RU2649372C2 - Препараты антитела к рецептору анти-пролактина - Google Patents

Препараты антитела к рецептору анти-пролактина Download PDF

Info

Publication number
RU2649372C2
RU2649372C2 RU2015111319A RU2015111319A RU2649372C2 RU 2649372 C2 RU2649372 C2 RU 2649372C2 RU 2015111319 A RU2015111319 A RU 2015111319A RU 2015111319 A RU2015111319 A RU 2015111319A RU 2649372 C2 RU2649372 C2 RU 2649372C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
prlr antibody
prlr
antibody preparation
sucrose
arginine
Prior art date
Application number
RU2015111319A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015111319A (ru
Inventor
Ксингханг МА
Джан КСИАНГ
Джианджи НИУ
Original Assignee
БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи filed Critical БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи
Publication of RU2015111319A publication Critical patent/RU2015111319A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2649372C2 publication Critical patent/RU2649372C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается препарата анти-PRLR антитела для негормонального лечения эндометриоза, содержащего гистидин, неионное поверхностно-активное вещество, сахар, выбранный из маннита, декстрозы, глюкозы, трегалозы и сахарозы, аргинин, метионин, анти-PRLR антитело. Где указанный препарат анти-PRLR антитела имеет рН, который находится в диапазоне от рН 5,0 до рН 6,5, где указанный препарат анти-PRLR по существу свободен от неорганической соли, и где указанное анти-PRLR антитело представляет собой человеческое IgG2 моноклональное антитело. Группа изобретений также касается применения указанного препарата анти-PRLR антитела для негормонального лечения эндометриоза. Группа изобретений обеспечивает создание препаратов с высокой концентрацией антитела к рецептору анти-пролактина, которые при этом являются фактически изоосмотическими и имеют низкую вязкость. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 2 пр.

Description

Данная заявка подана 28 августа 2013, как международная заявка на патент по процедуре РСТ, и заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №61/695,949, поданной 31 августа 2012, и заявки на патент США №13/842,906, поданной 15 марта 2013, описания которых включены в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Представленное изобретение в целом касается широкого диапазона концентраций препаратов антитела к рецептору анти-пролактина, которые являются, главным образом, изоосмотическими и обладают низкой вязкостью, включая препараты, которые являются приемлемыми для подкожного и общего инъекционного введения.
Пролактин (PRL) представляет собой полипептидный гормон, состоящий из 199 аминокислот. PRL относится к гормону роста (GH), плацентарному лактогенному (PL) семейству полипептидных гормонов и синтезируются в лактотрофных клетках гипофиза и в различных внегипофизных тканях, таких как лимфоциты, эпителиальные клетки молочной железы, миометрий и предстательная железа. Два разных промотора регулируют гипофизный и внегипофизный синтез PRL (BioEssays 28: 1051-1055 (2006)).
PRL связывается с рецептором PRL (PRLR), одинарным трансмембранным рецептором, принадлежащим к классу 1 надсемейства цитокиновых рецепторов (Endocrine Reviews 19: 225-268 (1998)). PRLR существует в трех различных изоформах, короткой, длинной и промежуточной форме, которые могут отличаться по длине своих цитоплазматических хвостов. При лигадном связывании, последовательный процесс приводит к активации PRLR. PRL взаимодействует посредством своего сайта связывания 1 с одной молекулой PRLR и затем посредством своего сайта связывания 2 привлекает вторую молекулу рецептора, что приводит к активному димеру PRLR.
Димеризация PRLR приводит к преобладающей активации JAK/STAT (Янус-киназы/преобразователей сигнала и активаторов транскрипции) пути. При димеризации рецептора, JAK (преимущественно JAK2), связанные с рецептором, трансфосфорилируют и активируют друг друга. Кроме того, PRLR также фосфорилируется и может связываться с SH2-доменом, содержащим белки, такие как STAT. Связанные рецепторами STAT, впоследствии фосфорилируются, отделяются от рецептора и перемещаются в ядро, где они стимулируют транскрипцию генов-мишеней. Кроме того, активация Ras-Raf-MAPK пути и активация цитоплазматической src киназы с помощью PRLR были описаны (для обзора Endocrine Reviews 19: 225-268 (1998)).
Роль PRLR-опосредованной передачи сигнала была исследована в контексте доброкачественного новообразования эндометрия. В одном исследовании профиль экспрессии гена PRLR в эндометриоидных образцах и эутопическом эндометрии от эндометрия пациентов анализировали (Acta Obstet Gynecol Scand 81: 5-10, 2002) во время средней-поздней пролиферативной фазы менструального цикла. Показано, что мРНК PRLR присутствовала в эутопическом эндометрии у 79% проанализированных пациентов с эндометриозом, в то время как он отсутствовал в эндометриоидных патологических изменениях у 86% пациентов с эндометриозом. Эти данные свидетельствовали о возможной дифференциальной регуляции экспрессии PRLR между нормальной и эндометриоидной тканью. Тем не менее, из этих данных экспрессии не может быть сделан вывод, что ингибирование PRLR может представлять собой подходящую терапию эндометриоза - особенно, поскольку не было установлено, что PRLR экспрессируется в эндометриоидный патологических изменениях (Acta Obstet Gynecol Scand 81: 5-10 (2002)).
Антитела, которые направлены против рецептора пролактина (PRLR), в том числе анти-PRLR моноклональные антитела (aPRLR mAbs), разрабатываются с целью блокирования функции PRLR. Одним таким aPRLR mAb является IgG2 анти-PRLR mAb, который разрабатывается для негормонального лечения пациентов с эндометриозом.
Антитела могут вводить пациентам с помощью внутривенной, внутримышечной, и/или подкожной инъекции. Для обеспечения соблюдения пациентом режима и схемы лечения, желательно, чтобы дозированные формы внутримышечной и подкожной инъекции были изотоническими и включали небольшие объемы инъекции (<2 мл на место инъекции). Для уменьшения объема инъекции и обеспечения эффективной дозы, антитела часто вводят в широком диапазоне концентраций, от 1 мг/мл до 150 мг/мл, включая высокие концентрации в пределах диапазона от 20 мг/мл до 150 мг/мл.
