RU2673038C2 - Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа - Google Patents
Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673038C2 RU2673038C2 RU2016101140A RU2016101140A RU2673038C2 RU 2673038 C2 RU2673038 C2 RU 2673038C2 RU 2016101140 A RU2016101140 A RU 2016101140A RU 2016101140 A RU2016101140 A RU 2016101140A RU 2673038 C2 RU2673038 C2 RU 2673038C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bifunctional antibody
- enzyme
- iduronate
- amino acid
- treatment
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии, в частности к бифункциональному антителу, соединенному с последовательностью фермента идуронат-2-сульфатазы посредством глицин-серинового мостика, обладающему высокой аффинностью к инсулиновому рецептору человека. Изобретение позволяет эффективно осуществлять лечение мукополисахаридоза II типа. 2 ил., 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области создания лекарственных средств с ферментативной активностью, в частности - бифункциональное антитело, соединенное с последовательностью фермента идуронат-2-сульфатазы посредством глицин-серинового мостика и высокоаффинное к инсулиновому рецептору человека. Бифункциональное антитело проявляет полную ферментативную активность идуронат-2-сульфатазы благодаря высокой степени конвертации цистеина в формилглицин в активном ферментном центре, а также содержит высокое количество N-соединенных гликанов с маннозо-6-фосфатными остатками.
Это соединение предназначено для использования в качестве активного компонента при изготовлении лекарственных средств в ферментативной заместительной терапии орфанного заболевания - мукополисахаридоза II типа или синдрома Хантера.
Мукополисахаридозы (МПС) - группа, объединяющая девять (I-IX, с промежуточными формами - 14) метаболических заболеваний, обусловленных более чем 40 генетическими нарушениями, приводящими к отсутствию или функциональной недостаточности ряда лизосомальных ферментов, участвующих в гидролитическом расщеплении гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Гликозаминогликаны - олигосахариды, принимающие участие в формировании костей, хрящей, связок, роговицы, кожи, соединительной ткани и синовиальной жидкости (Burrow and Leslie 2008, Muenzer 2011).
У пациентов, страдающих мукополисахаридозом, наблюдается недостаточность или отсутствие, как минимум, одного из 11 ферментов катаболизма гликозаминогликанов, что с течением времени приводит к постепенному накоплению этих углеводов в клетках, жидкостях организма и соединительной ткани. В результате, перманентное накопление мукополисахаридов приводит к повреждению клеток, дисфункциям тканей и органов, наиболее часто характеризующимся гипретензионно-гидроцефальным синдромом, гепатоспленомегалией, сердечно-сосудистой недостаточностью, костно-суставными осложнениями, функциональными расстройствами ЦНС вплоть до тяжелых когнитивных расстройств и деменций.
Мукополисахаридоз II типа (МПС-II, синдром Хантера), в отличие от всех остальных форм мукополисахаридозов, имеющих аутосомно-рецессивный тип наследования, представляет собой единственную форму мукополисахаридозов с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. МПС II - гетерогенная по клиническим проявлениям, прогрессирующая патология лизосомального накопления, возникающая вследствие недостаточности фермента идуронат-2-сульфатазы (идурсульфазы). Данный фермент в норме участвует в деградации мукополисахаридов дерматан-сульфата и гепаран-сульфата за счет гидролитического отщепления О-связанной сульфатной группы. Соответственно, в случае МПС II основной патогенетический механизм связан с прогрессирующим накоплением дерматан- и гепаран-сульфатов в лизосомах.
Несмотря на гетерогенность в скорости прогрессии заболевания, начало проявления признаков и симптомов обычно происходит между 2.5 и 4.5 годами. Более раннее развитие симптомов, как правило, означает более тяжелое течение болезни. Наиболее частыми клиническими симптомами МПС-II являются задержка умственного развития, увеличенный язык, характерные патологии лицевого скелета, алопеция, аномалии развития зубов, рестриктивное заболевание легких, гепатоспленомегалия, патология клапанов сердца, костно-суставные патологии, тяжелая низкорослость. Также, часто наблюдаются прогрессирующие неврологические расстройства, сопровождающиеся гидроцефалией и повышенным внутричерепным давлением. Смертельный исход обычно наступает в течение второй-третьей декады жизни, чаще всего, по причине дыхательной и/или сердечной недостаточности. Важно подчеркнуть, что заболевание протекает с вовлечение в патологический процесс нервной системы, в том числе со снижением интеллекта.
