RU2664437C2 - Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals - Google Patents
Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664437C2 RU2664437C2 RU2016138590A RU2016138590A RU2664437C2 RU 2664437 C2 RU2664437 C2 RU 2664437C2 RU 2016138590 A RU2016138590 A RU 2016138590A RU 2016138590 A RU2016138590 A RU 2016138590A RU 2664437 C2 RU2664437 C2 RU 2664437C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- proligestone
- plg
- cats
- dogs
- drug
- Prior art date
Links
- MQSDUYIXZDSLSZ-QSDCUGRSSA-N proligestone[ban:inn] Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@]2(C)[C@@]3(C(C)=O)CC[C@]21OC(CC)O3 MQSDUYIXZDSLSZ-QSDCUGRSSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229950000126 proligestone Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 title abstract description 7
- 230000012173 estrus Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims abstract description 24
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims abstract description 23
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 208000033040 Somatoform disorder pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано в разработке препаратов, предназначенных для угнетения половой охоты у мелких домашних животных, преимущественно у кошек и собак. Предлагается ветеринарная контрацептивная композиция с эффектом подавления половой охоты, представленная в форме раствора для инъекций и обладающая пролонгированным действием, которая отличается тем, что содержит в качестве действующего начала комбинацию пролигестона с эстрогеном, предпочтительно с этинилэстрадиолом. Основным результатом реализации настоящего изобретения является возможность создания ветеринарных контрацептивных препаратов пролонгированного действия, безопасность которых для животных определяется как собственно свойствами пролигестона, так и существенным снижением эффективных доз в сравнении с моногормональным препаратом, достигаемым за счет комбинирования пролигестона с эстрогеном (создания бигормональной формы).The invention relates to the field of veterinary medicine and can be used in the development of drugs designed to inhibit sexual hunting in small domestic animals, mainly in cats and dogs. A veterinary contraceptive composition with the effect of suppressing sexual hunting, is presented, presented in the form of a solution for injection and having a prolonged action, which is characterized in that it contains, as an active principle, a combination of proligestone with estrogen, preferably ethinyl estradiol. The main result of the implementation of the present invention is the possibility of creating veterinary contraceptive drugs of prolonged action, the safety of which for animals is determined both by the properties of proligestone itself and by a significant decrease in effective doses in comparison with a monohormonal drug achieved by combining proligestone with estrogen (creating a bihormonal form).
ВведениеIntroduction
В связи с наблюдаемой в последнее время устойчивой тенденцией повышения количества домашних питомцев, проблема контрацепции у мелких домашних животных стала одним из важнейших аспектов в ветеринарии на сегодняшний день. Очевидно, что каждый из двух основных подходов к ее решению, хирургический и консервативный, имеет как свои положительные, так и свои отрицательные стороны.In connection with the recently observed steady trend of increasing the number of pets, the problem of contraception in small pets has become one of the most important aspects in veterinary medicine today. Obviously, each of the two main approaches to its solution, surgical and conservative, has both its positive and negative sides.
Явными минусами оперативного способа контрацепции следует считать его инвазивный характер, необратимый результат хирургического вмешательства, связанный с ним стресс для животных и владельцев, риск осложнений и летального исхода, а также необходимость особого ухода, затрат времени и финансов в послеоперационный период.The obvious disadvantages of the operative method of contraception should be considered its invasive nature, the irreversible result of surgical intervention, the associated stress for animals and owners, the risk of complications and death, as well as the need for special care, time and money in the postoperative period.
Что касается консервативных способов контрацепции, которые предполагают использование фармакологических средств, представленных, главным образом, синтетическими гестагенными гормональными препаратами, то основные претензии противников этого направления в области регулирования половой функции у домашних животных относятся к последствиям сдвига гормонального статуса, выражающимся в возникновении характерных для прогестинов побочных эффектов.As for conservative methods of contraception, which involve the use of pharmacological agents, which are mainly represented by synthetic progestogen hormonal preparations, the main complaints of opponents of this direction in the field of regulation of sexual function in domestic animals relate to the consequences of a shift in hormonal status, which is manifested in the occurrence of side effects characteristic of progestins effects.
Необходимо, однако, отметить, что значительный рост объема знаний о репродуктивной биологии мелких домашних животных, с одной стороны, и активно ведущиеся разработки по созданию новых гормональных препаратов, с другой - создают благоприятные условия для усовершенствования методик консервативной контрацепции в плане повышения их безопасности. Сегодня многими ведущими специалистами в этой области отмечается явная тенденция к снижению неблагоприятного воздействия на организм животных у синтетических аналогов гормонов последнего поколения. К их числу, в частности, относят пролигестон (ПЛГ).It should be noted, however, that a significant increase in knowledge about the reproductive biology of small domestic animals, on the one hand, and actively ongoing development of new hormonal drugs, on the other hand, create favorable conditions for improving conservative contraceptive methods in terms of increasing their safety. Today, many leading experts in this field have a clear tendency to reduce the adverse effects on animals in synthetic analogues of the latest generation of hormones. Among them, in particular, include proligestone (PLG).