Несмотря на то, что в настоящее время на рынке продуктов лекарственных средств на основе антитела используют, как жидкие, так и лиофилизированные дозированные формы, лиофилизированные формы используют чаще для продуктов лекарственных средств на основе антитела, имеющие высокие концентрации белка. Препарат с высокой концентрацией антитела может преподносить много проблем во время фармацевтической разработки, особенно для жидкого препарата. Для препаратов, в которых концентрация антитела находится вблизи предела их эффективной растворимости, разделение фаз может происходить посредством осаждения, гелеобразования и/или кристаллизации. При высокой концентрации белка, стабильность антитела может стать проблематичной в связи с образованием растворимых и нерастворимых белок-белковых агрегатов. Высококонцентрированные препараты антитела часто обладают высокой вязкостью, которая создает трудности для технологического процесса, такого как ультрафильтрация и стерильная фильтрация, и для инъекции дозированного раствора. И при высоких концентрациях антитела, которые являются желательными для препаратов, предназначенных для внутримышечного или подкожного введения, требуются пропорционально высокие концентрации стабилизаторов, таких как сахароза и хлорид натрия, чтобы достичь долговременной белковой стабильности. Получающиеся в результате гипертонические растворы часто вызывают боль от инъекции из-за повреждения ткани. Таким образом, часто является желательным сбалансировать количество стабилизаторов для стабильности и осмоляльности препарата с высокой концентрацией белка.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представленное изобретение раскрывает жидкие и лиофилизированные препараты анти-PRLR антитела с широким диапазоном концентраций анти-PRLR антитела, которые являются фактически изотоническими и имеют низкую вязкость, и которые не содержат никакой другой соли помимо органической соли или неорганической соли, которую используют с целью буферизации препарата.
Препараты анти-PRLR антитела, представленные в данном документе, содержат от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ гистидина; от приблизительно 50 м.д. до приблизительно 300 м.д. неионного поверхностно-активного вещества такого как, например, полисорбат (Tween®) 80 и/или полисорбат (Tween®) 20; от приблизительно 34 мМ до приблизительно 292 мМ сахара или сахарного спирта, такого как, например, маннит, декстроза, глюкоза, трегалоза и/или сахароза; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ лизина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 270 мМ глицина или аланина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ метионина; и от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл анти-PRLR антитела, включая aPRLR-специфическое IgG2 моноклональное антитело (mAb), при рН от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5.
Каждый из описанных в настоящее время препаратов антитела не содержит фактически никакой другой соли помимо органической соли или неорганической соли, которую используют с целью буферизации препарата. Это позволяет добавление альтернативных стабилизаторов, чтобы поддерживать изоосмотичность препарата (то есть, осмоляльность, которая находится в диапазоне от приблизительно 240 ммоль/кг до приблизительно 380 ммоль/кг), что, таким образом, способствует более высокой степени соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Каждый из описанных в настоящее время препаратов антитела имеет низкую вязкость, которая находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 8 мПа*сек при 22°С-23°С, что способствует легкости технологического процесса, такой как, например, улучшенная ультрафильтрация и стерильная фильтрация, а также инъекции препарата антитела через иглу шприца во время введения.
Композиции, раскрытые в данном документе, стабилизируют антитела, в частности анти-PRLR антитела, включая анти-PRLR IgG2 антитела, при высоких концентрациях белка в жидкой форме или в лиофилизированной форме.
ОПИСАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано выше, представленное изобретение предусматривает препараты анти-PRLR антитела, которые стабилизируют анти-PRLR антитело в широком диапазоне концентраций в жидкой форме или в лиофилизированной форме при предназначенных условиях хранения. Препараты, описанные в данном документе, включают один или более фармацевтически приемлемых ексципиентов или стабилизаторов, и содержатся в буферной среде при приемлемом рН и фактически являются изоосмотическими с физиологическими жидкостями. Для системного введения, инъекция представляет собой один возможный путь введения, включая внутримышечную, внутривенную, внутрибрюшинную и подкожную инъекцию.
Из-за их низкой вязкости, описанные на данный момент препараты анти-PRLR антитела могут быть легко простерилизованы посредством, например, ультрафильтрации и стерильной фильтрации, и могут быть введены пациенту путем инъекции, включая как внутривенную, так и подкожную инъекцию. Более того, так как они фактически являются изоосмотическими, описанные на данный момент препараты анти-PRLR антитела снижают повреждение ткани или другие неблагоприятные физиологические эффекты, и тем самым достигают благоприятной переносимости у пациента и повышения соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Препараты, описанные в данном документе, характеризуются фактическим отсутствием добавленной соли, за исключением органической соли или неорганической соли, которую используют, чтобы буферировать препарат, которая обеспечивает широкие возможности для повышения концентраций других стабилизаторов, таких как сахароза, в тоже время, сохраняя осмоляльность препарата для улучшенной переносимости in vivo и, следовательно, повышенного соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Кроме того, низкая вязкость описанных на данный момент препаратов позволяет удобное выполнение технологического процесса, включая ультрафильтрацию и стерильную фильтрацию, и инъекции раствора продукта лекарственного средства через иглу.
С целью интерпретирования данного описания будут применяться следующие определения. В случае, когда какое-либо определение, представленное ниже, конфликтует с обычным применением такого слова в каком-либо другом документе, включая какой-либо другой документ, включенный в данный документ в качестве ссылки, определение, представленное ниже, будет всегда обеспечивать цели интерпретирования данного описания и связанной с ним формулы изобретения, за исключением, когда противоположное значение явно предназначено (например, в документе, где термин первоначально используют).
Всякий раз, когда это уместно, термины, использованные в единственном числе, также будут включать множественное число, и наоборот. Использование неопределенного артикля "а" в данном документе означает "один или более", если не указано иное, или, где использование "один или более" явно не соответствует. Использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Использование "содержат," "содержит," "содержащий," "включают," "включает" и "включющий", являются взаимозаменяемыми и не должны рассматриватся как ограничение. Термин "такой как" также не предназначен рассматриватся как ограничение. Например, термин "включая" будет означать "включая, но не ограничиваясь этим." Более того, когда описание одного или более вариантов осуществления использует термин "содержащий," квалифицированный специалист в данной области техники должен понимать, что, в некоторых конкретных случаях, вариант осуществления или варианты осуществления могут быть альтернативно описаны, с использованием выражения "состоящий фактически из" и/или "состоящий из".
Как используется в данном документе, термин "вязкость" касается сопротивления жидкого препарата течению, такому как при инъекции с использованием иглы шприца во время введения пациенту. Измерения вязкости могут быть сделаны, используя способ конуса и пластины с элементом Пельтье, установленного при определенной температуре, такой как 22°С-23°С, как описано в данном документе. Как правило, хорошо определенный градиент напряжения сдвига применяют для жидкого препарата и измеряют полученную в результате скорость сдвига. Вязкость представляет собой соотношение напряжения сдвига к скорости сдвига. Как используется в данном документе, вязкость выражают в единицах мПа*сек. при 22°С-23°С, где 1 мПа*сек = 1 сантипуаз. Высокая концентрация, низкая вязкость, фактически изоосмотических препаратов, раскрытых в данном документе, как правило, характеризуются тем, что имеют вязкость, которая находится в диапазоне от 1 до 8 мПа*сек при 22°С-23°С.
