RU2644340C2 - Vaccines for serogroup x meningococcus - Google Patents
Vaccines for serogroup x meningococcus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2644340C2 RU2644340C2 RU2015100889A RU2015100889A RU2644340C2 RU 2644340 C2 RU2644340 C2 RU 2644340C2 RU 2015100889 A RU2015100889 A RU 2015100889A RU 2015100889 A RU2015100889 A RU 2015100889A RU 2644340 C2 RU2644340 C2 RU 2644340C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- antigen
- acid sequence
- fhbp
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Это изобретение относится к области вакцин для иммунизации против Neisseria meningitidis серогруппы X.This invention relates to the field of vaccines for immunization against Neisseria meningitidis serogroup X.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Почти все менингококковые заболевания обусловлены штаммами серогрупп A, B, C, W135 и Y, но серогруппа X также иногда является релевантной. В настоящее время не существует вакцины для применения против серогруппы X. Таким образом, остается необходимость в вакцине, которая была бы эффективной против штаммов серогруппы X.Almost all meningococcal diseases are caused by strains of serogroups A, B, C, W135 and Y, but serogroup X is also sometimes relevant. There is currently no vaccine for use against serogroup X. Thus, there remains a need for a vaccine that is effective against serogroup X strains.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
Продукт BEXSERO® (описанный в ссылках от 1 до 4; также известный как 4CMenB) был разработан для иммунизации против менингококка серогруппы B. Авторы изобретения обнаружили, что пациенты, иммунизированные посредством BEXSERO®, также защищены против штаммов серогруппы X.BEXSERO® (described in
Таким образом, изобретение относится к способу иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X посредством введения иммуногенной композиции, содержащей один, два или три из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA.Thus, the invention relates to a method for immunizing an individual against meningococcus serogroup X by administering an immunogenic composition comprising one, two or three of: (i) the meningococcal fHbp antigen; (ii) meningococcal NHBA antigen; and / or (iii) NadA meningococcal antigen.
Сходным образом, изобретение относится к иммуногенной композиции для применения при иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X, где иммуногенная композиция содержит один, два или три из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA.Similarly, the invention relates to an immunogenic composition for use in immunizing an individual against meningococcus serogroup X, wherein the immunogenic composition comprises one, two or three of: (i) the meningococcal fHbp antigen; (ii) meningococcal NHBA antigen; and / or (iii) NadA meningococcal antigen.
Кроме того, изобретение относится к применению одного, двух или трех из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA, в производстве лекарственного средства для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X.In addition, the invention relates to the use of one, two or three of: (i) meningococcal fHbp antigen; (ii) meningococcal NHBA antigen; and / or (iii) NadA meningococcal antigen, in the manufacture of a medicament for immunizing an individual against serogroup X meningococcus.
В некоторых вариантах осуществления иммуногенная композиция также включает везикулы наружной мембраны менингококка; в других вариантах осуществления иммуногенная композиция не содержит везикулы наружной мембраны менингококка. Где композиция включает везикулы наружной мембраны менингококка, там иммуногенная композиция включает по меньшей мере один из fHbp, NHBA и/или NadA антигена(ов) в не-OMV форме, например в растворимой форме.In some embodiments, the immunogenic composition also includes vesicles of the outer membrane of the meningococcus; in other embodiments, the implementation of the immunogenic composition does not contain vesicles of the outer membrane of meningococcus. Where the composition comprises meningococcal outer membrane vesicles, the immunogenic composition comprises at least one of fHbp, NHBA and / or NadA antigen (s) in a non-OMV form, for example, in soluble form.
Защита от серогруппы XSerogroup X Protection
Изобретение используют для иммунизации индивидуумов против менингококка серогруппы X таким образом, что у реципиентов иммуногенной композиции устанавливается иммунный ответ, который обеспечивает защиту от инфекционного заболевания посредством и/или из-за бактерий серогруппы X Neisseria meningitidis. Эта серогруппа характеризуется посредством капсулярного сахарида, имеющего цепи (α1→4)-связанного N-ацетилглюкозамин 1-фосфата.The invention is used to immunize individuals against serogroup X meningococcus in such a way that an immune response is established in recipients of the immunogenic composition that provides protection against an infectious disease by and / or due to bacteria of the serogroup X Neisseria meningitidis. This serogroup is characterized by a capsular saccharide having chains of (α1 → 4) -linked N-acetylglucosamine 1-phosphate.
Защиту против штаммов серогруппы X можно измерять эпидемиологически, но более распространенным и общепринятым является применение непрямого измерения, такого, которое подтверждает, что иммуногенная композиция вызывает ответ бактерицидных антител сыворотки (SBA) у реципиентов. SBA анализ является стандартом в этой области (например, см. ссылки 5-8), и он демонстрирует хорошую межлабораторную воспроизводимость при применении согласованных процедур [9]. В краткой форме, сыворотки от реципиентов композиции инкубируют с таргетными бактериями (в настоящем изобретении, менингококки серогруппы X) в присутствии комплемента (предпочтительно комплемента человека, хотя вместо него часто применяют комплемент крольчонка на подсосе) и киллинг бактерий оценивают при различных разведениях сывороток для определения активности SBA.Protection against serogroup X strains can be measured epidemiologically, but the use of an indirect measurement, one that confirms that the immunogenic composition elicits a serum bactericidal antibody (SBA) response in recipients, is more common and generally accepted. SBA analysis is the standard in this area (for example, see
Нет необходимости в том, чтобы композиция защищала от всех без исключения штаммов менингококка серогруппы X, или чтобы все без исключения реципиенты композиции были защищены. Такая универсальная защита не является принятым стандартом в данной области. Предпочтительно, защиту, как правило, оценивают с использованием панели клинически релевантных изолятов, часто выбранных на основе рассмотрения проблемы по странам и, возможно, варьируя во времени, и измеряют по всей популяции реципиентов. Различные штаммы серогруппы X являются доступными для верификации эффективности защиты, например, композиция могла бы защитить от M405 (NAMRU#4; ATCC 35560), от штамма 860060 (референтный штамм 657 из базы данных PubMLST; обозначение штамма X:P1,12-1,13-5:F5-5: ST-24 (cc750); также известный как Z6430), от штаммов 9557, 9558 и/или 9559 [30], от штаммов серогруппы X, перечисленных в таблице 1 из ссылки 10, от штаммов, характеризующихся в ссылке 11 и т.д.It is not necessary that the composition protects against all strains of serogroup X meningococcus, without exception, or that, without exception, all recipients of the composition are protected. Such universal protection is not an accepted standard in this field. Preferably, protection is typically assessed using a panel of clinically relevant isolates, often selected based on country considerations and possibly varying in time, and measured across the entire recipient population. Various strains of serogroup X are available for verification of the effectiveness of protection, for example, the composition could protect against M405 (NAMRU # 4; ATCC 35560), from strain 860060 (reference strain 657 from the PubMLST database; designation of strain X: P1,12-1, 13-5: F5-5: ST-24 (cc750); also known as Z6430), from strains 9557, 9558 and / or 9559 [30], from strains of serogroup X, listed in table 1 of
