RU2668827C2 - Топическая противомикробная дерматологическая композиция - Google Patents
Топическая противомикробная дерматологическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668827C2 RU2668827C2 RU2015140996A RU2015140996A RU2668827C2 RU 2668827 C2 RU2668827 C2 RU 2668827C2 RU 2015140996 A RU2015140996 A RU 2015140996A RU 2015140996 A RU2015140996 A RU 2015140996A RU 2668827 C2 RU2668827 C2 RU 2668827C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- composition according
- kda
- peptide
- antimicrobial
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 51
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 claims 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 37
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 10
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- -1 for example Proteins 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 2
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000005712 elicitor Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZAWHJNTHSHGD-SIDOVBMKSA-N (2S)-6-amino-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanamide Polymers CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(N)=O XWZAWHJNTHSHGD-SIDOVBMKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100026887 Beta-defensin 103 Human genes 0.000 description 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 1
- 235000012035 Boswellia serrata Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000017367 Guainella Nutrition 0.000 description 1
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 1
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 1
- 101000912247 Homo sapiens Beta-defensin 103 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 101100274508 Oryza sativa subsp. japonica CKI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- APZYKUZPJCQGPP-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropiperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCCCC(=O)N1CCCCC1 APZYKUZPJCQGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZYMCXUWEZQKVIO-IJAHCEAPSA-N acetic acid (2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanamide Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ZYMCXUWEZQKVIO-IJAHCEAPSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 102000018568 alpha-Defensin Human genes 0.000 description 1
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 description 1
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002289 effect on microbe Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- LIODALMQEWEPTB-OWIKXPBHSA-N iseganan hcl Chemical compound Cl.C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N1)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 LIODALMQEWEPTB-OWIKXPBHSA-N 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- GBTVWZMJUZJPBU-AWEZNQCLSA-N methyl (2s)-2-(hexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 GBTVWZMJUZJPBU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108010062940 pexiganan Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L tyrosinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=C([O-])C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1729—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к дерматологии. Предложено применение топической противомикробной дерматологической композиции в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии, включающей комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида, соединенного с липидом, и гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом от 100 кДа до 800 кДа или одной из ее солей, причем противомикробный пептид представляет собой гексапептид, соединенный с пальмитиновой кислотой, содержащий дисульфидные мостики. Технический результат состоит в улучшении инфекционной симптоматики в ситуации, когда лечение антибиотиками не принесло улучшения, или в более быстром действии комбинации заявленного пептида с гиалуроновой кислотой. 10 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новой композиции, используемой в терапевтических целях, проявляющей противомикробные свойства, а точнее новой композиции на основе гиалуроновой кислоты и положительно заряженного противомикробного пептида, используемой в медицине человека и ветеринарии, в том числе и в дерматологии и офтальмологии для лечения микробных инфекций.
Кожа представляет собой одновременно и живой анатомический барьер, и зону обмена между телом и окружающим его пространством, эффективность которого обуславливает поддержание правильного гомеостатического равновесия. Кожа является органом, содержащим многочисленные встроенные прослойки, от поверхностного слоя эпидермиса до более глубоких слоев, таких как дерма или гиподерма, где каждый из этих слоев выполняет функции, которые в комбинации позволяют коже реагировать и адаптироваться к окружающему пространству.
Эпидерма, главным образом состоящая из кератиноцитов, меланоцитов и клеток Лангерганса, имеет различную толщину, варьирующую в зависимости от различных частей тела, и представляет собой внешний слой кожи для обеспечения защиты тела от его внешнего окружения. Дерма представляет собой более плотный слой, пересекаемый нервными волокнами и кровеносными сосудами, состоящими главным образом из коллагена, эластина, протеогликанов и гликозаминогликанов, в основном синтезируемых кожными фибробластами. Волокна коллагена обеспечивают механическую прочность и структуру кожи; эластин отвечает за эластичность кожи, а гликозаминогликаны и протеогликаны играют основную роль в структуризации и увлажнении кожи. Самым глубоким слоем кожи является гиподерма, содержащая адипоциты, которые производят липиды, обеспечивающие образование жирового слоя, защищающего мышцы, кости и внутренние органы от ударов.
Изменения в структуре эпидермиса, такие как увеличение влажности или появление раздражений или кожных ран различного происхождения или развитие дерматоза, способствуют заражению кожи патогенными микроорганизмами. Быстрое размножение микробов в результате приводит к изменению условий заживления раны, замедляя или блокируя их, и способствует распространению инфекции из первичной раны.
Таким образом, кожу постоянно атакуют патогенные микроорганизмы, но роговой слой эпидермиса благодаря своему показателю рН, относительно низкому содержанию воды и наличию пептидов с антибактериальным действием обладает бактерицидным действием и играет роль первичной противомикробной защиты от патогенных микроорганизмов.
Большинство бактериальных колоний превращается в биопленки - мембранные структуры для обеспечения микробной деятельности, искажающие факторы роста и заживления ран посредством создания воспалительного процесса, предотвращающего процессы эффективной противомикробной защиты. По причине широко распространенного и иногда чрезмерного использования антибиотиков бактерии развили устойчивость к антибиотикам, что снижает или сводит на нет антибактериальную эффективность антибиотиков. Бактерии из биопленок являются устойчивыми к большинству антибиотиков и антисептиков, и, следовательно, важно разрабатывать композиции, которые способны бороться с патогенными микроорганизмами, и при этом поддерживать гомеостаз, насколько это возможно, и не способствовать образованию резистентных штаммов, опасных для человека или окружающей среды.
Известно, что положительно заряженные противомикробные пептиды действуют на мембрану бактерий посредством электростатического взаимодействия между положительно заряженным пептидом и отрицательно заряженными фосфолипидами, находящимися во внешней структуре мембран Грамм-отрицательных бактерий, тогда как в случае Грамм-положительных бактерий взаимодействие происходит между пептидом и составляющими пептидогликанов в плазматической мембране бактерий. Наличие у противомикробных пептидов положительного заряда объясняет их сродство к отрицательно заряженным мембранам бактерий, и прикрепление протекает гораздо легче из-за наличия зарядов. После прикрепления пептиды изменяют проницаемость мембраны, образуя поры, которые провоцируют осмолиз, за которым следует отмирание бактерии.
Таким образом, противомикробные пептиды, в частности, положительно заряженные пептиды воздействуют на кожу, защищая ее от бактериальных инфекций и воспаления.
