RU2659783C1 - Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate - Google Patents
Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659783C1 RU2659783C1 RU2018112201A RU2018112201A RU2659783C1 RU 2659783 C1 RU2659783 C1 RU 2659783C1 RU 2018112201 A RU2018112201 A RU 2018112201A RU 2018112201 A RU2018112201 A RU 2018112201A RU 2659783 C1 RU2659783 C1 RU 2659783C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ipidacrine
- base
- hydrate
- hydrochloride
- chloroform
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области получения лекарственных веществ. Более конкретно, изобретение относится к технологии получения лекарственного вещества ипидакрина, который является по химической структуре 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, который содержит кристаллизационную воду.The invention relates to the field of production of medicinal substances. More specifically, the invention relates to a technology for producing a drug substance ipidacrine, which is the chemical structure of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline in the form of hydrochloride, which contains crystallization water .
Мольное соотношение основного вещества, хлористого водорода и воды 1:1:1. Это соединение имеет международное непатентованное название (МНН) ИПИДАКРИН и регистрационный номер в реестре химических соединений CAS[118499-70-0]. Далее по тексту он называется ипидакрин хлоргидрат, гидрат.The molar ratio of the main substance, hydrogen chloride and water is 1: 1: 1. This compound has the international nonproprietary name (INN) IPIDACRIN and registration number in the CAS Chemical Compounds Register [118499-70-0]. Hereinafter, it is called ipidacrine hydrochloride, hydrate.
Ипидакрин хлоргидрат, гидрат получают гидрохлорированием ипидакрина-основания, синтезированного одним из известных способов и выделенного из реакционной массы его синтеза. Выделение заключается в осаждении ипидакрина-основания из кислых растворов при подщелачивании их до сильно щелочной среды, обычно до значений рН=9-10, при которых нерастворимое в этих условиях основание ипидакрина выпадает в осадок. Ипидакрин-основание осаждается в виде моногидрата, но при фильтрации получаемый осадок содержит много избыточной воды, содержание которой доходит до 70%. Поэтому фильтрация и высушивание осадка для получения ипидакрина-основания в виде моногидрата представляют значительные технологические трудности. Высушенное основание затем подвергают гидрохлорированию и получают ипидакрин хлоргидрат, гидрат.Ipidacrine hydrochloride, hydrate is obtained by hydrochlorination of the ipidacrine base, synthesized by one of the known methods and isolated from the reaction mass of its synthesis. Isolation consists in precipitating the ipidacrine base from acidic solutions by alkalizing them to a strongly alkaline environment, usually to pH = 9-10, at which the ipidacrine base insoluble under these conditions precipitates. Ipidacrine base precipitates in the form of a monohydrate, but upon filtration, the resulting precipitate contains a lot of excess water, the content of which reaches 70%. Therefore, filtering and drying the precipitate to obtain the ipidacrine base as a monohydrate present significant technological difficulties. The dried base is then hydrochlorinated to give ipidacrine hydrochloride, hydrate.
Синтез и выделение ипидакрина-основания может проводиться одним из известных способов.The synthesis and isolation of ipidacrine base can be carried out by one of the known methods.
По одному из них (А.В. Упадышева, Н.Д. Григорьева, Ю.С. Рябокобылко, А.П. Знаменская. Химия гетероциклических соединений, 1983, №1, с. 107-111) синтез проводят из пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она) в среде хлорокиси фосфора, реакционную массу обрабатывают водным метанолом, затем водным аммиаком и получают осадок ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата из ипидакрина-основания в этой статье не описано.According to one of them (A. V. Upadysheva, N. D. Grigoryeva, Yu. S. Ryabokobylko, A. P. Znamenskaya. Chemistry of heterocyclic compounds, 1983, No. 1, pp. 107-111), the synthesis is carried out from pyrimidinone (1 ', 5', 6 ', 7'-tetrahydrospiro [cyclohexane-1,2' - [2H] cyclopentapyrimidine] -4 '(3'H) -one) in phosphorus oxychloride medium, the reaction mixture is treated with aqueous methanol, then aqueous ammonia and a precipitate of ipidacrine base is obtained. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. Obtaining ipidacrine hydrochloride, hydrate from the ipidacrine base is not described in this article.