Как используется в данном документе, термин "осмоляльность" касается измерения концентрации растворенного вещества, определенной как количество молей растворенного вещества на кг. раствора. Желаемый уровень осмоляльности может быть достигнут путем добавления одного или более стабилизаторов, таких как сахар или сахарный спирт, включая маннит, декстрозу, глюкозу, трегалозу и/или сахарозу. Дополнительные стабилизаторы, которые являются приемлемыми для обеспечения осмоляльности, описаны в литературе, такой как руководство Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers) или Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company).
Как используется в данном документе, термин "приблизительно" касается +/- 10% предусмотренного значения единицы. Как используется в данном документе, термин "фактически" касается качественного состояния демонстрирования полной или приблизительной степени характеристики или интерисующего свойства. Квалифицированному специалисту в области биологических наук будет понятно, что биологические и химические явления редко, если даже достигают или предупреждают абсолютный результат из-за многих изменяемых факторов, которые влияют на исследование, получение и хранение биологических и химических композиций и веществ, и из-за погрешностей свойственных способам, приборам и оборудованию, используемому в исследовании, получении и хранении биологических и химических композиций и веществ. Термин фактически, таким образом, используют в данном документе, чтобы охватить потенциальный недостаток завершенности свойственной многим биологическим и химическим явлениям.
Как используется в данном документе, термины "изоосмотический" и "изотонический" используются взаимозаменяемо с терминами "фактически изоосмотический" и "фактически изотонический" и касаются препаратов, которые характеризуются наличием осмотического давления, которое является таким же, как или, по меньшей мере, фактически эквивалентным осмотическому давлению другого раствора, которое достигается препаратами, в которых общая концентрация растворенных веществ, включая как проницаемые, так и непроницаемые растворенные вещества, в препарате является такой же как или, по меньшей мере, фактически эквивалентной общему количеству растворенных веществ в другом растворе. Таким образом, несмотря на то, что квалифицированным специалистом в данной области техники будет принято во внимание, что "изоосмотические" и "изотонические" препараты, которые используются для введения in vivo, как правило, имеют осмоляльность находящуюся в диапазоне от приблизительно 270 ммоль/кг до приблизительно 310 ммоль/кг, с точки зрения высокой концентрации, низкой вязкости препаратов, согласно представленному изобретению, термины "изоосмотический," "изотонический," "фактически изоосмотический" и "фактически изотонический" используются взаимозаменяемо по отношению к препаратам, имеющим осмоляльность, которая находится в диапазоне от приблизительно 240 ммоль/кг до приблизительно 380 ммоль/кг, или от приблизительно 270 ммоль/кг до приблизительно 370 ммоль/кг, или от приблизительно 300 ммоль/кг до приблизительно 330 ммоль/кг.
На данный момент раскрытые, с высокой концентрацией, низкой вязкостью, фактически изоосмотические препараты анти-PRLR антитела содержат от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ гистидина; от приблизительно 50 м.д. до приблизительно 300 м.д. неионного поверхностно-активного вещества, такого как, например, полисорбат (Tween®) 80 и/или полисорбат (Tween®) 20; от приблизительно 34 мМ до приблизительно 292 мМ сахара или сахарного спирта, такого как, например, маннит, декстроза, глюкоза, трегалоза и/или сахароза; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ лизина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 270 мМ глицина или аланина; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ метионина; и от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл анти-PRLR антитела при рН от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. Препараты, раскрытые в данном документе, демонстрируют вязкость, которая находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 8 мПа*сек при 22°С-23°С и осмоляльность, которая находится в диапазоне от приблизительно 240 до приблизительно 380 ммоль/кг.
В данных препаратах, гистидин представляет собой буферный агент, который могут использовать для поддержания рН препарата от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5, или от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 6,0, такого как приблизительно рН 5,0, приблизительно рН 5,5, приблизительно рН 6,0 или приблизительно рН 6,5.
Сахара или сахарный спирт, такой как маннит, декстроза, глюкоза, трегалоза и/или сахароза, используются по отдельности или в комбинации и как криопротектор, так и как стабилизатор анти-PRLR антитела в жидких препаратах, а также во время лиофилизации.
Неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, включая полисорбат 20 и полисорбат 80; полиоксамеры, включая полоксамер 184 и 188; плюрониловые® полиолы; и другие этилен/полипропилен блок-сополимеры, стабилизируют анти-PRLR антитело во время технологического процесса и хранения за счет снижения межфазного взаимодействия и предотвращения адсорбции антитела.
Аргинин представляет собой солюбилизатор белка и, кроме того, стабилизатор, который снижает агрегацию антитела и другого белка, такую как агрегацию анти-PRLR антитела, и другую возможную деструкцию. Метионин представляет собой антиоксидант, который предотвращает окисление антитела во время технологического процесса и хранения.
Сахара и неорганические соли, как правило, используются в качсестве стабилизаторов белка; однако, как сахара, так и неорганические соли, кроме того, являются эффективными агентами тоничности. Если препарат требует высокую концентрацию одного или более Сахаров, чтобы стабилизировать анти-PRLR антитело, то концентрация неорганической соли должна быть нулевой или сохраняться очень низкой для того, чтобы поддерживать осмоляльность препарата такой, чтобы уменьшить боль от инъекции при введении.
Как используется в данном документе, термин "соль" касается неорганических солей, которые включают хлорид натрия (NaCl), сульфат натрия (Na2SO4), тиоцианат натрия (NaSCN), хлорид магния (MgCl), сульфат магния (MgSO4), тиоцианат аммония (NH4SCN), сульфат аммония ((NH4)2SO4), хлорид аммония (NH4Cl), хлорид кальция (CaCl2), сульфат кальция (CaSO4), хлорид цинка (ZnCl2) и тому подобное, или их комбинаций. Препараты анти-PRLR антитела, раскрытые в данном документе, характеризуются фактическим отсутствием добавленной соли и, следовательно, обозначаются в данном документе как бессолевые препараты антитела. Квалифицированным специалистам в данной области техники должно быть понятно, что присутствие неорганических солей в препаратах, раскрытых на данный момент, которые вводятся при регулировании рН, не считаются такими, которые являются добавленными солями. Такие неорганические соли, которые вводятся при регулировании рН, если присутствуют в препарате в соответствии с представленным изобретением, не должны превышать концентрацию приблизительно 2 мМ.