Уровень техникиState of the art
Пролигестон (14α,17α-пропилиден-диоксипрогестерон) относится к синтетическим гормонам последнего поколения и представляет собой мало токсичный (IV кл. опасности) синтетический аналог прогестерона. Известно, что ПЛГ обладает способностью подавлять секрецию гонадотропинов, особенно лютеинизирующего гормона, тогда как эстрогенная и кортикостероидная активности соединения слабо выражены, андрогенная практически отсутствует (Инструкция по применению препарата Ковинан, http://www.vetlek.ru/directions/?id=42). В силу достаточно избирательного влияния ПЛГ на гормональный статусон в принципе может применяться на любой стадии эстрального цикла (Руководство по репродукции и неонатологии собак и кошек п/ред. Дж. Симпсон, 2005, М: Софион, гл. 16) без ощутимого неблагоприятного действия на состояние матки и молочных желез. Следствием этого является снижение возможности возникновения связанных с названными органами побочных эффектов, таких, как метропатии, опухоли молочных желез, дисфункция коры надпочечников, транзиторный сахарный диабет, индукция неоплазии и др., к которым, как известно (Ибшинов Д.Ф. и др., 2003, Ветеринарная клиника, №6, 18-22; Jones D.E., Joshua J.O., Reproductiveclinicalproblemsinthedog. Londonetc.: Wright, 2007, 230 р.), может привести использование прогестинов. Кроме того, установлено, что ПЛГ не влияет на секрецию АКТГ, а также на уровень сахара и инсулина в крови (RomagnoliS., 2015, J. Of Feline Medicine and Surgery, 17, 743-752). По мнению многих специалистов, этот аналог прогестерона является наиболее безопасным из всех прогестинов, применяемых сегодня для контрацепции у животных. В свете этого представляется закономерным, что ПЛГ является единственным прогестином, разрешенным к применению в качестве контрацептива для собак и кошек во многих странах Европы, включая Великобританию (Традиционные и современные методы контрацепции в ветеринарии, 2011; http://oes-nkp.dogsboard.net/t720-topic).Proligestone (14α, 17α-propylidene-dioxiprogesterone) belongs to the synthetic hormones of the last generation and is a low toxic (IV class of danger) synthetic analogue of progesterone. It is known that PLG has the ability to suppress the secretion of gonadotropins, especially luteinizing hormone, while the estrogenic and corticosteroid activity of the compound is weak, androgenic is practically absent (Instructions for use of the drug Covinan, http://www.vetlek.ru/directions/?id=42 ) Due to the sufficiently selective effect of PLH on hormonal status, it can, in principle, be applied at any stage of the estrous cycle (Manual on Reproduction and Neonatology of Dogs and Cats, ed. J. Simpson, 2005, M: Sofia, Ch. 16) without a noticeable adverse effect on condition of the uterus and mammary glands. The consequence of this is the reduction in the possibility of side effects associated with these organs, such as metropathies, breast tumors, adrenal cortical dysfunction, transient diabetes mellitus, induction of neoplasia, etc., to which, as is known (Ibshinov D.F. et al. , 2003, Veterinary Clinic, No. 6, 18-22; Jones DE, Joshua JO, Reproductiveclinicalproblemsinthedog. Londonetc .: Wright, 2007, 230 p.), May result in the use of progestins. In addition, it was found that PLH does not affect the secretion of ACTH, as well as the level of sugar and insulin in the blood (Romagnoli S., 2015, J. Of Feline Medicine and Surgery, 17, 743-752). According to many experts, this progesterone analogue is the safest of all progestins used today for contraception in animals. In light of this, it seems logical that PLH is the only progestin approved for use as a contraceptive for dogs and cats in many European countries, including the United Kingdom (Traditional and modern methods of contraception in veterinary medicine, 2011; http: //oes-nkp.dogsboard. net / t720-topic).
