RU2664420C1 - Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia - Google Patents
Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664420C1 RU2664420C1 RU2017137972A RU2017137972A RU2664420C1 RU 2664420 C1 RU2664420 C1 RU 2664420C1 RU 2017137972 A RU2017137972 A RU 2017137972A RU 2017137972 A RU2017137972 A RU 2017137972A RU 2664420 C1 RU2664420 C1 RU 2664420C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leukemia
- pharmaceutical composition
- drug
- composition
- components
- Prior art date
Links
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 abstract description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- CCNAIKOABJPEAN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.CN1CCN(Cc2ccc(NC(=O)c3ccc(C)c(c3)C#Cc3nnc4ccccn34)cc2C(F)(F)F)CC1 CCNAIKOABJPEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 5
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101100268646 Homo sapiens ABL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- -1 bozutinib Chemical compound 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Данное изобретение касается терапии онкологических заболеваний, в частности терапии лейкемий, характеризующихся наличием филадельфийской хромосомы в опухолевых клетках (Ph+ лейкемий), приводящей к транскрипции слитного гена BCR/ABL1 и синтезу соответствующего белка Bcr-Abl, посредством новой эффективной фармацевтической композиции, а также способа лечения.This invention relates to the treatment of cancer, in particular the treatment of leukemia characterized by the presence of a Philadelphia chromosome in tumor cells (Ph + leukemia), leading to the transcription of the BCR / ABL1 fusion gene and the synthesis of the corresponding Bcr-Abl protein, through a new effective pharmaceutical composition, as well as a treatment method .
Уровень техникиState of the art
Bcr-Abl — гибридный белок (англ. fusion protein), продукт слитного гена BCR/ABL1, формирующегося в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома). Bcr-Abl является конститутивно активной тирозинкиназой, ответственной за онкогенную трансформацию клеток (онкобелком). Постоянная активность этой тирозинкиназы делает клетку способной делиться без воздействия факторов роста и вызывает её избыточную пролиферацию. BCR/ABL1 является патогенетическим фактором развития так называемых Ph+ лейкемий (Ph-позитивных лейкемий), к которым относится подавляющее количества случаев хронического миелолейкоза и 20—50% случаев острого В-лимфобластного лейкоза взрослых. Bcr-Abl is a fusion protein, the product of the BCR / ABL1 fusion gene, resulting from reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22 (Philadelphia chromosome). Bcr-Abl is a constitutively active tyrosine kinase responsible for the oncogenic transformation of cells (oncoprotein). The constant activity of this tyrosine kinase makes the cell able to divide without the influence of growth factors and causes its excessive proliferation. BCR / ABL1 is a pathogenetic factor in the development of the so-called Ph + leukemia (Ph-positive leukemia), which includes the vast majority of cases of chronic myelogenous leukemia and 20-50% of cases of acute B-lymphoblastic leukemia in adults.
Ингибирование киназной активности гибридного белка Bcr-Abl является перспективной стратегией борьбы с различными онкологическими заболеваниями, в частности с Ph+ лейкемиями. Среди одобренных средств для терапии Ph+ лейкемий можно выделить такие ингибиторы Abl киназы, как иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб, понатиниб.Inhibition of the kinase activity of the Bcr-Abl fusion protein is a promising strategy for combating various oncological diseases, in particular, Ph + leukemia. Among the approved agents for the treatment of Ph + leukemia, Abl kinase inhibitors such as imatinib, dasatinib, nilotinib, bozutinib, ponatinib can be distinguished.
