RU2648474C2 - Способ лечения шизофрении - Google Patents
Способ лечения шизофрении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648474C2 RU2648474C2 RU2014108423A RU2014108423A RU2648474C2 RU 2648474 C2 RU2648474 C2 RU 2648474C2 RU 2014108423 A RU2014108423 A RU 2014108423A RU 2014108423 A RU2014108423 A RU 2014108423A RU 2648474 C2 RU2648474 C2 RU 2648474C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ether
- difluoro
- hept
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- WIUGSPUQKXSPDJ-JDFMTEHDSA-N (e)-7-[(1r,2r)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5-oxocyclopentyl]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O WIUGSPUQKXSPDJ-JDFMTEHDSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- -1 4,4-difluoro-3-oxooctyl Chemical group 0.000 claims description 57
- WIUGSPUQKXSPDJ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5-oxocyclopentyl]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CCC1CCC(=O)C1CCCCC=CC(O)=O WIUGSPUQKXSPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract description 3
- CTQWVWWSERVGET-HZPDHXFCSA-N 7-[(1r,2r)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O CTQWVWWSERVGET-HZPDHXFCSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 5
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YURNCBVQZBJDAJ-AATRIKPKSA-N (E)-hept-2-enoic acid Chemical compound CCCC\C=C\C(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopropylethoxy)ethylcyclopropane Chemical compound C1CC1C(C)OC(C)C1CC1 PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-difluoro-3-methylpentyl]-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid Chemical compound O1[C@](C(F)(F)C[C@@H](C)CC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PUPDQJPUFQAZEU-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethylpropylamino)methanol Chemical class CC(C)(C)CNCO PUPDQJPUFQAZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETDBHNHTOJWPZ-UHFFFAOYSA-M 2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O1CCCOC1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XETDBHNHTOJWPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)OC(C)(C)O PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(3-ethyloctan-3-yloxy)octane Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(CC)(CC)CCCCC SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQWVWWSERVGET-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CCC1CCC(=O)C1CCCCCCC(O)=O CTQWVWWSERVGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037249 Psychotic behaviour Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 206010066855 Taciturnity Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005980 cobiprostone Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000010326 executive functioning Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения шизофрении. Используются новые производные жирных кислот, в частности (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или функциональное производное одного из них. Группа изобретений позволяет расширить арсенал средств лечения шизофрении у субьектов-млекопитающих. 5 н. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа лечения шизофрении.
Уровень техники
Шизофрения является хроническим, тяжелым и вызывающим инвалидность заболеванием головного мозга, которое поражало людей на протяжении всей истории человечества. Около 1 процента американцев страдают этим заболеванием.
Люди с этим заболеванием могут слышать голоса, которые не слышат другие люди. Они могут верить в то, что другие люди читают их мысли, контролируют их разум или стремятся навредить им. Это может приводить таких больных в ужас и делать их замкнутыми или крайне взволнованными.
Речь больных шизофренией может казаться лишенной смысла. Они могут часами сидеть без движения или звука. Иногда больные шизофренией кажутся абсолютно здоровыми, пока они не заговорят о том, о чем действительно думают.
Семьи и общество также страдают из-за шизофрении. Многие больные шизофренией испытывают трудности в работе или в заботе о себе и поэтому полагаются на помощь других.
Лечение может помочь облегчить многие из симптомов шизофрении, но большинство людей с этим заболеванием страдают от этих симптомов на протяжении всей своей жизни. Тем не менее, многие больные шизофренией могут вести полноценную и осмысленную жизнь в обществе. Исследователи постоянно разрабатывают все более эффективные лекарства и используют новые инструменты для исследования причин шизофрении. В будущем эта работа может способствовать предотвращению этого заболевания и его более эффективному лечению.
Симптомы шизофрении делятся на три основные категории: позитивные симптомы, негативные симптомы и когнитивные симптомы. Позитивные симптомы - это психотическое поведение, которое не наблюдается у здоровых людей. Люди с позитивными симптомами часто "теряют связь" с реальностью. Такие симптомы могут появляться и исчезать. Иногда они бывают тяжелыми, а иногда едва заметными, в зависимости от того, получает ли данный индивид лечение. Они включают в себя галлюцинации, бред, нарушение мышления и двигательные расстройства. Негативные симптомы связаны с нарушениями нормальных эмоций и поведения. Такие симптомы труднее распознаются как симптомы данного заболевания и могут быть ошибочно приняты за депрессию или другие заболевания. Эти симптомы включают в себя "уплощение эмоций" (лицо человека неподвижно или же он/она говорит бесцветным или монотонным голосом), отсутствие удовольствия в повседневной жизни, отсутствие способности начинать или поддерживать запланированные действия, а также неразговорчивость, даже в тех случаях вынужденного общения. Когнитивные симптомы являются стертыми. Подобно негативным симптомам, когнитивные симптомы бывает трудно распознать как симптомы данного заболевания. Зачастую они обнаруживаются только тогда, когда уже выполнены другие тесты. Когнитивные симптомы включают в себя слабое "исполнительное функционирование" (способность понимать информацию и использовать ее для принятия решений), неспособность сосредоточиться или невнимательность и проблемы с "рабочей памятью" (способностью использовать информацию сразу же после ее заучивания).
Поскольку причины шизофрении до сих пор неизвестны, лечение сосредоточено на устранении симптомов этого заболевания. Лечение включает в себя антипсихотические препараты и различные психосоциальные методы лечения (Schizophrenia, NIH Publication No. 09-3517, пересмотр. 2009, National Institute of Mental Health), однако удовлетворительное лечение до сих пор не разработано.
Производные жирных кислот являются представителями класса органических карбоновых кислот, содержащихся в тканях или органах человека или других млекопитающих, и проявляют широкий спектр физиологической активности. Некоторые производные жирных кислот, встречающиеся в природе, имеют в основе простановую кислоту, как это видно из формулы (А):
С другой стороны, некоторые синтетические аналоги простагландина (PG) имеют модифицированные каркасы. Основные типы PG подразделяются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ в зависимости от структуры 5-членной кольцевой группировки, а также подразделяются на следующие три типа по числу и положению ненасыщенных связей в углеводородной цепи:
индекс 1: 13,14-ненасыщенный-15-ОН
индекс 2: 5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН
индекс 3: 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.