Пролигестон используется в ветеринарии мелких домашних животных (собак, кошек, грызунов) для угнетения половой охоты, профилактики и лечения ложной беременности и псевдолактации. На мировом рынке он представлен в виде двух препаратов Covinan (Intervetlnt. B.V.) и Delvosteron (Intervet, UKLtd). Оба названных препарата (по существу идентичного состава) являются суспензией для инъекций с одним действующим веществом - ПЛГ в концентрации 100 мг/мл. С целью подавления половой охоты они применяются в одних и тех же дозах: примерно 20-30 мг/кг ПЛГ для кошек и 10-33 мг/кг для собак различного веса. Препараты вводятся подкожно и обладают пролонгированным действием; схема обработки животных во всех случаях предусматривает повторное введение препарата примерно через 4-5 мес (в эксперименте срок контрацептивного действия ПЛГ определяется как составляющий более 8 месяцев, Findik M. et al., 1999, Tr. J. Of Veterinary and Animal Sciences, 23, EkSayY3, 455-459). Следует отметить, что пролонгированный эффект ПЛГ достигается как за счет его свойства поступать в печень и депонироваться в жировых клетках, так и дополнительно, путем включения в состав препаратов специальных вспомогательных компонентов, в частности ПЭГ.Proligestone is used in veterinary medicine of small domestic animals (dogs, cats, rodents) to inhibit sexual hunting, the prevention and treatment of false pregnancy and pseudolactation. On the world market, it is presented in the form of two preparations Covinan (Intervetlnt. B.V.) and Delvosteron (Intervet, UKLtd). Both of these drugs (essentially identical composition) are a suspension for injection with one active substance - PLG at a concentration of 100 mg / ml. In order to suppress sexual hunting, they are used in the same doses: approximately 20-30 mg / kg of PLG for cats and 10-33 mg / kg for dogs of different weights. Drugs are administered subcutaneously and have a prolonged effect; the treatment regimen for animals in all cases provides for repeated administration of the drug after about 4-5 months (in the experiment, the period of contraceptive action of PLH is determined to be more than 8 months, Findik M. et al., 1999, Tr. J. Of Veterinary and Animal Sciences, 23 , EkSayY3, 455-459). It should be noted that the prolonged effect of PLH is achieved both due to its ability to enter the liver and deposited in fat cells, and additionally by incorporating special auxiliary components, in particular PEG, into the composition of the preparations.
«Ковинан» может рассматриваться в контексте настоящего изобретения как наиболее близкий аналог (прототип) предлагаемого технического решения. Наряду с явными достоинствами данного препарата, такими как высокая контрацептивная активность (по данным http://oes-nkp.dogsboard.net/t720-topic. - около 98%), относительная безопасность для организма животного и пролонгированное действие, определяемые, главным образом, свойствами действующего вещества (пролигестона), данный инъекционный препарат обладает очевидным недостатком, который заключается в необходимости использовать высокие дозы ДВ для достижения требуемого эффекта, которые в среднем составляют 20-30 мг/кг веса животного. Очевидно, что уменьшение эффективных доз ПЛГ в составе препарата могло бы внести дополнительный вклад в безопасность лекарственного средства и, соответственно, свести к минимуму вероятность возникновения побочных эффектов, а также существенно снизить его стоимость. С учетом этого, задачей настоящего изобретения была разработка средства пролонгированного действия на основе пролигестона для угнетения половой охоты мелких домашних животных, отличающегося от прототипа более высокой активностью, позволяющей существенно снизить применяемые дозы препарата."Covinan" can be considered in the context of the present invention as the closest analogue (prototype) of the proposed technical solution. Along with the obvious advantages of this drug, such as high contraceptive activity (according to http://oes-nkp.dogsboard.net/t720-topic. - about 98%), relative safety for the animal organism and prolonged action, determined mainly , the properties of the active substance (proligestone), this injection drug has an obvious drawback, which consists in the need to use high doses of DV to achieve the desired effect, which averages 20-30 mg / kg of animal weight. Obviously, a decrease in effective doses of PLH in the composition of the drug could make an additional contribution to the safety of the drug and, accordingly, minimize the likelihood of side effects, as well as significantly reduce its cost. With this in mind, the present invention was the development of a prolonged-release agent based on proligestone to inhibit the sexual hunting of small pets, which differs from the prototype in higher activity, which can significantly reduce the dose used.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Для решения поставленной задачи была предпринята попытка использовать применительно к пролигестону преимущества разработанных ранее бигормональных препаратов, основанных на комбинации гестагенов, в частности эфиров прегнанового ряда, с эстрогеном, где введение последнего приводило к существенному повышению контрацептивного эффекта и, соответственно, позволяло значительно снизить применяемые дозы препарата (Зейналов О.А. и др., 2005, Российский ветеринарный журнал, №1, 16-20; Патенты РФ 2101013, 10.01.1998; 2248795, 27.03.2005; 2456991, 27.07.2012; 2456992, 27.07.2012; 2455005, 10.07.2012; 2455006, 10.07.2012). В большинстве случаев дозы, необходимые для 80-100%-ной контрацепции, были в среднем порядка 0,1-0,5 мг/кг, что в несколько раз ниже, чем при использовании монопрепаратов соответствующих гестагенов (Патенты РФ 2048149, 20.11.1995; 2295345, 20.03.2007).In order to solve this problem, an attempt was made to use the advantages of previously developed bigormonal preparations based on a combination of progestogens, in particular esters of the pregnan series, with estrogen, where the administration of the latter led to a significant increase in the contraceptive effect and, accordingly, significantly reduced the doses used (Zeynalov O.A. et al., 2005, Russian Veterinary Journal, No. 1, 16-20; Patents of the Russian Federation 2101013, 01/10/1998; 2248795, 03/27/2005; 2456991, 27.07.2012; 2456992, 07/27/2012; 2455005 10.07 .2012; 2455006, 07/10/2012). In most cases, the doses required for 80-100% contraception were on average about 0.1-0.5 mg / kg, which is several times lower than when using monopreparations of the corresponding gestagens (RF Patents 2048149, 20.11.1995 ; 2295345, March 20, 2007).