По другому способу (патент США №6433173) получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата проводят следующим образом. Вначале синтез ипидакрина-основания проводят из 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила и циклогексанона в среде полифосфорных эфиров, реакционную массу обрабатывают водой и затем водным раствором едкого натра или водного аммиака для получения осадка ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают и полученное вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме. В этом же патенте описан вариант выделения ипидакрина-основания из реакционной массы, когда вместо фильтрации выделение осуществляют экстракцией смесью хлороформ-метанол (10:1). После осушки экстракта и отгонки растворителей остаток очищают на колонке, заполненной силикагелем. Продукт элюируют смесью растворителей хлороформ:метанол:водный аммиак в соотношении 100:9:1. После удаления растворителей получают ипидакрин-основание. Выделенное тем или иным способом ипидакрин-основание растворяют при нагревании в смеси ацетона и воды, прибавляют концентрированную соляную кислоту и кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, получают ипидакрин в виде хлоргидрата, гидрата. Данный способ взят за прототип.In another method (US patent No. 6433173) obtaining ipidacrine hydrochloride, hydrate is as follows. First, the synthesis of ipidacrine base is carried out from 2-amino-1-cyclopentene-1-carbonitrile and cyclohexanone in a medium of polyphosphoric esters, the reaction mass is treated with water and then with an aqueous solution of sodium hydroxide or aqueous ammonia to obtain a precipitate of ipidacrine base. The precipitate was filtered off and the resulting material was recrystallized from a mixture of methanol and water. The crystals are filtered off, washed and dried in vacuo. The same patent describes the option of isolating ipidacrine base from the reaction mixture, when instead of filtering, the extraction is carried out by extraction with a mixture of chloroform-methanol (10: 1). After drying the extract and distilling off the solvents, the residue is purified on a column filled with silica gel. The product was eluted with a solvent mixture of chloroform: methanol: aqueous ammonia in a ratio of 100: 9: 1. After removal of the solvents, the ipidacrine base is obtained. The ipidacrine base isolated in one way or another is dissolved by heating in a mixture of acetone and water, concentrated hydrochloric acid is added and boiled. The precipitate formed is filtered off and dried, and ipidacrine is obtained in the form of hydrochloride, hydrate. This method is taken as a prototype.
Основным недостатком описанного способа является многостадийность технологического процесса, который включает очистку ипидакрина-основания либо перекристаллизацией, либо хроматографически. Таким образом, процесс включает получение ипидакрина-основания в кристаллическом виде, далее его растворение в смеси растворителей и осаждение ипидакрина хлоргидрата, гидрата.The main disadvantage of the described method is the multi-stage process, which includes the purification of ipidacrine base or recrystallization, or chromatographic. Thus, the process involves obtaining the ipidacrine base in crystalline form, then dissolving it in a mixture of solvents and precipitating ipidacrine hydrochloride, hydrate.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, упрощение способа его получения.The objective of the proposed technical solution is to improve the technical and economic indicators of the process of obtaining 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline in the form of hydrochloride, simplifying the method of its production.
Техническим результатом является упрощение технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, исключение стадии выделения ипидакрин-основания из реакционной массы его синтеза, исключение фильтрации ипидакрина-основания и его сушки.The technical result is to simplify the process of obtaining ipidacrine hydrochloride, hydrate, eliminating the stage of separation of ipidacrine base from the reaction mass of its synthesis, eliminating the filtration of ipidacrine base and drying it.
Технический результат достигается использованием способа получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающего синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, при этом выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат.The technical result is achieved using the method of producing ipidacrine hydrochloride, hydrate, including synthesis of ipidacrine base with its subsequent extraction and transfer to the target product, while the isolation of ipidacrine base is carried out by extraction with chloroform, and then the resulting extract is treated with gaseous hydrogen chloride to acidic pH and water in an amount of at least equimolar, the precipitate in the form of the target product is filtered off and dried.