На сегодняшний день имеется два принципиальных способа лечения МПС II в России - ферментативно-заместительная терапия и симптоматическая терапия (включает в себя применение гепатопротекторов, сердечно-сосудистых и противовоспалительных средств, витаминов и препаратов, улучшающих антиоксидантную защиту). Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток для лечения МПС II, в отличии от мукополисахаридоза I типа, не эффективно.
Стандарт лечения мукополисахаридоза II типа, утвержденный Минздравом РФ (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению мукополисахаридоза типа II, 2013), предусматривает использование ферментативной заместительной терапией препаратом Элапраза (Шайер, США) представляющей собой рекомбинантный фермент -идурсульфазу. При проведении ферментативной заместительной терапии продолжительность жизни больных с синдромом Хантера увеличивается в несколько раз.
Элапраза (МНН: Идурсульфаза) - орфанный (в США и Европе) медицинский продукт, представляющий рекомбинантную идуронат-2-сульфатазу человека. Этот фермент отвечает за гидролиз С2-сульфатных эфирных связей остатков идуроновой кислоты, входящей в состав глюкозаминогликанов (мукополисахаридов) дерматан-сульфата и гепаран-сульфата (Burrow and Leslie 2008).
Рекомбинантный фермент продуцируется в линии клеток человека (HT-1080), что обеспечивает естественный паттерн гликозилирования зрелого фермента, в виде секретируемого в культуральную среду мономерного белка с приблизительной массой 76 кДа. Это 525-аминокислотный белок, который образуется из 550-аминокислотного предшественника путем отрезания 25-аминокислотного сигнального пептида.
Экспрессированная идурсульфаза проходит сложную схему очистки, состоящую из шести этапов хроматографии, двух этапов ультрафильтрации и этапа фильтрации от вирусных частиц.
Идурсульфаза содержит две дисульфидные связи и восемь N-связанных сайтов гликозилирования, занятых сложными высокоманнозными олигосахаридами. Присутствие в олигосахаридных цепях остатков маннозо-6-фосфатов (М6Р) позволяет рекомбинантному ферменту связываться с М6Р-рецепторами на поверхности целевых клеток, что приводит в интернализации белка в клетки, попадание внутрь лизосом и деградацию лизосомальных мукополисахаридов.
Билогическая активность идурсульфазы также в значительной степени зависит от посттрансляционной модификации консервативного остатка цистеина в положении 59, преобразуемого в формилглицин. Как и прочие сульфатазы, идурсульфаза содержит двухвалентные катионы (в данном случае, кальций), которые участвуют в обеспечении каталитической активности фермента.
Оригинальный препарат Элапраза разработан компанией Transkaryotic Therapies Inc. и производится Shire Human Genetic Therapies Inc.
Обычный режим введения Элапразы - 0.5 мг/кг веса тела, раз в неделю, путем внутривенной инфузии в течение 3 часов (время инфузии может быть постепенно сокращено до 1 часа).
Основной минус при использовании ферментативной заместительной терапии Элапразой, является тот факт, что фермент не способен проникать через гематоэнцефалический барьер и таким образом в дальнейшем не предотвращает нейродегенеративные последствия заболевания. В итоге, даже при использовании ФЗТ Элапразой пациенты в основном погибают в возрасте 20 лет от нейродегенеративных последствий (Burrow and Leslie 2008, Wraith et al. 2008).
Задача заявляемой группы изобретений:
- расширить арсенал лекарственных средств для лечения мукополисахаридоза II типа
Задача решена путем
- получением лекарственного средства на основе бифункционального антитела, соединенного с последовательностью фермента идуронат-2-сульфатазы посредством глицин-серинового мостика и высокоаффинного к инсулиновому рецептору человека. соответствующего последовательностям по SEQ ID NO 1 и SEQ ID NO 2.
