RU2649363C2 - СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ УДАЛЕНИЯ FXI и FXIa ИЗ РАСТВОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ УКАЗАННЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ - Google Patents
СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ УДАЛЕНИЯ FXI и FXIa ИЗ РАСТВОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ УКАЗАННЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649363C2 RU2649363C2 RU2013127275A RU2013127275A RU2649363C2 RU 2649363 C2 RU2649363 C2 RU 2649363C2 RU 2013127275 A RU2013127275 A RU 2013127275A RU 2013127275 A RU2013127275 A RU 2013127275A RU 2649363 C2 RU2649363 C2 RU 2649363C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fxi
- fxia
- depleted
- gel
- adsorption
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 229920002971 Heparan sulfate Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 6
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims description 10
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 8
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 3
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 claims description 3
- 239000010451 perlite Substances 0.000 claims description 3
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 7
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 4
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030563 Coagulation factor XI Human genes 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- -1 for example Polymers 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены способы снижения и/или удаления FXI и FXIa из раствора источника, содержащего указанные факторы свертывания и иммуноглобулины в качестве основных компонентов. Осуществляют контактирование раствора источника с аффинным хроматографическим гелем, где гепарин или гепаран связаны с веществом матрицы. Обеспечивают адсорбцию FXI и FXIa. Выделяют обедненную по FXI и FXIa жидкость из адсорбирующей среды. Дополнительно элюируют FXI и FXIa из адсорбирующей среды буфером, содержащим 0,2 - 1,4 М NaCl, или буферами эквивалентной ионной силы с обеспечением элюата FXI и FXIa. В другом варианте способа дополнительно также проводят по меньшей мере один этап инактивации вирусов с применением три-N-бутилфосфата и детергента и этап концентрирования с получением содержащего иммуноглобулин-γ концентрата. Все стадии указанных способов проводят в отсутствие Polybrene® (гексадиметрина бромида) и бензамидина. Изобретения позволяют единым способом получать раствор иммуноглобулина, обедненный по FXI и FXIa, и избирательно элюировать FXI и FXIa из насыщенного антитромбином аффинного геля. При этом оба продукта не содержат Polybrene® и бензамидин, нежелательные для терапевтических препаратов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу снижения и/или удаления FXI и FXIa из растворов, содержащих указанные факторы свертывания, концентрату, содержащему FXI и FXIa, получаемому способом по изобретению, и фармацевтической композиции, содержащей FXI и FXIa, получаемой способом по изобретению.
Хорошо известно, что фактор свертывания XI (FXI) представляет собой участвующий в свертывании крови белок и отражает одну из сторон внутреннего пути системы свертывания. FXI является предшественником активированного FXI (FXIa), который представляет собой активное соединение при свертывании. Таким образом, необходимо удалять FXIa из фармацевтических препаратов, предназначенных для внутривенного введения пациентам, т.к. указанный FXIa может непреднамеренно активировать свертывание, приводящее к опасным для жизни тромбическим нарушениям. С другой стороны, концентрат FXI и/или FXIa может быть благоприятным для пациентов, страдающих заболеванием, связанным с дефицитом или недостаточной активностью FXI, или для пациентов, перенесших большую потерю крови, при которой жизненно важным является быстрое и эффективное свертывание. Такой концентрат также может быть благоприятным для пациентов, имеющих ингибиторные антитела к факторам свертывания, таким как при гемофилии A и B. Такие ингибиторы могут провоцировать случаи кровотечения, таким образом, пациентам необходимы средства для поддержания свертывания и закрытия раны.
Таким образом, целью настоящего изобретения является удаление или по меньшей мере снижение FXI и/или FXIa в растворах, которые содержат FXI и/или FXIa. Другой целью настоящего изобретения является получение предоставленным способом терапевтически применимого концентрата FXI, FXIa или терапевтически применимого концентрата, содержащего смесь FXI и FXIa.
Известно несколько способов получения концентрата FXI. Bouma и Griffin опубликовали в The Journal of Biological Chemistry, 1977, vol. 252, no. 18, pp. 6432-6437, способ очистки FXI из плазмы человека хроматографией в пять этапов. Хроматографические вещества, используемые в хронологическом порядке, представляют собой DEAE-Sephadex®, QAE-Sephadex®, SP-Sephadex® (дважды) и в заключении Concanavalin A, связанный с Sepharose®. Все используемые буферы содержат Polybrene® и бензамидин.
