 alkanol can be formed at a temperature, typically in the range of about 40 to 60 ° C.
Смесь можно охлаждать со скоростью, как правило, в диапазоне от 0,1 до 5°С/мин, предпочтительно от 0,1 до 0,3°С/мин, до тех пор, пока ее температура не будет находиться в диапазоне от температуры окружающей среды до приблизительно -5°С. Поддерживают перемешивание смеси на протяжении указанного охлаждения и в общей сложности от приблизительно 2 до 20 часов после того.The mixture can be cooled at a speed, usually in the range from 0.1 to 5 ° C / min, preferably from 0.1 to 0.3 ° C / min, until its temperature is in the range of temperature environment to about -5 ° C. Stirring of the mixture is maintained during said cooling and for a total of about 2 to 20 hours thereafter.
Кристаллическое твердое вещество может быть извлечено с помощью известных методик, таких как фильтрация или центрифугирование, и необязательно сушки, такой как сушка в сушильной камере, при низком давлении.The crystalline solid can be recovered using known techniques, such as filtration or centrifugation, and optionally drying, such as drying in a drying chamber, at low pressure.
Продукт миглустат, а именно N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, полученный с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, находится в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризуется XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ; a DSC-термограмма, изображенная на фигуре 4, имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации.The miglustat product, namely, N-butyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite obtained by the purification method according to the present invention, is in crystalline form, referred to as Form I herein, characterized by an XRPD spectrum depicted in figure 3, where the main peaks (expressed in 2θ °) are found at 9.93, 11.82, 14.46, 15.84, 16.41, 17.76, 17.94, 19.41, 20 01, 20.79, 21.21, 22.14, 22.62, 23.40, 24.75, 26.04 and 30.27 ± 0.2 ° in 2θ; a The DSC thermogram depicted in FIG. 4 has an endothermic peak at 129-130 ° C., which indicates a condensation process.
Полученный таким образом миглустат, в частности, в кристаллической форме I, характеризуется степенью химической чистоты более или равной 98%, предпочтительно более или равной 99%, рассчитанной с помощью ВЭЖХ.The miglustat thus obtained, in particular in crystalline form I, is characterized by a degree of chemical purity of greater than or equal to 98%, preferably greater than or equal to 99%, calculated by HPLC.
Еще одним объектом настоящего изобретения, таким образом, является способ получения миглустата формулы (I), в частности, в кристаллической форме I,Another object of the present invention, therefore, is a method for producing miglustat formula (I), in particular, in crystalline form I,
включающий применение в качестве исходного материала соединения формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, как определено в данном документе.comprising the use as starting material of a compound of formula (III) in crystalline form, in particular in crystalline form A, as defined herein.
Продукт миглустат, в качестве API (активного фармацевтического ингредиента), полученный с помощью способа согласно настоящему изобретению, в частности, в кристаллической форме I, содержит соединение в идо-конфигурации формулы (V),The product miglustat, as an API (active pharmaceutical ingredient) obtained by the method according to the present invention, in particular in crystalline form I, contains a compound in the ido configuration of formula (V),
в количествах менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ.in amounts of less than 0.1%, preferably less than 0.05%, calculated by HPLC.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая миглустат в качестве активного ингредиента, в частности, в кристаллической форме I, соединение в идо-конфигурации формулы (V),Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing miglustat as an active ingredient, in particular in crystalline form I, a compound in the ido configuration of formula (V),
в количествах менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.in amounts of less than 0.1%, preferably less than 0.05%, calculated by HPLC, and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая миглустат в качестве активного ингредиента, в частности, в кристаллической форме I, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing miglustat as an active ingredient, in particular in crystalline form I, and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
Количество активного вещества, в частности, в виде кристаллической формы I, которое предполагается вводить млекопитающему, как правило, человеку, может, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 70 до 150 мг, предпочтительно 100 мг.The amount of active substance, in particular in the form of crystalline form I, which is intended to be administered to a mammal, typically a human, can typically be in the range of from about 70 to 150 mg, preferably 100 mg.