Ранее в патенте RU2477723 были описаны производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и, в частности, 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид, обладающие эффективностью и селективностью в ингибировании активности Abl-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ. В публикации (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29(5), 1104-1114) описана эффективность 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в in vitro и in vivo моделях Ph+ лейкемий. В патентной заявке RU2016114904 описан лекарственный кандидат мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, метод его получения и применение для лечения онкологических заболеваний.Derivatives of 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine and, in particular, 3- (1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3-ylethinyl) were previously described in patent RU2477723 -4-methyl-N- (4 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3-trifluoromethyl-phenyl) benzamide, which are effective and selective in inhibiting the activity of Abl kinase and its mutant forms, as well as other therapeutically significant kinases. In publication (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR / ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph +) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29 (5), 1104 -1114) describes the effectiveness of 3- (1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3-ylethinyl) -4-methyl-N- (4 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3-trifluoromethylphenyl) benzamide in in vitro and in vivo models of Ph + leukemia. Patent application RU2016114904 describes a medicinal candidate monomesylate 3- (1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3-ylethinyl) -4-methyl-N- (4 - ((4-methylpiperazin-1-yl ) methyl) -3-trifluoromethylphenyl) benzamide, a method for its preparation and use for the treatment of cancer.
Однако приемлемая лекарственная форма для указанного соединения, дозировки, а также терапевтически эффективные дозы и режим введения не были разработаны. Известно, что большинство лекарственных средств доходит до потребителя в готовом к употреблению виде или в виде так называемого лекарственного препарата. Под готовым лекарственным средством подразумевается комплекс, состоящий из самого лекарственного средства и вспомогательных веществ в виде определенной формы или агрегатного состояния. Очень часто лекарственная форма определяет не только удобство применения лекарственного средства, но также и другие характеристики эффективности лекарственного средства, такие как биодоступность, продолжительность действия и другие.However, an acceptable dosage form for the indicated compound, dosage, and therapeutically effective doses and administration regimen have not been developed. It is known that most drugs reach the consumer in a ready-to-use form or in the form of a so-called drug. Under the finished drug is meant a complex consisting of the drug itself and excipients in the form of a specific form or state of aggregation. Very often, the dosage form determines not only the ease of use of the drug, but also other characteristics of the effectiveness of the drug, such as bioavailability, duration of action, and others.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения являются разработка лекарственного средства, включающего мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (далее соединение I); разработка оптимальных и эффективных дозировок и доз, а также способа лечения Ph+ лейкемий (Ph-позитивных лейкемий) у субъекта.It is an object of the present invention to provide a medicament comprising 3- (1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3-ylethinyl) -4-methyl-N- (4 - ((4-methylpiperazin-1) monomesylate -yl) methyl) -3-trifluoromethylphenyl) benzamide (hereinafter compound I); development of optimal and effective dosages and doses, as well as a method for treating Ph + leukemia (Ph-positive leukemia) in a subject.
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка новой эффективной фармацевтической композиции, включающей соединение I, характеризующейся оптимальными характеристиками стабильности, совместимости компонентов, воспроизводимости процесса производства данной композиции, а также обеспечивающей эффективную и необходимую концентрацию активного компонента, а именно соединения I, в крови и органах кроветворения пациентов с Ph+ лейкемией. Кроме того, композиция по изобретению позволяет обеспечить оптимальную с точки зрения удобства дозирования дозировку в одной единице лекарственного средства (капсуле), а именно позволяет обеспечить эффективное и безопасное дозирование лекарственного средства (например, один раз в день).The technical result of the present invention is the development of a new effective pharmaceutical composition comprising compound I, characterized by optimal characteristics of stability, compatibility of components, reproducibility of the production process of this composition, as well as providing an effective and necessary concentration of the active component, namely, compound I, in the blood and blood organs of the patient with Ph + leukemia. In addition, the composition according to the invention allows for optimal dosage from the point of view of dosage convenience in one unit of the drug (capsule), namely, it allows to ensure effective and safe dosage of the drug (for example, once a day).