Внутри серогруппы X, где иммуногенная композиция включает антиген fHbp, этот способ может быть применим для иммунизации против штаммов или изолятов, имеющих такой же вариант fHbp, как и вариант в композиции, например, если композиция включает вариант 1 fHbp, тогда этот способ будет наиболее применим для иммунизации против штаммов серогруппы X, которые экспрессируют вариант 1 fHbp.Within serogroup X, where the immunogenic composition comprises an fHbp antigen, this method may be applicable for immunization against strains or isolates having the same fHbp variant as the variant in the composition, for example, if the composition includes
А также будучи иммунизированными против менингококка серогруппы X, реципиенты могут быть также иммунизированными против других серогрупп, например, одной или нескольких серогрупп A, B, C, W135 и/или Y. Например, в ссылке 12 сообщают, что антигены в BEXSERO® могут защищать против серогруппы Y, и ссылка 13 позволяет предположить, что fHbp мог бы обеспечить защиту за пределами только серогруппы B.As well as being immunized against serogroup X meningococcus, recipients can also be immunized against other serogroups, for example, one or more serogroups A, B, C, W135 and / or Y. For example, in
Иммуногенная композицияImmunogenic composition
В изобретении используют иммуногенную композицию (например, вакцину) для защиты индивидуумов против менингококка серогруппы X. Композиция включает по меньшей мере один из антигенов fHbp, NHBA и/или NadA, и это вызывает иммунный ответ против этих перечисленных антигенов. В некоторых вариантах осуществления композиция включает только один из этих трех антигенов (но может включать дополнительные антигены), например, fHBP, NHBA или NadA. В некоторых вариантах осуществления композиция включает только два из этих трех антигенов (но может включать дополнительные антигены), например, fHBP+NHBA, fHBP+NadA, NHBA+NadA. В других вариантах осуществления композиция включает все три из этих трех антигенов (и может включать дополнительные антигены).The invention uses an immunogenic composition (eg, a vaccine) to protect individuals against serogroup X meningococcus. The composition includes at least one of fHbp, NHBA and / or NadA antigens, and this elicits an immune response against these listed antigens. In some embodiments, the composition comprises only one of these three antigens (but may include additional antigens), for example, fHBP, NHBA, or NadA. In some embodiments, the composition comprises only two of these three antigens (but may include additional antigens), for example, fHBP + NHBA, fHBP + NadA, NHBA + NadA. In other embodiments, the composition includes all three of these three antigens (and may include additional antigens).
Композиция не включает иммуногенное количество капсулярных сахаридов серогруппы X, т.е. защита против серогруппы X не может быть объяснена посредством ответа против сахарида. Капсулярный сахарид серогруппы X отсутствует в форме свободного сахарида, конъюгированного сахарида или мембранного сахарида (например, в OMVs).The composition does not include an immunogenic amount of serogroup X capsular saccharides, i.e. protection against serogroup X cannot be explained by the response against saccharide. Serogroup X capsular saccharide is absent in the form of free saccharide, conjugated saccharide or membrane saccharide (for example, in OMVs).
Предпочтительная композиция включает каждый из следующего: (i) антиген fHbp, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, например, SEQ ID NO: 7; (ii) антиген NHBA, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, например, SEQ ID NO: 9; и (iii) антиген NadA, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. BEXSERO® одной из таких композиций.A preferred composition includes each of the following: (i) an fHbp antigen comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, for example, SEQ ID NO: 7; (ii) an NHBA antigen comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, for example, SEQ ID NO: 9; and (iii) a NadA antigen comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. BEXSERO® of one of such compositions.
Хотя SEQ ID NOs: 6, 8 и 10 являются пригодными аминокислотными последовательностями в комбинации, изобретение не ограничено этими конкретными последовательностями. Таким образом, 1, 2, или все 3 из этих аминокислотных последовательностей могут независимым образом быть модифицированы посредством вплоть до 5 единичных аминокислотных изменений (т.е. 1, 2, 3, 4 или 5 единичных аминокислотных замен, делеций и/или вставок) при условии, что модифицированная последовательность может вызывать выработку антител, которые еще связаны с полипептидом, состоящим из немодифицированной последовательности.Although SEQ ID NOs: 6, 8, and 10 are suitable amino acid sequences in combination, the invention is not limited to these specific sequences. Thus, 1, 2, or all 3 of these amino acid sequences can be independently modified by up to 5 single amino acid changes (i.e. 1, 2, 3, 4, or 5 single amino acid substitutions, deletions, and / or inserts) provided that the modified sequence can cause the production of antibodies that are still associated with a polypeptide consisting of an unmodified sequence.
Полипептиды в композиции могут присутствовать в равных по существу массах, т.е. масса каждого из них находится в пределах ±5% от средней массы всех полипептидов. Таким образом, где композиция включает три полипептида, один для каждого fHbp, HNBA и NadA, они могут присутствовать в соотношении масс a:b:c, где каждый из a, b и c находится между 0,95 и 1,05.The polypeptides in the composition may be present in substantially equal masses, i.e. the mass of each of them is within ± 5% of the average weight of all polypeptides. Thus, where the composition comprises three polypeptides, one for each fHbp, HNBA, and NadA, they may be present in a mass ratio of a: b: c, where each of a, b, and c is between 0.95 and 1.05.
fНbp (связывающий белок фактор Н)fHbp (protein binding factor H)
Антиген fHbp подробно описан. Он также был известен как белок «741» (SEQ IDs 2535 и 2536 в ссылке 26), «NMB 1870», «GNA1870» [14-16], «P2086», «LP2086» или «ORF2086» [17-19]. В природных условиях он является липопротеином и экспрессируется многими менингококковыми серогруппами. Структура C-концевого иммунодоминантного домена fHbp ('fHbpC') была определена посредством ЯМР [20]. Эта часть белка образует восьмицепочечный β-бочонок, цепочки которого связаны петлями различной длины. Бочонку предшествует короткая α-спираль и гибкий N-концевой хвост. В ссылке 21 было подтверждено, что этот белок является белком, связывающим фактор H и называемым fHbp.The fHbp antigen is described in detail. It was also known as the protein “741” (SEQ IDs 2535 and 2536 in reference 26), “NMB 1870”, “GNA1870” [14-16], “P2086”, “LP2086” or “ORF2086” [17-19] . Under natural conditions, it is a lipoprotein and is expressed by many meningococcal serogroups. The structure of the C-terminal immunodominant domain of fHbp ('fHbpC') was determined by NMR [20]. This part of the protein forms an eight-chain β-barrel, the chains of which are connected by loops of various lengths. The barrel is preceded by a short α-helix and a flexible N-terminal tail. In reference 21, it was confirmed that this protein is a factor H binding protein called fHbp.