Кроме того, PGF подразделяются в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в положении 9 на α-тип (гидроксильная группа имеет α-конфигурацию) и β-тип (гидроксильная группа имеет β-конфигурацию).
Как известно, PG обладают разнообразными фармакологическими и физиологическими активностями. К примеру, они расширяют сосуды, вызывают воспаление, агрегацию тромбоцитов, стимулируют мышцы матки, стимулируют мышцы кишечника, обладают противоязвенным действием и др.
Простоны, содержащие оксогруппу в положении 15 каркаса простановой кислоты (тип 15-кето) или содержащие одинарную связь между положениями 13 и 14 и оксогруппу в положении 15 (тип 13,14-дигидро-15-кето), являются производными жирных кислот и известны как вещества, которые в природе вырабатываются под действием ферментов при метаболизме первичных PG и обладают некоторым терапевтическим эффектом. Простоны раскрыты в патентах США №№. 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,174, 5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440, 5,106,869, 5,221,763, 5,591,887, 5,770,759 и 5,739,161, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Однако неизвестно, как именно производные жирных кислот влияют на шизофрению.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается способа лечения шизофрении у субъектов-млекопитающих, включающего введение нуждающимся в этом субъектам эффективного количества производного жирной кислоты, представленного формулой (I):
где: L, M и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси-(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
А означает –CH3 или -CH2OH, -COCH2OH, -COOH либо их функциональное производное;
В означает одинарную связь, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- или -CH2-C≡C-;
Z означает
где R4 и R5 означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R4 и R5 не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z1 и Z2 означают кислород, азот или серу; R6 и R7 означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra означает насыщенный или ненасыщенный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим цикло-алкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший цикло-алкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу; причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Настоящее изобретение также касается производных жирных кислот, представленных формулой (I), как описано выше.
Подробное раскрытие изобретения
Номенклатура производных жирных кислот, используемая в настоящем документе, основывается на системе нумерации атомов простановой кислоты, которая представлена выше в формуле (А).
В формуле (А) представлен основной каркас производного C-20-жирной кислоты, но настоящее изобретение не ограничивается только теми соединениями, которые имеют такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основной каркас производных жирных кислот, начинается с карбоновой кислоты (номер 1), а атомы углерода в α-цепи пронумерованы от 2 до 7 по направлению к 5-членному кольцу, в кольце - от 8 до 12, и в ω-цепи от 13 до 20. Если число атомов углерода в α-цепи уменьшается, то номера уменьшаются в порядке, начиная с положения 2; а если число атомов углерода в α-цепи увеличивается, то соединения именуются как замещенные соединения, содержащие соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксигруппы (С-1). Точно так же, если уменьшается число атомов углерода в ω-цепи, то номера уменьшаются в порядке, начиная с положения 20; а если число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, то атомы углерода в положении 21 и дальше именуются как заместители в положении 20. Стереохимия соединений такая же, как и в вышеприведенной формуле (А), до тех пор, пока не указано иное.
Обычно каждый из PGD, PGE и PGF представляет собой производное жирной кислоты, содержащее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в настоящем описании эти соединения также включают и те, у которых заместители в положениях 9 и/или 11 отличаются от гидроксигруппы. Такие соединения именуются 9-дезокси-9-замещенными производными жирных кислот или 11-дезокси-11-замещенными производными жирных кислот. Производные жирных кислот, содержащие водород вместо гидроксигруппы, просто именуются 9- или 11-дезоксипроизводными жирных кислот.
Как указано выше, номенклатура производных жирных кислот основывается на каркасе простановой кислоты. В том случае, когда соединение имеет частично такую же структуру, что и первичный PG, может использоваться сокращение "PG". Так, производное жирной кислоты, у которого α-цепь удлинена на два атома углерода, то есть оно содержит 9 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-PG Точно так же производное жирной кислоты, содержащее 11 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-PG. Кроме того, производное жирной кислоты, у которого ω-цепь удлинена на два атома углерода, то есть которое содержит 10 атомов углерода в ω-цепи, именуется соединением 20-этил-PG Однако такие соединения могут именоваться и в соответствии с номенклатурой IUPAC.
Примеры аналогов, включая замещенные соединения или производные описанных выше производных жирных кислот, включают такие производные жирных кислот, у которых карбоксигруппа на конце альфа-цепи этерифицирована; производные жирных кислот, у которых α-цепь удлинена, их физиологически приемлемые соли, производные жирных кислот, содержащие двойную связь между положениями 2 и 3 или тройную связь между положениями 5 и 6; производные жирных кислот, содержащие заместители на атомах углерода в положениях 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и производные жирных кислот, содержащие низший алкил или гидрокси(низший)алкил в положении 9 и/или 11 вместо гидроксигруппы.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные заместители на атомах углерода в положениях 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, содержащий 1-4 атома углерода, особенно метил и этил. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 16 включают низшие ал килы типа метила и этила, гидрокси, атомы галогенов типа хлора и фтора и арилокси, к примеру, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 17 включают низшие алкилы типа метила и этила, гидрокси, атомы галогенов типа хлора и фтора и арилокси, к примеру трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 20 включают насыщенные или ненасыщенные низшие алкилы типа C1-4-алкила, низшие алкокси типа C1-4-алкокси и низшие алкоксиалкилы типа C1-4-алкокси-C1-4-алкила. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 5 включают атомы галогенов типа хлора и фтора. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 6 включают оксогруппы, образующие карбонильную группу. Стереохимия PG, содержащих заместители типа гидрокси, низших алкилов или низших гидроксиалкилов на атомах углерода в положениях 9 и 11, может быть α, β или их комбинация.
Кроме того, вышеописанные аналоги. или производные могут иметь более короткую ω-цепь, чем у первичных PG, и такие заместители, как алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси и фенил на конце укороченной ω-цепи.
Производные жирных кислот, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой (I):
где: L, M и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
А означает -CH3 или -CH2OH, -COCH2OH, -COOH либо их функциональное производное;
В означает одинарную связь, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡С-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- или -CH2-C≡C-;
Z означает
где R4 и R5 означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R4 и R5 не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z1 и Z2 означают кислород, азот или серу; R6 и R7 означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra означает насыщенный или ненасыщенный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим цикло-алкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший цикло-алкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу; причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Предпочтительные соединения, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой (II):
где: L и M означают атом водорода, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать одну или несколько двойных связей;
А означает -CH3 или –CH2OH, -COCH2OH, -COOH либо их функциональное производное;
В означает одинарную связь, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -С≡С-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -С≡С-CH2- или -CH2-С≡С-;
Z означает
где R4 и R5 означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R4 и R5 не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z1 и Z2 означают кислород, азот или серу; R6 и R7 означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
X1 и X2 означают водород, низший алкил или галоген;
R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;
R2 означает одинарную связь или низший алкилен; и
R3 означает низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Настоящее изобретение также касается новых соединений 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или их функциональных производных.