Сведений об использовании комбинаций пролигестона с эстрогеном в медицинской или ветеринарной практике в общедоступных источниках на сегодняшний день не имеется. Единственным указанием на принципиальную возможность повышения эффективности пролигестона как контрацептивного агента в присутствии этиленэстрадиола (ЭЭ) были проведенные авторами настоящего изобретения эксперименты на крысах, в которых при ежедневном пероральном применении в течение 14 дней комбинации ПЛГ/ЭЭ в дозах, соответственно, 0,8 мг/0,04 мг на кг веса животного (соотношение компонентов 20; 1) достигался 100%-ный контрацептивный эффект (Зейналов О.А. и др.,2012, Химико-фармацевтический журнал, 46, №4, 7-10), тогда как при использовании в тех же условиях только пролигестона контрацептивная активность составляла не более 13%. Однако контрацептивную активность в указанной работе изучали только при пероральном (внутрижелудочном) применении, поэтому ни само по себе достижение аналогичного функционального эффекта, ни тем более сохранение комбинацией пролонгированного действия ПЛГ в инъекционном варианте из полученных данных никоим образом не следовало. Необходимо также отметить, что доза, введенная животным за 14 дней (примерно 11 мг/кг), для которой в данном эксперименте была показана максимальная контрацепция, хотя и была в 2, 5-3 раза ниже дозы, предлагаемой в прототипе для кошек (25-30 мг/кг пролигестона в составе Ковинана), однако была сопоставима с минимальной дозой монопрепарата для крупных собак (10-12 мг/кг пролигестона в составе Ковинана) и, кроме того, значительно превышала аналогичные показатели для известных бигормональных контрацептивов с другими гестагенами в качестве ДВ.Information on the use of combinations of proligestone with estrogen in medical or veterinary practice in publicly available sources is currently not available. The only indications of the fundamental possibility of increasing the effectiveness of proligestone as a contraceptive agent in the presence of ethylene estradiol (EE) were experiments performed by the authors of the present invention in rats, in which, after daily oral administration for 14 days, the combination of PLG / EE in doses, respectively, 0.8 mg / 0.04 mg per kg of animal weight (component ratio 20; 1), a 100% contraceptive effect was achieved (Zeynalov O.A. et al., 2012, Journal of Pharmaceutical Chemistry, 46, No. 4, 7-10), then as when used in the same In Slovenia, only proligestone contraceptive activity was not more than 13%. However, contraceptive activity in this work was studied only with oral (intragastric) use, therefore, neither the achievement of a similar functional effect in itself, much less the combination of the prolonged action of PLG in the injection variant, should not be obtained from the obtained data in any way. It should also be noted that the dose administered to the animal for 14 days (approximately 11 mg / kg), for which maximum contraception was shown in this experiment, although it was 2.5-3 times lower than the dose proposed in the prototype for cats (25 -30 mg / kg proligestone in the composition of Covinan), however, it was comparable with the minimum dose of a single drug for large dogs (10-12 mg / kg of proligestone in the composition of Covinan) and, in addition, significantly exceeded the similar parameters for known bigormonal contraceptives with other progestins in quality of DV.
Таким образом, в задачу настоящего изобретения входило исследование возможности использовать пролигестон для угнетения половой охоты у кошек и собак в виде инъекционной формы бигормонального препарата с сохранением известных преимуществ как данного соединения (пролонгированного действия), так и комбинирования прогестинов с эстрогеном (высокой контрацептивной активности в низких дозах).Thus, the objective of the present invention was to study the possibility of using proligestone to inhibit sexual hunting in cats and dogs in the form of an injectable form of a bihormonal drug, while retaining the known advantages of this compound (prolonged action) and the combination of progestins with estrogen (high contraceptive activity at low doses).