- увеличенной энзиматической активностью лекарственного средства, которая обеспечивается высоким содержанием формилглицина в положении 517 SEQ ID NO 2 (более 80%) и высокой специфичностью, благодаря увеличенному содержанию гликанов с маннозо-6-фосфатными остатками
Изобретение проиллюстрировано следующими фигурами:
Фиг.1. Сравнение специфической активности бифункционального антитела (ИДС-биМАТ) с препаратом Элапраза на синтетическом флуорогенном субстрате 4-метилумбеллиферил-α-L-идуронит-2-сульфат-Na2 (4-MU-αIdoA-2S)
Фиг.2. Сравнительное содержание маннозо-6-фосфата в бифункциональном антителе ИДС-биМАТ с препаратом Элапраза
Пример 1. Определение уровня ферментативной активности бифункционального антитела, соединенного с аминокислотной последовательностью идуронат-2-сульфатазы
Специфическую активность бифункционального антитела определяют флюориметрическим анализом используя 4-мутилумбеллиферил-L-идуронид-2-сульфат (4-MUS) (Moscerdam Substrates, Нидерланды) (Voznyi, Keulemans and van Diggelen 2001). В процессе проведения анализа субстрат гидролизуется идуронат-2 сульфотазой с получением 4-мутилумбеллиферил-L-идуронид (MUBI), которая гидролизуется идуронидазой (IDUA, Aldurazyme, Genzyme, США) до 4-метилумбеллиферила (4-MU), который детектируют флуориметрически, используя настройки флуориметра: возбуждение флуоресценции при длине волны 450 нм и детекции флуоресценции при длине волны 365 нм. Калибровочную кривую строят по стандартному раствору 4-MU (Sigma-Aldrich, США). В ходе анализа смесь сначала инкубируют при 37°C, значении водородного показателя pH=4.5 в течение 4 часов, затем добавляют IDUA в количестве 12 мкг и дополнительно инкубируют смесь при 37°C в течение 24 ч. Инкубацию останавливают добавлением 0,2 мл 0,5 M карбоната натрия pH=10,3. Полученные результаты ферментативной активности бифункционального антитела ИДС-биМАТ в сравнении с препаратом Элапраза проиллюстрированы на Фиг.1.
Пример 2. Определение содержания формилглицина
Для определения содержания формилглицина используют метод абсолютного количества (AQUA). Выбирают пептидную последовательность AQQAVCAPSRVSF, включающую Cys-84, из данных пептидных карт, полученных комбинацией различных условий гидролиза при проведении анализа масс-спектрометрии MALDI-MS/MS и жидкостной хроматографии с ионизацией электроспреем совместно с масс- спектрометрией (LC-ESI-MS/MS). Выбранный пептид метят тяжелым изотопом (С13/N15) по Ала-7 положению, так, что его масса увеличивается на 4 Да. Стандартные растворы Cys-AQUA и FGly-AQUA обрабатывают бицинхиноновой кислотой с использованием набора для определения концентрации (Thermo Scientific Waltham, MA). Пептиды цистеиновый (Cys-) и формилглициновый (FGly-) идентифицируют в каждом образце хроматографически LC-ESI-MS/MS с использованием соответствующих стандартов, затем определяют их относительное количество. Образцы, дегликозилируют обработкой пептид-N-гликозидазой F, дитиотрейтолом и алкилируют с йодацетамидом.
Каждый образец расщепляют химотрипсином в трех индивидуальных повторностях и анализируют хроматографически LC-ESI MS/MS для определения содержания обоих пептидов. Основные пики цистеинового и формилглицинового пептидов экстрагируют из хроматограмм с применением метода экстракционной ионной хроматографии. Относительное количество формилглицинового и цистеинового пептидов в положении 84 рассчитывают на основании площади пиков по данным экстракционной ионной хроматографии. Значения отношения площадей рассчитываются отдельно для каждого из трех повторов, на основании чего рассчитывают средние значения и стандартные отклонения, приведенные в таблице 1.
Таблица 1. Определение количества формилглицина в бифункциональном анителе и препарате Элапраза по площади основного пика..
Номер образца (повторности) | Площадь пика формилглицина, % | |||
Бифункциональное антитело ИДС-биМАТ |
Элапраза | |||
101115 | 201115 | 241115 | ||
1 | 90,2 | 92,2 | 89,9 | 67,5 |
2 | 89,5 | 90,3 | 91,2 | 64,3 |
3 | 89,3 | 90,9 | 91 | 72 |
Среднее | 90,5±0,92 | 67,9±3,86 |
Пример 3. Определение уровня маннозо-6-фосфата в сравнении с препаратом Элапраза
Анализируемый образец бифункционального антитела или препарата Элапраза гидролизуют трифторуксусной кислотой в конечной концентрации 6,75 М при 100°С в течение 90 минут. После гидролиза образцы отмывают в вакуумной центрифуге, осадок ресуспендируют в воде и фильтруют с использованием стерилизующей фильтрации с диаметром пор фильтра 0,22 мкм. Разделение маннозо-6-фосфата проводят с использованием высокоэффективной анионообменной хроматографии импульсным амперометрическим детектированием на хроматографической системе (Dionex, Sunnyvale, CA) с применением колонки Dionex CarboPAC™PA-10 [4×250 mm] и предколонки Dionex AminoTrap [3×30 mm]. Элюцию маннозо-6-фосфата проводят градиентом от 17% до 70% буфера, содержащего 100 мм натрия гидроксида и 1 М натрия ацетата за 21 минуту при 25°С со скоростью потока 1 мл/мин. Калибровочную кривую и количественное определение сахаров проводят используя стандартный раствор маннозо-6-фосфата (Sigma, США) (Zhou et al. 2002). Молярное отношение маннозо-6-фосфата рассчитывают исходя из молекулярной массы гликозилированного белка и его концентрации. Данные по содержанию маннозо-6-фосфата в бифункциональном антителе ИДС-биМАТ и препарате Элапраза приведены на Фиг.2.