Соединения по изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров или же в виде отдельного стереоизомера.
В одном воплощении настоящего изобретения описывается 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или ее простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры, энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении настоящего изобретения описывается (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота либо ее простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В вышеприведенных формулах термин "ненасыщенный" в определениях R1 и Ra включает по меньшей мере одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, расположенных изолированно, отдельно или последовательно между атомами углерода основной и/или боковой цепей. В соответствии с обычной номенклатурой ненасыщенная связь между двумя следующими друг за другом положениями обозначается меньшим номером из этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя дистальными положениями обозначается указанием обоих положений.
Термин "низший или средний алифатический углеводород" относится к прямым или разветвленным углеводородным группам, содержащим от 1 до 14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода), предпочтительно от 1 до 10, в особенности от 1 до 8 атомов углерода.
Термин "атом галогена" охватывает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "низший" по всему описанию должен включать группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, если отдельно не указано иное.
Термин "низший алкил" относится к прямым или разветвленным насыщенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и включает, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин "низший алкилен" относится к прямым или разветвленным двухвалентным насыщенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и включает, к примеру, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.
Термин "низший алкокси" относится к группе низший алкил-О-, где низший алкил уже определен выше.
Термин "гидрокси(низший)алкил" относится к низшим алкилам, уже определенным выше, которые замещены по меньшей мере одной гидроксигруппой, как, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.
Термин "низший алканоилокси" относится к группам, представленным формулой RCO-O-, где RCO- означает ацильную группу, образующуюся при окислении низшей алкильной группы, уже определенной выше, как, например, ацетил.
Термин "низший циклоалкил" относится к циклическим группам, образующимся при циклизации низшей алкильной группы, уже определенной выше, но содержащей три или больше атомов углерода, и включает, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "низший циклоалкилокси" относится к группе низший циклоалкил-О-, где низший циклоалкил уже определен выше.
Термин "арил" обозначает незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атомы галогенов и низшие галоалкилы, где атомы галогенов и низшие алкилы уже определены выше.
Термин "арилокси" относится к группам, представленным формулой ArO-, где Ar означает арил, как он определен выше.
Термин "гетероциклическая группа" означает моно-, би- и трициклические, предпочтительно моноциклические гетероциклические группы, представляющие собой 5-14, предпочтительно 5-10-членные кольца, включающие необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома 1 или 2 типа гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. При этом примеры заместителей включают галогены и замещенные галогенами низшие алкильные группы, где атомы галогенов и низшие алкильные группы уже определены выше.
Термин "гетероциклическая оксигруппа" означает группы, представленные формулой HcO-, где Hc означает гетероциклическую группу, как она описана выше.
Термин "функциональное производное" А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.
Подходящие "фармацевтически приемлемые соли" включают традиционно используемые нетоксичные соли, к примеру соли с неорганическими основаниями, такие как соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (такие как соли кальция и соли магния), соли аммония; либо соли с органическими основаниями, к примеру, соли аминов (такие как соли метиламина, соли диметиламина, соли циклогексиламина, соли бензиламина, соли пиперидина, соли этилендиамина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли триметил(гидроксиметиламино)этана, соли монометил-моноэтаноламина, соли прокаина и соли кофеина), соли основных аминокислот (как-то соли аргинина и соли лизина), соли тетраалкиламмония и др. Эти соли могут быть получены стандартным способом, к примеру из соответствующей кислоты и основания или путем солевого обмена.
Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, к примеру низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние или высшие алкиловые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасьпценные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; низшие алкоксиалкиловые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метокси-метиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метокси-фениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и низшие арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, к примеру, низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир; низшие алкоксиалкиловые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиметиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие, к примеру, как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и низшие арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Амид А означает группу, представленную формулой -CONR'Rʺ, где каждый из R' и Rʺ означает водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил или низший алкинил, и включает, к примеру, амиды низших алкилов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арил-сульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.
Предпочтительные примеры L и M включают водород, гидрокси и оксо, в особенности если и L, и M означают гидрокси, либо если L означает оксо, а M означает водород или гидрокси.
Предпочтительным примером А является -COOH, его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды.
Предпочтительными примерами X1 и X2 являются атомы водорода или атомы галогенов, более предпочтительно атомы фтора, так называемого типа 16,16-дифтор.
Предпочтительно R1 означает углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Примеры R1 включают, к примеру, следующие группы:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-О-CH2-,
-CH2-C≡С-CH2-О-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-С≡С-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- и
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Предпочтительно Ra означает углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковые цепи, содержащие один атом углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения репрезентативные соединения формулы (I) или (II) включают соединения формулы (I), в которых Ra замещен галогеном и/или Z означает С=O;
соединения формулы (II), в которых один из X1 и X2 замещен галогеном и/или Z означает С=O;
соединения формулы (II), в которых L означает =O или -ОН, М означает Н или ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH2-CH2-, Z означает С=O, X1 означает галоген (напр., X1 означает Cl, Br, I или F) или водород, X2 означает галоген (напр., X2 означает Cl, Br, I или F) или водород, R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C6-углеводорода, R2 означает одинарную связь, a R3 означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C4-6-алкил), необязательно замещенный кислородом, азотом или серой;
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH2-CH2-, Z означает С=O, X1 означает галоген (напр., X1 означает Cl, Br, I или F) или водород, X2 означает галоген (напр., X2 означает Cl, Br, I или F) или водород, R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C6-углеводорода, R2 означает одинарную связь, a R3 означает прямой или разветвленный низший алкил, необязательно замещенный кислородом, азотом или серой;
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH2-CH2-, Z означает С=O, X1 и X2 означают атомы галогена (напр., X1 и X2 означают Cl, Br, I или F), R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C6-углеводорода, R2 означает одинарную связь, a R3 означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C4-алкил или C5-алкил);
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH2-CH2-, Z означает С=O, X1 и X2 означают атомы фтора, R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C6-углеводорода, R2 означает одинарную связь, a R3 означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C4-алкил или C5-алкил);
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает Н или ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH2-CH2-, Z означает С=O, X1 и X2 означают атомы галогена (напр., X1 и X2 означают Cl, Br, I или F), R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C6-углеводорода, R2 означает одинарную связь, a R3 означает -CH2-CH2-CH2-CH3 или -CH2-CH(CH3)-CH2-CH3;
7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановую кислоту;
изопропил-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат;
7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновую кислоту;
и их простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры, энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении репрезентативные соединения, используемые в настоящем изобретении, включают:
(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроцикло-пента[b]пиран-5-ил]гептановую кислоту (любипростон),
(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксо-октагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановую кислоту (кобипростон),
(+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]-гепт-5-еноат(изопропил-унипростон),
(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановую кислоту,
(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновую кислоту и
их таутомерные изомеры и функциональные производные.