M. Burnouf-Radosevich и T. Burnouf опубликовали в Transfusion, 1992, 32, pp. 861-867, получение лиофилизата FXI фильтрацией криосупернатантной плазмы через отрицательно заряженный фильтр (Zeta plus 50S), который адсорбирует FXI, элюированием адсорбированного FXI и хроматографией элюата на катионообменной смоле (Sulfate-Sepharose® Fast Flow). Элюат FXI формулировали с антитромбином и гепарином до лиофилизации.
Hiroshi Mashiko и Hidenobu Takahashi описали в Biol. Chem. Hoppe Seyler., 1994, vol. 375, pp. 481-484, способ получения FXI и FXIa свиньи аффинной хроматографией на основе высокомолекулярного кининогена и хроматографией на Q-Sepharose®. Для предотвращения контактной активации и решения проблемы протеолитического расщепления они добавляли Polybrene® и бензамидин к используемым буферам. Они также опубликовали, что им не удалось очистить FXI аффинной хроматографией на Heparin-Sepharose®.
В другой статье Hiroshi Mashiko и Hidenobu Takahashi в Agents and actions supplements,(Birkhaeuser Verlag, Bfse, CH), 1992, vol. 38, part 2, pp. 249-256, описали способ получения FXI и FXIa свиньи на основе хроматографии с содержащимися в буферах высокомолекулярным кининогеном, Q-Sepharose® и Protein A-Superose® с Polybrene® и бензамидином.
Tait и Fujikawa в Journal of Biological Chemistry, 1981, vol. 262, no. 24, pp. 11651-11656, описали способ очистки FXI и прекалликреина из плазмы человека хроматографией в три этапа и с использованием Polybrene® и бензамидина в буферах. Синтетический пептид, представляющий собой один участок легкой цепи высокомолекулярного кининогена, иммобилизовали на носителе и использовали для выделения прекалликреина, FXI и некоторого переноса IgG из плазмы. Затем прекалликреин и FXI разделяли хроматографией на гепарине-агарозе и в дальнейшем обрабатывали CM-Sephadex® с получением практически чистых фракций FXI и прекалликреина.
Saito et al. в The Journal of Clinical Investigation, vol. 52, pp. 850-861, 1973, описал способ очистки FXI, состоящий из адсорбции плазмы на Ca3(PO4)2, многократного фракционирования сульфата аммония и последующей хроматографии на QAE-Sephadex® (дважды), Sephadex®-G150 и SP-Sephadex® с Polyprene®, содержащимся для предотвращения активации FXI.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу снижения содержания FXI, FXIa или их смеси в растворе, содержащем указанные белки и иммуноглобулины в качестве основного компонента. Это получают адсорбцией указанных белков на адсорбирующем веществе, выбранном из силикатов (в частности, диоксида кремния, перлитов, цеолитов или диатомовой земли), гидроксида алюминия (Al2(OH)3), оксигидроксида алюминия (AlO(OH)), оксида алюминия (Al2O3) или веществ, подходящих для аффинной хроматографии. Указанные подходящие для аффинной хроматографии вещества состоят из полисахаридов, например декстрана, гепарина или гепарана, связанных с веществом матрицы (например, цеолитов или полимеров, таких как акрилаты и сахариды), в частности геля, используемого для аффинной хроматографии на гепарине, такого как, например, Heparin Sepharose(TM) FF или Toyopearl AF Heparin 650 M(TM).
Содержащие источник растворы могут представлять собой любые жидкости, содержащие FXI и/или FXIa, получаемые из крови или плазмы крови, или жидкости, получаемые биотехнологическими способами. Известные, но неограничивающие примеры таких растворов представляют собой криосупернатантную плазму, промежуточные соединения способа по Коэну (например, восстановленную пасту I+II+III) и их производные, промежуточные соединения способа по Кистлер-Нитшман (например, восстановленный осадок A) и их производные или растворы, получаемые в результате экспрессии рекомбинантного белка, а также растворы, которые преимущественно состоят из других белков, где FXI или FXIa содержатся в виде примеси, что может быть в случае растворов иммуноглобулина гамма (IgG).
Способ снижения и/или удаления FXI и FXIa из растворов, содержащих указанные факторы свертывания и иммуноглобулины в качестве основного компонента, включает следующие этапы:
a) контактирование раствора, содержащего FXI и/или FXIa, с аффинным хроматографическим гелем, где гепарин или гепаран связаны с веществом матрицы;
b) обеспечение адсорбции FXI и/или FXIa; и
c) выделение обедненной по FXI и/или FXIa жидкости из адсорбирующей среды.