Техническим результатом настоящего изобретения также является разработка оптимального и эффективного способа лечения Ph+ лейкемии у субъекта посредством введения фармацевтической композиции по изобретению. Способ лечения по изобретению позволяет поддерживать среднесуточную, а также минимальную концентрацию соединения I в крови субъекта на уровне, достаточном для ингибирования Abl киназы и ее возможных мутантных форм (ассоциированных с Ph+ лейкемией), а также способ по изобретению обеспечивает длительный период полувыведения препарата. При этом максимальная концентрация соединения I, достигаемая в результате реализации способа по изобретению, лишь ненамного превышает среднесуточную концентрацию препарата, что нивелирует риски возникновения возможных побочных эффектов.The technical result of the present invention is also the development of an optimal and effective method for treating Ph + leukemia in a subject by administering a pharmaceutical composition of the invention. The method of treatment according to the invention allows to maintain the average daily as well as the minimum concentration of compound I in the blood of a subject at a level sufficient to inhibit Abl kinase and its possible mutant forms (associated with Ph + leukemia), and the method according to the invention provides a long half-life of the drug. In this case, the maximum concentration of compound I achieved as a result of the implementation of the method according to the invention only slightly exceeds the average daily concentration of the drug, which eliminates the risks of possible side effects.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания фармацевтической композиции в виде капсул для лечения Ph+ лейкемии, характеризующейся следующим составом и соотношением компонентов, масс.%:The specified technical result is achieved by developing and creating a pharmaceutical composition in the form of capsules for the treatment of Ph + leukemia, characterized by the following composition and ratio of components, wt.%:
В частных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.In particular embodiments, the capsule is a hard gelatin capsule.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция характеризуется следующим составом и соотношением компонентов:In private embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is characterized by the following composition and ratio of components:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.moreover, the mass of the active component is indicated in terms of the free base.
В частных вариантах воплощения изобретения характеризуется следующим составом и соотношением компонентов: In private embodiments, embodiments of the invention are characterized by the following composition and ratio of components:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.moreover, the mass of the active component is indicated in terms of the free base.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция содержит дозировку активного компонента равную 100 мг в пересчете на свободное основание.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical composition comprises a dosage of the active component of 100 mg, calculated on the free base.
Технический результат также достигается посредством осуществления способа лечения Ph+ лейкемии у субъекта, включающий пероральное введение композиции по изобретению ежедневно один раз в сутки.The technical result is also achieved through the implementation of a method of treating Ph + leukemia in a subject, comprising oral administration of the composition of the invention daily once a day.
В частных вариантах воплощения изобретения активный компонент в композиции по изобретению вводится в суточной терапевтически эффективной дозе от 200 до 600 мг в пересчете на свободное основание. In particular embodiments, the active ingredient in the composition of the invention is administered in a daily therapeutically effective dose of 200 to 600 mg, calculated on the free base.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 200 мг.In particular embodiments, the daily therapeutically effective dose of the active ingredient in the composition of the invention is 200 mg.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 300 мг.In particular embodiments, the daily therapeutically effective dose of the active ingredient in the composition of the invention is 300 mg.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 400 мг.In particular embodiments, the daily therapeutically effective dose of the active ingredient in the composition of the invention is 400 mg.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 500 мг.In particular embodiments, the daily therapeutically effective dose of the active ingredient in the composition of the invention is 500 mg.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 600 мг.In particular embodiments, the daily therapeutically effective dose of the active ingredient in the composition of the invention is 600 mg.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.In particular embodiments, the subject is a human.
В частных вариантах воплощения изобретения Ph+ лейкемия представляет собой хронический миелолейкоз или Ph+ острый лимфобластный лейкоз.In particular embodiments, the Ph + leukemia is chronic myelogenous leukemia or Ph + acute lymphoblastic leukemia.
Изобретение также включает применение композиций по изобретению для лечения Ph+ лейкемии у субъекта.The invention also includes the use of the compositions of the invention for the treatment of Ph + leukemia in a subject.
Изобретение также включает получение композиций по изобретению.The invention also includes the preparation of compositions of the invention.
Определение и терминыDefinition and terms
Под термином «дозировка» в данном документе понимается содержание действующего (активного) вещества в количественном выражении на единицу объема или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, а именно единичное количество активного компонента в одной единице лекарственной формы, например в капсуле.The term "dosage" in this document refers to the content of the active (active) substance in quantitative terms per unit volume or unit mass in accordance with the dosage form, namely, a single amount of the active component in one unit of the dosage form, for example, in a capsule.
Под термином «доза» в данном документе понимается количество действующего (активного) вещества, который вводят пациенту, нуждающегося в соответствующем лечении для получения терапевтического эффекта.The term "dose" in this document refers to the amount of active (active) substance that is administered to a patient in need of appropriate treatment to obtain a therapeutic effect.