С целью упрощения технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата авторами предлагается не выделять ипидакрин-основание из реакционной массы его синтеза, а экстрагировать его хлороформом и хлороформный экстракт направлять на получение хлоргидрата, гидрата. Таким образом, из технологического процесса исключается фильтрация ипидакрина-основания и его сушка, что значительно упрощает процесс.In order to simplify the process of obtaining ipidacrine hydrochloride, hydrate, the authors propose not to isolate the ipidacrine base from the reaction mass of its synthesis, but to extract it with chloroform and the chloroform extract to be sent to obtain hydrochloride, hydrate. Thus, the filtration of ipidacrine base and its drying are excluded from the process, which greatly simplifies the process.
Синтез ипидакрина-основания проводится по одному из описанных выше вариантов, перегруппировкой пиримидинона под действием хлорокиси фосфора (Упадышева и др.) или под действием полифосфорных эфиров (патент США №6433173), но после осаждения ипидакрина-основания при рН=9-10 предлагается переводить его в хлороформный раствор экстракцией.The synthesis of ipidacrine base is carried out according to one of the options described above, by rearrangement of pyrimidinone under the action of phosphorus oxychloride (Upadyshev et al.) Or under the action of polyphosphoric esters (US patent No. 6433173), but after precipitation of ipidacrine base at pH = 9-10 it is proposed to translate it into a chloroform solution by extraction.
При выделении ипидакрина-основания из кислых растворов подщелачиванием он получается в гидратной форме, а при растворении гидратированного ипидакрина-основания в хлороформе, а также при экстракции ипидакрина-основания из суспензии гидрат разрушается и в хлороформном растворе ипидакрин-основание находится в безводной форме.When the ipidacrine base is isolated from acidic solutions by alkalization, it is obtained in hydrated form, and when the hydrated ipidacrine base is dissolved in chloroform, and also when the ipidacrine base is extracted from the suspension, the hydrate is destroyed and in the chloroform solution, the ipidacrine base is in anhydrous form.
Хлороформный раствор или хлороформный экстракт далее обрабатывают газообразным хлористым водородом, до кислых значений рН, затем эквивалентным количеством воды и в результате получают суспензию ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Осадок отфильтровывают и высушивают. В результате получают целевой продукт - ипидакрин хлоргидрат, гидрат.The chloroform solution or chloroform extract is further treated with gaseous hydrogen chloride, to acidic pH values, then with an equivalent amount of water, and a suspension of ipidacrine hydrochloride, hydrate, is obtained. The precipitate is filtered off and dried. The result is the target product - ipidacrine hydrochloride, hydrate.
При этом исключаются такие стадии, как выделение ипидакрина-основания в виде гидратированного продукта с последующей его сушкой до ипидакрина моногидрата, дополнительная очистка перекристаллизацией или методом хроматографии, растворение в смеси ацетона и воды, кипячение с соляной кислотой и кристаллизация.This eliminates such stages as the separation of the ipidacrine base in the form of a hydrated product, followed by drying to ipidacrine monohydrate, additional purification by recrystallization or chromatography, dissolution in a mixture of acetone and water, boiling with hydrochloric acid and crystallization.
Процесс выделения и превращения ипидакрина-основания в хлоргидрат, гидрат предлагается проводить с использованием только одного растворителя, хлороформа, чтобы уменьшить и количество технологических стадий. Процесс включает экстракцию ипидакрина-основания, гидрохлорирование хлороформного экстракта и гидратацию эквивалентным количеством воды. При этом гидратация и гидрохлорирование могут проводиться одновременно. Гидрохлорирование и гидратация проводятся в одном реакторе, в котором происходит осаждение целевого продукта. Далее полученный продукт отфильтровывается и высушивается с получением ипидакрина хлоргидрата, гидрата.The process of isolation and conversion of ipidacrine base into hydrochloride, hydrate is proposed to be carried out using only one solvent, chloroform, in order to reduce the number of technological stages. The process includes extraction of the ipidacrine base, hydrochlorination of the chloroform extract and hydration with an equivalent amount of water. In this case, hydration and hydrochlorination can be carried out simultaneously. Hydrochlorination and hydration are carried out in one reactor, in which the target product is precipitated. Next, the resulting product is filtered and dried to obtain ipidacrine hydrochloride, hydrate.