Антиген fHbp подразделяется на три различных варианта [22], и было установлено, что сыворотка, индуцированная против данного семейства, является бактерицидной внутри того же семейства, но не активной против штаммов, которые экспрессируют одно из двух других семейств, т.е. существует перекрестная защита внутри семейства, но нет перекрестной защиты между семействами. В изобретении может быть применен единичный вариант fHbp, но для обеспечения более широкого охвата композиция может эффективным образом включать fHbp из двух или трех вариантов.The fHbp antigen is divided into three different variants [22], and it was found that serum induced against this family is bactericidal within the same family, but not active against strains that express one of the other two families, i.e. Cross-protection exists within a family, but there is no cross-protection between families. A single fHbp variant may be used in the invention, but to provide wider coverage, the composition may effectively include two or three fHbp variants.
Когда композиция содержит единичный антиген fHBP, он может включать один из следующих:When the composition contains a single fHBP antigen, it may include one of the following:
(a) первый полипептид, содержащий первую аминокислотную последовательность, где первая аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере a% идентичности последовательности с SEQ ID NO:1 и/или (ii), состоящие из фрагмента из по меньшей мере x смежных аминокислот из SEQ ID NO: 1;(a) a first polypeptide containing a first amino acid sequence, where the first amino acid sequence contains an amino acid sequence (i) having at least a% sequence identity with SEQ ID NO: 1 and / or (ii) consisting of a fragment of at least x adjacent amino acids from SEQ ID NO: 1;
(b) второй полипептид, содержащий вторую аминокислотную последовательность, где вторая аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере b% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 2 и/или (ii), состоящую из фрагмента из по меньшей мере s смежных аминокислот из SEQ ID NO: 2;(b) a second polypeptide containing a second amino acid sequence, where the second amino acid sequence contains an amino acid sequence (i) having at least b% sequence identity with SEQ ID NO: 2 and / or (ii) consisting of a fragment of at least s adjacent amino acids from SEQ ID NO: 2;
(c) третий полипептид, содержащий третью аминокислотную последовательность, где третья аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере c% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 3 и/или (ii), состоящую из фрагмента, из по меньшей мере z смежных аминокислот из SEQ ID NO: 3.(c) a third polypeptide containing a third amino acid sequence, where the third amino acid sequence contains an amino acid sequence (i) having at least c% sequence identity with SEQ ID NO: 3 and / or (ii) consisting of a fragment of at least least z related amino acids from SEQ ID NO: 3.
Где композиция содержит два различных менингококковых антигена fHBP, она может включать комбинацию из: (i) первого и второго полипептидов, как определено выше; (ii) первого и третьего полипептидов, как определено выше; или (iii) второго и третьего полипептидов, как определено выше. Комбинация первого и третьего полипептидов является предпочтительной.Where the composition contains two different meningococcal fHBP antigens, it may include a combination of: (i) the first and second polypeptides, as defined above; (ii) the first and third polypeptides as defined above; or (iii) the second and third polypeptides as defined above. A combination of the first and third polypeptides is preferred.
В других вариантах осуществления композиция содержит три различных менингококковых антигена fHBP с первым, вторым и третьим полипептидами, как определено выше.In other embodiments, the composition comprises three different meningococcal fHBP antigens with the first, second, and third polypeptides as defined above.
Где композиция содержит два или три различных менингококковых антигенов fHBP, хотя они могут содержать несколько общих последовательностей, первый, второй и третий полипептиды имеют различные аминокислотные последовательности fHBP.Where the composition contains two or three different meningococcal fHBP antigens, although they may contain several common sequences, the first, second, and third polypeptides have different fHBP amino acid sequences.
Полипептид, содержащий первую аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связаны с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 (штамм MC58). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все эти антитела не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.A polypeptide containing the first amino acid sequence, when administered to an individual, will elicit a humoral immune response containing antibodies that are coupled to a wild-type meningococcal protein having a mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 (strain MC58). In some embodiments, some or all of these antibodies do not bind to a wild-type meningococcal protein having the mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or to a wild-type meningococcal protein having a mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
Полипептид, содержащий вторую аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 (штамм 961-5945). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все из этих антител не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.A polypeptide containing a second amino acid sequence, when administered to an individual, will elicit a humoral immune response containing antibodies that bind to a wild-type meningococcal protein having the mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 (strain 961-5945). In some embodiments, some or all of these antibodies do not bind to a wild-type meningococcal protein having the mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or to a wild-type meningococcal protein having a mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
Полипептид, содержащий третью аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 (M1239). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все из этих антител не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.A polypeptide containing a third amino acid sequence, when administered to an individual, will elicit a humoral immune response containing antibodies that bind to a wild-type meningococcal protein having the mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (M1239). In some embodiments, some or all of these antibodies do not bind to a wild-type meningococcal protein having the mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or to a wild-type meningococcal protein having a mature amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах осуществления фрагмент из по меньшей мере x смежных аминокислот из SEQ ID NO: 1 также не присутствует внутри SEQ ID NO: 2 или внутри SEQ ID NO: 3. Сходным образом, фрагмент из по меньшей мере y смежных аминокислот из SEQ ID NO: 2 может также не присутствовать внутри SEQ ID NO: 1 или внутри SEQ ID NO: 3. Сходным образом, фрагмент из по меньшей мере z смежных аминокислот из SEQ ID NO: 3 может также не присутствовать внутри SEQ ID NO: 1 или внутри SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, когда указанный фрагмент из одной из SEQ ID NOs: от 1 до 3 ориентирован в качестве смежной последовательности против двух других SEQ ID NOs, идентичность между фрагментом и каждой из других двух SEQ ID NOs составляет менее чем 75%, например, менее чем 70%, менее чем 65%, менее чем 60% и т.д.In some embodiments, a fragment of at least x contiguous amino acids from SEQ ID NO: 1 is also not present inside SEQ ID NO: 2 or within SEQ ID NO: 3. Similarly, a fragment of at least y contiguous amino acids from SEQ ID NO : 2 may also not be present inside SEQ ID NO: 1 or inside SEQ ID NO: 3. Similarly, a fragment of at least z adjacent amino acids from SEQ ID NO: 3 may also not be present inside SEQ ID NO: 1 or inside SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the implementation, when the specified fragment from one of SEQ ID NOs: from 1 to 3 is oriented as of the sequence against the other two SEQ ID NOs, the identity between the fragment and each of the other two SEQ ID NOs is less than 75%, for example, less than 70%, less than 65%, less than 60%, etc.