Также возможно модифицировать этап a) таким образом, что активные центры матрицы или геля являются уже насыщенными или их насыщают антитромбином во время нагрузки матрицы или геля FXI и/или FXIa.
Адсорбцию можно проводить как статическую адсорбцию, где раствор источника смешивают с адсорбентом, перемешивают и нагруженные на адсорбент FXI и/или FXIa удаляют из супернатанта известными способами, такими как седиментация, фильтрация или центрифугирование. Альтернативный способ представляет собой помещение адсорбирующего материала в хроматографическую колонку и применение раствора источника для нагрузки адсорбента FXI и/или FXIa.
В одном из вариантов осуществления изобретения силикаты, выбранные из группы из диоксида кремния, перлитов, цеолитов или диатомовой земли, можно дополнительно использовать в качестве адсорбентов FXI и/или FXIa.
В дополнительном варианте осуществления можно использовать дополнительную адсорбционную среду, выбранную из группы из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия или оксида алюминия.
Также возможно комбинировать адсорбцию, проводимую в статической режиме, например, с диатомовой землей или гидроксидом алюминия в качестве адсорбирующего вещества, с адсорбцией, проводимой на хроматографической колонке с Heparin Sepharose(TM) в качестве адсорбента.
В другом варианте осуществления изобретения одну адсорбцию на гепарине или гепаране, связанным с веществом матрицы, проводят после предварительной обработки хроматографического вещества антитромбином III.
Нагруженный адсорбент тщательно промывают промывочным буфером для предотвращения десорбции FXI и/или FXIa и получаемый промывной раствор можно добавлять к фильтрату и/или супернатанту для дополнительной обработки и для оптимизации выхода других представляющих интерес соединений, таких как иммуноглобулины, в частности IgG, в этом обедненном FXI/FXIa растворе. Обработанный Heparin Sepharose(TM) обедненный FXI/FXIa раствор, как правило, содержит менее 0,15 МЕд/мл FXI, в частности менее 0,1 МЕд/мл FXI, даже более предпочтительно от 0,00 до 0,05 МЕд/мл FXI. Выраженное в международных единицах (МЕд) содержание FXIa такого обедненного раствора, как правило, составляет менее 10 мЕд/мл FXIa, в частности менее 5 мЕд/мл FXIa, даже более предпочтительно от 0,0 до 1,0 мЕд/мл FXIa.
Дополнительную обработку обедненного по FXI/FXIa раствора можно включать в один или более этапов инактивации вирусов, где приводимые примеры представляют собой обработку растворителем/детергентом (обработку S/D), УФ-облучение, пастеризацию, инкубацию при низком pH, осаждение или нанофильтрацию каприлатами. Другие этапы включают этапы хроматографии, концентрирования для получения концентрата фармацевтически активного соединения, формулирование и наполнение, которые известны из способов получения различных белков, таких как иммуноглобулины, в частности IgG, альбумина, фибриногена, антитромбина или альфа-1-антитрипсина, и являются обязательными для получения фармацевтических композиций и зависят от продукта, который необходимо получать.
FXI и/или FXIa можно элюировать из нагруженного адсорбента, в частности, если адсорбент представляет собой аффинный хроматографический гель с гепарином или гепараном, связанным с матрицей. Элюирование FXI и/или FXIa из аффинного хроматографического геля проводят элюирующим буфером, состоящим из 0,2-1,4 M NaCl, в частности 0,25-1,0 M NaCl, даже более конкретно 0,25-0,5 M NaCl и 0,003-0,03 M фосфата, или эквивалентной ионной силы. Получаемый таким образом раствор, содержащий FXI и/или FXIa, также можно подвергать инактивации вирусов указанными выше способами и концентрировать ультрафильтрацией/диафильтрацией с получением концентрата, содержащего FXI, FXIa или оба белка. Указанный концентрат можно дополнительно формулировать с адъювантами для получения фармацевтической композиции, обеспечивающей лечение заболеваний, связанных с дефицитом или недостаточной активностью FXI или FXIa.