Предпочтительным путем введения является пероральный в форме капсул, таблеток, сиропов, хотя также может применяться парентеральное введение.The preferred route of administration is oral in the form of capsules, tablets, syrups, although parenteral administration may also be used.
Фармацевтическая композиция может быть получена в соответствии с известными способами, например, как раскрыто в патентном документе США 5472969.The pharmaceutical composition can be obtained in accordance with known methods, for example, as disclosed in US patent document 5472969.
Размер кристаллов миглустата, получаемых с помощью способа, описанного выше, в частности, в кристаллической форме I, характеризуется значением D50 от приблизительно 25 до 250 мкм. При необходимости указанное значение может быть уменьшено посредством микронизации или тонкого измельчения.The crystal size of miglustat obtained using the method described above, in particular in crystalline form I, is characterized by a D 50 value of from about 25 to 250 microns. If necessary, the specified value can be reduced by micronization or fine grinding.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.The following examples illustrate the present invention.
Пример 1. Синтез N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита (III)Example 1. Synthesis of N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite (III)
Раствор оксалилхлорида (99,8 г, 0,79 моль) в дихлорметане (300 мл) охлаждали до -75°С, последовательно обрабатывали в инертной атмосфере раствором DMSO (77,1 г, 0,99 моль) в дихлорметане (100 мл), добавленным медленно по каплям, а затем спустя приблизительно 1 ч. раствором, полученным путем растворения 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита, полученного, как описано в Synthesis 1999, 571-573 (анализ ВЭЖХ, 94,5%, 105,9 г, 0,18 моль) в дихлорметане (100 мл), добавленным медленно по каплям. Поддерживали перемешивание реакционной смеси при температуре, не превышавшей 65°С, и обрабатывали спустя приблизительно 2 часа триэтиламином (187 г, 1,85 моль), добавленным медленно по каплям, поддерживали перемешивание реакционной смеси при температуре, не превышавшей 50°С, в течение по меньшей мере 4 часов. Полученную по окончании реакции смесь затем добавляли к смеси, в которой поддерживали перемешивание в инертной атмосфере при температуре 0°С, полученной путем смешивания н-бутиламина (135 г, 1,84 моль), уксусной кислоты (111 г, 1,85 моль), сульфата натрия (32,5 г, 0,51 моль) и цианоборогидрида натрия (31,7 г, 0,48 моль) в метаноле (400 мл). Значение рН полученной таким образом реакционной смеси корректировали путем добавления дополнительной уксусной кислоты до того момента, пока не получали значение рН 6, и поддерживали перемешивание смеси при приблизительно 20°С в течение 15 часов. Полученную по окончании реакции смесь затем последовательно обрабатывали 20% водным раствором NaOH, 3М НСl до рН 6, 11%) раствором NaClO, 10% раствором Na2SO3, насыщенным раствором NaHCO3 и, наконец, нейтральной водой. Полученную таким образом органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при низком давлении с получением маслянистого остатка с весом приблизительно 120 г. В полученном таким образом неочищенном продукте, анализированном с помощью ВЭЖХ, соотношение между продуктом формулы (III) и продуктом формулы (V) составляло приблизительно 4:1.A solution of oxalyl chloride (99.8 g, 0.79 mol) in dichloromethane (300 ml) was cooled to -75 ° C, sequentially treated in an inert atmosphere with a solution of DMSO (77.1 g, 0.99 mol) in dichloromethane (100 ml) slowly added dropwise and then after about 1 hour a solution obtained by dissolving 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucite obtained as described in Synthesis 1999, 571-573 (HPLC analysis , 94.5%, 105.9 g, 0.18 mol) in dichloromethane (100 ml), added slowly dropwise. The reaction mixture was stirred at a temperature not exceeding 65 ° C, and treated after approximately 2 hours with triethylamine (187 g, 1.85 mol) added slowly dropwise, and the reaction mixture was stirred at a temperature not exceeding 50 ° C for at least 4 hours. The mixture obtained at the end of the reaction was then added to a mixture in which stirring was maintained in an inert atmosphere at a temperature of 0 ° C obtained by mixing n-butylamine (135 g, 1.84 mol), acetic acid (111 g, 1.85 mol) sodium sulfate (32.5 g, 0.51 mol) and sodium cyanoborohydride (31.7 g, 0.48 mol) in methanol (400 ml). The pH of the reaction mixture thus obtained was adjusted by adding additional acetic acid until a pH of 6 was obtained, and the mixture was kept stirring at approximately 20 ° C. for 15 hours. The mixture obtained at the end of the reaction was then sequentially treated with 20% aqueous NaOH solution, 3M HCl to pH 6, 11%) NaClO solution, 10% Na 2 SO 3 solution, saturated NaHCO 3 solution and, finally, neutral water. The organic phase thus obtained was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under low pressure to give an oily residue with a weight of approximately 120 g. In the thus obtained crude product, analyzed by HPLC, the ratio between the product of formula (III) and the product formula (V) was approximately 4: 1.