Величина a составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величина b составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величина c составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величины a, b и c могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления a, b и c являются идентичными.The value of a is at least 80, for example 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 or more. The value of b is at least 80, for example 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 or more. The value of c is at least 80, for example 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 or more. Values a, b, and c may be the same or different. In some embodiments, a, b, and c are identical.
Величина x составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина y составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина z составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величины x, y и z могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления x, y и z являются идентичными.The value of x is at least 7, for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. The y value is at least 7, for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. The z value is at least 7, for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140 , 160, 180, 200, 225, 250. The x, y, and z values may be the same or different. In some embodiments, x, y, and z are identical.
Фрагменты предпочтительно содержат эпитоп из соответствующей SEQ ID NO: последовательности. В других эффективных фрагментах не хватает одной или нескольких аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или более) из C-конца и/или одной или нескольких аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или более) из N-конца соответствующей SEQ ID NO: в то время как сохранен по меньшей мере один ее эпитоп.Fragments preferably contain an epitope from the corresponding SEQ ID NO: sequence. Other effective fragments lack one or more amino acids (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 or more) from the C-terminus and / or one or several amino acids (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 or more) from the N-terminus of the corresponding SEQ ID NO: while at least one of its epitope.
Аминокислотные последовательности, примененные в изобретении, могут по сравнению с SEQ ID NOs: 1 2 или 3, включать одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) консервативных аминокислотных замен, т.е. замен одной аминокислоты другой, которая имеет родственную боковую цепь. Генетически кодируемые аминокислоты, как правило, делятся на четыре семейства: (1) кислотные, т.е. аспартат, глутаминат; (2) основные, т.е. лизин, аргинин, гистидин; (3) неполярные, т.е. аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан; и (4) незаряженные, т.е. глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Фенилаланин, триптофан и тирозин иногда классифицируют совместно как ароматические аминокислоты. В основном, замещение единичных аминокислот внутри этих семейств не оказывает важного эффекта на биологическую активность. Полипептиды могут иметь одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) единичных аминокислотных делеций относительно референтной последовательности. Полипептиды также могут включать одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) вставок (например, каждая 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислота) относительно референтной последовательности.The amino acid sequences used in the invention may, in comparison with SEQ ID NOs: 1 2 or 3, include one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. .) conservative amino acid substitutions, i.e. substituting one amino acid for another that has a related side chain. Genetically encoded amino acids are generally divided into four families: (1) acidic, i.e. aspartate, glutamate; (2) basic, i.e. lysine, arginine, histidine; (3) non-polar, i.e. alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan; and (4) uncharged, i.e. glycine, asparagine, glutamine, cysteine, serine, threonine, tyrosine. Phenylalanine, tryptophan and tyrosine are sometimes classified together as aromatic amino acids. Basically, the substitution of single amino acids within these families does not have an important effect on biological activity. Polypeptides can have one or more (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) of single amino acid deletions relative to the reference sequence. Polypeptides may also include one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) inserts (e.g., each 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid ) relative to the reference sequence.
Эффективная первая аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 85% идентичности (например, ≥95% или 100%) с SEQ ID NO: 1. Другая эффективная первая аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 95% идентичности (например, ≥98% или 100%) с SEQ ID NO: 12.An effective first amino acid sequence has at least 85% identity (for example, ≥95% or 100%) with SEQ ID NO: 1. Another effective first amino acid sequence has at least 95% identity (for example, ≥98% or 100%) with SEQ ID NO: 12.
Эффективная третья аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 85% идентичности (например, ≥95% или 100%) с SEQ ID NO: 3. Другая эффективная третья аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 95% идентичность (например, ≥98% или 100%) с SEQ ID NO: 11.An effective third amino acid sequence has at least 85% identity (for example, ≥95% or 100%) with SEQ ID NO: 3. Another effective third amino acid sequence has at least 95% identity (for example, ≥98% or 100%) with SEQ ID NO: 11.
Комбинации, содержащие смесь первой и третьей последовательностей на основе SEQ ID NOs: 11 и 12 (или их близкие варианты), являются особенно эффективными. Таким образом, композиция может содержать полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и дополнительный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.Combinations containing a mixture of the first and third sequences based on SEQ ID NOs: 11 and 12 (or related variants) are particularly effective. Thus, the composition may contain a polypeptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and an additional polypeptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12.
Другим эффективным fHbp, который можно использовать в изобретении, является одна из описанных модифицированных форм, например, в ссылке 23, например, содержащей SEQ ID NO: 20 или 23 на ее основании. В этих модифицированных формах может использоваться единичный fHbp полипептид, чтобы вызвать гуморальные иммунные ответы, которые являются широко бактерицидными против различных вариантов fHbp. SEQ ID NO: 77 в ссылке 23 является другой эффективной последовательностью fHbp, которую можно использовать.Another effective fHbp that can be used in the invention is one of the described modified forms, for example, in reference 23, for example, containing SEQ ID NO: 20 or 23 based on it. In these modified forms, a single fHbp polypeptide can be used to elicit humoral immune responses that are widely bactericidal against various fHbp variants. SEQ ID NO: 77 in reference 23 is another effective fHbp sequence that can be used.
Антигены fHbp, применяемые в изобретении, могут быть липидизированы, например остаток цистеина на N-конце. В других вариантах осуществления они не будут липидизированы и могут включать аминокислотные последовательности до природного зрелого N-концевого цистеина. SEQ ID NOs: 1-3 и 11-12 начинаются с цистеина от природного N-конца соответствующих зрелых полипептидов fHbp. Для липидизированных fHBPs, липиды, прикрепленные к цистеинам будут, как правило, включать остатки пальмитоила, например, в качестве трипальмитоил-S-глицерил-цистеина (Pam3Cys), дипальмитоил-S-глицерил цистеина (Pam2Cys), N-ацетил (дипальмитоил-S-глицерил цистеина) и т.д.The fHbp antigens used in the invention can be lipidized, for example, a cysteine residue at the N-terminus. In other embodiments, they will not be lipidized and may include amino acid sequences up to the naturally mature N-terminal cysteine. SEQ ID NOs: 1-3 and 11-12 begin with cysteine from the natural N-terminus of the corresponding mature fHbp polypeptides. For lipidized fHBPs, lipids attached to cysteines will typically include palmitoyl residues, such as tripalmitoyl-S-glyceryl-cysteine (Pam3Cys), dipalmitoyl-S-glyceryl cysteine (Pam2Cys), N-acetyl (dipalmito -glyceryl cysteine), etc.