Дефензины представляют собой семейство природных противомикробных пептидов, связанных с неспецифическим или внутренним иммунитетом. Это небольшие положительно заряженные противомикробные пептиды, состоящие из цепочек от 36 до 42 аминокислот, имеющие в своем составе внутримолекулярные дисульфидные мостики. У человека они обладают большим спектром высокоэффективного антибактериального и противогрибкового действия и подразделяются на две группы, а именно α-дефензины и β-дефензины. Последние присутствуют в различных типах эпителия, а именно в кожном эпителии, слизистой оболочке рта и глаза и в многочисленных органах и играют важную роль при ответной реакции на инфекцию. β-Дефензины высвобождаются при активации специфических рецепторов - толл-подобных рецепторов (TLR).
Исследования показали, что комменсальная микрофлора и патогенная микрофлора используют различные способы активации β-дефензинов. Таким образом, кожа использует молекулярные методы для их дифференцирования и борьбы с бактериями.
Толл-подобные рецепторы (TLR) являются мембранными рецепторами, экспрессируемыми семейством генов TLR, играющими фундаментальную роль в распознавании патогенных микробов и активации внутреннего иммунитета. Они модулируют производство цитокинов, важных для эффективного иммунитета. TLR4 и TLR2 активны в процессе распознавания липополисахаридов (LPS), находящихся в Грамм-отрицательных бактериях. LPS представляет собой провоспалительный бактериальный эндотоксин. Более конкретно, TLR2 распознает пептидогликан Грамм-положительных бактерий, и TLR4 распознает LPS Грамм-отрицательных бактерий. В коже белки TLR2 и TLR4 экспрессируются кератиноцитами, и TLR2 экспрессируется в сальных железах.
Дефензины играют оригинальную роль элиситоров, то есть молекул, способных приводить в действие механизм защиты организма. Таким образом, они естественным образом присутствуют в коже и могут быть стимулированы для увеличения прочности ослабленной кожи. В окружающей среде, часто являющейся вредной, важно помогать биологическим функциям для поддержания качества и структуры красивой и здоровой кожи. Понятие элиситора подразумевает стимуляцию биологических путей, присутствующих в коже, для наилучшего противодействия внешнему воздействию.
Противомикробные свойства β-дефензина человека (HBD-3) описаны в патентной заявке WO 0192309.
Гиалуроновая кислота представляет собой природный полимер на основе дисахарида, содержащий блоки D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина, соединенные гликозидной связью. Ее свойства широко варьируют в зависимости от ее молекулярной массы. Гиалуроновые кислоты с высокой молекулярной массой более 1000 кДа эффективно используют для улучшения увлажнения кожи благодаря гидрофильной углеводной сетке, из которой они состоят. Гиалуроновые кислоты с низкой молекулярной массой менее ≈50 кДа способны преодолевать барьер рогового слоя и стимулировать рецепторы CD44, ответственные за неосинтез гиалуроновой кислоты в дерме.
Как и коллаген, гиалуроновая кислота является одной из основных составляющих внеклеточной матрицы дермы и играет важную роль в клеточном росте и поддержании увлажнения. В течение старения кожи наблюдают снижение концентрации гиалуроновой кислоты в дерме. Гиалуроновая кислота представляет собой глюкозаминогликан, часто используемый в косметических и дерматологических композициях, в основном в форме гиалуроната натрия, в том числе и для улучшения увлажнения, стимуляции заживления и природной защиты кожи. Ее также используют в эстетической хирургии для заполнения морщин, в медицинском лечении артроза и в офтальмологии. Различные производные гиалуроновой кислоты, сетчатой или несетчатой структуры, которые могут обладать хорошей устойчивостью к ферментному расщеплению и могут быть использованы, в частности, в косметических композициях, описаны, например, в заявке WO 2011090450. Различные формы гиалуроновой кислоты хорошо известны и находятся в продаже.
Было предложено скомбинировать гиалуроновую кислоту или ее производные с хондроитинсульфатом, как в заявке WO 2009073437 или к ретиноиду или олигосахариду как в патенте FR 2894827. Также были предложены соли гиалуроновой кислоты с тяжелыми металлами в составе противомикробных композиций, как было описано в заявке WO 8705517. В патенте US 6180601 описана фармацевтическая композиция, в которой используют гиалуроновую кислоту с низкой молекулярной массой, а именно от 50 до 200 кДа, и образующая матрицу, включающую пептид или белок, например, гормон роста. Заявка WO 2006130987 относится к пептидам, содержащим предпочтительно от 15 до 40 аминокислот, способных связываться одной стороной с гиалуроновой кислотой и другой стороной с бактериальной капсулой, содержащей гиалуроновую кислоту, и которые можно использовать в присутствии липида для образования липосом. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид, полученный из лактоферрина и гиалуроновой кислоты, описана в заявке WO 2010081800.
Благодаря исследованиям, проведенным заявителем, было показано, что можно получить эффективное противомикробное действие, аналогичное действию антисептиков и местных антибиотиков, при объединении положительно заряженного противомикробного пептида с гиалуроновой кислотой средней молекулярной массы. Также было показано, что противомикробная активность положительно заряженного пептида усиливается при объединении с гиалуроновой кислотой, стимулирующей производство β-дефензинов. Под противомикробной активностью подразумевается антибактериальное и/или противовирусное и/или противогрибковое действие.
Целью настоящего изобретения является предложение новой топической композиции, проявляющей противомикробные свойства, позволяющей эффективно лечить кожные микробные инфекции и укреплять натуральную защиту кожи без обращения к антибиотикам или химическим антисептикам.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является дерматологическая композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида и гиалуроновой кислоты со средней молекулярной массой или одной из ее солей.
Также объектом настоящего изобретения является топическая противомикробная дерматологическая композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного противомикробного положительно заряженного пептида, соединенного с липидом и гиалуроновой кислотой или одной из ее солей, с молекулярной массой от 100 до 800 кДа.
Наконец, объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида, соединенного с липидом и гиалуроновой кислотой со средней молекулярной массой или одной из ее солей, для применения в лечении микробных инфекций кожи, кожного защитного покрова или слизистых.
Благодаря своим противомикробным свойствам такая композиция необходима в дерматологии человека для лечения кожных ран.
Также она необходима в дерматологии и офтальмологии, а именно при лечении инфекций, связанных с хроническими глубокими ранами, фолликулитами, вторичными инфекциями при воспалительных дерматологических заболеваниях, блефаритами, мейбомитами и конъюнктивитами.
Согласно настоящему изобретению противомикробный положительно заряженный пептид предпочтительно является пептидом, включающим по меньшей мере 50 аминокислот, более предпочтительно от 3 до 30 аминокислот, и обладающим широким противомикробным спектром против Грамм-положительных и Грамм-отрицательных бактерий.
Например, можно использовать противомикробный положительно заряженный пептид, выбранный среди линейных пептидов со спиральной структурой, пептидов, содержащих один или более дисульфидных мостиков, и линейных пептидов с высоким содержанием аминокислот.