Что касается перспектив, связанных с возможностью дальнейшего снижения эффективных доз ДВ в предлагаемой композиции до уровня, обычного для большинства предназначенных для кошек и собак бигормональных препаратов, то они были оценены положительно с учетом следующих теоретических предпосылок. Как показывает практика, при проведении экспериментов на грызунах (мышах, крысах, морских свинках) часто требуются более высокие дозы лекарственных препаратов, чем те, которые оказываются эффективными у других млекопитающих, в частности у кошек и собак. Возможной причиной некоторые специалисты считают известный зоологам феномен, состоящий в том, что семейство грызунов от большинства других млекопитающих отличает более высокий уровень метаболизма (http://www.akvamir22.ru/book/article/article_24.html). В связи с этим, прямой перенос эффективных доз, определенных в эксперименте с грызунами и учитывающий только разницу в весе, на другие (целевые)виды животных, может оказаться некорректным. Пересчет доз (между разными видами животных), проведенный по формулам, включающим разницу не только в весе, но и в площади поверхности тела (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ п/ ред. Р.У. Хабриева, М., 2005), показывает, что для кошек и собак эффективная доза лекарственного средства с высокой степенью вероятности может быть в несколько раз ниже, чем определенная в эксперименте для крыс или мышей.As for the prospects associated with the possibility of further reducing the effective doses of DV in the proposed composition to the level usual for most bihormonal preparations intended for cats and dogs, they were evaluated positively taking into account the following theoretical premises. As practice shows, when conducting experiments on rodents (mice, rats, guinea pigs), higher doses of drugs are often required than those that are effective in other mammals, in particular cats and dogs. Some experts consider a possible reason for the phenomenon known to zoologists to be that the rodent family is distinguished by a higher metabolic rate from most other mammals (http://www.akvamir22.ru/book/article/article_24.html). In this regard, the direct transfer of effective doses determined in the experiment with rodents and taking into account only the difference in weight to other (target) species of animals may be incorrect. Recalculation of doses (between different types of animals), carried out according to formulas that include the difference not only in weight, but also in body surface area (Manual on experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances, edited by R.U. Khabriev, M., 2005), shows that for cats and dogs the effective dose of the drug with a high degree of probability can be several times lower than that determined in the experiment for rats or mice.
В процессе создания настоящего изобретения были даны ответы на поставленные вопросы и получены результаты, позволяющие заключить, что инъекционная форма бигормональной композиции на основе пролигестона (ПЛГ/Э) обладает мощным контрацептивным эффектом и подавляет половую охоту у кошек и собак, демонстрируя выраженное пролонгированное действие, сравнимое с препаратом-прототипом. При этом для традиционно используемых в бигормональных композициях этого назначения соотношениях гестаген/эстроген (100:1 - 10:1) дозы, необходимые для достижения 100%-ного результата у кошек и собак, в предлагаемой комбинации по меньшей мере в 25-35 раз ниже, чем используемые в моногормональном препарате (прототип). Это служит доказательством получения запланированного технического результата изобретения, заключающегося в создании низкодозированного контрацептивного средства на основе пролигестона, в котором сохраняются все известные преимущества данного соединения.In the process of creating the present invention, answers were given to the questions posed and the results were obtained, allowing us to conclude that the injectable form of the pro-gestone-based bihormonal composition (PLG / E) has a powerful contraceptive effect and suppresses sexual hunting in cats and dogs, showing a pronounced prolonged effect, comparable with the prototype drug. Moreover, for the ratios of gestagen / estrogen (100: 1 - 10: 1) that are traditionally used in bihormonal compositions for this purpose, the doses necessary to achieve a 100% result in cats and dogs are at least 25-35 times lower in the proposed combination than used in a monohormonal drug (prototype). This serves as evidence of the planned technical result of the invention, which consists in the creation of a low-dose contraceptive based on proligestone, which retains all the known advantages of this compound.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Пример 1. Условия проведения испытанийExample 1. Test conditions
Животные. Испытания проводили в двух частных питомниках под наблюдением ветеринарных врачей, которым были переданы подлежащие исследованию препараты и Наставление по их применению. Для испытаний отбирали половозрелых, клинически здоровых, близких по возрасту (с разницей в пределах 2 лет) и весу (от 4 до 5 кг) кошек и собак обоих полов. Из отобранных таким образом животных формировали опытные (получавшие предлагаемую композицию) и контрольные (получавшие препарат-прототип) группы. В состав каждой группы включали животных из обоих питомников.Animals. The tests were carried out in two private nurseries under the supervision of veterinarians who were given the drugs to be studied and the Manual for their use. For testing, we selected sexually mature, clinically healthy, close in age (with a difference of 2 years) and weight (from 4 to 5 kg) cats and dogs of both sexes. Of the animals so selected, experimental (receiving the proposed composition) and control (receiving the prototype preparation) groups were formed. The composition of each group included animals from both nurseries.
Исследуемые препараты представляли собой стерильный масляный раствор, содержащий пролигестон и эстроген в концентрациях, обеспечивающих получение необходимых для обработки животного доз ДВ и их соотношений (см. таблицы 1, 2 и 4) в 1 мл препарата, а также бензилбензоат в фармацевтически приемлемой концентрации.The studied preparations were a sterile oil solution containing proligestone and estrogen in concentrations ensuring the necessary doses of DV and their ratios (see tables 1, 2, and 4) in 1 ml of the drug, as well as benzyl benzoate in a pharmaceutically acceptable concentration.