Следует понимать, что в настоящем документе понимаются такие варианты композиций, сумма масс.% компонентов которых равна 100 %.It should be understood that in this document are understood such variants of the compositions, the sum of the mass.% Of the components of which is equal to 100%.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed Disclosure of Invention
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.The possibility of an objective manifestation of a technical result when using the invention is confirmed by reliable data given in the examples containing experimental information. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
Получение композиций по изобретениюObtaining compositions according to the invention
Создание и разработка оптимальной и подходящей лекарственной формы для соответствующего фармакологически активного вещества является результатом долгих, сложных и кропотливых исследований, результат которых можно предполагать, но который не является очевидным и ожидаемым для специалистов. Разработка оптимальной и подходящей лекарственной формы является важным этапом в доклинической фазе разработки лекарственного препарата.The creation and development of the optimal and suitable dosage form for the corresponding pharmacologically active substance is the result of long, complex and painstaking studies, the result of which can be assumed, but which is not obvious and expected for specialists. The development of an optimal and suitable dosage form is an important step in the preclinical phase of drug development.
Возможность осуществления данного изобретения может быть иллюстрирована на следующих примерах фармацевтических композиций, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.The possibility of carrying out the present invention can be illustrated by the following examples of pharmaceutical compositions, which, however, do not limit the scope of claims.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть произведены в промышленных условиях методом прямого наполнения или сухой грануляции, обеспечивая воспроизводимые показатели наполнения капсул. Указанные композиции стабильны при хранении при комнатной температуре, а также в условиях ускоренного хранения при 40оС; заявленный срок хранения превышает 2 года. Указанные композиции растворяются за 10 минут в условиях фармакопейного теста растворения и этот показатель не изменяется в процессе хранения фармацевтической композиции. Состав композиций по изобретению позволяет обеспечить сыпучесть субстанции и не прилипание субстанции к оборудованию в ходе производственного процесса, а также обеспечивает, в частности, однородность дозирования, за счет того, что композиции с таким составом хорошо насыпаются в капсулы. При изготовлении лекарственных препаратов важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, удобной для его обработки и обращения с ним. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного производственного процесса, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, содержащих это активное соединение, и их клинического применения.The pharmaceutical compositions of the invention can be produced under industrial conditions by direct filling or dry granulation, providing reproducible capsule filling rates. These compositions are stable during storage at room temperature, as well as under conditions of accelerated storage at 40 about ; declared shelf life exceeds 2 years. These compositions dissolve in 10 minutes under the conditions of the pharmacopoeial dissolution test and this indicator does not change during storage of the pharmaceutical composition. The composition of the compositions according to the invention allows to ensure the flowability of the substance and not sticking of the substance to the equipment during the production process, and also provides, in particular, uniformity of dosage, due to the fact that compositions with such a composition are well poured into capsules. In the manufacture of drugs, it is important that the drug substance is in a form convenient for its processing and handling. This is important not only from the point of view of obtaining a commercially viable production process, but also from the point of view of the subsequent production of pharmaceutical preparations containing this active compound, and their clinical use.
Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде твердых желатиновых капсул, получаемых методом прямого наполненияExample 1. Pharmaceutical composition in the form of hard gelatin capsules obtained by direct filling
* масса в пересчете на свободное основание * mass in terms of free base
Пример 2. Фармацевтическая композиция в виде твердых желатиновых капсул, получаемых методом сухого гранулированияExample 2. The pharmaceutical composition in the form of hard gelatin capsules obtained by dry granulation
* масса в пересчете на свободное основание * mass in terms of free base
Фармакокинетика фармацевтической композиции по изобретениюPharmacokinetics of the pharmaceutical composition of the invention
С целью определения адекватности режима применения лекарственного средства по изобретению исследовалась его фармакокинетика. Пациентам с Ph+ лейкемией вводили композицию по изобретению, содержащую 100 мг активного компонента, по одной, две, четыре или шесть капсул на прием. Результаты исследования представлены в таблице 1.In order to determine the adequacy of the regimen of the drug according to the invention, its pharmacokinetics was studied. Patients with Ph + leukemia were given a composition of the invention containing 100 mg of the active ingredient, one, two, four or six capsules per dose. The results of the study are presented in table 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры соединения I в плазме крови при ежедневном пероральном приеме один раз в день пациентами с Ph+ лейкемией композиции по изобретениюTable 1. Pharmacokinetic parameters of compound I in blood plasma with daily oral administration once a day by patients with Ph + leukemia of the composition of the invention
В результате проведенных исследований было неожиданно обнаружено, что однократный пероральный прием композиции по изобретению в дозах активного компонента 200-600 мг позволяет достигнуть высокого терапевтического эффекта на протяжении суток (период полувыведения препарата у человека составил 16-25 часов). Этот результат оказался неожиданным, поскольку согласно данным доклинического исследования фармакокинетики соединения I данные о периоде полувыведения в крысах (2-4 ч) и собаках (4-7 ч) свидетельствовали в пользу, как минимум, двукратного приема препарата в сутки. Исследование различных доз введения композиции по изобретению показало, что в дозах препарата начиная с 200 мг среднесуточная концентрация препарата превышала 0,1 мкМ, что, по данным публикации (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29(5), 1104-1114), достаточно для ингибирования пролиферации и проявления цитотоксичности в отношении Ph+ опухолевых клеток, содержащих как нативную форму Abl, так и мутантные формы, включая вариант Abl T315I, резистентный к подавляющему большинству известных ингибиторов Abl. Другими словами, данные результаты свидетельствуют о том, что способ лечения, включающий введение композиции по изобретению один раз в день и в дозах активного компонента 200-600 мг позволяет достигнуть высокого терапевтического эффекта и одновременно с этим характеризуется высокой безопасностью и благоприятным режимом дозирования.As a result of the studies, it was unexpectedly found that a single oral administration of the composition according to the invention in doses of the active component of 200-600 mg allows to achieve a high therapeutic effect throughout the day (the half-life of the drug in humans was 16-25 hours). This result was unexpected, since according to the preclinical study of the pharmacokinetics of compound I, the half-life in rats (2-4 hours) and dogs (4-7 hours) testified in favor of at least twice taking the drug per day. The study of various doses of the composition according to the invention showed that in doses of the drug starting from 200 mg the average daily concentration of the drug exceeded 0.1 μM, which, according to the publication (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR / ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph +) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29 (5), 1104-1114), is sufficient to inhibit the proliferation and cytotoxicity of Ph + tumor cells containing the native form Abl, as well as mutant forms, including the variant Abl T315I, resistant to the vast majority are known s Abl inhibitors. In other words, these results indicate that the treatment method, comprising administering the composition of the invention once a day and in doses of the active component of 200-600 mg, allows to achieve a high therapeutic effect and at the same time is characterized by high safety and a favorable dosage regimen.