Пример 4. Связывание бифункционального антитела ИДС-биМАТ с α-субъединицей человеческого инсулинового рецептора (HIR-ECD), экспрессированного в CHO клетках в иммуноферментном анализе
Афинность бифункционального антитела ИДС-биМАТ к инсулиновому рецептору человека HIR определяют с использованием иммуноферментного анализа. Для экспрессии инсулинового рецептора используют клетки яичников китайского хомячка CHO, трансфецированные плазмидой HIR-ECD и далее выращивают их в бессывороточной среде. Белок HIR-ECD выделяют с использованием афинных колонок, как описано (Boado, Zhang and Pardridge 2007). Очищенный белок HIR-ECD наносят в лунки Nunc-Maxisorb 96-луночного планшета, проводят связывание вариабельного участка бифункционального антитела к HIR ECD. Детектирование проводят с использованием биотинилированных козьих античеловеческих IgG (H+L) вторичных антител, с добавлением авидина, и биотинилировали пероксидазой (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Концентрацию бифункционального антитела ИДС-биМАТ, при которой происходит 50% максимальное связывание, определяют с использованием нелинейного регрессионного анализа.
Таким образом, изобретение представляет собой бифункциональное антитело, вариабельная часть которого является аффинной к человеческому инсулиновому рецептору, а С-концевой участок тяжелых цепей антитела содержит аминокислотную последовательность полноразмерного фермента идуронат-2-сульфатазы, соединенного посредством глицин-серинового участка. Соединение проявляет высокую специфическую идуронат-2-сульфатазную активность и способность взаимодействовать с инсулиновым рецептором человека, что предполагает использование настоящего изобретения для ферментатативной заместительной терапии синдрома Хантера или мукополисахаридоха II типа
Список литературы:
Boado, R.J., Y. Zhang & W.M. Pardridge (2007) Humanization of anti-human insulin receptor antibody for drug targeting across the human blood-brain barrier. Biotechnol Bioeng, 96, 381-91.
Burrow, T.A. & N.D. Leslie (2008) Review of the use of idursulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II. Biologics: Targets & Therapy, 2, 311-320.
Muenzer, J. (2011) Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology, 50, v4-v12.
Voznyi, Y.V., J.L. Keulemans & O.P. van Diggelen (2001) A fluorimetric enzyme assay for the diagnosis of MPS II (Hunter disease). J Inherit Metab Dis, 24, 675-80.
Wraith, J.E., M. Scarpa, M. Beck, O.A. Bodamer, L.De Meirleir, N. Guffon, A. Meldgaard Lund, G. Malm, A.T. Van der Ploeg & J. Zeman (2008) Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. European Journal of Pediatrics, 167, 267-277.
Zhou, Q., J. Kyazike, T. Edmunds & E. Higgins (2002) Mannose 6-phosphate quantitation in glycoproteins using high-pH anion-exchange chromatography with pulsed amperometric detection. Anal Biochem, 306, 163-70.