Значительно упрощается весь технологический процесс и улучшаются показатели процесса. Потери целевого вещества сводятся к минимуму, так как экстракция ипидакрина-основания осуществляется эффективно, хлороформный маточник после фильтрации ипидакрина хлоргидрата, гидрата не содержит целевого вещества, выход целевого продукта в расчете на ипидакрин-основание составляет 95%.The whole process is greatly simplified and process indicators are improved. Losses of the target substance are minimized, since the extraction of ipidacrine base is carried out efficiently, the chloroform mother liquor after filtration of ipidacrine hydrochloride, hydrate does not contain the target substance, the yield of the target product based on ipidacrine base is 95%.
Примеры осуществления настоящего изобретения приводятся ниже.Examples of the implementation of the present invention are given below.
Пример 1 (получение суспензии ипидакрина-основания по методу А.В. Упадышевой и др.)Example 1 (obtaining a suspension of ipidacrine base according to the method of A.V. Upadysheva and others)
В реактор синтеза ипидакрина-основания загружают 30,94 г (0,15 г-моля) пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она), 34,50 г (0,225 г-моля) хлорокиси фосфора и 375 мл сухого толуола. Смесь нагревают до кипения и кипятят 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и толуольный слой отделяют. Остаток растворяют в 300 мл водного метанола (1:1),добавляют 130 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 470 г суспензии с содержанием ипидакрина-основания 3,16%.30.94 g (0.15 g mol) of pyrimidinone (1 ', 5', 6 ', 7'-tetrahydrospiro [cyclohexane-1,2' - [2H] cyclopentapyrimidine] -4 'are charged into the ipidacrine base synthesis reactor (3'H) -one), 34.50 g (0.225 g mol) of phosphorus oxychloride and 375 ml of dry toluene. The mixture is heated to boiling and boiled for 5 hours, cooled to room temperature and the toluene layer is separated. The residue was dissolved in 300 ml of aqueous methanol (1: 1), 130 ml of aqueous ammonia was added to pH = 9-10, and 470 g of suspension was obtained with an ipidacrine base content of 3.16%.
Пример 2 (получение суспензии ипидакрина-основания по патенту США №6433173)Example 2 (obtaining a suspension of ipidacrine base according to US patent No. 6433173)
В реакторе синтеза ипидакрина-основания сначала из 78,8 г пятиокиси фосфора, 100 мл толуола,78,6 мл триэтилфосфата и 8 мл этанола получают полифосфорный эфир. Затем загружают 10 г (0,092 г-моля) 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила, 10,1 мл (0,097 г-моля) циклогексанона и нагревают 3,5 часа при 55°С. Раствор охлаждают, прибавляют 200 мл воды и перемешивают. Отделяют водный слой, толуольный слой дополнительно промывают 100 мл воды и водные слои объединяют. К водному раствору прибавляют 400 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 875 г суспензии, с содержанием ипидакрина-основания 1,8%.In the synthesis reactor of the ipidacrine base, first from 78.8 g of phosphorus pentoxide, 100 ml of toluene, 78.6 ml of triethyl phosphate and 8 ml of ethanol, polyphosphoric ether is obtained. Then, 10 g (0.092 g mol) of 2-amino-1-cyclopentene-1-carbonitrile, 10.1 ml (0.097 g mol) of cyclohexanone are charged and heated for 3.5 hours at 55 ° C. The solution is cooled, 200 ml of water are added and mixed. The aqueous layer was separated, the toluene layer was further washed with 100 ml of water, and the aqueous layers were combined. 400 ml of aqueous ammonia are added to the aqueous solution to pH = 9-10 and 875 g of suspension are obtained, with a content of ipidacrine base of 1.8%.