Противомикробный положительно заряженный пептид по изобретению, содержащий по меньшей мере 50, предпочтительно, менее 30 аминокислот, может быть выбран из, например, производных маганина, протегрина, индолицидина и гистатина. Так можно использовать синтетический положительно заряженный пептид, такой как пентахлоргидрат омиганана, аналог индолицина, хлогидрат исеганана, синтетический протегрин и ацетат пексиганана, аналог магаинина. Эти пептиды объединены посредством ковалентной связи с липидом, и предпочтительно, с жирной кислотой, такой как пальмитиновая кислота. В частности, эта ковалентная связь не является липосомной. Также можно использовать коммерчески доступный пептид, такой как Oligopeptide-10 (Grant Industries) или Shield Bact Peptide (Infinitec), который является гексапептидом, объединенным с пальмитиновой кислотой и содержащим дисульфидный мостик.
Противомикробное действие композиций по изобретению было обнаружено при проведении исследований in vitro и ex vivo, как указано далее, продемонстрировавших тройное действие, состоящее из нейтрализации микробных эндотоксинов для минимизации действия толл-подобных рецепторов, имитации действия β-дефензинов для обеспечения быстрого противоинфекционного эффекта и модуляции воспалительной реакции.
Противомикробный пептид предпочтительно должен быть амфифильным. Этот амфифильный характер усиливается при объединении положительно заряженного пептида с липидом и особенно с линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей предпочтительно от 6 до 22 атомов углерода, такой как олеиновая, линолевая, лауриновая, сапиеновая, стеариновая и пальмитиновая кислоты. Объединение жирной кислоты с пептидом происходит предпочтительно посредством образования ковалентной связи с по меньшей мере одной из аминокислот, составляющих пептид. Ковалентная связь может быть, например, амидной связью на N-терминальном конце пептида. Проведенные исследования показали, что усиленный таким образом амфифильный характер способствует фиксации положительно заряженного пептида на поверхности бактерий, и имеет следующие эффекты
- структурные нарушения во внешнем слое бактериальной мембраны;
- накопление жирной кислоты в форме мицелл на границе раздела мембран;
- перфорацию данной двойной мембраны при образовании ионных каналов.
Это тройное действие приводит впоследствии к разрушению бактерий, связанному с потерей непроницаемости их мембран и действием положительно заряженного пептида на внутрицитоплазматические анионные клетки-мишени.
Кроме того, противомикробный положительно заряженный пептид по изобретению показывает:
- широкий спектр действия, охватывающий Грамм-отрицательные и Грамм-положительные бактерии, инфекции слизистых, вирусные и паразитарные инфекции,
- высокую скорость действия, связанную с многочисленными клетками-мишенями в бактерии, поврежденными жирной кислотой,
- незначительный риск возникновения резистентности по сравнению с риском, отмеченным в случае традиционных антибиотиков.
Проведенные исследования также показали, что положительно заряженный антибактериальный пептид, использованный в изобретении, способен нейтрализовать отклик клеток хозяина на бактериальные эндотоксины независимо от типа бактерий (Грамм-положительных или Грамм-отрицательных), их производящих. Пептид также модулирует внутренний иммунный отклик посредством ограничения действия TLR и производства TNF α, сдерживающего воспалительный каскад и проистекающую из него цитокиновую бурю (IL-6, IL-1b, IL-1a).
Пептид также проявляет другие свойства, связанные с внутренним иммунитетом, посредством хемотаксического действия на моноциты и полиядерные нейтрофилы, посредством высвобождения гистамина моноцитами и ингибированием протеаз, ограничивающих разрушения тканей и стимулирующих их восстановление.
Проведенные исследования показали, что механизм защиты внутреннего иммунитета в присутствии бактериальной атаки может быть оптимизирован при объединении противомикробного положительно заряженного пептида, предпочтительно связанного с жирной кислотой, с гиалуроновой кислотой средней молекулярной массы. Немедленное действие на микробы завершается нейтрализацией эндотоксинов, которые они вырабатывают.
В результате того, что снижается высвобождение провоспалительных цитокинов, и правильное действие гиалуроновой кислоты может в таком случае в полной мере выражаться в ускоренной фиксации на толл-подобных рецепторах и увеличенной секреции β-дефензинов, создается вторая линия противомикробной защиты. Параллельно стимулируются механизмы восстановления для быстрого возобновления эффекта барьера эпидермиса.
Согласно настоящему описанию под гиалуроновой кислотой подразумевают гиалуроновую кислоту в свободной форме или одну из ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами, например, гиалуронат натрия, калия, кальция или магния, со средней молекулярной массой, то есть предпочтительно от 100 до 800 кДа, более предпочтительно от 200 до 600 кДа.
Гиалуроновая кислота, используемая в изобретении, является коммерчески доступной в различных формах, модифицированных в соответствии с планируемым использованием. Ее можно производить в промышленном масштабе в необходимых количествах посредством экстракции, исходя из животных тканей, таких как гребни петуха, или посредством бактериальной ферментации, а также посредством биотехнологических процессов, начиная с растительных веществ, например, пшеницы.
Можно использовать, например, гидролизованную гиалуроновую кислоту или натриевую соль гиалуроновой кислоты с молекулярной массой от 200 до 600 кДа, такие как коммерчески доступные продукты марки PrimalHyal 300 (Soliance) с молекулярной массой 300 кДа или PrimaHyal 450 с молекулярной массой, близкой к 450 кДа.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать эффективное количество каждого из описанных выше активных веществ, например, от 0,05 до 2% по массе гиалуроновой кислоты и от 0,001 до 1% по массе положительно заряженного противомикробного пептида, по отношению к общей массе композиции.
Композиции по изобретению могут включать одно или несколько дополнительных усиливающих действий, выгодно дополняющих действие комбинации гиалуроновой кислоты и противомикробного пептида, являющихся совместимыми, то есть неспособных реагировать с одним или другим компонентом или маскировать или ограничивать их соответствующие эффекты.
Например, они могут содержать хитозан или хитин, которые в комбинации с гиалуроновой кислотой вызывают эффект защиты поперечно сшитой сетки, что благоприятствует внутреннему производству факторов роста кератиноцитов, вызывающих фибробластическую активность, увеличение производства коллагена и ускорение дифференцирования фибробластов и миофибробластов. Они могут также содержать сфингоидное основание, такое как сфинганин или фитосфингозин, которые оптимизируют антибактериальный эффект и усиливают противовоспалительный эффект пептида.