Исследование безопасности и эффективности у пациентов с Ph+ лейкемиямиSafety and efficacy study in patients with Ph + leukemia
В ходе клинического исследования фармацевтической композиции по изобретению в форме твердых желатиновых капсул у пациентов с Ph+ лейкемией изучалась безопасность и эффективность различных доз препарата при ежедневном приеме, перорально один раз в день. Для определения максимально переносимой дозы препарата исследовалась доза, при которой вероятность развития дозолимитирующей токсичности в течение первых 28 дней лечения составляла бы не менее одной трети. Дозолимитирующая токсичность была определена как токсичность, характеризующаяся одним из следующих признаков: In a clinical trial of a pharmaceutical composition of the invention in the form of hard gelatine capsules in patients with Ph + leukemia, the safety and efficacy of various doses of the drug were studied daily, orally once a day. To determine the maximum tolerated dose of the drug, the dose was studied at which the probability of developing dose-limiting toxicity during the first 28 days of treatment would be at least one third. Dose-limiting toxicity was defined as toxicity, characterized by one of the following features:
- нарушения функций печени 3-й (третьей) степени тяжести, продолжающиеся более 14 дней после отмены приема фармацевтической композиции по изобретению или нарушение функций печени 4-й (четвертой) степени тяжести;- impaired liver function of the 3rd (third) degree of severity, lasting more than 14 days after canceling the pharmaceutical composition according to the invention or impaired liver function of the 4th (fourth) degree of severity;
- тошнота, рвота, диарея, нарушения концентрации электролитов в крови 3-й (третьей) и более высокой степени тяжести, продолжающиеся более 3 дней, несмотря на адекватную поддерживающую терапию;- nausea, vomiting, diarrhea, disturbances in the concentration of electrolytes in the blood of the 3rd (third) and higher severity, lasting more than 3 days, despite adequate supportive therapy;
- другие негематологические нежелательные явления 3-й (третьей) степени тяжести и выше;- other non-hematological adverse events of the 3rd (third) degree of severity and higher;
- пропуск более 25% от назначенной дозы препарата в связи с развитием нежелательных явлений;- Skipping more than 25% of the prescribed dose of the drug due to the development of adverse events;
- развитие фебрильной нейтропении степени 3 или выше;- the development of febrile neutropenia of degree 3 or higher;
- для пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе нейтропения или тромбоцитопения 3-й (третьей) степени тяжести и выше, продолжающиеся не менее 2-х недель после отмены препарата (в случае, если первый день возникновения продолжающейся нейтропении или тромбоцитопении 3-й (третьей) степени тяжести и выше имел место во время первого цикла терапии);- for patients with chronic myelogenous leukemia in the chronic phase of neutropenia or thrombocytopenia of the 3rd (third) severity and above, lasting at least 2 weeks after drug withdrawal (in case the first day of continuing neutropenia or thrombocytopenia is 3rd (third ) severity and higher occurred during the first cycle of therapy);
- для пациентов с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации нейтропения или тромбоцитопения 3-й (третьей) степени тяжести и выше, продолжающиеся не менее 2-х недель после отмены препарата при отсутствии лейкемии, определяемом, как наличие, по меньшей мере, полного цитогенетического ответа (в случае, если первый день возникновения продолжающейся нейтропении или тромбоцитопении 3-й (третьей) степени тяжести и выше имел место во время первого цикла терапии).- for patients with chronic myelogenous leukemia in the acceleration phase of neutropenia or thrombocytopenia of the 3rd (third) degree and above, lasting at least 2 weeks after drug withdrawal in the absence of leukemia, defined as the presence of at least a complete cytogenetic response ( in the event that the first day of continuing neutropenia or thrombocytopenia of the 3rd (third) degree of severity and above occurred during the first cycle of therapy).
При исследовании препарата в дозе 300 мг и менее дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. При исследовании доз 400 и 500 мг был зарегистрирован один случай дозолимитирующей токсичности – кожная сыпь 3-й степени (при дозе 400 мг), которая относится к негематологическим нежелательным явлениям 3-й (третьей) степени тяжести и выше. Вероятность возникновения этой токсичности составила менее одной трети. Доза 600 мг составила максимально переносимую дозу; при этом дозолимитирующей токсичностью была кожная сыпь.When examining the drug at a dose of 300 mg or less, no dose-limiting toxicity was observed. In the study of doses of 400 and 500 mg, one case of dose-limiting toxicity was recorded - a skin rash of the 3rd degree (at a dose of 400 mg), which refers to non-hematological adverse events of the 3rd (third) degree of severity and higher. The likelihood of this toxicity was less than one third. A dose of 600 mg was the maximum tolerated dose; however, skin rash was a dose-limiting toxicity.