Неожиданно было обнаружено, что уровни FXI и FXIa элюата хроматографического геля на основе гепарина ниже предела детекции указанных белков, несмотря на то, что антитромбин проходил. Ожидалось, что FXI и FXIa будут замещены антитромбином, в частности изоформой антитромбин-β, т.к. известно, что он прочно связывается с аффинными гелями на основе гепарина и гепарана. Даже более удивительным было то, что удалось избирательно элюировать FXI и FXIa из насыщенного антитромбином аффинного геля на основе гепарина элюирующими буферами с от низкой до средней ионной силой, в основном содержащими 0,2-1,4 M NaCl, или буферами эквивалентной ионной силы, в то время как антитромбин III (AT-III) необходимо элюировать буферами с высокой ионной силой, в основном содержащими более 1,5 M NaCl, в частности приблизительно 2,0 M NaCl. Это свойство позволяет даже избирательно элюировать FXI/FXIa с последующим элюированием AT-III или совместно элюировать смесь, содержащую FXI, FXIa и AT-III при элюировании буфером с достаточно высокой ионной силой также для элюирования AT-III.
Даже более удивительным было обнаружить, что добавление Polybrene® и бензамидина к буферам не является необходимым, как обычно указано в литературе известного уровня техники для предотвращения контактной активации и решения проблемы протеолитического расщепления.
Одну из целей настоящего изобретения с наиболее значительным преимуществом осуществляют путем предварительной обработки аффинных хроматографических гелей декстраном, гепарином или гепараном, связанными с матрицей вещества антитромбином III (AT-III). Предварительную обработку можно проводить до такой степени, что активные центры хроматографического вещества являются насыщенными AT-III. Этот способ является особенно эффективным, т.к. связывающая способность аффинного геля в отношении FXI и FXIa является улучшенной, и связывание других факторов свертывания предотвращено или по меньшей мере в значительной степени пространственно-затрудненно. Таким образом, возможно, избирательно удалять FXI и FXIa из сопутствующих белков и получать раствор FXI и FXIa, не содержащий другие факторы свертывания после элюирования из аффинного геля.
Также объектом изобретения является концентрат фармацевтически активного компонента, получаемый способом по изобретению, а также получаемая, как указано выше, фармацевтическая композиция.
В концентрате фармацевтически активный компонент по изобретению или фармацевтически активный компонент фармацевтической композиции по изобретению представляет собой IgG.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу снижения содержания FXI, FXIa или смеси обоих белков в растворе, содержащем указанные белки и иммуноглобулины в качестве активного компонента. Это получают адсорбцией указанных белков на адсорбирующем веществе, выбранном из силикатов (в частности, диатомовой земли), или подходящих для аффинной хроматографии веществ, в частности геля, используемого для аффинной хроматографии на гепарине или гепаране, такого как, например, Heparin Sepharose (TM) FF или Toyo-pearl AF Heparin 650 M(TM).
Содержащий источник раствор может представлять собой любую жидкость, содержащую FXI и/или FXIa, полученную из крови или плазмы крови или жидкости, полученных биотехнологическими способами. Известные, но неограничивающие примеры таких растворов представляют собой криосупернатантную плазму, промежуточные соединения способа по Коэну (например, восстановленную пасту I+II+III) и их производные, промежуточные соединения способа по Кистлер-Нитшман (например, восстановленный осадок A) и их производные или растворы, получаемые в результате экспрессии рекомбинантного белка, а также растворы, которые преимущественно состоят из других белков, где FXI или FXIa содержатся в виде примеси, что может быть в случае растворов иммуноглобулина гамма (IgG).
Способ снижения и/или удаления FXI и FXIa из растворов, содержащих указанные факторы свертывания и иммуноглобулины в качестве основного компонента, включает следующие этапы:
a) контактирование раствора, содержащего FXI и/или FXIa, с аффинным хроматографическим гелем, где гепарин или гепаран связаны с веществом матрицы;
b) обеспечение адсорбции FXI и/или FXIa; и
c) выделение обедненной по FXI и/или FXIa жидкости из адсорбирующей среды.
Также возможно модифицировать этап a) таким образом, что активные центры матрицы или геля являются уже насыщенными или их насыщают антитромбином во время нагрузки матрицы или геля FXI и/или FXIa.
Альтернативный способ представляет собой помещение адсорбирующего вещества в хроматографическую колонку и применение раствора источника для нагрузки адсорбента FXI и/или FXIa.