Введение fHBP предпочтительно вызывает выработку антител, которые могут связываться с менингококковым полипептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, 2 или 3. Предпочтительные антигены fHBP для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител против менингококка после введения индивидууму.Administration of fHBP preferably causes the production of antibodies that can bind to a meningococcal polypeptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, 2, or 3. Preferred fHBP antigens for use in the invention may produce bactericidal antibodies against meningococcus after administration to an individual.
Общее количество полипептида fHBP, как правило, составляет от 1 до 500 мкг/доза, например от 60 до 200 мкг/доза или от 120 до 500 мкг/мл.The total amount of fHBP polypeptide is typically from 1 to 500 μg / dose, for example from 60 to 200 μg / dose or from 120 to 500 μg / ml.
Полипептид, включающий последовательность антигена fHbp, может включать эту последовательность в отдельности, или он может быть полипептидом слияния. Одним эффективным партнером для слияния с последовательностью fHbp является полипептид NMB2091, который, как правило, располагается до последовательности fHbp. Таким образом, антиген fHbp может присутствовать в композиции по изобретению в качестве слияния NMB2091-fHbp, например, SEQ ID NO: 7.A polypeptide comprising an fHbp antigen sequence may comprise this sequence alone, or it may be a fusion polypeptide. One effective fHbp fusion partner is the NMB2091 polypeptide, which is typically located downstream of the fHbp sequence. Thus, the fHbp antigen may be present in the composition of the invention as a fusion of NMB2091-fHbp, for example, SEQ ID NO: 7.
NHBA (связывающий гепарин антиген Neisseria)NHBA (Neisseria heparin binding antigen)
NHBA был включен в опубликованную геномную последовательность для штамма MC58 менингококка серогруппы B [24] в качестве гена NMB2132 (номер доступа в GenBank GI:7227388; в настоящем документе SEQ ID NO: 4). Последовательности NHBA из многих штаммов были опубликованы после этого. Например, аллельные формы NHBA (упоминаемые в качестве белка «287») можно увидеть на фиг.5 и 15 ссылки 25, и в примере 13 и на фиг.21 ссылки 26 (SEQ IDs от 3179 до 3184 в данном документе). Также сообщали о различных иммуногенных фрагментах NHBA. В ссылке 27 было подтверждено, что он является белком, связывающим гепарин, и был обозначен как NHBA.NHBA was included in the published genomic sequence for serogroup B meningococcus strain MC58 strain [24] as the NMB2132 gene (GenBank accession number GI: 7227388; SEQ ID NO: 4 herein). NHBA sequences from many strains were published thereafter. For example, allelic forms of NHBA (referred to as “287” protein) can be seen in FIGS. 5 and 15 of
Предпочтительно антигены NHBA для применения в изобретении содержат аминокислотную последовательность: (a) имеющую 70% или более идентичности (например, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или более) с SEQ ID NO: 4; и/или (b) содержащий фрагмент из по меньшей мере 'n' последовательных аминокислот SEQ ID NO: 4, где 'n' составляет 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты (b) содержат эпитоп из SEQ ID NO: 4.Preferably, the NHBA antigens for use in the invention comprise an amino acid sequence: (a) having 70% or more identities (e.g. 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% or more) with SEQ ID NO: 4; and / or (b) comprising a fragment of at least 'n' consecutive amino acids of SEQ ID NO: 4, where 'n' is 7 or more (e.g., 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 or more). Preferred fragments (b) contain the epitope of SEQ ID NO: 4.
Наиболее эффективные антигены NHBA могут вызывать выработку антител, которые после введения индивидууму могут связываться с менингококковым полипептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4. Предпочтительные антигены NHBA для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител к менингококку после введения индивидууму.The most effective NHBA antigens can cause the production of antibodies that, after administration to an individual, can bind to a meningococcal polypeptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. Preferred NHBA antigens for use in the invention can cause the production of bactericidal antibodies to meningococcus after administration to an individual.
Полипептид, включающий последовательность антигена NHBA, может включать эту последовательность в отдельности, или он может быть белком слияния. Одним эффективным партнером для слияния с последовательностью NHBA является полипептид NMB1030, которая, как правило, располагается после последовательности NHBA. Таким образом, антиген NHBA может присутствовать в композиции по изобретению в качестве слияния NHB A-NMB1030, например, SEQ ID NO: 9.A polypeptide comprising an NHBA antigen sequence may comprise this sequence alone, or it may be a fusion protein. One effective partner for fusion with the NHBA sequence is the NMB1030 polypeptide, which is typically located after the NHBA sequence. Thus, the NHBA antigen may be present in the composition of the invention as a fusion of NHB A-NMB1030, for example, SEQ ID NO: 9.
NadA (адгезин A Neisseria)NadA (Adhesin A Neisseria)
Антиген NadA был включен в опубликованную геномную последовательность для штамма MC58 менингококка серогруппы B [24] в качестве гена NMB1994 (номер доступа в GenBank GI:7227256; в настоящем документе SEQ ID NO: 5). Последовательности антигена NadA из многих штаммов были опубликованы после этого, и активность белка в качестве адгезина Neisserial была убедительно подтверждена. Также было сообщено о различных иммуногенных фрагментах NadA. В ссылке 28 было подтверждено, что данный белок является адгезином, и он был назван NadA.NadA antigen was included in the published genomic sequence for serogroup B meningococcus strain MC58 [24] as the NMB1994 gene (GenBank accession number GI: 7227256; SEQ ID NO: 5 herein). NadA antigen sequences from many strains were published thereafter, and the activity of the protein as a Neisserial adhesive was convincingly confirmed. Various immunogenic fragments of NadA have also been reported. In link 28, it was confirmed that this protein is adhesin, and it was named NadA.
Предпочтительные антигены NadA для применения в изобретении содержат аминокислотную последовательность: (a) имеющую 70% или более идентичности (например, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или более) с SEQ ID NO: 5; и/или (b) содержащую фрагмент из по меньшей мере 'n' последовательных аминокислот SEQ ID NO: 5, где 'n' составляет 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты (b) содержат эпитоп из SEQ ID NO: 5.Preferred NadA antigens for use in the invention comprise an amino acid sequence: (a) having 70% or more identities (e.g. 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% or more) with SEQ ID NO: 5; and / or (b) comprising a fragment of at least 'n' consecutive amino acids of SEQ ID NO: 5, where 'n' is 7 or more (e.g., 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 or more). Preferred fragments (b) contain the epitope of SEQ ID NO: 5.