Различные вторичные действия могут быть выгодны при добавлении к композиции, и они могут быть выбраны из, например, зарубцовывающего, противовоспалительного, противоинфекционного средства и витамина A или Е. Зарубцовывающим средством может быть, например, соль цинка, экстракт зерен плода рожкового дерева богатых олигогалактоманнанами. Противовоспалительным средством может быть полисахарид, такой как Rhamnosoft® или Teflose® (Solabia), который ингибируют клеточную адгезию и ограничивает воспалительные реакции, или экстракт смолы Босвеллии серрата (Soothex®), которая действует посредством ферментного ингибирования синтеза лейкотриенов. Дополнительное противоинфекционное средство можно выбрать из силанола и средства, активирующего образование противомикробного пептида, такого как метил капроил тирозинат (Defensamide®).
Композиции по настоящему изобретению могут быть представлены во всех формах галеновых препаратов типичных для топического нанесения, особенно для наружного топического нанесения. Например, они могут быть представлены в форме водных или спиртовых растворов, мицеллярных лосьонов, растворов для распыления, шампуней, дисперсий, сывороток, гигиенических салфеток, пластырей, тюлей или повязок с контролируемым выделением, гелей (водных, безводных или липофильных), олеогелей (липидный гель), мазей, суспензий, пористых ионных или неионных дисперсий, жидких или полужидких эмульсий (например, молока), твердого или полутвердого вещества. Эмульсии могут быть эмульсиями типа «масло в воде» (М-В) или «вода в масле» (В-М), например, гелями или кремами.
Эксципиентами или основами, используемыми для получения композиций согласно настоящему изобретению, являются вещества, часто используемые в препаратах для дерматологического использования, и выбранные в зависимости от выбранной формы введения.
В качестве примера можно привести эмульгаторы, загустители, смягчители, гелеобразующие средства, стабилизаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, такие как моющие основы и эфирные масла.
Эмульгаторы можно выбрать, например, из карбоксивиниловых полимеров с высокой молекулярной массой, полисорбатов, таких как Polysorbate 20® или Tween 60®, сложных эфиров сорбитана и, в частности, стеарата, пальмитата или лаурата сорбитана, такого как Arlacel®. Также в качестве эмульгатора можно использовать производное стеариновой или пальмитиновой кислоты, например, стеарат полиэтиленгликоля, стеарат глицерола, стеарат PEG 100® (например, Arlacel 165®), стеарет или цетеарет, жирный спирт, такой как стеариловый, каприловый, цетеариловый спирт, например Montanov 68®, а также эмульсионный силикон.
Гелеобразующие средства и загустители можно включить в композицию для улучшения текучести. Они могут быть выбраны из полиакриламидов типа Carbopol, кополимеров акрилата/акриловой кислоты, таких как Aculyn®, поперечно сшитых акрилатов, таких как Carbopol Ultrez®, производных целлюлозы, таких как гидроксипропил целлюлоза, или натуральной смолы, такой как ксантановая камедь и драгантовая камедь.
Увлажняющие средства и смягчители, используемые в композиции, могут быть выбраны из, например, пропиленгликоля, глицерина, бутиленгликоля и масла карите, а также жирных спиртов. Подходящим суспендирующим агентом является, например, глина, такая как бетонит или смектит.
Можно также с успехом добавить средство, облегчающее проникновение через эпидермис, такое как Cosmoperine.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению можно получить с помощью обычных методов, в зависимости от выбранной формы введения препарата, желаемого количества гиалуроновой кислоты или ее солей, смешанных с противомикробным пептидом, и в случае необходимости с хитином или хитозаном, основами и вспомогательными веществами в физиологически приемлемой среде.
Под физиологически приемлемыми веществами согласно настоящему изобретению подразумеваются основы и вспомогательные вещества, часто используемые в дерматологических композициях в медицине человека, нейтральные по отношению к используемым активным веществам, не проявляющие токсических эффектов и никаких вторичных эффектов, пагубно влияющих на кожу.
Например, крем можно получить посредством дисперсии жирной фазы в водной фазе для получения эмульсии «масло в воде» или, наоборот, для получения эмульсии «вода в масле», в таком случае активное действие будет в одной или в другой фазе.
Композицию по изобретению, например, наносят в форме крема, предпочтительно два-три раза в день на зону кожи, нуждающуюся в лечении, в течение периода времени, который может длиться от нескольких дней до четырех недель в зависимости от серьезности заболевания.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно без ограничения его области применения. Во всех последующих примерах композиций части выражены в массе, если не указано иное.
Пример 1
Изготавливают водный гель посредством смешивания компонентов при комнатной температуре в порядке, указанном ниже.
| Обессоленная вода | 78,60 |
| Carbopol Ultrez 20 | 0,80 |
| Сода (водный раствор 32%) | 0,50 |
| Глицерин | 2,00 |
| Shield Bact Peptide® (0,1% раствор) | 5,00 |
| Обессоленная вода | 10,00 |
| Гиалуроновая кислота (PrimaHyal 450®) | 0,10 |
| Обессоленная вода | 2,00 |
| Пентиленгликоль | 1,00 |
Приготовленным таким образом водный гель можно обычно использовать два-три раза в день в течение нескольких последовательных дней в зависимости от серьезности заболевания, подвергающегося лечению.
Пример 2
С помощью обычного метода изготавливают лосьон, имеющий композицию, описанную ниже.
| Обессоленная вода | 82,65 |
| Carbopol Ultrez 20 | 0,45 |
| Сода (водный раствор 32%) | 0,30 |
| Обессоленная вода | 7,00 |
| Гиалуроновая кислота (PrimaHyal 450®) | 0,10 |
| Глицерин | 2,00 |
| Teflose® (Solabia) | 2,00 |
| Оливковое масло PEG-7 эфир | 2,00 |
| Полисорбат 20 | 0,50 |
| Shield Bact Peptide® (0,1% раствор) | 3,00 |
Данный лосьон можно использовать один-два раза в день в течение нескольких дней для лечения офтальмологических заболеваний, таких как блефарит.
Пример 3
С помощью обычного метода изготавливают противомикробный крем посредством успешного смешивания фаз, содержащих компоненты, описанные ниже. Фазы А и B смешивают горячими (65-70°С), затем при тщательном перемешивании добавляют фазу С при 50°С, и затем добавляют фазу D.