Этапы a) и b) проводят, нагружая белками в буфере с электропроводностью 10-18 мС, в частности с электропроводностью 14-17 мС, хроматографическую смолу (Heparin-Sepharose™ FF). Нагруженный адсорбент тщательно промывают промывающим буфером аналогичной электропроводности для предотвращения десорбции FXI и/или FXIa и получаемый промывной раствор можно добавлять к фильтрату и/или к супернатанту для дополнительной обработки и оптимизации выхода IgG, содержащегося в фильтрате в качестве обедненного по FXI/FXIa раствора. Обработанный Heparin Sepharose™ обедненный по FXI/FXIa раствор, как правило, содержит менее 0,1 МЕд/мл FXI, даже более конкретно от 0,00 до 0,05 МЕд/мл FXI. Выраженное в международных единицах (МЕд) содержание FXIa такого обедненного раствора, как правило, составляет менее 5 мЕд/мл FXIa, даже более конкретно от 0,0 до 1,0 мЕд/мл FXIa.
Дополнительную обработку обедненного FXI/FXIa раствора можно включать в один или более этапов инактивации вирусов, где приводимые примеры представляют собой обработку растворителем/детергентом (обработку S/D), как описано в EP-A-131740, включенной посредством ссылки, УФ-облучение, пастеризацию, инкубацию при низком pH, осаждение или нанофильтрацию каприлатами. Другие этапы включают этапы хроматографии, концентрирования для получения концентрата фармацевтически активного соединения, формулирование и наполнение, которые известны из способов получения различных белков, таких как иммуноглобулины, в частности IgG, альбумина, фибриногена, антитромбина или альфа-1-антитрипсина, и являются обязательными для получения фармацевтических композиций и зависят от продукта, который необходимо получать.
FXI и/или FXIa можно элюировать из нагруженного адсорбента элюирующим буфером, состоящим из 0,36 M NaCl и 0,01M фосфата, или эквивалентной ионной силы. Получаемый таким образом раствор, содержащий FXI и/или FXIa, также можно подвергать инактивации вирусов указанными выше способами и концентрировать ультрафильтрацией/диафильтрацией с получением концентрата, содержащего FXI, FXIa или оба белка. Указанный концентрат можно дополнительно формулировать с адъювантами для получения фармацевтической композиции, обеспечивающей лечение заболеваний, связанных с дефицитом или недостаточной активностью FXI или FXIa.
ПРИМЕРЫ
Анализ активности фактора XIa
Рекомбинант фактор свертывания IX (без FIXa) активировался до FIXa содержащимся в образце FXIa. В присутствии фосфолипидов и ионов кальция FIXa образует ферментный комплекс с активированным тромбином FVIII:C, который в избытке содержится в анализируемом растворе. Затем этот ферментный комплекс активирует FX, который также содержится в анализируемом образце, до фактора Xa (FXa). Образуемое количество FXa измеримо коммерчески доступными субстратами и прямо пропорционально концентрации FXIa в образце. Количественное определение проводили посредством сравнения с калибровочной кривой.
Стоит отметить, что этот анализ показывает активности FIXa и FXa, когда образцы измеряют на ранних стадиях процесса фракционирования плазмы, такой как криосупернатантная плазма. Таким образом, понятно, что для таких образцов указаны суммарные активности FXIa, FIXa и FXa с условием, что в образце содержатся FIXa и Fxa.
Пример 1
Исходное вещество обрабатывали Heparin Sepharose FF, помещенным в колонку, для обеспечения адсорбции FXI и FXIa на хроматографическом веществе. Содержащий IgG фильтрат приводили в контакт с Hyflo, т.е. диатомовой землей, центрифугировали для удаления нагруженного Hyflo, а затем содержащий IgG супернатант обрабатывали промежуточной пастой I+II+III. Восстановлением таким образом полученного промежуточного вещества было выявлено 0,02 МЕд/мл FXI и менее 1 мЕд/мл FXIa.
Пример 2
Пасту I+II+III получали аналогичным образом, как в примере 1, за исключением связывания FXI/FXIa диатомовой землей. Определением FXI и FXIa выявлено содержание 0,05 МЕд/мл FXI и 3,5 мЕд/мл FXIa.