Claims (1)
- Бифункциональное антитело, соединенное с последовательностью фермента идуронат-2-сульфатазы посредством глицин-серинового мостика, обладающее высокой аффинностью к инсулиновому рецептору человека, при этом легкая цепь антитела представлена аминокислотной последовательностью SEQ ID NO 1, тяжелая цепь, соединенная с аминокислотной последовательностью идуронат-2-сульфатазы посредством глицин-серинового аминокислотного мостика, представлена аминокислотной последовательностью SEQ ID NO 2.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016101140A RU2673038C2 (ru) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016101140A RU2673038C2 (ru) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016101140A RU2016101140A (ru) | 2017-07-24 |
RU2016101140A3 RU2016101140A3 (ru) | 2018-04-28 |
RU2673038C2 true RU2673038C2 (ru) | 2018-11-21 |
Family
ID=59498380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016101140A RU2673038C2 (ru) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2673038C2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023022629A1 (ru) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" | Направленная доставка терапевтических ферментов |
RU2811100C1 (ru) * | 2022-12-29 | 2024-01-11 | Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" | Соединение, содержащее терапевтический фермент и транспортный элемент, соединенные друг с другом непосредственно или при помощи линкера |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011044542A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing iduronate 2-sulfatase activity in the cns |
RU2010134412A (ru) * | 2008-01-18 | 2012-02-27 | Байомарин Фармасьютикал Инк. (Us) | Изготовление активных высокофосфорилированных лизосомальных ферментов сульфатаз человека и их применение |
US20140178350A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-06-26 | Bioasis Technologies, Inc. | Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof |
US20140322132A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-30 | Bioasis Technologies, Inc. | Fragments of p97 and uses thereof |
WO2015009961A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Armagen Technologies, Inc. | Compositions and methods related to structures that cross the blood brain barrier |
-
2016
- 2016-01-18 RU RU2016101140A patent/RU2673038C2/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2010134412A (ru) * | 2008-01-18 | 2012-02-27 | Байомарин Фармасьютикал Инк. (Us) | Изготовление активных высокофосфорилированных лизосомальных ферментов сульфатаз человека и их применение |
WO2011044542A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing iduronate 2-sulfatase activity in the cns |
US20140178350A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-06-26 | Bioasis Technologies, Inc. | Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof |
US20140322132A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-30 | Bioasis Technologies, Inc. | Fragments of p97 and uses thereof |
WO2015009961A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Armagen Technologies, Inc. | Compositions and methods related to structures that cross the blood brain barrier |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023022629A1 (ru) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" | Направленная доставка терапевтических ферментов |
RU2811100C1 (ru) * | 2022-12-29 | 2024-01-11 | Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" | Соединение, содержащее терапевтический фермент и транспортный элемент, соединенные друг с другом непосредственно или при помощи линкера |
RU2814280C1 (ru) * | 2023-02-21 | 2024-02-28 | Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" | Фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения недостаточности лизосомального фермента у субъекта, имеющего мукополисахаридоз ii типа |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016101140A3 (ru) | 2018-04-28 |
RU2016101140A (ru) | 2017-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020256322B2 (en) | Dose escalation enzyme replacement therapy for treating acid sphingomyelinase deficiency | |
Kizhner et al. | Characterization of a chemically modified plant cell culture expressed human α-Galactosidase-A enzyme for treatment of Fabry disease | |
Schedin‐Weiss et al. | The role of protein glycosylation in Alzheimer disease | |
McVie-Wylie et al. | Biochemical and pharmacological characterization of different recombinant acid α-glucosidase preparations evaluated for the treatment of Pompe disease | |
TWI711632B (zh) | 靶向治療性溶小體酶融合蛋白及其用途 | |
Weinstock et al. | Macrophages expressing GALC improve peripheral Krabbe disease by a mechanism independent of cross-correction | |
RU2673038C2 (ru) | Лекарственное средство на основе бифункционального антитела для лечения мукополисахаридоза II типа | |
WO2003068255A1 (en) | Compositions and methods for improving enzyme replacement therapy of lysosomal storage diseases | |
Jung et al. | Characterization of α-l-Iduronidase (Aldurazyme®) and its complexes | |
Massaccesi et al. | Isoenzyme pattern and partial characterization of hexosaminidases in the membrane and cytosol of human erythrocytes | |
RU2811100C1 (ru) | Соединение, содержащее терапевтический фермент и транспортный элемент, соединенные друг с другом непосредственно или при помощи линкера | |
KR20240045299A (ko) | 치료 효소의 표적화 전달 | |
JP2018538008A (ja) | リソソーム酵素の取り込みを中和する抗体または他の因子の検出のための細胞ベースアッセイ | |
WO2005116239A2 (en) | Diagnostic assays for neurodegenerative diseases | |
Rostyslav et al. | Cell Surface Glycans at SLE–Changes During Cells Death, Utilization for Disease Detection and Molecular Mechanism Underlying Their Modification |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20220228 |