Конфигурация кольца и α- и/или ω-цепи в вышеприведенных формулах (I) и (II) может быть такой же, как в первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также охватывает смеси соединений, имеющих конфигурацию первичного типа, и соединений с конфигурацией не-первичного типа.
В настоящем изобретении производные жирных кислот с дигидро между положениями 13 и 14 и кето (=O) в положении 15 могут находиться в равновесии кето-гемиацеталь при образовании полуацеталя между гидрокси в положении 11 и кето в положении 15.
Например, оказалось, что когда оба X1 и X2 представлены атомами галогенов, в особенности атомами фтора, то соединение содержит таутомерный изомер - бициклическое соединение.
Если присутствуют такие таутомерные изомеры, как описанный выше, то доли обоих таутомерных изомеров варьируются в зависимости от структуры остальной части молекулы или от наличия заместителей. Иногда один изомер может присутствовать в избытке по сравнению с другим. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает оба изомера.
Кроме того, производные жирных кислот, используемые в изобретении, включают бициклические соединения и их аналоги или производные.
Бициклические соединения представлены формулой (III):
где: А означает -CH3 или -CH2OH, -COCH2OH, -COOH или их функциональное производное;
Y означает
где: и означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем и не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;
R1 означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;
Кроме того, хотя соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть представлены формулой или названием на основе кето-типа, независимо от наличия или отсутствия изомеров, следует, тем не менее, иметь в виду, что такие структуры или названия вовсе не исключают соединения типа полуацеталей.
В настоящем изобретении в одних и тех же целях могут использоваться любые из изомеров, таких как индивидуальные таутомерные изомеры, их смеси, либо оптические изомеры, их смеси, рацемические смеси и другие стерические изомеры.
Некоторые соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом, раскрытым в патентах США №№5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 и 6,242,485 (которые включены в настоящий документе посредством ссылки).
Субъекты-млекопитающие могут быть представлены любыми млекопитающими, включая человека. Соединения могут применяться системно или местно. Обычно соединения вводятся перорально, интраназально, путем ингаляции, внутривенно (включая инфузии), подкожно, интраректально, интравагинально, трансдермально и т.п.
Доза может меняться в зависимости от вида животного, возраста, массы тела, симптомов, подлежащих лечению, требуемого терапевтического эффекта, способа введения, срока лечения и др. Удовлетворительный эффект может быть получен при системном введении 1-4 раза в день или при непрерывном введении в количестве 0,00001-500 мг/кг в день, более предпочтительно 0,0001-100 мг/кг.
Соединения предпочтительно заключаются в фармацевтические композиции, подходящие для введения традиционным образом. Композиции могут предназначаться для перорального введения, интраназального введения, введения путем ингаляции, инъекции или перфузии, а также это может быть средство для наружного применения, свечи или вагинальные суппозитории.
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать физиологически приемлемые добавки. Такие добавки могут включать ингредиенты, используемые вместе с соединениями по настоящему изобретению, такие как эксципиенты, разбавители, наполнители, растворители, смазывающие, вспомогательные, связывающие вещества, разрыхлители, оболочечные, инкапсулирующие вещества, основы мазей, основы свечей, аэрозоли, эмульгаторы, диспергирующие, суспендирующие вещества, загустители, средства для поддержания изотоничности, буферные вещества, вещества, снимающие раздражение, консерванты, антиоксиданты, корригенты, ароматизаторы, красители, функциональные материалы типа циклодекстрина и биоразлагаемых полимеров, стабилизаторы. Эти добавки хорошо известны в данной области техники и могут быть выбраны из числа добавок, приведенных в общих справочниках по фармацевтике.
Количество вышеприведенных соединений в композициях по изобретению может варьироваться в зависимости от лекарственной формы композиции и обычно составляет 0,000001-10,0%, более предпочтительно 0,00001-5,0%, наиболее предпочтительно 0,0001-1%.
Примеры твердых композиций для перорального введения включают таблетки, пастилки, подъязычные таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и др. Твердые композиции могут быть приготовлены путем смешивания одного или нескольких активных ингредиентов с по меньшей мере одним неактивным разбавителем. Композиции также могут содержать и другие добавки, отличные от неактивных разбавителей, к примеру смазывающие, разрыхляющие вещества и стабилизаторы. Таблетки и пилюли, при необходимости, могут быть покрыты кишечнорастворимой или желудочно-кишечнорастворимой пленкой. Они могут быть покрыты двумя или несколькими слоями. Они также могут быть адсорбированы на материале для длительного высвобождения или микрокапсулированы. Кроме того, композиции могут быть инкапсулированы в легко разлагающихся материалах типа желатина. Также они могут быть растворены в подходящем растворителе типа жирной кислоты или ее моно-, ди- или триглицеридов, образуя мягкие капсулы. При необходимости быстродействия могут использоваться подъязычные таблетки.
Примеры жидких композиций для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и др. Такие композиции могут также содержать традиционно используемые неактивные разбавители, например очищенную воду или этиловый спирт. Такие композиции могут содержать и другие добавки, отличающиеся от неактивных разбавителей, такие как вспомогательные, например увлажняющие и суспендирующие, вещества, подсластители, ароматизаторы, отдушки и консерванты.