В таблицах 1-3 представлены аналитические данные образцов до и после хроматографии, где измерения 2-5 проводили при уменьшенной нагрузке исходного материала для геля на основе гепарина по сравнению с измерением 1.
| Таблица 1 | |||||
| Анализ исходного вещества | |||||
| Образец A - исходное вещество | Уменьшенная нагрузка колонки | ||||
| измерение 1 | измерение 2 | измерение 3 | измерение 4 | измерение 5 | |
| IgG [г/л] | 7,12 | 6,94 | 6,65 | 5,47 | 7,02 |
| Фактор XI [МЕд/мл] | 1,03 | 1,00 | 1,00 | 0,94 | 0,92 |
| Фактор XIa [мЕд/мл] | 2,5 | 1,6 | 1,6 | 1,9 | 1,6 |
| Таблица 2 | |||||
| Анализ образца нескольких экспериментов в соответствии с примерами 1 (измерение 1, измерение 4 и измерение 5) и 2 (измерение 2 и измерение 3) | |||||
| Образец B - после хроматографии на гепарине-сефарозе. | Уменьшенная нагрузка колонки | ||||
| измерение 1 | измерение 2 | измерение 3 | измерение 4 | измерение 5 | |
| IgG [г/л] | 6,42 | 6,5 | 6,38 | 5,66 | 6,95 |
| Фактор XI [МЕд/мл] | 0,05 | <0,01 | <0,01 | <0,01 | <0,01 |
| Фактор XIa [мЕд/мл] | 3,5 | <1,0 | <1,0 | <1,0 | <1,0 |
| Таблица 3 | |||||
| Анализ образца нескольких экспериментов в соответствии с примером 1 | |||||
| Образец C - после обработки гепарином-сефарозой и Hyflo | Уменьшенная нагрузка колонки | ||||
| измерение 1 | измерение 2 | измерение 3 | измерение 4 | измерение 5 | |
| IgG [г/л] | 4,79 | - | - | 4,98 | 4,43 |
| Фактор XI [МЕд/мл] | 0,02 | - | - | <0,01 | <0,01 |
| Фактор XIa [мЕд/мл] | <1,0 | - | - | <1,0 | <1,0 |
Claims (27)
1. Способ снижения и/или удаления FXI и FXIa из раствора источника, содержащего указанные факторы свертывания и иммуноглобулины в качестве основных компонентов, включающий следующие этапы:
a) контактирование раствора источника с аффинным хроматографическим гелем, где гепарин или гепаран связаны с веществом матрицы;
b) обеспечение адсорбции FXI и FXIa и
c) выделение обедненной по FXI и FXIa жидкости из адсорбирующей среды, и
d) необязательно, элюирование FXI и FXIa из адсорбирующей среды элюирующим буфером, содержащим 0,2 - 1,4 М NaCl, или буферами эквивалентной ионной силы с обеспечением элюата FXI и FXIa,
где указанный способ проводят в отсутствие Polybrene® (гексадиметрина бромида) и бензамидина.
2. Способ по п.1, где активные центры аффинного хроматографического геля являются уже насыщенными или обеспечивают их насыщение антитромбином.
3. Способ по п.1 или 2, где обедненную по FXI и FXIa жидкость далее подвергают дополнительной стадии адсорбции, используя в качестве адсорбентов FXI и FXIa силикаты, выбранные из группы из диоксида кремния, перлитов, цеолитов или диатомовой земли.
4. Способ по п.1 или 2, где обедненную по FXI и FXIa жидкость далее подвергают дополнительной стадии адсорбции, используя дополнительную адсорбирующую среду, выбранную из группы из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия или оксида алюминия.
5. Способ по п.1 или 2, где одну адсорбцию на гепарине или гепаране, связанным с веществом матрицы, проводят после обработки хроматографического вещества антитромбином III.
6. Способ по п.1 или 2, где раствор источника преимущественно содержит иммуноглобулин-γ.
7. Способ по п.1 или 2, где обедненную по FXI и FXIa жидкость дополнительно подвергают по меньшей мере одному этапу инактивации вирусов, выбранному из обработки растворителем/детергентом, УФ-облучения, пастеризации, инкубации при низком pH, осаждения или нанофильтрации каприлатами с получением обеденного по FXI и FXIa раствора, содержащего инактивированные вирусы.
8. Способ по п.1 или 2, где обедненную по FXI и FXIa жидкость, необязательно содержащую инактивированные вирусы, концентрируют с получением фармацевтически активного компонента, который необязательно составляют для получения фармацевтической композиции.