Пример 2. Кристаллизация N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита (III)Example 2. Crystallization of N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite (III)
Неочищенное соединение формулы (III), полученное, как в примере 1, растворяли в изопропаноле (120 мл) и полученный в результате раствор охлаждали в ледяной бане и обрабатывали водой (18 мл). Поддерживали перемешивание полученной суспензии при приблизительно 20°С в течение 15 часов, а затем фильтровали через воронку Бюхнера и панель промывали изопропанолом. Влажное твердое вещество сушили в сушильной камере при температуре 50°С в вакууме до постоянного веса с получением 50 г соединения формулы (III) с высокой степенью химический чистоты в кристаллической форме А, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62. Указанный кристаллический продукт характеризуется DSC-термограммой, изображенной на фигуре 2, и содержанием воды менее 0,1%.The crude compound of formula (III) obtained as in Example 1 was dissolved in isopropanol (120 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath and treated with water (18 ml). Stirring of the resulting suspension was maintained at approximately 20 ° C. for 15 hours, and then filtered through a Buchner funnel and the panel was washed with isopropanol. The wet solid was dried in a drying chamber at a temperature of 50 ° C in vacuo to constant weight to obtain 50 g of a compound of formula (III) with a high degree of chemical purity in crystalline form A, where the main peaks (expressed in 2θ °) were detected at 4.83 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62. The specified crystalline product is characterized by a DSC thermogram shown in figure 2, and a water content of less than 0.1%.
Соединение формулы (III) может быть рекристаллизовано из изопропанола само с получением соединения формулы (III) со степенью чистоты, рассчитанной с помощью ВЭЖХ, превышающей 99%.The compound of formula (III) can be recrystallized from isopropanol itself to give a compound of formula (III) with a degree of purity calculated by HPLC in excess of 99%.
Пример 3. Синтез миглустата формулы (I)Example 3. The synthesis of miglustate formula (I)
Раствор, полученный путем смешивания N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III), полученного, как в примере 2 (105,1 г, 0,17 моль), в метаноле (500 мл) в присутствии 32% НСl (43,5 г), обрабатывали 16% Pd/C (10,2 г). Поддерживали интенсивное перемешивание смеси в атмосфере водорода при 4 бар в течение приблизительно 4 часов, а затем фильтровали через перлитовую панель и концентрировали полученный раствор при низком давлении. Полученный таким образом остаток твердого вещества растворяли в воде (100 мл) и полученный кислый раствор пропускали через колонку на ионообменной смоле, активируемой основной формой (Amberlite IRA 900Сl). Фракции, в которых нингидриновая проба была положительной, объединяли и концентрировали при низком давлении с получением 50 г миглустата в виде маслянистого остатка, имеющего степень химической чистоты, превышающую 98%, рассчитанную с помощью ВЭЖХ.A solution obtained by mixing N-butyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucite of the formula (III) obtained as in Example 2 ( 105.1 g, 0.17 mol), in methanol (500 ml) in the presence of 32% Hcl (43.5 g), was treated with 16% Pd / C (10.2 g). The mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere at 4 bar for about 4 hours, and then filtered through a pearlite panel and the resulting solution was concentrated under low pressure. The solid residue thus obtained was dissolved in water (100 ml) and the resulting acidic solution was passed through a column on an ion exchange resin activated by the basic form (Amberlite IRA 900Cl). Fractions in which the ninhydrin sample was positive were combined and concentrated at low pressure to give 50 g of miglustat as an oily residue having a degree of chemical purity in excess of 98% calculated by HPLC.