Схема экспериментаExperiment design
До введения препаратов животных содержали в вольерах на обычном рационе. Препараты начинали вводить животным при появлении первых признаков половой охоты; инъекцию осуществляли строго подкожно, в серединную часть кожной складки, в объеме 1 мл. Перед введением место инъекции тщательно обеззараживали 70% спиртовым раствором. Наблюдение за состоянием и поведением животных после инъекции вели до полного исчезновения признаков половой охоты, фиксируя число дней, необходимых для успокоения животного. В случае наличия в группе отдельных особей, которые не давали адекватной реакции на препарат, их рассматривали как отрицательный результат, определяющий снижение общего показателя эффективности.Before drug administration, animals were kept in enclosures on a normal diet. Drugs began to be administered to animals when the first signs of sexual hunting appeared; the injection was carried out strictly subcutaneously, in the middle part of the skin fold, in a volume of 1 ml. Prior to administration, the injection site was thoroughly disinfected with a 70% alcohol solution. Monitoring the condition and behavior of the animals after the injection was carried out until the signs of sexual hunting completely disappeared, fixing the number of days needed to calm the animal. In the case of the presence in the group of individual individuals that did not give an adequate reaction to the drug, they were considered as a negative result, which determines a decrease in the overall efficiency indicator.
Пример 2. Титрование эффективной дозы ДВExample 2. Titration of an effective dose of DV
Котов и кошек, отобранных в соответствии с условиями, описанными в примере 1, делили на 6 групп: 5 опытных (по 20 особей в каждой, 10 самцов и 10 самок) и 1 контрольную группу (группу сравнения, всего 10 самцов и самок). Животным каждой из 5 опытных групп вводили 1 мл предлагаемого средства, содержавшего различные дозы комбинации ПЛГ с этинилэстрадиолом (ЭЭ); животным из группы сравнения инъецировали 1 мл препарата Ковинан (20-25 мг/кг). Аналогично проводился эксперимент с собаками, за исключением того, что собакам из группы сравнения (согласно Инструкции к препарату Ковинан для собак весом 5 кг и менее) вводили 1,4 мл (28-35 мг/кг) средства-прототипа. Результаты наблюдения за животными, которое вели, как это описано в примере 1, представлены в таблицах 1а (кошки) и 1b (собаки).Cats and cats selected in accordance with the conditions described in example 1 were divided into 6 groups: 5 experimental (20 individuals each, 10 males and 10 females) and 1 control group (comparison group, total 10 males and females). Animals of each of the 5 experimental groups were injected with 1 ml of the proposed product, containing various doses of a combination of PLG with ethinyl estradiol (EE); animals from the comparison group were injected with 1 ml of Covinan (20-25 mg / kg). A similar experiment was carried out with dogs, except that dogs from the comparison group (according to the Instructions for the Covinan preparation for dogs weighing 5 kg or less) were injected with 1.4 ml (28-35 mg / kg) of the prototype. The results of the observation of animals, which were conducted, as described in example 1, are presented in tables 1A (cats) and 1b (dogs).
Показатель времени, необходимого для наступления успокоения и кошек, и собак вне зависимости от пола, при одном и том же соотношении компонентов демонстрирует четко выраженную дозозависимость. При этом одно и то же время для успокоения требуется животным после инъекции 20-35 мг/кг пролигестона в составе Ковинана и всего лишь 0,8-1,0 мг/кг пролигестона в предлагаемой комбинации (20:1) с этинилэстрадиолом. При дозах ПЛГ в бигормональном препарате (с тем же соотношением компонентов), превышающих 0,8-1 мг/кг, время успокоения сокращается по сравнению с прототипом примерно вдвое. Эффективность действия препарата при всех использованных дозах, за исключением двух минимальных (0,20+0,01 и 0,4+0,02 мг/кг), составляла 100% (против 90% в прототипе).The time required for the sedation of both cats and dogs, regardless of gender, with the same ratio of components shows a clearly expressed dose dependence. At the same time, the animals need the same time to calm down after injecting 20-35 mg / kg of proligestone in Covinan and only 0.8-1.0 mg / kg of proligestone in the proposed combination (20: 1) with ethinyl estradiol. When doses of PLG in the bihormonal preparation (with the same ratio of components) exceeding 0.8-1 mg / kg, the sedation time is reduced by about half as compared with the prototype. The effectiveness of the drug at all doses used, with the exception of two minimum (0.20 + 0.01 and 0.4 + 0.02 mg / kg), was 100% (against 90% in the prototype).