9. Способ по п.1 или 2, где:
i) на стадии а) раствор источника наносят на аффинный хроматографический гель в загрузочном буфере с электропроводностью 10-18 мС;
ii) после стадии с) гель промывают буфером с электропроводностью 10-18 мС и объединяют фильтрат (i) и элюат после промывания с обедненной по FXI и FXIa жидкостью;
и также проводят по меньшей мере один этап инактивации вирусов с применением три-N-бутилфосфата и детергента;
iii) с последующим этапом концентрирования; и
iv) необязательно формулированием полученного содержащего иммуноглобулин-γ концентрата.
10. Способ по п.1, где FXI и FXIa элюируют из адсорбирующей среды элюирующим буфером, состоящим из 0,36 М NaCl и 0,01 М фосфата.
11. Способ по любому из пп.1, 2 или 10, где элюат FXI и FXIa подвергают стадии инактивации вируса.
12. Способ по любому из пп.1, 2 или 10, где элюат FXI и FXIa концентрируют, в частности, путем ультрафильтрации/диафильтрации с получением концентрата, содержащего FXI, FXIa или оба этих фактора свертывания.
13. Способ получения содержащего иммуноглобулин-γ концентрата, включающий проведение способа по п.1, в котором дополнительно:
i) на стадии а) раствор источника наносят на аффинный хроматографический гель в загрузочном буфере с электропроводностью 10-18 мС;
ii) после стадии с) гель промывают буфером с электропроводностью 10-18 мС и объединяют фильтрат (i) и элюат после промывания с обедненной по FXI и FXIa жидкостью;
и также проводят по меньшей мере один этап инактивации вирусов с применением три-N-бутилфосфата и детергента;
iii) с последующим этапом концентрирования с получением содержащего иммуноглобулин-γ концентрата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10191398.6 | 2010-11-16 | ||
| EP10191398 | 2010-11-16 | ||
| PCT/EP2011/070257 WO2012066036A1 (en) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | A PROCESS FOR REDUCTION AND/OR REMOVAL OF FXI AND FXIa FROM SOLUTIONS CONTAINING SAID COAGULATION FACTORS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013127275A RU2013127275A (ru) | 2014-12-27 |
| RU2649363C2 true RU2649363C2 (ru) | 2018-04-02 |
Family
ID=43618292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013127275A RU2649363C2 (ru) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ УДАЛЕНИЯ FXI и FXIa ИЗ РАСТВОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ УКАЗАННЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140051839A1 (ru) |
| EP (1) | EP2640413B1 (ru) |
| JP (1) | JP2014501721A (ru) |
| KR (1) | KR20130124507A (ru) |
| CN (2) | CN103328000A (ru) |
| AU (1) | AU2011331208B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013011277A2 (ru) |
| CA (1) | CA2817096A1 (ru) |
| ES (1) | ES2743711T3 (ru) |
| IL (1) | IL225878A0 (ru) |
| MX (1) | MX360515B (ru) |
| RU (1) | RU2649363C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012066036A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2522354B1 (en) | 2011-05-12 | 2017-08-23 | CSL Behring GmbH | Methods to reduce adverse events caused by pharmaceutical preparations comprising plasma derived proteins |
| CN103087184B (zh) * | 2013-01-14 | 2014-04-02 | 山西康宝生物制品股份有限公司 | 人血白蛋白制品中激肽释放酶原激活剂的控制方法 |
| PL238187B1 (pl) | 2015-01-23 | 2021-07-19 | Helix Biopharma Corp | Koniugaty przeciwciało-ureaza dla celów terapeutycznych |
| EP3590528A1 (en) * | 2018-07-06 | 2020-01-08 | Octapharma AG | Fx activation process and its use in the preparation of a fxa composition |
| CN109456407B (zh) * | 2018-10-26 | 2022-02-18 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种血浆人免疫球蛋白的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0131740A2 (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-23 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| RU2372939C2 (ru) * | 2007-02-27 | 2009-11-20 | Константин Васильевич Курищук | Способ получения иммуноглобулина |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2045167T5 (es) * | 1987-10-23 | 1996-07-01 | Centre Regional De Transfusion | Preparacion de concentrado de factor ix humano de elevada pureza y de otras proteinas plasmaticas. |
| FR2706466B1 (fr) | 1993-06-14 | 1995-08-25 | Aetsrn | Concentré d'immunoglobulines G à usage thérapeutique et procédé de production dudit concentré. |