Наиболее эффективные антигены NadA могут вызывать выработку антител, которые после введения индивидууму могут связываться с полипептидом менингококка, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Предпочтительные антигены NadA для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител к менингококку после введения индивидууму. Одним таким фрагментом является SEQ ID NO: 10.The most effective NadA antigens can produce antibodies that, after administration to an individual, can bind to a meningococcal polypeptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5. Preferred NadA antigens for use in the invention can produce bactericidal antibodies to meningococcus after administration to an individual. One such fragment is SEQ ID NO: 10.
Везикулы наружной мембраныOuter membrane vesicles
В некоторых вариантах осуществления иммуногенная композиция не содержит везикулы наружной мембраны менингококка (OMVs). Однако в других вариантах осуществления иммуногенная композиция включает OMVs менингококка. В таких вариантах осуществления, содержащих OMV, композиция включает по меньшей мере один антиген из fHbp, NHBA и/или NadA в не-OMV форме, например, в растворимой форме. Таким образом, эти композиции получают посредством смешивания OMVs с одним или несколькими растворимым(и) антигеном(ами), что контрастирует с подходом, предпринятым в ссылках 29 и 30.In some embodiments, the implementation of the immunogenic composition does not contain mesococcus outer membrane vesicles (OMVs). However, in other embodiments, the immunogenic composition comprises OMVs of meningococcus. In such OMV containing embodiments, the composition comprises at least one antigen from fHbp, NHBA and / or NadA in a non-OMV form, for example, in soluble form. Thus, these compositions are prepared by mixing OMVs with one or more soluble antigen (s), which contrasts with the approach taken in
Где композиция включает OMVs, эти OMVs могут быть любой портеолипосомной везикулой, полученной посредством разрушения или пузырения наружной мембраны менингококка для образования из нее везикул, которые сохраняют антигены из наружной мембраны. Таким образом, этот термин включает, например, OMVs (иногда, обозначаемые как 'пузырьки'), микровезикулы (MVs) и 'нативные OMVs' ('NOMVs'). В данной области известны различные такие везикулы (например, см. ссылки от 31 до 45) и любые из них могут быть включены в композицию по изобретению.Where the composition includes OMVs, these OMVs can be any porteoliposome vesicle obtained by disrupting or blistering the outer membrane of a meningococcus to form vesicles from it that retain antigens from the outer membrane. Thus, this term includes, for example, OMVs (sometimes referred to as 'vesicles'), microvesicles (MVs) and 'native OMVs' ('NOMVs'). Various such vesicles are known in the art (for example, see references 31 to 45) and any of them may be included in the composition of the invention.
Дополнительные антигены менингококкаAdditional meningococcal antigens
Композиция может включать один или несколько дополнительных антигенов белка менингококка, таких как HmbR, NspA, NhhA, App, Omp85, TbpA, TbpB и/или Cu,Zn-супероксиддисмутаза.The composition may include one or more additional meningococcal protein antigens, such as HmbR, NspA, NhhA, App, Omp85, TbpA, TbpB and / or Cu, Zn-superoxide dismutase.
Композиция может включать один или несколько антигенов сахарида менингококка, которые, как правило, конъюгированы с носителем белков. Таким образом, например, композиция могла бы включать один или несколько капсулярных сахаридов из серогрупп A, C, W135 и/или Y. Например, композиция могла бы включать конъюгаты, которые присутствуют в продуктах MENVEO, MENACTRA или NIMENRIX (все из которых включают конъюгрованные капсулярные сахариды для каждой из серогрупп A, C, W135 и Y).The composition may include one or more meningococcal saccharide antigens, which are typically conjugated to a protein carrier. Thus, for example, the composition could include one or more capsular saccharides from serogroups A, C, W135 and / or Y. For example, the composition could include conjugates that are present in MENVEO, MENACTRA or NIMENRIX products (all of which include conjugated capsular saccharides for each of the serogroups A, C, W135 and Y).
Антигены, не относящиеся к менингококкуNon-meningococcal antigens
Композиция может включать один или несколько антигенов, не относящихся к менингококку. Например, она может включать один или несколько из: (a) антиген из Streptococcus pneumoniae, такой как сахарид (как правило, конъюгированный), как в продуктах PREVNAR и SYNFLORIX; (b) антиген из вируса гепатита B, такой как поверхностный антиген HBsAg; (c) антиген из Bordetella pertussis, такой как голотоксин коклюша (PT) и филаментный гемагглютинин (FHA) из B. pertussis, необязательно также в комбинации с пертактином и/или агглютиногенами 2 и 3; (d) антиген дифтерии, такой как дифтерийный анатоксин; (e) антиген столбняка, такой как столбнячный токсин; (f) сахаридный антиген из Haemophilus influenzae B (Hib), как правило, конъюгированный; и/или (г) инактивированные антигены полиовирусов.The composition may include one or more non-meningococcal antigens. For example, it may include one or more of: (a) an antigen from Streptococcus pneumoniae, such as a saccharide (usually conjugated), as in PREVNAR and SYNFLORIX products; (b) an antigen from hepatitis B virus, such as the HBsAg surface antigen; (c) an antigen from Bordetella pertussis, such as pertussis holotoxin (PT) and filament hemagglutinin (FHA) from B. pertussis, optionally also in combination with pertactin and / or
Неантигенные компонентыNon-Antigenic Components
В дополнение к этим антигенам иммуногенная композиция по изобретению, как правило, включает фармацевтически приемлемый носитель, и тщательная дискуссия о таких носителях доступна в ссылке 46.In addition to these antigens, the immunogenic composition of the invention typically includes a pharmaceutically acceptable carrier, and a thorough discussion of such carriers is available in reference 46.
pH композиции, как правило, находится между 6 и 8, и более предпочтительно между 6,5 и 7,5 (например, приблизительно 7). Стабильный pH может поддерживаться посредством применения буфера, например буфера Tris, цитратного буфера, фосфатного буфера или гистидинового буфера. Таким образом, композиция, как правило, включает буфер.The pH of the composition is typically between 6 and 8, and more preferably between 6.5 and 7.5 (for example, approximately 7). A stable pH can be maintained by using a buffer, for example, Tris buffer, citrate buffer, phosphate buffer or histidine buffer. Thus, the composition typically includes a buffer.
Композиция может быть стерильной и/или не содержащей пирогены. Композиция может быть изотонической в отношении людей.The composition may be sterile and / or pyrogen free. The composition may be isotonic with respect to humans.