Как используется в данном документе, термин "поверхностно-активное вещество" включает неионные поверхностно-активные вещества, включая, без ограничения, полисорбаты, такие как полисорбат 20 или 80, и полиоксамеры, такого как полоксамер 184 или 188, плюрониловые® полиолы и другие этилен/полипропилен блок-сополимеры. Количества поверхностно-активных веществ, эффективные для обеспечения стабильной высокой концентрации анти-PRLR антитела в препаратах, как правило, находится в диапазоне от 50 м.д. до 300 м.д. Использование неионных поверхностно-активных веществ дает возможность препаратам подвергаться напряжению сдвига и напряжению поверхности, не вызывая при этом денатурацию анти-PRLR антитела, и, кроме того, снижает адсорбцию на поверхностях во время технологического процесса и хранения. Препараты, раскрытые в данном документе, включают, без ограничения, препараты, содержащие одно или более неионное(ых) поверхностно-активное(ых) вещество(в), включая, например, один или более полисорбат(ов), такой(их) как полисорбат 20 или 80; один или более полиоксамеров, таких как полоксамер 184 или 188; плюрониловых® полиолов; и/или один или более этилен/полипропилен блок-сополимер(ов). Проиллюстрированными в данном документе являются препараты, содержащие полисорбат, такой как полисорбат 20 (Tween® 20) или полисорбат 80 (Tween® 80).
Как используется в данном документе, термин "антитело" касается класса белков, которые, как правило, известны как иммуноглобулины. Антитела включают полноразмерные моноклональные антитела (mAb), такие как IgG2 моноклональные антитела, которые включают Fe области иммуноглобулина. Термин антитело также включает биспецифические антитела, диатела, одноцепочечные молекулы и фрагменты антитела, такого как Fab, F(ab')2 и Fv.
Как используется в данном документе, термин "анти-PRLR антитело" касается антитела, имеющего специфичность связывания по отношению к человеческому PRLR белку, а также фрагментам и вариантам человеческого PRLR белка. Анти-PRLR антитела, представленные в данном документе, могут представлять собой IgG2 антитела и включают анти-PRLR IgG2 моноклональные антитела, такие как химерные, гумманизированные и полностью человеческие анти-PRLR IgG2 моноклональные антитела. Анти-PRLR моноклональные антитела, включая полноразмерные антитела и связывающие антиген их фрагменты и варианты, которые являются приемлемыми для использования в препаратах, раскрытых в данном документе, представлены в РСТ заявках на патент №№ WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 и WO/2011/069794, каждая из которых включена в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.
"Моноклональные антитела" характеризуются наличием специфичности по отношению к одной антигенной детерминанте. Моноклональные антитела могут, например, быть получены по способу гибридомы, описанному Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975) или с использованием способов рекомбинантного ДНК, таких как те, которые описаны в патенте США №4,816,567. Моноклональные антитела также могут быть выделены из библиотек фазового дисплея, используя методики, такие как описанные в Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1991).
Моноклональные антитела включают "химерные моноклональные антитела", в которых часть тяжелой и/или легкой цепи включает последовательности от антител, полученных из одного вида, в то время как остальная часть антитела, включая Fc область, включает последовательности от антител, полученных из второго вида, и второй вид может быть человеком. Смотри, например, патент США №4,816,567 и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984).
Моноклональные антитела, кроме того, включают "гумманизированные моноклональные антитела", в которых одну или более областей, определяющих комплементарность (CDR) последовательности тяжелой и/или легкой цепи от антител, полученных из одного вида, заменяют на одну или более CDR последовательности тяжелой и/или легкой цепи из антител, полученных из второго вида, и второй вид может быть человеком. Процесс "гуманизации" обычно применяют к моноклональным антителам, разработанным для введения людям. Смотри, например, Riechmann et al., Nature 332(6162): 323-27 (1988) и Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86(24): 10029-33 (1989).
Моноклональные антитела, кроме того, включают "полностью человеческие моноклональные антитела", в которых полные последовательности тяжелой и легкой цепи получают из последовательностей антитела человека. Полностью человеческие моноклональные антитела могут быть получены по технологиям фагового дисплея и могут быть выделены из генетически сконструированных мышей, чтобы экспрессировать спектр антитела человека. Смотри, например, McCafferty et al., Nature 348(6301): 552-554 (1990), Marks et al., J. Mol. Biol. 222(3): 581-597 (1991), и Carmen and Jermutus, Brief Funct. Genomic Proteomic 1(2): 189-203 (2002).
Как используется в данном документе, термин "фармацевтически эффективное количество" препарата анти-PRLR антитела касается количества препарата, которое обеспечивает терапевтический эффект в схеме введения. Препараты с высокой концентрацией анти-PRLR антитела, раскрытые в данном документе, как правило, включают анти-PRLR антитело в концентрации, которая находится в диапазоне от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, или от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл, или от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, или от приблизительно 7,5 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация анти-PRLR антитела в данных препаратах составляет приблизительно 2 мг/мл, или приблизительно 7,5 мг/мл, или приблизительно 20 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл, или приблизительно 60 мг/мл. Такие препараты, как правило, вводят в объеме, меньше, чем приблизительно 2 мл, или приблизительно 1,5 мл, или приблизительно 1 мл, или приблизительно 0,5 мл на место инъекции для подкожной инъекции.
В определенных аспектах, препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 30 мМ гистидина, приблизительно 100 м.д. полисорбата 80, приблизительно 292 мМ сахарозы, приблизительно 20 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. полисорбата 80, приблизительно 234 сахарозы, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. полисорбата 80, приблизительно 88 мМ сахарозы, приблизительно 133 мМ глицина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. полисорбата 20, приблизительно 88 мМ сахарозы, приблизительно 133 мМ глицина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 200 м.д. полисорбата 20, приблизительно 88 мМ сахарозы, приблизительно 133 мМ глицина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 70 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 200 мМ сахарозы, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 292 мМ сахарозы, приблизительно 10 мМ аргинина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 70 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 176 мМ сахарозы, приблизительно 133 мМ глицина, приблизительно 30 мМ лизина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. готового полисорбата 80, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 30 мМ аргинина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. готового полисорбата 80, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 150 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 80 м.д. готового полисорбата 80, приблизительно 205 мМ сахарозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидин, приблизительно 80 м.д. готового полисорбата 80, приблизительно 205 мМ сахарозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 2 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидин, приблизительно 80 м.д. готового полисорбата 80, приблизительно 205 сахарозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 1 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. приблизительно полисорбата 80, приблизительно 205 трегалозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 2 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина. В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 75 м.д. приблизительно полисорбата 80, приблизительно 205 трегалозы, приблизительно 20 мМ аргинина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В родственных аспектах, препарат анти-PRLR антитела, кроме того, содержит от приблизительно 0 мМ до 10 мМ метионина.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 30 мМ аргинина, приблизительно 5 мМ метионина, приблизительно 7,5 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5, например, рН 5,5.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 30 мМ аргинина, приблизительно 5 мМ метионина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5, например, рН 5,5.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 234 мМ сахарозы, приблизительно 75 м.д. Tween 80, приблизительно 30 мМ аргинина, приблизительно 10 мМ метионина, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5, например, рН 5,5.