Композиции по настоящему изобретению могут иметь вид распыляемых композиций, содержащих один или несколько активных ингредиентов, которые могут быть получены в соответствии с известными методами.
Примерами интраназальных препаратов могут служить водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии, содержащие один или несколько активных ингредиентов. Для введения активного ингредиента путем ингаляции композиции по настоящему изобретению могут иметь вид суспензии, раствора или эмульсии, которые могут обеспечить аэрозоль, или порошка, пригодного для сухой ингаляции. Композиции для введения путем ингаляции также могут содержать обычно используемые вытеснители (разгоняющие вещества).
Примеры композиций по настоящему изобретению для инъекций при парентеральном введении включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители для водных растворов или суспензий могут включать, к примеру, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор и раствор Рингера.
Неводные разбавители для растворов и суспензий могут включать, к примеру, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла типа оливкового масла, спирты типа этанола и полисорбата. Композиции по изобретению также могут содержать добавки, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества и др. Их можно стерилизировать фильтрованием, например через задерживающий бактерии фильтр, обработкой в стерилизаторе либо путем стерилизации с помощью газа или облучения радиоизотопами. Композиции для инъекций также могут быть представлены в виде стерилизованной композиции порошка, который следует растворить в стерилизованном растворителе для инъекций перед использованием.
Средства для наружного применения включают все наружные препараты, которые применяются в области дерматологии и отоларингологии, включая мази, кремы, лосьоны и спреи.
Другой лекарственной формой по настоящему изобретению являются свечи или вагинальные суппозитории, которые могут быть получены примешиванием активных ингредиентов в стандартную основу типа масла какао, которое размягчается при температуре тела, а неионные детергенты с подходящей температурой размягчения могут использоваться для улучшения всасываемости.
В соответствии с настоящим изобретением производные жирных кислот по настоящему изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Термин "лечить" или "лечение" в настоящем изобретении включает и профилактическое, и терапевтическое лечение, а также любые способы контроля, такие как профилактика, уход, облегчение состояния, улучшение состояния, прекращение прогрессирования и др.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один единственный активный ингредиент или комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов, если это не входят в противоречие с задачами настоящего изобретения.
При комбинировании нескольких активных ингредиентов их содержание может соответственно увеличиваться или уменьшаться с учетом их терапевтических эффектов и безопасности.
Термин "комбинация" в настоящем изобретении означает, что пациенту одновременно вводятся два или несколько активных ингредиентов в виде единого целого или единой дозировки, или же что оба они вводятся пациенту в виде раздельных единиц одномоментно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений по времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни обоих компонентов в организме, предпочтительно в одно и то же время.
В одном воплощении производные жирных кислот по настоящему изобретению подавляют ослабление преимпульсного ингибирования, которое является мерой фильтрации сенсомоторной информации как подсознательного регулятора внимания.
Настоящее изобретение будет подробно описано на следующих примерах, которые, однако, не должны восприниматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Эффект соединений A и B в модели шизофрении (вызванные PCF нарушения реакции PPI у крыс)
Методы
Использовали самцов крыс Вистар (n=135) (200-300 г). Животных содержали при стандартной температуре (22±1°C) и в среде с контролируемым освещением (свет включали с 7 утра до 8 вечера) со свободным доступом к корму и воде. Животным вводили фенциклидин (PCP) в дозе 1,5 мг/кг подкожно и через 15 мин тестировали их на преимпульсное ингибирование (PPI). Внутривенное введение соединения A ((-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота), соединения B ((+)-изопропил-(2)-7-[(1R,2R,3R,58)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат) и соответствующего носителя осуществляли за 15 мин до PPI, то есть каждое соединение или носитель вводили непосредственно перед введением PCP.
Тестирование на PPI проводили в стандартных стартл-камерах (SR-LAB Startle Response system, San Diego Instruments, USA). Перед тестированием на PPI животным давали освоиться. В день тестирования на PPI животных помещали в камеру и оставляли осваиваться на 300 сек. После периода адаптации крысы получали 12 проб на испуг, 12 проб без раздражителя и 12 проб на преимпульс/испуг (3×12 проб). Пробы на испуг состоят из однократной подачи белого шума в 110 dB продолжительностью 20 мсек. Пробы на PPI состоят из преимпульса (20 мсек белого шума с интенсивностью 60 dB) и через 100 мсек - вызывающего испуг раздражителя (110 dB, 20 мсек белого шума). Во время пробы без раздражителя подача вызывающего испуг шума не осуществлялась. Измеряли конечное передвижение крысы по стартл-камере в течение 100 мсек после начала подачи вызывающего испуг раздражителя. Определяли базальную амплитуду испуга как среднюю амплитуду из 12 проб на испуг. Рассчитывали %PPI по формуле: 100-100%×(PP/P110), в которой РР означает среднее из 12 проб на преимпульсное ингибирование (т.е. для каждой индивидуальной интенсивности преимпульса), а Р110 означает базальную амплитуду испуга. Животных обрабатывали PCP подкожно, а затем тестировали на PPI через 15 мин.
Результаты
Соединения А и В исправляли вызванные PCP нарушения реакции PPI.
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения по изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Пример 2. Влияние соединений В и С на вызванные PCP нарушения реакции PPI у крыс
Методы
Использовали самцов крыс Вистар (n=135) (200-300 г). Животных содержали при стандартной температуре (22±1°C) и в среде с контролируемым освещением (свет включали с 7 утра до 8 вечера) со свободным доступом к корму и воде. Животным вводили фенциклидин (PCP) в дозе 1,5 мг/кг подкожно и через 15 мин тестировали их на преимпульсное ингибирование (PPI). Пероральное введение соединения В ((+)-изопропил-(2)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат), соединения С ((Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота) и соответствующего носителя осуществляли за 45 мин до PPI, то есть каждое соединение или носитель вводили за 30 мин до введения PCP.