Пример 4. Кристаллизация миглустата формулы (I)Example 4. Crystallization of miglustate of the formula (I)
Разбавляли 200 г миглустата формулы (I), полученного, как в примере 3, в метаноле и обрабатывали ацетоном при медленном добавлении по каплям при перемешивании при приблизительно 20°С. Поддерживали перемешивание образовавшейся суспензии при одинаковой температуре в течение 5 часов, а затем фильтровали через воронку Бюхнера и промывали полученное твердое вещество ацетоном и сушили при 50°С в вакууме до постоянного веса. Получали 131 г миглустата со степенью чистоты, превышающей 99,5%, рассчитанной с помощью ВЭЖХ.200 g of miglustate of formula (I), prepared as in Example 3, were diluted in methanol and treated with acetone with slow addition dropwise with stirring at approximately 20 ° C. The resulting suspension was stirred at the same temperature for 5 hours, then filtered through a Buchner funnel and the resulting solid was washed with acetone and dried at 50 ° C in vacuo to constant weight. Received 131 g miglustat with a degree of purity in excess of 99.5%, calculated using HPLC.
Полученный таким образом продукт находился в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризовался XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27+0,2° в 2θ, как показано на фигуре 3; a DSC-термограмма имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации, как показано на фигуре 4.The product thus obtained was in crystalline form, referred to as Form I in this document, characterized by the XRPD spectrum shown in Figure 3, where the main peaks (expressed in 2θ °) were detected at 9.93, 11.82, 14.46, 15 , 84, 16.41, 17.76, 17.94, 19.41, 20.01, 20.79, 21.21, 22.14, 22.62, 23.40, 24.75, 26.04 and 30.27 + 0.2 ° in 2θ, as shown in figure 3; a DSC thermogram has an endothermic peak at 129-130 ° C, which indicates the process of condensation, as shown in figure 4.
Пример 5. Кристаллизация миглустата формулы (I)Example 5. Crystallization of miglustate of the formula (I)
Разбавляли 200 г миглустата в форме масла, полученного, как в примере 3, с 100 мл метанола и оставляли перемешиваться при 50°С. Поддерживая температуру, добавляли по каплям 1000 мл ацетона в течение приблизительно 1 ч. Кристаллизовалось белое твердое вещество. По окончании добавления смесь охлаждали до температуры окружающей среды за приблизительно 2 ч и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение приблизительно 15 ч. Твердое вещество извлекали путем фильтрации через воронку Бюхнера и промывали ацетоном. Твердое вещество сушили при низком давление при приблизительно 50°С до получения постоянной массы. Извлекали 131 г кристаллического миглустата.200 g of miglustat were diluted in the form of an oil obtained as in Example 3 with 100 ml of methanol and allowed to mix at 50 ° C. While maintaining the temperature, 1000 ml of acetone was added dropwise over about 1 hour. A white solid crystallized. Upon completion of the addition, the mixture was cooled to ambient temperature in about 2 hours and allowed to stir at this temperature for about 15 hours. The solid was recovered by filtration through a Buchner funnel and washed with acetone. The solid was dried at low pressure at approximately 50 ° C. until a constant weight was obtained. 131 g of crystalline miglustate were recovered.