Пример 3. Определение оптимального соотношения ПЛГ/эстрогенExample 3. Determination of the optimal ratio of PLG / estrogen
Исследования проводились на 4 группах кошек, в каждую из которых входило 10 самцов и самок, которых отбирали, обрабатывали и содержали согласно описанию, приведенному в примере 1. Результаты наблюдений приведены в таблице 2.The studies were conducted on 4 groups of cats, each of which included 10 males and females, which were selected, processed and kept as described in example 1. The results of the observations are shown in table 2.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предлагаемая бигормональная композиция ПЛГ/ЭЭ обладает 100%-ной эффективностью и более коротким, чем в прототипе, временем успокоения в интервале соотношений концентраций ДВ от 20:1 до 100:1 и демонстрирует лишь некоторое снижение показателя эффективности (до 90%) и незначительное увеличение времени полного подавления признаков половой охоты, когда указанное соотношение уменьшается до 10:1.The data obtained indicate that the proposed bihormonal composition of PLG / EE has 100% efficiency and shorter than in the prototype, a calming time in the range of concentration ratios of DV from 20: 1 to 100: 1 and shows only a slight decrease in the efficiency indicator ( up to 90%) and a slight increase in the time of complete suppression of the signs of sexual hunting, when the indicated ratio decreases to 10: 1.
Пример 4. Сравнение эффекта различных эстрогеновExample 4. Comparison of the effect of various estrogens
Для изучения влияния вида используемого в бигормональной композиции эстрогена на ее эффективность в состав испытуемых препаратов вместо этинилэстрадиола включали (в тех же количествах и соотношениях с прогестином) валератэстрадиола и бензоатэстрадиола (см. табл. 3).To study the effect of the type of estrogen used in the bihormonal composition on its effectiveness, instead of ethinyl estradiol, Valerate estradiol and benzoateestradiol were included (in the same amounts and proportions with progestin) (see Table 3).
Из полученных данных может быть сделан вывод о том, что тенденция, в соответствии с которой пролигестин в составе бигормональной композиции с эстрогеном демонстрирует более высокую контрацептивную активность, позволяющую использовать его в более низких дозах, чем предлагаемые для монопрепарата, сохраняется и при использовании других эстрогенов. Вместе с тем, очевидно, что действие, например, эфиров эстрадиола оказывается менее выраженным, чем у этинилэстрадиола: при той же концентрации, в которой ПЛГ /ЭЭ демонстрирует 100%-ную эффективность и время успокоения менее 5 дней, эффективность комбинации ПЛГ/эстрадиола валерат и ПЛГ/эстрадиола бензоат составляет 80-90%, а время подавления признаков половой охоты - порядка 6 дней. Таким образом, предпочтительным видом эстрогена в предлагаемом препарате следует считать этинилэстрадиол.From the obtained data, it can be concluded that the trend according to which proligestin in the bihormonal composition with estrogen demonstrates a higher contraceptive activity, which allows it to be used in lower doses than those proposed for a single drug, remains with other estrogens. At the same time, it is obvious that the effect of, for example, estradiol esters is less pronounced than that of ethinyl estradiol: at the same concentration in which PLG / EE shows 100% efficiency and a sedation time of less than 5 days, the effectiveness of the combination of PLG / estradiol valerate and PLG / estradiol benzoate is 80-90%, and the time for suppressing signs of sexual hunting is about 6 days. Thus, the preferred form of estrogen in the proposed drug should be considered ethinyl estradiol.
Пример 5. Оценка длительности эффекта угнетения половой охотыExample 5. Evaluation of the duration of the effect of inhibition of sexual hunting
Длительность достигаемого после однократной инъекции заявляемой бигормональной комбинации эффекта определяли на двух группах кошек (по 10 особей в каждой) по сроку до наступления очередного периода половой охоты. При этом первая группа животных получала дозу ПЛГ+ЭЭ 20,0+1,0 мг/гол, а вторая - 4,0+0,2 мг/гол.The duration achieved after a single injection of the claimed bihormonal combination of effect was determined on two groups of cats (10 animals each) by the time until the next period of sexual hunting. In this case, the first group of animals received a dose of PLG + EE of 20.0 + 1.0 mg / goal, and the second - 4.0 + 0.2 mg / goal.
Согласно полученным данным время до появления признаков очередной половой охоты в первой группе составляло примерно 150 дней, а во второй - примерно 130 дней (см. таблицу 4).According to the data obtained, the time before the appearance of signs of another sexual hunt in the first group was approximately 150 days, and in the second - about 130 days (see table 4).