Тестирование на PPI проводили в стандартных стартл-камерах (SR-LAB Startle Response system, San Diego Instruments, USA). Перед тестированием на PPI животным давали освоиться. В день тестирования на PPI животных помещали в камеру и оставляли осваиваться на 300 сек. После периода адаптации крысы получали 12 проб на испуг, 12 проб без раздражителя и 12 проб на преимпульс/испуг (3×12 проб). Пробы на испуг состояли из однократной подачи белого шума в 110 dB продолжительностью 20 мсек. Пробы на PPI состояли из преимпульса (20 мсек белого шума интенсивностью 63 dB) и через 100 мсек - вызывающего испуг раздражителя (110 dB, 20 мсек белого шума). Во время пробы без раздражителя подача вызывающего испуг шума не осуществлялась. Измеряли конечное передвижение крыс по стартл-камере в течение 100 мсек после начала подачи вызывающего испуг раздражителя. Определяли базальную амплитуду испуга как среднюю амплитуду из 12 проб на испуг. Рассчитывали %PPI по формуле: 100-100%×(PP/P110), в которой PP означает среднее из 12 проб на преимпульсное ингибирование (т.е. для каждой индивидуальной интенсивности преимпульса), а Р110 означает базальную амплитуду испуга. Животных обрабатывали PCP подкожно, а затем тестировали на PPI через 15 мин.
Результаты
Соединения В и С исправляли вызванные PCP нарушения реакции PPI.
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения по изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Пример синтеза. Синтез (Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксо-циклопентил]гепт-2-еновой кислоты
Соединение [2]
В раствор (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-гексагидро-4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2Н-циклопента[b]фуран-2-она} (0,95 ммоль/мл) в безводном THF (142 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли н-тетрабутиламмония фторид в THF (1,0 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 60:40 до 100:0), получая соединение [2] с выходом 94,6%.
Соединение [3]
В раствор оксалилхлорида (0,26 моль) в безводном CH2Cl2 (250 мл) при -78°C в атмосфере аргона добавляли 36,28 мл безводного DMSO (0,511 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин. В эту смесь добавляли раствор соединения [2] (0,128 моль) в безводном CH2Cl2 (100 мл) и перемешивали смесь при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли безводный триэтиламин (89 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, выливали в водн. NH4Cl (500 мл) и экстрагировали CH2Cl2. Затем органический слой промывали водн. NH4Cl и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный альдегид использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
В раствор 3,3-дифтор-2-оксо-гексил-диметилфосфоната (0,192 моль) в безводном THF (100 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли трет-бутоксиц, калия (1,0 М в THF). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем в реакционную смесь добавляли безводный хлорид цинка (0,192 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь смешивали с раствором вышеуказанного альдегида в безводном THF (100 мл) и перемешивали при 45°C в течение 18 ч. Смесь выливали в водн. NH4Cl (400 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 60:40), получая [3] с выходом 76,3%.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.98 (1H, m), 6.60 (1H, m), 5.03 (1Н, m), 4.65 (1Н, m), 4.25-4.05 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.50 (1H, m), 2.92-1.35 (18Н, m), 0.92 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [4]
В раствор соединения [3] (0,0959 моль) в этилацетате добавляли 3,70 г 5% Pd/C (10% масс). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и упаривали. Эту реакцию повторяли 2 раза, а фильтрат упаривали, получая соединение [4] с выходом 97,4%.
Соединение [5]
В раствор соединения [4] (0,0934 моль) в безводном метаноле добавляли твердый NaBH4 (0,0467 моль) при -40°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -30°C/-40°C в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (5,6 мл), выливали ее в H2O и три раза экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный органический слой промывали водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая соединение [5] с выходом 99,8%.
Соединение [6]
В раствор спирта [5] (0,0932 моль) в безводном CH2Cl2 (255 мл) по каплям добавляли безводный пиридин (0,373 моль) и ацетилхлорид (0,186 моль) в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и выливали в H2O. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 45:65), получая соединение [6] с выходом 96,3%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.09 (2Н, m), 4.66 (1Н, m), 4.10-3.78 (2Н, m), 3.51 (1H, m), 2.81 (1Н, m), 2.65-1.20 (24Н, m), 0.90 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [7]
В раствор соединения [6] (88,8 ммоль) в безводном метаноле (307 мл) добавляли твердый n-толуолсульфонат пиридиния (PPTS (8,88 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 45°C. Смесь выливали в насыщенный раствор NaCl и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP), используя гексан и этилацетат (EtOAc/гексан от 50:50 до 70:30), получая соединение [7] с выходом 98,6%.
Соединение [8]
В раствор соединения [7] (88,4 ммоль) в безводном дихлорэтане (246 мл) с перемешиванием добавляли твердый тиокарбонилдиимидазол (0,133 моль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Смесь упаривали, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 60:40 до 70:30), получая соединение [8] с выходом 98,4%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (1Н, s), 7.56 (1Н, m), 7.04 (1H, s), 5.69 (1Н, m), 5.10 (2Н, m), 2.96 (1H, dd, J=18.4, 10.4 Hz), 2.72 (1H, m), 2.52 (3Н, m), 2.25 (1H, m), 2.15-2.13 (3H, m), 1.95-1.30 (10H, m), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [9]
В смесь гидрида трибутилолова (0,113 моль) и AIBN (азобисизобутиронитрил) (4,35 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) добавляли раствор соединения [8] (87,0 ммоль) в безводном толуоле (300 мл) в атмосфере аргона при 100°C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при 100°C. В реакционную смесь добавляли 15,0 мл гидрида трибутилолова (0,0558 моль) и перемешивали еще 30 мин при 100°C. Смесь упаривали, разбавляли гексаном (350 мл) и экстрагировали ацетонитрилом. Слой ацетонитрила упаривали, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 40:60), получая соединение [9] с выходом 96,3%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.11 (1H, ш), 4.94 (1Н, ш), 2.79 (1H, m), 2.36 (2Н, m), 2.15 (3Н, s), 2.17-1.16 (15Н, m), 0.92 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [11]
В раствор соединения [9] (0,0837 моль) в безводном толуоле (195 мл) с перемешиванием добавляли гидрид диизобутилалюминия (DIBAL, 1,5 М в толуоле) (0,293 моль) при -78°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. В смесь добавляли метанол (195 мл) и нагревали до комнатной температуры. Затем в реакционную смесь добавляли водн. тартрат калия-натрия (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенное соединение [10].
В суспензию 2-(1,3-диоксан-2-ил)-этилтрифенилфосфония бромида (0,243 моль) в безводном THF (450 мл) добавляли твердый трет-бутоксид калия (0,243 моль) при 0°C в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. В суспензию добавляли раствор соединения [10] в безводном THF (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в лед/H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали H2O и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 40:60 до 60:40), получая соединение [11] с выходом 90,7% от соединения [9].