Эффективность препарата оценивалась по показателям достижения полного гематологического ответа, цитогенетичского ответа, молекулярного ответа. Препарат демонстрировал эффективность в дозах, начиная с 200 мг и до 600 мг. Было отмечено, что вероятность проявления эффективности зависела от дозы препарата, а также от фазы заболевания (хроническая фаза заболевания, фаза акселерации или бластного криза), предлеченности пациента (резистентности или непереносимости предыдущих линий терапии), дополнительных мутаций в гене BCR/ABL1, а также дополнительных хромосомных аберраций (в дополнение к транслокации t(9;22)). В силу большого количества факторов, влияющих на исход терапии, были сделаны следующие общие выводы относительно дозирования препарата для лечения конкретного пациента:The effectiveness of the drug was evaluated by indicators of the achievement of a complete hematological response, cytogenetic response, molecular response. The drug has been shown to be effective in doses ranging from 200 mg to 600 mg. It was noted that the probability of manifestation of effectiveness depended on the dose of the drug, as well as on the phase of the disease (chronic phase of the disease, phase of acceleration or blast crisis), patient dedication (resistance or intolerance to previous lines of therapy), additional mutations in the BCR / ABL1 gene, and additional chromosomal aberrations (in addition to translocation t (9; 22)). Due to the large number of factors affecting the outcome of therapy, the following general conclusions were made regarding the dosage of the drug to treat a particular patient:
- пациентам с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации или бластного криза, или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом может быть рекомендовано лечение в максимально переносимой дозе 600 мг, или близкой дозе, например 500 мг, поскольку цель лечения – достичь в короткие сроки ремиссии для проведения трансплантации костного мозга;- for patients with chronic myeloid leukemia in the acceleration or blast crisis phase, or with Ph + acute lymphoblastic leukemia, treatment with a maximum tolerated dose of 600 mg or a close dose, for example 500 mg, may be recommended, since the goal of treatment is to achieve remission in a short time for bone transplantation brain
- пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания с резистентностью или непереносимостью по отношению к одной или нескольким предыдущим линиям терапии их заболевания может быть рекомендовано лечение в дозе 400 мг или 300 мг;- Patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase of the disease with resistance or intolerance to one or more previous lines of therapy for their disease may be recommended treatment at a dose of 400 mg or 300 mg;
- пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания, не получавшим предыдущей терапии или пациентам с резистентностью или непереносимостью к иматинибу, может быть рекомендовано лечение в дозе 200 мг.- Patients with chronic myelogenous leukemia in the chronic phase of the disease who have not received previous therapy or patients with resistance or intolerance to imatinib may be recommended treatment at a dose of 200 mg.
Прием дневной дозы препарата в форме твердых желатиновых капсул 100 мгTaking a daily dose of the drug in the form of hard gelatin capsules 100 mg
Прием дневной дозы лекарственного средства по изобретению на основе соединения I в интервале 200-600 мг может быть оптимально осуществлен при помощи описанной выше дозировки препарата в форме твердых желатиновых капсул по 100 мг активного компонента. Дозировка 100 мг позволяет выбрать любую из описанных выше терапевтических доз 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг. При этом пациент принимает от 2 до 6 капсул, что удобно с практической точки зрения, а также позволяет минимизировать ошибки дозирования. В случае более высокой дозировки невозможно было бы набрать все из перечисленных терапевтических доз. В случае более низкой дозировки пациенты пришлось бы принимать бóльшее количество капсул, что было бы менее удобно и повышало бы вероятность ошибки дозирования.The daily dose of the drug of the invention based on compound I in the range of 200-600 mg can be optimally carried out using the dosage described above in the form of hard gelatin capsules of 100 mg of the active ingredient. A dosage of 100 mg allows you to choose any of the above therapeutic doses of 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg or 600 mg. In this case, the patient takes from 2 to 6 capsules, which is convenient from a practical point of view, and also allows to minimize dosing errors. In the case of a higher dosage, it would be impossible to dial all of the listed therapeutic doses. In the case of a lower dosage, patients would have to take more capsules, which would be less convenient and would increase the likelihood of a dosage error.
Несмотря на то что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. It should be understood that various modifications are possible without departing from the gist of the present invention.