Фаза А
| Неионная эмульсия (Montanov 68) | 4,00 |
| Миристиловый спирт | 2,00 |
| Стеариловый спирт | 0,50 |
| Cetiol RLF® | 3,00 |
| Глицерил стеарат | 3,00 |
| Подсолнечное масло | 4,00 |
Фаза B
| Обессоленная вода | 67,90 |
| Carbopol Ultrez 21® | 0,45 |
| Пропандиол | 2,00 |
Фаза С
| Глицерин | 2,00 |
| Shield Bact Peptide® (0,1% раствор) | 6,00 |
Фаза D
| Сода (водный раствор 32%) | 0,05 |
| Обессоленная вода | 5,00 |
| Гиалуроновая кислота (PrimaHyal 300®) | 0,10 |
Водородный показатель композиции pH был доведен до 6,5 посредством добавления 32% соды.
Данный крем можно использовать для нанесения на зоны кожи, нуждающиеся в лечении, один-два раза в день в течение некоторого периода времени, который определяет врач, и который может длиться от одной до трех недель в зависимости от природы и серьезности заболевания, нуждающегося в лечении.
Пример 4
Действие различных гиалуроновых кислот на производство β-дефензинов и разрастание кератиноцитов было измерено следующим образом.
| β-дефензины | Разрастание кератиноцитов | |
| AH hpm | 0 | NS |
| AH pmm 1 | ++++ | S |
| AH bpm 2 | + | NS |
| AH tbpm 3 | (+) | NS |
В таблице, приведенной выше, знак (+) обозначает эффективность, от слабой (+) до очень высокой (++++). NS обозначает «незначительный».
Использованная в примере гиалуроновая кислота (AH) имеет высокую молекулярную массу (hpm), среднюю молекулярную массу по изобретению (pmm - около 450 кДа), низкую молекулярную массу (bpm) или очень низкую молекулярную массу (tbpm).
Производство β-дефензинов:
Культуры кератиноцитов в конфлюентном состоянии обрабатывали в течение 18 ч 0,2%-ной АН ppm или положительным контролем (липополисахаридами из Escherichia coli 5 мг/мл) или:
с одной стороны, гиалуроновой кислотой с высокой молекулярной массой (AH hpm)
c другой стороны, гиалуроновыми кислотами с низкими молекулярными массами (AH 20кДа и AH 10кДа).
Высвобождение HBD2 оценивали в поверхностном слое при помощи набора ELISA. Представленные значения являются усредненными результатами.
| Контроль | LPS | AH pmm | AH bpm | AH tbpm | |
| пг/мл | 11 | 43 | 105 | 20 | 18 |
Разрастание кератиноцитов:
В J0 совершали повреждение монослоя кератиноцитов (HaCaT) в конфлюентном состоянии. Далее клетки обрабатывали 2,5% SVF (фетальная бычья сыворотка) при 37°С без гиалуроновой кислоты (условия для сравнения) или с гиалуроновыми кислотами c возрастающими средними молекулярными массами (AH50, AH 300, AH 1,000).
Расстояние между двумя краями раны измеряли на 3 различных участках на одной и той же фотографии после каждой обработки J0 и J1. Каждый эксперимент проводили 5 раз независимо друг от друга. Средние значения были получены статистически (дисперсионный анализ фактора с последующим тестом Даннета (SigmaStat).
Только AH ppm (AH 300) позволяет ускорить процесс заживления кожи посредством разрастании кератиноцитов (HaCat).
Стимулирование бактериальных защитных механизмов:
приготовили 3 раствора:
Раствор А: АН pmm 0,10%
Раствор B: гексапептид 0,05%
Раствор С: гексапептид 0,05% + АН pmm 0,10%
Гексапептид, использованный в данном эксперименте, - это коммерчески доступный Shield Bact Peptide® (Infinitec). Гиалуроновая кислота (AH pmm) имеет среднюю молекулярную массу 300 кДа.
Белки из биопсии кожи человека, подвергшейся лечению (растворы А В С или только среда) экстрагировали при слабом перемешивании в течение 2 часов в растворе, содержащем 5%-ную уксусную кислоту и ингибиторы протеаз (0,02 мМ PMSF, 2 нг/мл пепстатина и 2 нг/мл лейпептина).
Растворенные в супернатанте белки высушивали под вакуумом и гомогенизировали в растворе 0,01% уксусной кислоты.
104 бактерий/мл E. Coli (ATCC 4157) выдерживали в инкубаторе в среде логарифмического роста в фосфатном буфере (pH 7,4) и в конечном объеме 100 мкл.
Данную суспензию E. Coli перемешивали с 30 мкг белковых экстрактов и 10 мкл раствора 0,01% уксусной кислоты, содержащей ингибиторы протеаз (отрицательный контроль), и смеси выдерживали в инкубаторе в течение 120 минут при 37°С.
В конце выдерживания в инкубаторе отбирали 10 мкл раствора и разбавляли в соотношениях 1/10 и 1/100, далее образцы засевали в трех экземплярах в чашки Петри, содержащие казеин-соевый бульон, и выдерживали в инкубаторе в течение ночи при 37°С.
После посева в чашку Петри и выдерживания в инкубаторе в течение ночи при 37°С для каждого образца определяли число UFC.
Таблица с результатами, приведенная ниже, показывает, что комбинация противомикробного гексапептида, соединенного с пальмитиновой кислотой, с гиалуроновой кислотой со средней молекулярной массой по изобретению (Раствор С), показала наибольшую эффективность, и процент ингибирования образования UFC был равен 100%.
| Контроль | Раствор А | Раствор В | Раствор С | |
| % ингибирования | 40 | 55 | 77 | 100 |
Пример 5
Клинические исследования проводили на собаках различных пород, и одно клиническое исследование проводили на пациентах в дерматологии человека.
Первое исследование на собаках:
Пять собак различных пород от 3 до 10 лет с инфекционным блефароконъюнктивитом двух глаз лечили растворами, приготовленными как описано ниже.
- раствор А: мицеллярный раствор, содержащий в своем составе 0,10% AH pmm и 0,03% гексапептида, соответствующий изобретению, наносили на правый глаз
- раствор В: раствор, содержащий в своем составе 0,03% гексапептида, соответствующий изобретению, наносили на левый глаз
Средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты в композиции равна 450 кДа, и гексапептид - это Shield Bact Peptide (Infinitec).
Клиническую эволюцию контролировали после 4, 8, 12, 24 и 48 ч. Результаты представлены в таблице, приведенной ниже.
| Эволюция | Собака | Правый глаз | Левый глаз |
| 4 ч | 1 | + | + |
| 8 ч | 2 | ++ | +(+) |
| 12 ч | 3 | +++ | ++ |
| 24 ч | 4 | +++ | ++ |
| 48 ч | 5 | ++++ | +++ |
Результаты показывают более быстрое улучшение инфекционной симптоматологии при применении раствора А по изобретению, которое проявляется после 8 часов и закрепляется во временном промежутке между 12 и 24 часами.