| WO2006128497A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of factor xi |
| WO2008081025A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-10 | Crucell Holland B.V. | Purification of factor xi |
| EP2522354B1 (en) | 2011-05-12 | 2017-08-23 | CSL Behring GmbH | Methods to reduce adverse events caused by pharmaceutical preparations comprising plasma derived proteins |
-
2011
- 2011-11-16 RU RU2013127275A patent/RU2649363C2/ru active
- 2011-11-16 WO PCT/EP2011/070257 patent/WO2012066036A1/en active Application Filing
- 2011-11-16 BR BR112013011277A patent/BR112013011277A2/pt active Search and Examination
- 2011-11-16 ES ES11784653T patent/ES2743711T3/es active Active
- 2011-11-16 JP JP2013539242A patent/JP2014501721A/ja active Pending
- 2011-11-16 CN CN2011800547535A patent/CN103328000A/zh active Pending
- 2011-11-16 US US13/885,612 patent/US20140051839A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-16 CN CN201710131075.7A patent/CN106928344A/zh active Pending
- 2011-11-16 AU AU2011331208A patent/AU2011331208B2/en active Active
- 2011-11-16 KR KR1020137012264A patent/KR20130124507A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-16 EP EP11784653.5A patent/EP2640413B1/en active Active
- 2011-11-16 MX MX2013005384A patent/MX360515B/es active IP Right Grant
- 2011-11-16 CA CA2817096A patent/CA2817096A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225878A patent/IL225878A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0131740A2 (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-23 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| RU2372939C2 (ru) * | 2007-02-27 | 2009-11-20 | Константин Васильевич Курищук | Способ получения иммуноглобулина |
Non-Patent Citations (6)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130124507A (ko) | 2013-11-14 |
| EP2640413A1 (en) | 2013-09-25 |
| CA2817096A1 (en) | 2012-05-24 |
| RU2013127275A (ru) | 2014-12-27 |
| EP2640413B1 (en) | 2019-06-12 |
| US20140051839A1 (en) | 2014-02-20 |
| AU2011331208A1 (en) | 2013-05-23 |
| BR112013011277A2 (pt) | 2016-11-01 |
| CN103328000A (zh) | 2013-09-25 |
| CN106928344A (zh) | 2017-07-07 |
| WO2012066036A1 (en) | 2012-05-24 |
| IL225878A0 (en) | 2013-06-27 |
| MX2013005384A (es) | 2013-07-29 |
| ES2743711T3 (es) | 2020-02-20 |
| JP2014501721A (ja) | 2014-01-23 |
| AU2011331208B2 (en) | 2016-12-01 |
| MX360515B (es) | 2018-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005228945B2 (en) | Factor IXa for the treatment of bleeding disorders | |
| RU2088590C1 (ru) | Способ получения стандартизированного концентрата человеческого фактора виллебранда и концентрат, полученный этим способом | |
| RU2536163C1 (ru) | Активирующее устройство и способ активации для сдвоенной батарейной системы | |
| RU2649363C2 (ru) | СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ УДАЛЕНИЯ FXI и FXIa ИЗ РАСТВОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ УКАЗАННЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ | |
| AU2003244850B2 (en) | Processes for the preparation of fibrinogen | |
| JP2009161547A (ja) | 高度に精製された第ｖｉｉｉ因子コンプレックス | |
| LT3417B (en) | Blood coagulation factor xi concentrate and process for the preparing same | |
| JP6713479B2 (ja) | トロンビン及びその分解ポリペプチドの精製及び定量化方法 | |
| EP0201574A1 (en) | PREPARATION FOR THE TREATMENT OF INHIBITOR PATIENTS WITH HEMOPHILIA A; PROCESS FOR PRODUCING THE PREPARATION. | |
| JP2004511492A (ja) | ビクニンを含む血漿画分、その調製方法、およびその使用 | |
| US20220380439A1 (en) | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption | |
| EP3719034A2 (en) | Method for preparing composition containing factor 8 capable of controlling content of von willebrand factor (vwf) and von willebrand factor | |
| JPH08225599A (ja) | Ｃ１−エステラーゼ阻害剤濃厚物（ｃ１−ｉｎｈ）の調製法、および治療的使用のための得られた濃厚物 | |
| EP2699594B1 (en) | Process for the preparation of a virus-inactivated fv concentrate starting from human plasma, scalable to industrial level | |
| RU2559576C1 (ru) | Способ получения вирусбезопасного полного протромбинового комплекса | |
| AU781741B2 (en) | Process for the preparation in pure form of the protease activating blood clotting factor VII, its proenzyme or mixture of both proteins by means of ion-exchange chromatography |