Полученный таким образом продукт находился в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризующейся XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ, как показано на фигуре 3; a DSC-термограмма имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации, как показано на фигуре 4.The product thus obtained was in crystalline form, referred to in this document as Form I, characterized by the XRPD spectrum shown in Figure 3, where the main peaks (expressed in 2θ °) were detected at 9.93, 11.82, 14.46, 15 , 84, 16.41, 17.76, 17.94, 19.41, 20.01, 20.79, 21.21, 22.14, 22.62, 23.40, 24.75, 26.04 and 30.27 ± 0.2 ° in 2θ, as shown in figure 3; a DSC thermogram has an endothermic peak at 129-130 ° C, which indicates the process of condensation, as shown in figure 4.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014129930A RU2678085C2 (en) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | Iminosugar in crystal form |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014129930A RU2678085C2 (en) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | Iminosugar in crystal form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014129930A RU2014129930A (en) | 2016-02-10 |
| RU2678085C2 true RU2678085C2 (en) | 2019-01-23 |
Family
ID=55313178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014129930A RU2678085C2 (en) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | Iminosugar in crystal form |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678085C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762605C1 (en) * | 2020-12-28 | 2021-12-21 | Нестерук Владимир Викторович | Method for producing (2r,3r,4r,5s)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU917697A3 (en) * | 1977-08-27 | 1982-03-30 | Байер Аг (Фирма) | Process for producing derivatives of 3,4,5-tri-hydroxypyridine or their salts |
| EP0367748B1 (en) * | 1988-11-03 | 1995-01-25 | G.D. SEARLE & COMPANY | Novel antiviral compounds |
| US5472969A (en) * | 1993-05-13 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Method of inhibiting glycolipid synthesis |
-
2014
- 2014-07-21 RU RU2014129930A patent/RU2678085C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU917697A3 (en) * | 1977-08-27 | 1982-03-30 | Байер Аг (Фирма) | Process for producing derivatives of 3,4,5-tri-hydroxypyridine or their salts |
| EP0367748B1 (en) * | 1988-11-03 | 1995-01-25 | G.D. SEARLE & COMPANY | Novel antiviral compounds |
| US5472969A (en) * | 1993-05-13 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Method of inhibiting glycolipid synthesis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Carlos R.r. et al, Synthesis, 1999, N 4, 571-573. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762605C1 (en) * | 2020-12-28 | 2021-12-21 | Нестерук Владимир Викторович | Method for producing (2r,3r,4r,5s)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014129930A (en) | 2016-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018104449A (en) | Macrolide solid state form | |
| HU227474B1 (en) | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. | |
| DK2027137T3 (en) | Imino and aminosugar PURIFICATION | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| RU2160731C2 (en) | Intermediate products for preparation of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone 2-yl)methylpiperidine, method of preparation thereof and method of preparing 1- benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methylpiperidine and use thereof | |
| JP2010143925A (en) | METHOD FOR PRODUCING (R)-alpha-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL | |
| US9079856B2 (en) | Synthesis of a glycosyltransferase inhibitor | |
| JP2008285445A (en) | Industrial method for producing sarpogrelate hydrochloride | |
| RU2678085C2 (en) | Iminosugar in crystal form | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| JP5090770B2 (en) | Industrial production method of sarpogrelate hydrochloride | |
| US8802155B1 (en) | Iminosugar in crystalline form | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| DE112011101112T5 (en) | A process for producing 1- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -4- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] -1-butanone and acid addition salts thereof | |
| US20040077683A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-$g(a)-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| CN107382947B (en) | Quercetin derivative and preparation method and application thereof | |
| WO2004043952A1 (en) | Novel 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone derivatives, method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CZ20023694A3 (en) | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-methanols | |
| WO2000078753A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine and structurally related compounds | |
| WO2015037716A1 (en) | Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound | |
| EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| JP5419570B2 (en) | Method for purifying 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine | |
| JP2010105935A (en) | METHOD FOR PURIFYING 4-(8-CHLORO-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDENE)-1-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER | |
| JP2022074008A (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| DE2813287A1 (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF 2-BENZOYL-3,3-DIMETHYL-7-OXO-ALPHA- (4-BENZYLOXYPHENYL) -4-THIA-2,6-DIAZABICYCLO-SQUARE CLAMP ON 3.2.0 SQUARE CLAMP FOR HEPTANE-6-VACUINE ACID BENZYLE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200722 |