Второе исследование на собаках:
Случай номер 1: Собака эрдельтерьер (10 лет) с сухим кератоконъюнктивитом, который развивался в течение многих лет, и который безуспешно лечили циклоспорином. Глаз сухой с вторичным конъюнктивитом и с суженной глазной щелью. Нанесение лосьона А, описанного ниже, один раз в день в течение 8 дней вызвало значительное улучшение (глаз чистый, открытый, исчезновение боли).
Случай номер 2: Собака мальтийская болонка (15 лет) с серьезным изъязвлением роговицы в результате длительной анестезии без улучшения в случае традиционного лечения. Глаз остается сухим, изъязвление значительное, острая боль. Нанесение лосьона А по изобретению два раза в день в течение 8 дней вызвало заживление и исчезновение боли.
Случай номер 3: Собака немецкий боксер (7 лет) с язвой роговицы с грануляционной тканью 8 мм. Нанесение лосьона А два раза в день в течение 8 дней привело к выздоровлению.
Случай номер 4: Собака Ши-Тцу с сухим кератоконъюнктивитом, изъязвлением роговицы и болями. Традиционное лечение в течение 3 недель не дало эффекта. Нанесение лосьона А по изобретению 2 раза в день в течение 8 дней вызвало заметное снижение болей без отчетливого изменения изъязвления. Переход на циклоспорин вызвал клиническое улучшение изъязвления в течение 8 дней.
Случай номер 5: котенок с острым ринитом, осложненным перфорацией глазного яблока. Лечение антибиотиками не дало улучшения. Отказ от терапевтической глазной окклюзии. В этом случае использовали лосьон А по изобретению 3 раза в день, что привело к быстрому улучшению.
Исследования на людях:
Атопический дерматит характеризуется особенной чувствительностью к золотистому стафилококку. Подчеркивают его роль во вспышках экземы, и для улучшения симптоматологии необходим контроль ее разрастания на поверхности кожи.
Четыре взрослых пациента, 2 мужчины и 2 женщины, возрастом от 18 до 31 года со вторичной экземой, расположенной на уровне крупных складок (складки локтя, в подколенной ямке), подвергались лечению двумя жидкими эмульсиями.
- эмульсия А, содержащая только 0,05% гексапептида, нанесенная на правую сторону;
- эмульсия В, содержащая гексапептид (0,05%) и AH pmm (0,20%), нанесенная на левую сторону.
Средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты равна 300 кДа. Гексапептид - это Shield Bact Peptide (Infinitec).
Критерии Зуд, Подтекание, Вторичная инфекция были пронумерованы от 0 до 4 для определения оценки улучшения.
| Симптомы | T0 | T12 | T24 | T48 | |||||
| А | В | А | В | А | В | А | В | Результаты | |
| Зуд | 4 | 4 | 3 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | В>A |
| Подтекание | 4 | 4 | 2 | 1 | 1 | 0 | (1) | 0 | В>A |
| Втор. Инфекция | 4 | 4 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | В>A |
Результаты показывают, что два крема показывают эффективность, но крем В имеет более быстрое действие на симптоматологию, проявляющееся после 12 часов.
Вторичная инфекция подавляется после 24 ч.
Общее улучшение более явно выражено при применении крема В по изобретению.
Claims (11)
1. Применение топической противомикробной дерматологической композиции в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии, включающей комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида, соединенного с липидом, и гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом от 100 кДа до 800 кДа или одной из ее солей, причем противомикробный пептид представляет собой гексапептид, соединенный с пальмитиновой кислотой, содержащий дисульфидные мостики.
2. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 200 кДа до 600 кДа.
3. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что соль гиалуроновой кислоты выбирают из солей щелочных и щелочноземельных металлов.
4. Применение композиции по п.3, отличающееся тем, что соль гиалуроновой кислоты представляет собой гиалуронат натрия, калия, кальция или магния.
5. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что противомикробный пептид соединен с липидом ковалентной связью.
6. Применение композиции по п.5, отличающееся тем, что противомикробный пептид связан ковалентной связью с жирной кислотой от 6 до 22 атомов углерода.
7. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что она дополнительно содержит хитин или хитозан.
8. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что она содержит от 0,005 до 2% по массе гиалуроновой кислоты и от 0,001 до 1% по массе противомикробного положительно заряженного пептида, по отношению к общей массе композиции.
9. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что она представлена в форме, пригодной для наружного топического нанесения.
10. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что она также содержит одно или более вторичных активных средств, выбранных из зарубцовывающего, противовоспалительного, противоинфекционного средства и витамина, такого как витамин A или Е.
11. Применение композиции по любому из пп. 1-10 в офтальмологической области.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1351766A FR3002452B1 (fr) | 2013-02-28 | 2013-02-28 | Composition dermatologique antimicrobienne topique |
| FR1351766 | 2013-02-28 | ||
| PCT/FR2014/050383 WO2014131974A1 (fr) | 2013-02-28 | 2014-02-24 | Composition dermatologique antimicrobienne topique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015140996A RU2015140996A (ru) | 2017-04-06 |
| RU2015140996A3 RU2015140996A3 (ru) | 2018-03-12 |
| RU2668827C2 true RU2668827C2 (ru) | 2018-10-02 |
Family
ID=48613829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015140996A RU2668827C2 (ru) | 2013-02-28 | 2014-02-24 | Топическая противомикробная дерматологическая композиция |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150343014A1 (ru) |
| EP (2) | EP3287171A1 (ru) |
| JP (1) | JP6440637B2 (ru) |
| KR (1) | KR102193453B1 (ru) |
| AR (1) | AR094976A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015020405B1 (ru) |
| CA (1) | CA2897518C (ru) |
| CY (1) | CY1119431T1 (ru) |
| DK (1) | DK2961481T3 (ru) |
| ES (1) | ES2641492T3 (ru) |
| FR (1) | FR3002452B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20171446T1 (ru) |
| HU (1) | HUE034470T2 (ru) |