Соединение [12]
В раствор соединения [11] (0,0759 моль) в безводном CH2Cl2 (350 мл) по каплям добавляли безводный пиридин (0,607 моль) и ацетилхлорид (0,304 моль) в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре и выливали в Н2О. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 20:80 до 30:70), получая соединение [12] с выходом 87,2%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.43 (2Н, m), 5.10 (2Н, m), 4.50 (1Н, t, J=5.6 Hz), 4.09 (2Н, m), 3.75 (2Н, m), 2.40-1.05 (28Н, m), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [13]
В раствор соединения [12] (0,0661 моль) в этилацетате (310 мл) добавляли 3,14 г 5% Pd/C (10% масс). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Органический слой фильтровали и упаривали, получая соединение [13] с выходом 99,6%.
Соединение [14]
В раствор соединения [13] (0,0658 моль) в этаноле (165 мл) добавляли 2N водн. NaOH (0,329 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализировали 2N водн. HCl и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали H2O и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 50:50 до 60:40), получая соединение [14] с выходом 89,6%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.52 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.22 (1Н, bs), 4.10 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.71 (1H, m), 2.18-1.09 (26H, m), 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [16]
В раствор соединения [14] (0,0590 моль) в ледяной уксусной кислоте (232 мл) с перемешиванием добавляли дистиллированную воду в течение 15 мин при 70°C. Реакционную смесь перемешивали 45 мин при 70°C.Смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 50:50 до 60:40), получая соединение [15].
В раствор трет-бутилдифенилсилил-диэтилфосфоноацетата (0,0767 моль) в безводном THF (77 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в THF) (0,0767 моль) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор из 22,50 г соединения [15] в безводном THF (70 мл) при -40°C, а затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 17 ч. Смесь подкисляли уксусной кислотой (0,153 моль) и выливали в H2O. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали Н2О, водн. NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 35:65), получая соединение [16] с выходом 67,3% от соединения [14].
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.70-7.36 (10Н, m), 7.07 (1Н, dt, J=15.6, 6.8 Hz), 5.93 (1Н, d, J=15.6 Hz), 4.22 (1H, bs), 3.66 (1H, m), 2.25 (2H, m),2.05-1.02 (31H, m), 0.93 (3H, t, J - 7.2 Hz).
Соединение [17]
В раствор соединения [16] (0,0625 моль) в толуоле (577 мл) добавляли бромид калия (0,125 моль), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO, 0,0125 моль) и 3% водн. NaHCO3 (0,125 моль), а затем охлаждали до 0°C. После добавления примерно 0,9 М водн. гипохлорита натрия смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Добавляли водн. тиосульфат натрия (400 мл) и экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали 1N HCl (200 мл), водн. NaHCO3 (400 мл) и насыщенным раствором NaCl (400 мл), а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 10:90 до 20:80), получая соединение [17] с выходом 93,1%.
Соединение [18]
(Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота, или
(7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]-гепт-2(Е)-еновая кислота)
В раствор соединения [17] (0,0582 моль) в ацетонитриле (356 мл) добавляли 46% водн. HF (0,582 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду (300 мл) и насыщенный раствор NaCl (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia FL-60D, EtOAc/гексан 0:100, 10:90, 20:80, от 30:70 до 35:65), получая соединение [18] с выходом 90,7%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.06 (1H, dt, J=15.6, 7.2 Hz), 5.83 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.76 (2H, m), 2.40-1.20 (22H, m), 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 220.1, 201.0 (t, J=32 Hz), 171.58, 151.95, 120.71, 118.39 (t, J=251 Hz), 54.84, 40.69, 37.72, 33.85, 32.18 (t, J=22 Hz), 32.12, 28.13, 27.53, 27.32, 26.75, 26.31, 23.31 (t, J=5 Hz), 22.41, 13.76.
ИК (без носителя) 2959, 2934, 1740, 1697, 1649, 1285, 1213, 1165, 1028, 984, 914 см-1.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для лечения шизофрении у субъекта-млекопитающего, содержащая эффективное количество (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или функционального производного одного из них.
2. Соединение 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или её функциональное производное.
3. Соединение по п. 2, которое является 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислотой.
4. Соединение по п. 2, которое является (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислотой.
5. Применение (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или функционального производного одного из них для лечения шизофрении у субъекта-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
6. Применение (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или функционального производного одного из них для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении у субъекта-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
7. Способ лечения шизофрении у субъекта-млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или функционального производного одного из них.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161515418P | 2011-08-05 | 2011-08-05 | |
US61/515,418 | 2011-08-05 | ||
PCT/JP2012/070411 WO2013022079A1 (en) | 2011-08-05 | 2012-08-03 | Method for treating schizophrenia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014108423A RU2014108423A (ru) | 2015-09-10 |
RU2648474C2 true RU2648474C2 (ru) | 2018-03-26 |
Family
ID=47627335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014108423A RU2648474C2 (ru) | 2011-08-05 | 2012-08-03 | Способ лечения шизофрении |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8592483B2 (ru) |
EP (1) | EP2739278A4 (ru) |
JP (2) | JP6193230B2 (ru) |
KR (1) | KR20140076551A (ru) |
CN (2) | CN107903173A (ru) |
AR (1) | AR087468A1 (ru) |
AU (2) | AU2012293157A1 (ru) |
BR (1) | BR112014002712A8 (ru) |
CA (1) | CA2842455A1 (ru) |
HK (1) | HK1252353A1 (ru) |
IL (2) | IL230552A (ru) |
MX (1) | MX359697B (ru) |
NZ (1) | NZ620300A (ru) |
RU (1) | RU2648474C2 (ru) |
SG (1) | SG10201606442QA (ru) |
TW (2) | TWI619497B (ru) |
WO (1) | WO2013022079A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201400707B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450128B (zh) * | 2013-08-15 | 2015-04-08 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 用于治疗青光眼的***素类似物中间体Corey醛的制备方法 |
US20150057351A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Sucampo Ag | Method for treating neuropathic pain |
JP7121192B2 (ja) | 2019-04-24 | 2022-08-17 | ヤマハ発動機株式会社 | 鞍乗型車両 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001005388A2 (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-25 | Sucampo, A.G. | Use of a fatty derivative for the treatment of external secretiondisorders |