В других аспектах препарат анти-PRLR антитела содержит приблизительно 10 мМ гистидина, приблизительно 263 мМ сахарозы, приблизительно 80 м.д. полисорбата 80, приблизительно 60 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5, например, рН 6,0.
Таким образом, представленное изобретение предусматривает препараты анти-PRLR mAb, включая препараты анти-PRLR IgG2 mAb, в которых анти-PRLR mAb является растворимым при высоких концентрациях белка. Анти-PRLR mAb в препаратах, раскрытых в данном документе, остаются растворимыми при концентрациях от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, и остаются стабильными в изоосмотических условиях хранения, и демонстрируют пониженную вязкость по сравнению с доступными в настоящее время препаратами антитела.
Анти-PRLR антитело, имеющее легкую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и тяжелую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, представляет собой IgG2 антитело блокирующее пролактиновый рецептор (PRLR). Анти-PRLR антитела могут предотвратить появление или прогрессирование эндометриоза посредством блокирования PRLR, таким образом, преодолевая неполноценности эндометриальных путей. Высокая концентрация, бессолевых препаратов анти-PRLR антитела, представленных в данном документе, можно вводить пациентам с помощью внутривенной инъекции, или подкожной инъекции, или другими инъекционными способами.
Как часть представленного изобретения, стабильность анти-PRLR антител подвергается влиянию ексципиентов. Стабильность анти-PRLR антитела возрастает с уменьшением концентраций NaCl в определенном диапазоне рН. Кроме того, положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, могут улучшать стабильность анти-PRLR антитела, а также на агрегацию анти-PRLR антитела сильно влияет рН. Агрегация антитела в растворах возрастает с увеличением рН. Оптимальный рН для стабилизирования анти-PRLR антител, представленных в данном документе, находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5 или от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 6,0, таком как приблизительно рН 5,0, приблизительно рН 5,5, приблизительно рН 6,0 или приблизительно рН 6,5.
Предусмотренными в данном документе являются препараты анти-PRLR антител, в которых анти-PRLR антитела включают IgG2 антитела, включая человеческие IgG2 моноклональные анти-PRLR антитела, имеющие последовательность легкой цепи и последовательность тяжелой цепи, представленную в одной или более из РСТ заявок на патент №№ WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 и WO/2011/069794.
Антитела, которые могут быть подходяще использованы в препаратах анти-PRLR антител, описанных в данном документе, иллюстрируются Mat3-hIgG2 антителом, представленным в таблице 1, которое было получено из библиотеки фагового дисплея Biolnvent Phage Display (Lund, Sweden) и затем модифицировано на уровне генов зародышевого типа и оптимизировано по последовательности для аффинности, активности, межвидовой перекрестной реактивности и технологичности.
Fab часть содержит лямбда легкую цепь (VL: DPL3 зародышевая линия; CL: Mcg-/Kern-/Oz-изотип) и VH DP47-зародышевую структурную область тяжелой цепи. Антитело было переформатировано в человеческий IgG2 от IgG2m (n-) аллотипа с тяжелой цепью с недостающим С-терминальным лизином. Потенциальный сайт деамидирования присутствует в CDR3 в аминокислотном положении 98 легкой цепи, и был оставлен неизмененным в данном антителе. Стандартный сайт N-гликозилирования IgG2 присутствует в N294 тяжелой цепи.
Figure 00000001
Figure 00000002
Таким образом, представленное изобретение предусматривает препараты анти-PRLR mAb, включая препараты анти-PRLR IgG2 mAb, в которых анти-PRLR mAb является растворимым при высоких концентрациях белка. Как правило, анти-PRLR mAb в препаратах, раскрытых в данном документе, остаются растворимыми в концентрациях от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, и остаются стабильными в изоосмотических условиях хранения, и демонстрируют пониженную вязкость по сравнению с доступными в настоящее время препаратами антитела.
Анти-PRLR антитело, имеющее последовательность легкой цепи и последовательность тяжелой цепи, представленную в перечне последовательностей, которые прилагаются к данному документу и к одной или более из РСТ публикаций заявок на патент №№ WO/2011/069799 (U.S. 2013/0129739), WO/2011/069798 (U.S. 2013/0022606), WO/2011/069797 (U.S. 2012/0315276), WO/2011/069796 (U.S. 2013/0171147), WO/2011/069795 и WO/2011/069794 (U.S. 2012/0321632), может представлять собой IgG2 антитело, которое блокирует активность пролактинового рецептора. Анти-PRLR антитела могут предупреждать появление или прогрессирование эндометриоза путем блокирования PRLR, таким образом, преодолевая неполноценности эндометриальных путей. Широкий диапазон концентрации белка, включая высокую концентрацию препарата анти-PRLR антител, представленный в данном документе, может быть введен пациентам посредством внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции или подкожной инъекции.
Представленное изобретение, кроме того, предусматривает способы негормонального лечения эндометриоза у пациента, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более препаратов, описанных в данном документе. Например, предусмотренными являются способы негормонального лечения эндометриоза у пациента, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества препарата антитела (aPRLR Ab) к рецептору анти-пролактина, включая препарат aPRLR-специфического IgG2 моноклонального антитела (mAb), который содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ гистидина; от приблизительно 50 м.д. до приблизительно 300 м.д. полисорбата (Tween®) 80 и/или полисорбата (Tween®) 20; от приблизительно 34 мМ до приблизительно 292 мМ сахарозы; от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ аргинина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ лизина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 270 мМ глицина или аланина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ метионина, и от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл анти-PRLR антитела при рН, который находится в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 6,5. В, по меньшей мере, одном аспекте данных способов, препарат анти-PRLR антитела может вводиться внутривенно. В других аспектах данных способов, препарат анти-PRLR антитела может вводиться подкожно. В других аспектах данных способов, препарат анти-PRLR антитела может вводиться внутримышечно.
В соответствии с некоторыми аспектами данных способов негормонального лечения эндометриоза у пациента, анти-PRLR антитело представляет собой человеческое анти-PRLR IgG2 моноклональное антитело, такое как, например, человеческое анти-PRLR IgG2 моноклональное антитело, которое содержит последовательность легкой цепи и последовательность тяжелой цепи, представленную в одной или более из РСТ публикаций заявок на патент №№ WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 и WO/2011/069794.