| LT (1) | LT2961481T (ru) |
| MA (1) | MA38344B1 (ru) |
| MX (1) | MX352060B (ru) |
| PL (1) | PL2961481T3 (ru) |
| PT (1) | PT2961481T (ru) |
| RU (1) | RU2668827C2 (ru) |
| SI (1) | SI2961481T1 (ru) |
| TN (1) | TN2015000282A1 (ru) |
| UA (1) | UA115894C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014131974A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2908345T3 (es) | 2013-11-03 | 2022-04-28 | Univ California | Líquidos iónicos para la administración transdérmica de medicamentos |
| WO2017098474A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Universidade Do Minho | Antimicrobial peptide-loaded hyaluronic acid-based formulations, method of production and uses thereof |
| US9439917B1 (en) * | 2015-12-28 | 2016-09-13 | Shetal Amit Shah | Anti-blepharitis compositions and their use |
| WO2018044920A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | The Regents Of The University Of California | Topical formulations based on ionic species for skin treatment |
| JP7475018B2 (ja) * | 2017-07-25 | 2024-04-26 | ピアス株式会社 | 皮膚外用組成物 |
| FR3132633B1 (fr) * | 2022-02-14 | 2024-04-12 | Thea Lab | Composition topique pour son utilisation dans le traitement des blépharites. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20877A (sl) * | 2001-03-21 | 2002-10-31 | Kemijski inštitut | Lipopeptidi, njihova priprava in njihova uporaba za inaktivacijo gram-negativnih bakterij, gram-pozitivnih bakterij in za nevtralizacijo endotoksinov |
| US20120115774A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-05-10 | University Of Manitoba | Antimicrobial cationic lipo-beta-peptides |
| RU2460532C1 (ru) * | 2011-04-28 | 2012-09-10 | Учреждение Российской академии наук Институт энергетических проблем химической физики РАН | Препарат, ускоряющий ранозаживление |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU600483B2 (en) | 1986-03-14 | 1990-08-16 | Bio-Technology General Corporation | Heavy metal salts of hyaluronic acid |
| SE9400036D0 (sv) | 1994-01-10 | 1994-01-10 | Pharmacia Ab | Low modecular weight hyaluronic acid |
| CA2205771C (en) * | 1997-05-22 | 2002-05-14 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Improved delivery of disease modifiers |
| US6809181B2 (en) | 2000-06-01 | 2004-10-26 | University Of Iowa Research Foundation | Human beta-defensin-3 (HBD-3), a highly cationic beta-defensin antimicrobial peptide |
| GB0103877D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-04-04 | King S College London | Novel Drug Delivery system |
| US6872705B2 (en) * | 2001-07-13 | 2005-03-29 | Allergan, Inc. | Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions |
| CA2457885A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial and anti-inflammatory peptides |
| US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
| SI1654387T1 (sl) * | 2003-08-15 | 2009-10-31 | Univ South Florida | Materiali in postopki za ujetje patogenov in odstranitev avrintrikarboksilne kisline iz vzorca |
| US20050118678A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-06-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified polypeptides with therapeutic activity and methods of use |
| CN101155825B (zh) * | 2005-02-09 | 2014-11-26 | 赫里克斯生物医疗公司 | 抗微生物六肽 |
| CA2610791C (en) * | 2005-06-08 | 2015-12-01 | Cangene Corporation | Hyaluronic acid binding peptides enhance host defense against pathogenic bacteria |
| FR2894827B1 (fr) | 2005-12-21 | 2010-10-29 | Galderma Res & Dev | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation,et leurs utilisations |
| US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| US20090258045A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Structures including antimicrobial peptides |
| JP5646507B2 (ja) * | 2009-01-13 | 2014-12-24 | ペルガムム・エイビーＰｅｒｇａｍｕｍ ＡＢ | 創傷、傷跡、および手術後の癒着形成を治療するためのヒアルロン酸含有組成物 |
| FR2954945B1 (fr) | 2010-01-04 | 2012-01-06 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique, procede de traitement cosmetique et derive d'acide hyaluronique |
| US9629856B2 (en) * | 2010-03-03 | 2017-04-25 | Anteis Sa | Compositions and methods for the treatment of skin diseases and disorders using antimicrobial peptide sequestering compounds |
| CN102552889A (zh) * | 2010-12-27 | 2012-07-11 | 上海高科联合生物技术研发有限公司 | 一种生物杀菌滴眼液制剂 |
| FR2978664B1 (fr) * | 2011-08-04 | 2014-01-10 | Petcare Innovation | Composition antiseptique |
-
2013
- 2013-02-28 FR FR1351766A patent/FR3002452B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-24 WO PCT/FR2014/050383 patent/WO2014131974A1/fr active Application Filing
- 2014-02-24 UA UAA201508442A patent/UA115894C2/uk unknown
- 2014-02-24 US US14/760,781 patent/US20150343014A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-24 MX MX2015010606A patent/MX352060B/es active IP Right Grant
- 2014-02-24 EP EP17163754.9A patent/EP3287171A1/fr not_active Withdrawn
- 2014-02-24 MA MA38344A patent/MA38344B1/fr unknown
- 2014-02-24 ES ES14718638.1T patent/ES2641492T3/es active Active
- 2014-02-24 HU HUE14718638A patent/HUE034470T2/en unknown
- 2014-02-24 LT LTEP14718638.1T patent/LT2961481T/lt unknown
- 2014-02-24 CA CA2897518A patent/CA2897518C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-24 BR BR112015020405-8A patent/BR112015020405B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-24 JP JP2015559537A patent/JP6440637B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-24 KR KR1020157023374A patent/KR102193453B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-24 PT PT147186381T patent/PT2961481T/pt unknown
- 2014-02-24 RU RU2015140996A patent/RU2668827C2/ru active
- 2014-02-24 PL PL14718638T patent/PL2961481T3/pl unknown
- 2014-02-24 SI SI201430393T patent/SI2961481T1/en unknown
- 2014-02-24 DK DK14718638.1T patent/DK2961481T3/en active
- 2014-02-24 EP EP14718638.1A patent/EP2961481B1/fr active Active
- 2014-03-05 AR ARP140100691A patent/AR094976A1/es unknown
-
2015
- 2015-06-18 TN TNP2015000282A patent/TN2015000282A1/fr unknown
-
2017
- 2017-09-26 HR HRP20171446TT patent/HRP20171446T1/hr unknown