Claims (19)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (en) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia |
| EA201991811A EA201991811A1 (en) | 2017-10-31 | 2018-10-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, DOSAGE AND METHOD OF TREATMENT Ph + LEUKEMIA |
| PCT/RU2018/050131 WO2019088882A1 (en) | 2017-10-31 | 2018-10-24 | Pharmaceutical composition, dosage, and method of treating ph+ leukemias |
| ARP180103163A AR114024A1 (en) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, DOSAGE AND TREATMENT OF PH-POSITIVE LEUKEMIA |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (en) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2664420C1 true RU2664420C1 (en) | 2018-08-17 |
Family
ID=63177283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (en) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR114024A1 (en) |
| EA (1) | EA201991811A1 (en) |
| RU (1) | RU2664420C1 (en) |
| WO (1) | WO2019088882A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012173521A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon |
| RU2016114904A (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | NEW CRYSTALLINE SALT FORM 3- (1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDIN-3-YLETINYL) -4-METHYL-N- (4 - ((4-METHYLPIPERAZIN-1-IL) METHL) - 3-TRIFFORMETHYLPHENYL) BENZAMIDE FOR MEDICAL USE |
-
2017
- 2017-10-31 RU RU2017137972A patent/RU2664420C1/en active IP Right Revival
-
2018
- 2018-10-24 WO PCT/RU2018/050131 patent/WO2019088882A1/en active Application Filing
- 2018-10-24 EA EA201991811A patent/EA201991811A1/en unknown
- 2018-10-31 AR ARP180103163A patent/AR114024A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012173521A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon |
| RU2016114904A (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | NEW CRYSTALLINE SALT FORM 3- (1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDIN-3-YLETINYL) -4-METHYL-N- (4 - ((4-METHYLPIPERAZIN-1-IL) METHL) - 3-TRIFFORMETHYLPHENYL) BENZAMIDE FOR MEDICAL USE |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Mian AA, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation // Leukemia. - 2015. - 29(5). - P. 1104-14. * |
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917), 20.06.1998. * |
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917), 20.06.1998. Mian AA, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation // Leukemia. - 2015. - 29(5). - P. 1104-14. Колотова Е.С. и др. PF-114, НОВЫЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗЫ BCR-ABL, СНИЖАЕТ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ CRKL И ВЫЗЫВАЕТ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - 9 (1). - С. 1-5. * |
| Колотова Е.С. и др. PF-114, НОВЫЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗЫ BCR-ABL, СНИЖАЕТ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ CRKL И ВЫЗЫВАЕТ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - 9 (1). - С. 1-5. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201991811A1 (en) | 2019-12-30 |
| WO2019088882A1 (en) | 2019-05-09 |
| AR114024A1 (en) | 2020-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6141958B2 (en) | Combination therapies for the treatment of proliferative diseases (vemurafenib and MDM2 inhibitors) | |
| ES2690061T3 (en) | Compositions to treat Parkinson's disease | |
| US20080004322A1 (en) | Methods of food intake management | |
| JP7246384B2 (en) | Delayed release deferiprone tablets and methods of use thereof | |
| AU2014299447B2 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| US20100152161A1 (en) | Compositions for weight management | |
| JP2018090566A (en) | Combination of EGFR T790M inhibitor and CDK inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| BG108221A (en) | Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor | |
| EA021962B1 (en) | Method for treating schizophrenia | |
| US12011443B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis | |
| KR20130073948A (en) | Novel combination therapy for the treatment of cancer | |
| CA3096156A1 (en) | Use of inhibitors of bcr-abl mutants for the treatment of cancer | |
| TW201716064A (en) | Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel and a P-gp inhibitor for the treatment of cancer | |
| RU2664420C1 (en) | Pharmaceutical composition, dosage and method of treatment ph+ leukemia | |
| TW202038960A (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN113329749A (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| EA044408B1 (en) | TREATMENT METHOD FOR Ph+ LEUKEMIA | |
| KR20230167102A (en) | Combination of LSD1 inhibitors for the treatment of myeloid cancer | |
| US20080051440A1 (en) | Compositions for weight management | |
| KR20210116008A (en) | Pharmaceutical compositions for treating a SARS coronavirus infection disease and medical-use thereof | |
| AU2018367733B2 (en) | Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia | |
| TW200911247A (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for preparing a medicament for use in the treatment of motor disorders related to parkinson's disease | |
| JPWO2021007245A5 (en) | ||
| TW200423972A (en) | Tablet having improved solubility | |
| Brampton | PrRAN™-SILDENAFIL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201101 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220224 |