Аспекты представленного изобретения, кроме того, могут быть поняты в свете следующих примеров, которые не должны быть истолкованы как такие, которые ограничивают каким-либо образом пределы представленного замысла.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Влияние концентрации NaCl и рН на опалесценцию растворов антитела
Данный пример раскрывает влияние концентрации соли (NaCl) и рН на агрегацию растворов, содержащих анти-PRLR человеческое моноклональное антитело, которое содержит последовательность легкой цепи и последовательность тяжелой цепи, представленную в одной или более из РСТ публикаций заявок на патент №№ WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 и WO/2011/069794. Опалесценцию растворов оценивают посредством визуального наблюдения, чтобы быстро оценить влияния концентраций соли и рН на aPRLR mAb растворы. Никакого осаждения не наблюдается после 2 месяцев при 5°С и 25°С у препарата в отсутствие соли при рН 5,5-6,5.
Растворы без хлорида натрия при рН от 5,0 до 6,5 рекомендуются для раскрытых на данный момент препаратов анти-PRLR антитела.
Не будучи связанными какой-либо теорией, полагают, что пониженная стабильность в терминах опалесценции или агрегации препаратов анти-PRLR mAb с высокой концентрацией NaCl происходит в результате нейтрализации положительных зарядов на аргининовых боковых цепях анти-PRLR mAb. Фазовое поведение aPRLR mAb при различных рН с воздействием моновалентной соли (NaCl) объясняет, почему достигаются стабильные, растворимые, бессолевые и с фактической изоосмоляльностью препараты aPRLR mAb.
При рН ниже PI, таком как рН 5-6,5, анти-PRLR антитело имеет общий положительный заряд. Отталкивание положительных зарядов на поверхности такого анти-PRLR антитела вполне вероятно предупреждает ассоциацию белок-белок между индивидуальными молекулами и, таким образом, значительно увеличивает растворимость. Предполагается, что анион (Cl-) соли связывается с группой гуанидиния на аргининовых боковых цепях на поверхности анти-PRLR антитела, чтобы нейтрализовать положительные заряды, которые повышают белок-белковые взаимодействия и, следовательно, вызывают более низкую растворимость и опалесценцию раствора. По сдвигу рН до 5,0-6,5, бессолевые препараты, которые описаны в данном документе, разработаны для достижения повышенной растворимости антитела и стабильности. В отсутствие соли, концентрация других стабилизаторов, таких как сахароза, может быть увеличена до >150 мМ и <300 мМ без снижения осмоляльности.
Пример 2. Препараты анти-PRLR антитела
Фактически изоосмотическую высокую концентрацию анти-PRLR Ab в препаратах получают без NaCl. Данные препараты используют высокие концентрации сахарозы, чтобы способствовать стабилизированию анти-PRLR Ab.
Замороженное анти-PRLR антитело размораживают и формулируют в соответствии с составами, представленными в таблице 2. Препараты получают и стерильно фильтруют через фильтр 0,22 мкм и стерильно заполняют во флаконы из ампульного стекла, и закупоривают резиновыми пробками.
В отсутствие NaCl и в присутствии сахарозы или трегалозы от 34 мМ до 292 мМ, и полисорбата 80 (50-300 м.д.), и при рН 5,0-6,5, положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин (10-50 мМ), могут эффективно препятствовать агрегации aPRLR Ab.
Figure 00000003
Figure 00000004
Типичные представители препаратов анти-PRLR mAb анализировали, используя эксклюзионную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) для агрегации и деградации белка, ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) для структурных изменений aPRLR (гликирования и окисления), вискозиметр для измерения вязкости, и прибор для измерения осмотической концентрации раствора для измерения осмоляльности. Результаты анализа эксклюзионной ВЭЖХ по агрегации белка представлены в таблице 3, результаты нефелометрического анализа по опалесценции представлены в таблице 4, результаты анализа ЖХ-МС по структурным изменениям aPRLR представлены в таблице 5, и результаты анализа по вязкости и осмоляльности представлены в таблице 6.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (78)

1. Препарат анти-PRLR антитела для негормонального лечения эндометриоза, который содержит:
a) от 10 мМ до 70 мМ гистидина;
b) от 75 ч. на млн до 100 м.д. неионного поверхностно-активного вещества;
c) от 88 мМ до 292 мМ сахара, выбранного из маннита, декстрозы, глюкозы, трегалозы и сахарозы;
d) от 10 мМ до 30 мМ аргинина;
e) от 5 мМ до 10 мМ метионина;
f) от 7.5 мг/мл до 150 мг/мл анти-PRLR антитела;
где указанный препарат анти-PRLR антитела имеет рН, который находится в диапазоне от рН 5,0 до рН 6,5, где указанный препарат анти-PRLR по существу свободен от неорганической соли, отличной от органической соли или неорганической соли, которая буферирует указанный препарат, и где указанное анти-PRLR антитело представляет собой человеческое IgG2 моноклональное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем аминокислотная последовательность указанной тяжелой цепи соответствует SEQ ID NO: 7, а аминокислотная последовательность указанной легкой цепи соответствует SEQ ID NO: 1.
2. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, где указанный анти-PRLR препарат по существу свободен от неорганической соли, выбранной из группы, состоящей из хлорида натрия (NaCl), сульфата натрия (Na2SO4), тиоцианата натрия (NaSCN), хлорида магния (MgCl), сульфата магния (MgSO4), тиоцианата аммония (NH4SCN), сульфата аммония ((NH4)2SO4), хлорида аммония (NH4Cl), хлорида кальция (CaCl2), сульфата кальция (CaSO4) и хлорида цинка (ZnCl2).
3. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, где указанный препарат имеет вязкость, которая находится в диапазоне от 1 до 8 мПа⋅сек при 22-23°С.
4. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, где указанный препарат имеет осмоляльность, которая находится в диапазоне от 240 до 380 ммоль/кг.
5. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, где указанное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, выбранный из полисорбата 20 и полисорбата 80.
6. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, где указанный сахар представляет собой сахарозу.
7. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий от 10 мМ до 30 мМ аргинина.
8. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 30 мМ гистидина,
b) 100 ч. на млн полисорбата 80,
c) 292 мМ сахарозы,
d) 30 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 20 мг/мл анти-PRLR антитела.
9. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 70 мМ гистидина,
b) 80 ч. на млн полисорбата 80,
c) 200 мМ сахарозы,
d) 30 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
10. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 75 ч. на млн полисорбата 80,
c) 292 мМ сахарозы,
d) 10 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
11. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 75 ч. на млн полисорбата 80,
c) 234 мМ сахарозы,
d) 30 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
12. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 75 ч. на млн полисорбата 80,
c) 234 мМ сахарозы,
d) 30 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 7,5 мг/мл анти-PRLR антитела.
13. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 80 ч. на млн полисорбата 80,
c) 205 мМ сахарозы,
d) 20 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
14. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 234 мМ сахарозы,
c) 80 ч. на млн полисорбата 80,
d) 30 мМ аргинина,
e) 5 мМ метионина и
f) 7,5 мг/мл анти-PRLR антитела.
15. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 234 мМ сахарозы,
c) 80 ч. на млн полисорбата 80,
d) 30 мМ аргинина,
e) 5 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
16. Препарат анти-PRLR антитела по п. 1, содержащий:
a) 10 мМ гистидина,
b) 234 мМ сахарозы,
c) 75 ч. на млн полисорбата 80,
d) 30 мМ аргинина,
e) 10 мМ метионина и
f) 60 мг/мл анти-PRLR антитела.
17. Применение препарата анти-PRLR антитела по п. 1 для негормонального лечения эндометриоза, где указанное применение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества препарата анти-PRLR антитела, содержащего от 10 мМ до 70 мМ гистидина, от 75 ч. на млн до 100 ч. на млн полисорбата 80, от 88 мМ до 292 мМ сахарозы, от 10 мМ до 30 мМ аргинина, от 5 мМ до 10 мМ метионина, от 7,5 мг/мл до 150 мг/мл антитела при рН от рН 5,0 до рН 6,5, где указанный препарат анти-PRLR антитела по существу свободен от неорганической соли, причем указанный препарат анти-PRLR антитела вводят внутривенно, подкожно или внутримышечно.
RU2015111319A 2012-08-31 2013-08-28 Препараты антитела к рецептору анти-пролактина RU2649372C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261695949P 2012-08-31 2012-08-31
US61/695,949 2012-08-31
US13/842,906 2013-03-15
US13/842,906 US8883979B2 (en) 2012-08-31 2013-03-15 Anti-prolactin receptor antibody formulations
PCT/US2013/056976 WO2014036076A1 (en) 2012-08-31 2013-08-28 Anti-prolactin receptor antibody formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015111319A RU2015111319A (ru) 2016-10-20
RU2649372C2 true RU2649372C2 (ru) 2018-04-02

Family

ID=49162240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015111319A RU2649372C2 (ru) 2012-08-31 2013-08-28 Препараты антитела к рецептору анти-пролактина

Country Status (30)

Country Link
US (4) US8883979B2 (ru)
EP (1) EP2890397B1 (ru)
JP (1) JP6444871B2 (ru)
KR (1) KR102100282B1 (ru)
CN (3) CN104736175B (ru)
AR (2) AR092387A1 (ru)
AU (1) AU2013308907B2 (ru)
BR (1) BR112015004397B1 (ru)
CA (1) CA2883097C (ru)
CY (1) CY1121990T1 (ru)
DK (1) DK2890397T3 (ru)
ES (1) ES2742868T3 (ru)
HK (1) HK1207316A1 (ru)
HR (1) HRP20191199T1 (ru)
HU (1) HUE045494T2 (ru)
IL (1) IL237277B (ru)
IN (1) IN2015DN02255A (ru)
LT (1) LT2890397T (ru)
MX (1) MX367691B (ru)
NZ (1) NZ705178A (ru)
PL (1) PL2890397T3 (ru)
PT (1) PT2890397T (ru)
RS (1) RS59207B1 (ru)
RU (1) RU2649372C2 (ru)
SG (1) SG11201501225SA (ru)
SI (1) SI2890397T1 (ru)
TW (3) TW201422235A (ru)
UY (2) UY34994A (ru)
WO (1) WO2014036076A1 (ru)
ZA (1) ZA201501279B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ631565A (en) 2012-03-14 2016-07-29 Regeneron Pharma Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
RU2664463C2 (ru) 2012-12-24 2018-08-17 Эббви Инк. Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение
UY35460A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Bayer Healthcare Llc Formulaciones de anticuerpos anti-receptor de prolactina
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
MX2017009827A (es) * 2015-02-09 2017-11-02 Ucb Biopharma Sprl Formulacion farmaceutica.
JP6993958B2 (ja) 2015-07-06 2022-02-04 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多重特異性抗原結合分子およびその使用
PL3337502T3 (pl) 2015-08-19 2021-01-11 Astrazeneca Ab Stabilna formulacja anty-ifnar1
TW201726111A (zh) * 2015-09-30 2017-08-01 持田製藥股份有限公司 含高濃度抗體之液體製劑
EP3448891A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
GB201608323D0 (en) 2016-05-12 2016-06-29 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical compositions
CA3044534A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating prlr positive breast cancer
TW202228779A (zh) * 2017-03-01 2022-08-01 英商梅迪繆思有限公司 抗rsv單株抗體配製物
WO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
TW201836647A (zh) 2017-04-06 2018-10-16 美商艾伯維有限公司 抗－ｐｒｌｒ抗體藥物軛合物（ａｄｃ）及其用途
JP7398958B2 (ja) * 2017-04-11 2023-12-15 キニクサ ファーマシューティカルズ， リミテッド 安定的抗ｏｓｍｒ抗体製剤
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
EP3618871A4 (en) 2017-05-02 2021-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTI-LAG3 ANTIBODIES ETCO-FORMULATIONS ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
RU2020104749A (ru) 2017-07-10 2021-08-10 Байер Фарма Акциенгезельшафт Антитело к рецептору пролактина при мужском и женском типах выпадения волос
JP7183268B2 (ja) * 2017-11-20 2022-12-05 ジャスト－エヴォテック バイオロジックス、インコーポレイテッド 等張化剤としてリジン塩を含有するアフリベルセプト製剤及びその使用
CA3090519A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for therapeutic protein delivery
CN112822999A (zh) * 2018-09-13 2021-05-18 豪夫迈·罗氏有限公司 Csf-1r抗体制剂
KR20210078514A (ko) * 2018-10-18 2021-06-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법
US20210395352A1 (en) * 2018-10-30 2021-12-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneous dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh)
WO2020172002A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023230532A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Compugen Ltd. Anti-tigit antibody formulation

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002543A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
WO2010062896A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Abbott Laboratories Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
WO2011104381A2 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
WO2012047954A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
IL133220A0 (en) 1997-06-13 2001-03-19 Genentech Inc Stabilized antibody formulation
WO1999037329A1 (en) 1998-01-22 1999-07-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer
NZ529856A (en) 1999-10-04 2005-09-30 Chiron Corp Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2338218T3 (es) 2001-07-25 2010-05-05 Facet Biotech Corporation Formulacion farmacologica liofilizada estable de anticuerpos igg daclizumab.