- 2017-09-27 CY CY20171101017T patent/CY1119431T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20877A (sl) * | 2001-03-21 | 2002-10-31 | Kemijski inštitut | Lipopeptidi, njihova priprava in njihova uporaba za inaktivacijo gram-negativnih bakterij, gram-pozitivnih bakterij in za nevtralizacijo endotoksinov |
| US20120115774A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-05-10 | University Of Manitoba | Antimicrobial cationic lipo-beta-peptides |
| RU2460532C1 (ru) * | 2011-04-28 | 2012-09-10 | Учреждение Российской академии наук Институт энергетических проблем химической физики РАН | Препарат, ускоряющий ранозаживление |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| GARIBOLDI S. et al. Low molecular weight hyaluronic acid increases the self-defense of skin epithelium by induction of beta-defensin 2 via TLR2 and TLR4. J.Immunol. 2008 Aug 1; 181(3): 2103-10. [он лайн] [найдено 05.03.2018] найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18641349, , с.2104, 1 колонка, 1-й абзац. * |
| HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS. 5-th ed./edited by Raymond C. Rowe et al. 2006, p.681-682, разделы 17,2. М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства. М., Медицина 12-е изд., 1993, ч.2, с.5-6, статья Рыбий жир. * |
| LAVERTY G. et al. Antimicrobial activity of short, synthetic cationic lipopeptides. Chem.Biol.Drug.Des. 2010 Jun; 75(6): 563-9, , фиг.1, табл.3. JOSHI S. et al. Synthesis, antibacterial activity and mode of action of novel linoleic acid-dipeptide-spermidine conjugates. Org.Biomol.Chem. 2012 Oct 3; 10(41): 8326-35, , фиг.1, табл.1,2. * |
| LAVERTY G. et al. Antimicrobial activity of short, synthetic cationic lipopeptides. Chem.Biol.Drug.Des. 2010 Jun; 75(6): 563-9, реферат, фиг.1, табл.3. JOSHI S. et al. Synthesis, antibacterial activity and mode of action of novel linoleic acid-dipeptide-spermidine conjugates. Org.Biomol.Chem. 2012 Oct 3; 10(41): 8326-35, реферат, фиг.1, табл.1,2. * |
| MAKOVITZKI A. et al. Antimicrobial lipopolypeptides composed of palmitoyl di- and tricationic peptides: in vitro and in vivo activities, self-assembly to nanostructures,and a plausible mode of action. Biochemistry. 2008 Oct 7; 47(40): 10630-6. [он лайн] [найдено 06.03.2018] найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18783248, , табл.1, c.10632-10635. * |
| MAKOVITZKI A. et al. Antimicrobial lipopolypeptides composed of palmitoyl di- and tricationic peptides: in vitro and in vivo activities, self-assembly to nanostructures,and a plausible mode of action. Biochemistry. 2008 Oct 7; 47(40): 10630-6. [он лайн] [найдено 06.03.2018] найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18783248, реферат, табл.1, c.10632-10635. GARIBOLDI S. et al. Low molecular weight hyaluronic acid increases the self-defense of skin epithelium by induction of beta-defensin 2 via TLR2 and TLR4. J.Immunol. 2008 Aug 1; 181(3): 2103-10. [он лайн] [найдено 05.03.2018] найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18641349, реферат, с.2104, 1 колонка, 1-й абзац. HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS. 5-th ed./edited by Raymond C. Rowe et al. 2006, p.681-682, разделы 17,2. М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства. М., Медицина 12-е изд., 1993, ч.2, с.5-6, статья Рыбий жир. SCHLESINGER T. et al. Efficacy and safety of low-molecular weight hyaluronic acid topical gel in the * |
| SCHLESINGER T. et al. Efficacy and safety of low-molecular weight hyaluronic acid topical gel in the treatment of facial seborrheic dermatitis. Clinical Aesthetic. October 2012 5(10): 20-21. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR094976A1 (es) | 2015-09-09 |
| MA38344B1 (fr) | 2018-11-30 |
| MX352060B (es) | 2017-11-08 |
| KR102193453B1 (ko) | 2020-12-21 |
| UA115894C2 (uk) | 2018-01-10 |
| FR3002452B1 (fr) | 2016-02-12 |
| LT2961481T (lt) | 2017-10-25 |
| EP2961481B1 (fr) | 2017-06-28 |
| RU2015140996A (ru) | 2017-04-06 |
| HRP20171446T1 (hr) | 2017-12-29 |
| CA2897518C (fr) | 2021-02-16 |
| SI2961481T1 (en) | 2018-01-31 |
| BR112015020405B1 (pt) | 2020-07-07 |
| JP6440637B2 (ja) | 2018-12-19 |
| CA2897518A1 (fr) | 2014-09-04 |
| RU2015140996A3 (ru) | 2018-03-12 |
| MX2015010606A (es) | 2016-04-21 |
| EP3287171A1 (fr) | 2018-02-28 |
| BR112015020405A2 (pt) | 2017-07-18 |
| WO2014131974A1 (fr) | 2014-09-04 |
| DK2961481T3 (en) | 2017-10-09 |
| FR3002452A1 (fr) | 2014-08-29 |
| JP2016510017A (ja) | 2016-04-04 |
| CY1119431T1 (el) | 2018-03-07 |
| US20150343014A1 (en) | 2015-12-03 |
| MA38344A1 (fr) | 2018-03-30 |
| PL2961481T3 (pl) | 2018-01-31 |
| KR20150134325A (ko) | 2015-12-01 |
| PT2961481T (pt) | 2017-08-18 |
| EP2961481A1 (fr) | 2016-01-06 |
| HUE034470T2 (en) | 2018-02-28 |
| ES2641492T3 (es) | 2017-11-10 |
| TN2015000282A1 (fr) | 2016-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2668827C2 (ru) | Топическая противомикробная дерматологическая композиция | |
| JP6400628B2 (ja) | ポリ−ｎ−アセチルグルコサミンナノファイバーの抗菌性の適用 | |
| JP2611159B2 (ja) | ヒアルロン酸薬理活性画分、その製造方法および医薬組成物 | |
| US20080188441A1 (en) | Composition for Treating Inflammatory Diseases | |
| ES2719847T3 (es) | Composición antiséptica | |
| KR20130018739A (ko) | 항균 펩티드 격리 화합물을 사용한 피부 질환 및 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| KR102161850B1 (ko) | 히알루론산과 동결건조된 줄기세포 유래 엑소좀의 조합을 유효성분으로 포함하는 창상 치료 또는 창상 치료 촉진용 조성물 | |
| EP1955705B1 (en) | Wound healing agent and composition | |
| ES2703530T3 (es) | Composición cicatrizante y utilización | |
| WO2020055135A2 (ko) | 하이드로젤 패치를 포함하는 상처 또는 흉터 치료용 조성물 | |
| US20080194478A1 (en) | Wound healing agent and composition | |
| KR101885591B1 (ko) | 휴매닌 또는 이의 유사체를 유효성분으로 함유하는 창상 치료용 약학적 조성물 | |
| EP1955704A1 (en) | Wound healing agent and composition | |
| CN103520707B (zh) | 一种益菌治菌预防和治疗妇科生殖***感染的组合物 | |
| ES2438640B1 (es) | Composición para la regeneración y reparación de la piel | |
| RU2694372C1 (ru) | Гемостатическое средство на основе сукцината хитозана и экстракта календулы | |
| US20220016220A1 (en) | Composition for the treatment of skin lesions | |
| Lagoa et al. | An Overview on Wound Dressing Materials | |
| Stanciauskaite et al. | BALSAM POPLAR BUDS EXTRACTS APPLICATION IN TOPICAL IN SITU GELS FORMULATIONS |