WO2006080549A2 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Sucampo Ag | Method and composition for treating central nervous system disorders |
WO2006093348A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Sucampo Ag | Method and composition for treating peripheral vascular diseases |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
US5380709A (en) | 1987-01-28 | 1995-01-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
US5225439A (en) | 1987-01-28 | 1993-07-06 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
CA1324129C (en) | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
US5591887A (en) | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
ES2052735T3 (es) * | 1987-09-18 | 1994-07-16 | R Tech Ueno Ltd | Un metodo para producir un agente hipotensor ocular. |
CA2030345C (en) | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
CA2039420C (en) | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
DE69714698T2 (de) | 1996-06-10 | 2002-12-05 | Sucampo Ag | Endothelin-antagonisten |
ITRM20010356A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina. |
IL157751A0 (en) * | 2003-02-28 | 2004-03-28 | Yissum Res Dev Co | New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
US20040224995A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults |
US7211703B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-05-01 | Calgon Carbon Corporation | Method of separating E and Z isomers of an alkene alcohol and derivatives thereof |
US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
MX339727B (es) * | 2007-07-19 | 2016-06-06 | R-Tech Ueno Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina y metodo para estabilizar el compuesto. |
US9259409B2 (en) * | 2011-01-24 | 2016-02-16 | Inceptum Research & Therapeutics, Inc. | Compositions comprising a prostaglandin for treating neuropsychiatric conditions |
-
2012
- 2012-08-03 US US13/566,353 patent/US8592483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-03 TW TW101127939A patent/TWI619497B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 TW TW106134526A patent/TWI619498B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 CN CN201711097031.3A patent/CN107903173A/zh active Pending
- 2012-08-03 SG SG10201606442QA patent/SG10201606442QA/en unknown
- 2012-08-03 EP EP12822053.0A patent/EP2739278A4/en not_active Withdrawn
- 2012-08-03 MX MX2014001409A patent/MX359697B/es active IP Right Grant
- 2012-08-03 CA CA2842455A patent/CA2842455A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-03 NZ NZ620300A patent/NZ620300A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 JP JP2014523545A patent/JP6193230B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-03 CN CN201280049026.4A patent/CN103841966A/zh active Pending
- 2012-08-03 WO PCT/JP2012/070411 patent/WO2013022079A1/en active Application Filing
- 2012-08-03 BR BR112014002712A patent/BR112014002712A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-03 RU RU2014108423A patent/RU2648474C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 AU AU2012293157A patent/AU2012293157A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-03 KR KR1020147005555A patent/KR20140076551A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-06 AR ARP120102867A patent/AR087468A1/es unknown
-
2013
- 2013-09-26 US US14/038,539 patent/US20140031428A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-20 IL IL230552A patent/IL230552A/en active IP Right Grant
- 2014-01-29 ZA ZA2014/00707A patent/ZA201400707B/en unknown
-
2017
- 2017-05-10 AU AU2017203092A patent/AU2017203092B2/en not_active Ceased
- 2017-08-09 JP JP2017154092A patent/JP2017222708A/ja active Pending
- 2017-09-03 IL IL254289A patent/IL254289A0/en unknown
-
2018
- 2018-09-11 HK HK18111638.5A patent/HK1252353A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001005388A2 (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-25 | Sucampo, A.G. | Use of a fatty derivative for the treatment of external secretiondisorders |
WO2006080549A2 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Sucampo Ag | Method and composition for treating central nervous system disorders |
WO2006093348A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Sucampo Ag | Method and composition for treating peripheral vascular diseases |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ARVINDAKSHAN M. et al. Supplementation with a combination of omega-3 fatty acids and antioxidants (vitamins E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophr Res. 2003 Aug 1, N 62(3), с. 195-204. * |
БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993, с. 43-47. * |
БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993, с. 43-47. ARVINDAKSHAN M. et al. Supplementation with a combination of omega-3 fatty acids and antioxidants (vitamins E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophr Res. 2003 Aug 1, N 62(3), с. 195-204. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI619498B (zh) | 2018-04-01 |
RU2014108423A (ru) | 2015-09-10 |
SG10201606442QA (en) | 2016-09-29 |
KR20140076551A (ko) | 2014-06-20 |
IL230552A0 (en) | 2014-03-31 |
TWI619497B (zh) | 2018-04-01 |
US20130035393A1 (en) | 2013-02-07 |
CN103841966A (zh) | 2014-06-04 |
EP2739278A4 (en) | 2015-03-18 |
IL230552A (en) | 2017-09-28 |
AU2017203092B2 (en) | 2018-11-08 |
EP2739278A1 (en) | 2014-06-11 |
IL254289A0 (en) | 2017-10-31 |
CN107903173A (zh) | 2018-04-13 |
JP6193230B2 (ja) | 2017-09-06 |
AU2017203092A1 (en) | 2017-06-01 |
HK1252353A1 (zh) | 2019-05-24 |
MX2014001409A (es) | 2014-05-28 |
AU2012293157A1 (en) | 2014-03-13 |
MX359697B (es) | 2018-10-08 |
US20140031428A1 (en) | 2014-01-30 |
BR112014002712A2 (pt) | 2017-06-13 |
JP2014527048A (ja) | 2014-10-09 |
TW201316992A (zh) | 2013-05-01 |
NZ620300A (en) | 2015-09-25 |
BR112014002712A8 (pt) | 2017-06-20 |
CA2842455A1 (en) | 2013-02-14 |
US8592483B2 (en) | 2013-11-26 |
AR087468A1 (es) | 2014-03-26 |
ZA201400707B (en) | 2014-11-26 |
WO2013022079A1 (en) | 2013-02-14 |
JP2017222708A (ja) | 2017-12-21 |
TW201808302A (zh) | 2018-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0435443B1 (en) | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function | |
KR101354771B1 (ko) | 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
JP5318837B2 (ja) | 育毛を促進する組成物および方法 | |
RU2207858C2 (ru) | Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы | |
AU2017203092B2 (en) | Method for treating schizophrenia | |
AU2002307725B2 (en) | Cathartic composition | |
WO2015050277A1 (en) | Selective tumor treatment | |
WO2016067620A1 (en) | Method and composition for treating nonerosive reflux disease | |
EP2841065A1 (en) | Method for treating irritable bowel syndrome with diarrhea | |
JP2014515004A (ja) | イオン輸送体の調節方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190804 |