Таким образом, оба исследованных состава демонстрировали пролонгированное действие, сопоставимое по срокам с препаратом Ковинан, хотя используемые дозы ПЛГ при этом были в первой группе в 5, а во второй - в 20 раз ниже, чем в прототипе.Thus, both of the investigated composition showed a prolonged effect, comparable in terms to the drug Covinan, although the used doses of PLG were in the first group 5, and in the second - 20 times lower than in the prototype.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138590A RU2664437C2 (en) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138590A RU2664437C2 (en) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016138590A RU2016138590A (en) | 2018-04-02 |
| RU2016138590A3 RU2016138590A3 (en) | 2018-04-02 |
| RU2664437C2 true RU2664437C2 (en) | 2018-08-17 |
Family
ID=61866796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016138590A RU2664437C2 (en) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2664437C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2048149C1 (en) * | 1993-04-23 | 1995-11-20 | Галина Семеновна Гриненко | Contraceptive method and remedy for animals |
| EP0735883A1 (en) * | 1993-12-22 | 1996-10-09 | Schering Aktiengesellschaft | Composition for a contraceptive comprising an estrogen and a gestagen |
| RU2295345C1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие Ирбис | Preparation for regulating estrus in cats and dogs |
-
2016
- 2016-09-29 RU RU2016138590A patent/RU2664437C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2048149C1 (en) * | 1993-04-23 | 1995-11-20 | Галина Семеновна Гриненко | Contraceptive method and remedy for animals |
| EP0735883A1 (en) * | 1993-12-22 | 1996-10-09 | Schering Aktiengesellschaft | Composition for a contraceptive comprising an estrogen and a gestagen |
| RU2295345C1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие Ирбис | Preparation for regulating estrus in cats and dogs |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KUTZLER M and WOOD A, Nonsurgical methods of contraception and sterilization. Theriogenology, N 66, 2006, с. 514-525. * |
| ЗЕЙНАЛОВ О.А. и др. Синтез и биологическая активность синтетических производных 17А-гидроксипрогестерона// Химико-фармацевтический журнал. 2012. Том 46. N4. с.90-93. * |
| ЗЕЙНАЛОВ О.А. и др. Синтез и биологическая активность синтетических производных 17А-гидроксипрогестерона// Химико-фармацевтический журнал. 2012. Том 46. N4. с.90-93. KUTZLER M and WOOD A, Nonsurgical methods of contraception and sterilization. Theriogenology, N 66, 2006, с. 514-525. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016138590A (en) | 2018-04-02 |
| RU2016138590A3 (en) | 2018-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| McDonald et al. | Comparison of the effect of neonatal administration of testosterone and dihydrotestosterone in the female rat | |
| Marshall et al. | Follicle-stimulating hormone amplifies the population of differentiated spermatogonia in the hypophysectomized testosterone-replaced adult rhesus monkey (Macaca mulatta) | |
| Wallace et al. | A review of population control methods in captive-housed primates | |
| Banik et al. | Effect of Steroidal Anti-Progestins on Implantation of Fertilized Eggs of Rats and Mice. | |
| WILSON et al. | Reproductive capacity in adult male rats treated prepuberally with androgenic hormone | |
| GADSBY et al. | Control of corpus luteum function in the pregnant rabbit: role of estrogen and lack of a direct luteotropic role of the placenta | |
| US4339438A (en) | Injectable male animal sterilant for selectively controlling the function of testes | |
| US9333184B2 (en) | Composition and method for affecting male and female hormone levels | |
| RU2295345C1 (en) | Preparation for regulating estrus in cats and dogs | |
| RU2664437C2 (en) | Means of prolonged action on the basis of proligestone to suppress estrus in small animals | |
| Segaloff | The intrasplenic injection of estrogens and their esters | |
| Hartman et al. | THE EFFECT OF TESTOSTERONE ON THE MONKEY UTERUS AND THE ADMINISTRATION OF STEROIDAL HORMONES IN THE FORM OF DEANESLYPARKES PELLETS | |
| Pages et al. | Sabinyl acetate, the main component of Juniperus sabina L'Herit. essential oil, is responsible for antiimplantation effect | |
| US6274573B1 (en) | Method of treatment for uterine leiomyoma | |
| Allen et al. | Experiments with theelin and galactin on growth and function of the mammary glands of the monkey | |
| Olson et al. | Terminating pregnancy in dogs and cats | |
| DeCatanzaro et al. | Influences of exogenous epinephrine on two reproductive parameters in female mice: disruption of receptivity but not implantation | |
| Smith et al. | The influence of pregnancy and sex hormones on gall bladder motility in the guinea pig | |
| Lambert | AI beef management with prostaglandin F 2alpha controlled estrus | |
| US20150031775A1 (en) | Composition and method for affecting male and female hormone levels | |
| Lindsay et al. | The effect of 5-hydroxytryptamine and of an amine oxidase inhibitor on experimental deciduomata in mice | |
| Shirley et al. | Effects of levonorgestrel on capacity of mouse oocytes for fertilization and development | |
| Chatterjee et al. | POSSIBLE MODE OF ACTION OF CLOMIPHENE: I. Reversal of clomiphene-induced interruption of decidual growth and gestation by prolactin or progesterone in rats | |
| RU2812129C1 (en) | Hormonal agent for regulating sexual heat in small domestic animals | |
| WILSON JR | The levels of prostaglandins in the uterus of nonpregnant, pregnant and progesterone-treated ewes |