Пример 3. Получение целевого продуктаExample 3. Obtaining the target product
Полученную в примере 1 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 275 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 18,19 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%The suspension of ipidacrine base obtained in Example 1 is extracted with a total amount of 275 ml of chloroform. Hydrogen chloride gas was passed into the obtained extract until the pH of the reaction mixture was 4-5, then 2 ml of water was added and stirred for several hours. The precipitate formed is filtered off and dried in air. Obtain 18.19 g of ipidacrine hydrochloride, hydrate. The yield based on the obtained ipidacrine base is 95%
Пример 4. Получение целевого продуктаExample 4. Obtaining the target product
Полученную в примере 2 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 300 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 19,29 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%.The suspension of ipidacrine base obtained in Example 2 is extracted with a total amount of 300 ml of chloroform. Hydrogen chloride gas was passed into the obtained extract until the pH of the reaction mixture was 4-5, then 2 ml of water was added and stirred for several hours. The precipitate formed is filtered off and dried in air. 19.29 g of ipidacrine hydrochloride hydrate are obtained. The yield based on the obtained ipidacrine base is 95%.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018112201A RU2659783C1 (en) | 2018-04-05 | 2018-04-05 | Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018112201A RU2659783C1 (en) | 2018-04-05 | 2018-04-05 | Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2659783C1 true RU2659783C1 (en) | 2018-07-04 |
Family
ID=62815907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018112201A RU2659783C1 (en) | 2018-04-05 | 2018-04-05 | Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2659783C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU615653A1 (en) * | 1976-11-01 | 1982-05-07 | Предприятие П/Я Р-6603 | Process for producing 2,3-substituted-4-amino-6,7-dihydro-5h-1-pyridines |
| RU2069660C1 (en) * | 1994-08-23 | 1996-11-27 | Акционерное общество открытого типа "Научно-исследовательский и проектный институт азотной промышленности и продуктов органического синтеза" | Method of synthesis of 4-aminopyridine derivatives |
| JP2001106674A (en) * | 1999-05-13 | 2001-04-17 | Nikken Chem Co Ltd | Method for producing ipidacrine hydrochloride hydrate |
| US6433173B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate |
-
2018
- 2018-04-05 RU RU2018112201A patent/RU2659783C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU615653A1 (en) * | 1976-11-01 | 1982-05-07 | Предприятие П/Я Р-6603 | Process for producing 2,3-substituted-4-amino-6,7-dihydro-5h-1-pyridines |
| RU2069660C1 (en) * | 1994-08-23 | 1996-11-27 | Акционерное общество открытого типа "Научно-исследовательский и проектный институт азотной промышленности и продуктов органического синтеза" | Method of synthesis of 4-aminopyridine derivatives |
| JP2001106674A (en) * | 1999-05-13 | 2001-04-17 | Nikken Chem Co Ltd | Method for producing ipidacrine hydrochloride hydrate |
| US6433173B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Recyclization of 2,2-disubstituted 4(3H) -oxo- and 4-chloro-1.2-dihydropyrimidines into 4-aminopyridine derivatives. Upadysheva, A.V.; Grigor'eva, N.D; Ryabokobylko, Yu.S.; Znamenskaya, A.P. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1), 107-111, 1983. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3077375B1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| RU2387656C2 (en) | Method for synthesis of galantamine hydrobromide | |
| KR20160045068A (en) | A PROCESS FOR PREPARING RIFAXIMIN κ | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| RU2659783C1 (en) | Process of preparation of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]quinoline chlorohydrate, hydrate | |
| US5618936A (en) | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN113072514B (en) | Preparation method of Xuanjinning and intermediate thereof | |
| WO2012070066A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| KR20180105450A (en) | A Method of preparing Fimarsartan choline salt and hydrate thereof | |
| CN107739328B (en) | Preparation method of key intermediate 1 for synthesizing barretinib | |
| CN111004255A (en) | Preparation method of cefcapene lactone compound or hydrochloride thereof | |
| AU2005277361A1 (en) | Process for the production of levorphanol and related compounds | |
| CN109369425B (en) | Preparation method of fenofibric acid choline salt | |
| CN117105953A (en) | A crystal form of AM-2822 and preparation method thereof | |
| KR102522458B1 (en) | Method for Isolation and Purification of Naltrexone | |
| RU2659389C1 (en) | Method of producing 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopent[b]quinoline | |
| EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| CN113461694A (en) | Vardenafil analogue and synthetic method and application thereof | |
| RU2407530C1 (en) | Method of producing n-(beta-hydroxyethyl)4,6-dimethyldihydropyrimidone-2 | |
| CN118126029A (en) | Preparation method of piribedil | |
| SU418475A1 (en) | METHOD FOR OBTAINING CHLORHYDRATES2 | |
| CN114736217A (en) | Preparation method of torasemide cyclization impurity | |
| CN116730986A (en) | Deucravacitinib crystal form and preparation method and application thereof |