US7521053B2 (en) * 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
PL224001B1 (pl) 2002-05-02 2016-11-30 Wyeth Corp Sposób wytwarzania stabilnej liofilizowanej kompozycji obejmującej monomeryczne koniugaty pochodna kalicheamycyny/przeciwciało anty-CD22, kompozycja otrzymana tym sposobem oraz jej zastosowanie
DK2283856T3 (da) 2002-06-21 2017-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Stabiliserede, faste sammensætninger af Faktor VIIa-polypeptider
CN1748143A (zh) * 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
PT3417875T (pt) 2003-02-10 2020-08-24 Biogen Ma Inc Formulação de imunoglobulinas e método de preparação das mesmas
JP2006524195A (ja) 2003-03-18 2006-10-26 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物
WO2004083421A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Method for the production of gla-residue containing serine proteases
US7897734B2 (en) 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
RU2332986C2 (ru) 2003-04-04 2008-09-10 Дженентек, Инк. Высококонцентрированные композиции антител и белков
CA2930485C (en) 2003-05-14 2018-04-10 Immunogen, Inc. Maytansinoid-antibody conjugate compositions
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
MXPA05012476A (es) 2003-05-23 2006-02-22 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilizacion de proteina en solucion.
ATE547114T1 (de) 2003-06-25 2012-03-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Flüssige zusammensetzungen von factor vii polypeptiden
JP5306597B2 (ja) 2003-07-01 2013-10-02 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物
KR101293503B1 (ko) 2003-08-14 2013-08-07 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물
EP3006463A1 (en) 2003-10-01 2016-04-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
DE10361599A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Flüssigformulierung von Antikörperkonjugaten
DE102004022927A1 (de) 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
WO2006014965A2 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical formulation and process
US20070196364A1 (en) 2004-07-27 2007-08-23 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical Formulation and Process
TW200621282A (en) 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008519032A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 キュラジェン コーポレイション Ｆｇｆ−２０の調合物、生成方法および使用
DE102005002353A1 (de) * 2005-01-18 2006-07-27 Abbott Gmbh & Co. Kg AGER-Rezeptor Multimerisierungs Epitope
EP3673919A1 (en) 2005-06-14 2020-07-01 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
CA2612937C (en) 2005-07-22 2014-05-06 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
US7422899B2 (en) * 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
WO2007081751A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of cancer
EP1988922A4 (en) 2006-02-03 2010-06-02 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATIONS
CA2642270A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Imclone Systems Incorporated Antibody formulation
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
AR062435A1 (es) * 2006-08-18 2008-11-05 Xoma Technology Ltd Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos
KR20090060453A (ko) 2006-09-25 2009-06-12 메디뮨 엘엘씨 안정화된 항체 제제 및 그것의 용도
EP2094729A1 (en) * 2006-12-11 2009-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Abeta antibody parenteral formulation
AU2007338791B2 (en) 2006-12-21 2014-03-13 Amgen Inc Stable buffered formulations containing polypeptides
JP5558106B2 (ja) 2007-01-03 2014-07-23 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー 凝固第ｖｉｉ因子関連ポリペプチドの皮下投与
MX2009011408A (es) 2007-05-02 2009-11-05 Hoffmann La Roche Metodo para estabilizar una proteina.
JP2010532790A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗体処方
CA2696049A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Amgen Inc. Formulations of antibodies and fc-fusion molecules using polycations
CA2701032C (en) 2007-09-27 2021-01-26 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
AU2008334099B2 (en) 2007-11-30 2014-07-24 Abbvie Biotechnology Ltd. Protein formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CA2708718A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
MY171841A (en) * 2007-12-21 2019-11-04 Hoffmann La Roche Antibody formulation
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
CN101981050A (zh) 2008-01-23 2011-02-23 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 新的凝血因子抑制剂
JP2012509269A (ja) 2008-11-17 2012-04-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 生理的条件下での高分子の凝集を低減するための方法及び製剤
EP2196476A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
JP2012526121A (ja) * 2009-05-04 2012-10-25 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド ヒト抗ｔｎｆアルファ抗体の安定した高蛋白質濃度製剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002543A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
WO2010062896A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Abbott Laboratories Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
WO2011069799A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Bayer Schering Pharma Ag Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
WO2011104381A2 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
WO2012047954A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
CN104736175B (zh) 2019-11-01
CA2883097C (en) 2022-11-15
WO2014036076A1 (en) 2014-03-06
TWI688404B (zh) 2020-03-21
NZ705178A (en) 2018-06-29
EP2890397B1 (en) 2019-06-19
CN104736175A (zh) 2015-06-24
US20170008965A1 (en) 2017-01-12
EP2890397A1 (en) 2015-07-08
PL2890397T3 (pl) 2019-12-31
TW201422235A (zh) 2014-06-16
TW201414491A (zh) 2014-04-16
CN111202844A (zh) 2020-05-29
KR20150046298A (ko) 2015-04-29
JP6444871B2 (ja) 2018-12-26
AU2013308907B2 (en) 2018-04-19
JP2015528465A (ja) 2015-09-28
ES2742868T3 (es) 2020-02-17
PT2890397T (pt) 2019-09-10
IL237277A0 (en) 2015-04-30
TWI641384B (zh) 2018-11-21
ZA201501279B (en) 2016-11-30
HUE045494T2 (hu) 2019-12-30
RU2015111319A (ru) 2016-10-20
UY34994A (es) 2014-03-31
AR092401A1 (es) 2015-04-22
US20150252116A1 (en) 2015-09-10
AR092387A1 (es) 2015-04-22
MX2015002412A (es) 2015-09-29
IL237277B (en) 2020-04-30
US20140065158A1 (en) 2014-03-06
MX367691B (es) 2019-09-02
HRP20191199T1 (hr) 2019-10-18
IN2015DN02255A (ru) 2015-08-21
SI2890397T1 (sl) 2019-11-29
HK1207316A1 (en) 2016-01-29
AU2013308907A1 (en) 2015-03-12
BR112015004397A2 (pt) 2017-12-19
CY1121990T1 (el) 2020-10-14
RS59207B1 (sr) 2019-10-31
KR102100282B1 (ko) 2020-04-13
US20150093393A1 (en) 2015-04-02
UY34999A (es) 2014-03-31
US8883979B2 (en) 2014-11-11
BR112015004397B1 (pt) 2022-07-19
CN111202843A (zh) 2020-05-29
LT2890397T (lt) 2019-09-25
DK2890397T3 (da) 2019-08-05
SG11201501225SA (en) 2015-03-30
TW201821103A (zh) 2018-06-16
CA2883097A1 (en) 2014-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2649372C2 (ru) Препараты антитела к рецептору анти-пролактина
US9023357B2 (en) Anti-prolactin receptor antibody formulations
CA2665567C (en) Stable formulations
TW201414496A (zh) 抗體及蛋白質配方
EP4142790A1 (en) Pharmaceutical formulation
TW202237185A (zh) Ｈｅｒ２／ｎｅｕ抗體的藥物組合物及其用途
CN116916952A (zh) HER2/neu抗体的药物组合物及其用途