Композиция содержит иммунологически эффективное количество антигена(ов). «Иммунологически эффективное количество» представляет собой количество, которое, будучи введенным индивидууму, является эффективным для индукции выработки гуморального иммунного ответа против антигена. Это количество может варьировать в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, нуждающегося в лечении, его возраста, способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела, степени желаемой защиты, состава вакцины, оценки лечащего врача медицинской ситуации и других релевантных факторов. Ожидается, что это количество располагается в относительно широком диапазоне, который можно определять посредством общепринятых испытаний. Содержание антигенов в композициях по изобретению, как правило, выражается в терминах массы белка на дозу. Эффективной может быть доза 10-500 мкг (например, 50 мкг) на антиген.The composition contains an immunologically effective amount of antigen (s). An “immunologically effective amount” is an amount that, when administered to an individual, is effective for inducing the production of a humoral immune response against an antigen. This amount may vary depending on the health and physical condition of the individual in need of treatment, his age, the ability of the individual's immune system to synthesize antibodies, the degree of protection desired, the composition of the vaccine, the assessment of the attending physician of the medical situation and other relevant factors. It is expected that this amount is located in a relatively wide range that can be determined through conventional tests. The antigen content of the compositions of the invention is typically expressed in terms of protein weight per dose. A dose of 10-500 mcg (e.g., 50 mcg) per antigen may be effective.
Иммуногенные композиции могут включать иммунологический адъювант. Таким образом, например, они могут включать адъювант на основе соли алюминия или эмульсию «масло-в-воде» (например, эмульсию сквален-в-воде). Подходящие соли алюминия включают гидроксиды (например, оксигидроксиды), фосфаты (например, гидроксифосфаты, ортофосфаты), (например, см. главы 8 и 9 ссылки 47) или их смеси. Соли могут принимать любую подходящую форму (например, гелевую, кристаллическую, аморфными и т.д.), при этом адсорбция антигена на соли является предпочтительной. Концентрация Al+++ в композиции для введения пациенту составляет предпочтительно менее чем 5 мг/мл, например ≤4 мг/мл, ≤3 мг/мл, ≤2 мг/мл, ≤1 мг/мл и т.д. Предпочтительный диапазон составляет от 0,3 до 1 мг/мл. Предпочтительным максимумом является 0,85 мг/доза. Для использования в данном изобретении, в частности, пригодны адъюванты на основе гидроксида алюминия и фосфата алюминия.Immunogenic compositions may include an immunological adjuvant. Thus, for example, they may include an aluminum salt adjuvant or an oil-in-water emulsion (eg, squalene-in-water emulsion). Suitable aluminum salts include hydroxides (e.g., oxyhydroxides), phosphates (e.g., hydroxyphosphates, orthophosphates) (e.g., see
Композиции могут включать противомикробный препарат, в частности, при упаковке в форму для многократного приема. Противомикробные препараты, такие как тиомерсал и 2-феноксиэтанол, широко распространены в вакцинах, но предпочтительно применяют не содержащий ртуть консервант, или консервант отсутствует вовсе.Compositions may include an antimicrobial preparation, in particular when packaged in a multiple-dose form. Antimicrobials, such as thiomersal and 2-phenoxyethanol, are common in vaccines, but preferably a mercury-free preservative is used, or there is no preservative at all.
Композиции могут содержать детергент, например твин (полисорбат), такой как твин 80. Детергенты, как правило, присутствуют в низких уровнях, например <0,01%. Композиции могут включать остаточный детергент (например, дезоксихолат) вследствие получения OMV. Количество остаточного детергента предпочтительно составляет менее чем 0,4 мкг (более предпочтительно менее чем 0,2 мкг) для каждого мкг менингококкового белка.The compositions may contain a detergent, for example tween (polysorbate), such as
Если вакцина включает LOS, количество LOS предпочтительно составляет менее чем 0,12 мкг (более предпочтительно менее чем 0,05 мкг) для каждого мкг белка.If the vaccine includes LOS, the amount of LOS is preferably less than 0.12 μg (more preferably less than 0.05 μg) for each μg of protein.
Композиции могут включать натриевые соли (например, хлорид натрия) для придания тоничности. Типичной является концентрация 10±2 мг/мл NaCl, например приблизительно 9 мг/мл.Compositions may include sodium salts (e.g., sodium chloride) to give tonicity. Typical is a concentration of 10 ± 2 mg / ml NaCl, for example about 9 mg / ml.
Введение композицииComposition Introduction
Композиции по изобретению, как правило, вводят непосредственно пациенту. Непосредственная доставка препарата может быть выполнена посредством парентеральной инъекции (например, подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутримышечно или в межклеточное пространство ткани), или посредством другого подходящего пути введения. Внутримышечное введение является предпочтительным, например, в бедро или плечо. Инъекция может быть осуществлена посредством иглы (например, гиподермальной иглы), но альтернативно может быть применена инъекция без иглы. Типичный объем для внутримышечной инъекции составляет 0,5 мл.The compositions of the invention are typically administered directly to the patient. Direct drug delivery can be accomplished by parenteral injection (for example, subcutaneously, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly or into the intercellular space of the tissue), or through another suitable route of administration. Intramuscular injection is preferred, for example, in the thigh or shoulder. Injection may be by a needle (e.g., a hypodermal needle), but alternatively, injection without a needle may be used. A typical volume for intramuscular injection is 0.5 ml.
Введение может включать режим однократной дозы, но, как правило, включает режим многократных доз. Подходящие интервалы между усиленными начальными дозами могут быть определены по стандартной методике, например, между 4-16 неделями, такими как один месяц или два месяца. BEXSERO® можно вводить в возрасте 2, 4 и 6 месяцев, или в 2, 3 и 4 месяца, с четвертой необязательной дозой в 12 месяцев.The introduction may include a single dose regimen, but typically includes a multiple dose regimen. Suitable intervals between reinforced starting doses can be determined by standard methods, for example, between 4-16 weeks, such as one month or two months. BEXSERO® can be administered at the age of 2, 4, and 6 months, or at 2, 3, and 4 months, with a fourth optional dose of 12 months.
Индивидуум, которого иммунизируют, является человеком, который может быть любого возраста, например 0-12 месяцев, 1-5 лет, 5-18 лет, 18-55 лет или более 55 лет.The immunized individual is a person who can be of any age, for example 0-12 months, 1-5 years old, 5-18 years old, 18-55 years old or more than 55 years old.
Общие положенияGeneral Provisions
В практическом осуществлении настоящего изобретения применяют, если не указано иначе, общепринятые способы химии, биохимии, молекулярной биологии, иммунологии и фармакологии, внутри данной области техники. Данные методы полностью описаны в литературе. См., например, ссылки 48-54 и т.д.In the practical implementation of the present invention, unless otherwise indicated, conventional methods of chemistry, biochemistry, molecular biology, immunology and pharmacology are used within the art. These methods are fully described in the literature. See, for example, references 48-54, etc.
Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция "содержащая" X может состоять исключительно из X или может включать что-то дополнительное, например X + Y.The term “comprising” covers “including” as well as “consisting”, for example, the composition “comprising” X may consist solely of X or may include something additional, for example X + Y.
Термин "приблизительно" в отношении числового значения x является необязательным и означает, например, x±10%.The term “about” with respect to the numerical value of x is optional and means, for example, x ± 10%.
Где изобретение относится к "эпитопу", этот эпитоп может быть эпитопом B-клетки и/или эпитопом T-клетки, но, как правило, является эпитопом B-клетки. Такие эпитопы могут быть выявлены эмпирически (например, с применением PEPSCAN [55,56] или сходными способами), или они могут быть теоретически рассчитаны (например, с применением антигенного индекса Джеймсона-Вольфа [57], подходов на основе матрицы [58], MAPITOPE [59], TEPITOPE [60,61], нейронных сетей [62], OptiMer и EpiMer [63, 64], ADEPT [65], Tsites [66], гидрофильности [67], антигенного индекса [68] или способов, описанных в ссылках 69-73 и т.д.). Эпитопы являются частями антигена, которые распознаются посредством и связываться с антигенсвязывающими участками антител или рецепторов T-клеток, и они могут также обозначаться как «антигенные детерминанты».Where the invention relates to an “epitope”, this epitope may be a B-cell epitope and / or T-cell epitope, but is typically a B-cell epitope. Such epitopes can be detected empirically (for example, using PEPSCAN [55.56] or similar methods), or they can be theoretically calculated (for example, using the Jameson-Wolf antigenic index [57], matrix-based approaches [58], MAPITOPE [59], TEPITOPE [60.61], neural networks [62], OptiMer and EpiMer [63, 64], ADEPT [65], Tsites [66], hydrophilicity [67], antigenic index [68] or methods described in references 69-73, etc.). Epitopes are parts of an antigen that are recognized by and associated with antigen-binding sites of antibodies or T-cell receptors, and they can also be referred to as “antigenic determinants”.
Ссылки на процентную идентичность последовательности между двумя аминокислотными последовательностями означают, что при выравнивании этот процент аминокислот такой же при сравнении двух последовательностей. Это выравнивание и % гомологии или идентичность последовательности можно определять с применением программного обеспечения, известного в данной области, например, такого, как описанное в разделе 7.7.18 ссылки 74. Предпочтительное выравнивание определяют посредством алгоритма поиска гомологии Смита-Ватермана с применением поиска аффинных пропусков со штрафом за создание пропуска 12 и штрафом за продление пропуска 2, матрицей BLOSUM 62. Алгоритм поиска гомологии Смита-Ватермана описан в ссылке 75.References to percent sequence identity between two amino acid sequences mean that when aligned, this percentage of amino acids is the same when comparing two sequences. This alignment and% homology or sequence identity can be determined using software known in the art, for example, such as that described in section 7.7.18 of reference 74. The preferred alignment is determined by the Smith-Waterman homology search algorithm using the search for affine omissions with a fine for creating a
Слово "по существу" не исключает "полностью", например композиция, которая "по существу не содержит" Y, может полностью не содержать Y. Где необходимо, слово "по существу" может быть исключено из определения по изобретению.The word "essentially" does not exclude "completely", for example, a composition that "essentially does not contain" Y may not completely contain Y. Where necessary, the word "essentially" may be excluded from the definition of the invention.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Чертежи отсутствуют.Drawings are missing.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Продукт BEXSERO® описан в ссылках от 1 до 3, и он включает 50 мкг каждого из NadA (подвариант 3,1), fHbp подвариант 1.1 (в качестве слитого белка GNA2091-fHbp), и NHBA подвариант 1.2 (в качестве слитого белка NHBA-GNA1030), адсорбированных на 1,5 мг гидроксида алюминия, и с 25 мкг OMVs из штамма NZ98/254 N. meningitidis.The BEXSERO® product is described in
Было получено одиннадцать штаммов MenX, выделенных между 1995 и 2007 гг. из нескольких стран. Их серотип и сероподтип [76], MLST [77] и генотип выглядели следующим образом:Eleven MenX strains isolated between 1995 and 2007 were obtained. from several countries. Their serotype and seropodotype [76], MLST [77] and genotype were as follows:
Первые 9 штаммов, все нетипируемые, в одном и том же клональном комплексе, и имеющие одинаковые вариабельную область PorA и маркер FetA и подтип fHbp (вариант 1), были из стран Африки; другие два штамма выделили во Франции.The first 9 strains, all untypical, in the same clonal complex, and having the same variable region PorA and marker FetA and subtype fHbp (option 1), were from African countries; the other two strains were isolated in France.
Для SBA сыворотки получали из клинических исследований до вакцинации и после введения вакцины BEXSERO®. Для детей протестированные образцы были от 40 детей, которые получили или три иммунизации, или три иммунизации плюс одну бустер-инъекцию. Для других возрастных групп сгруппированные сыворотки были от 12 подростков или 23 взрослых индивидуумов, вакцинированных с применением двух доз. Большинство взрослых индивидуумов уже получали квадривалентную полисахаридную вакцину (ACWY). Поликлональную сыворотку кролика против капсулярного сахарида серогруппы X применяли в качестве положительного контроля.For SBA, serum was obtained from clinical studies before vaccination and after administration of the BEXSERO® vaccine. For children, the tested samples were from 40 children who received either three immunizations or three immunizations plus one booster injection. For other age groups, grouped sera were from 12 adolescents or 23 adult individuals vaccinated with two doses. Most adult individuals have already received the quadrivalent polysaccharide vaccine (ACWY). Rabbit polyclonal serum against serogroup X capsular saccharide was used as a positive control.
Комплемент человека применяли для SBA анализов, с сывороткой от вакцинированного индивидуума (hSBA) и поликлональной сывороткой, применяемой в качестве контроля. Защиту определяли как титр от 4 для hSBA [78]. Ответ на вакцину подсчитывали или как процент hSBA титров по меньшей мере с 8-кратным для штаммов, которые демонстрировали ответ <4 до вакцинации, или как 4-кратным увеличением для штаммов, которые демонстрировали ответ по меньшей мере 4 до вакцинации. SBA титры представляли собой следующие значения:The human complement was used for SBA analyzes, with serum from the vaccinated individual (hSBA) and polyclonal serum used as a control. Protection was defined as a titer of 4 for hSBA [78]. The vaccine response was calculated either as a percentage of hSBA titers with at least 8-fold for strains that showed a response <4 before vaccination, or as a 4-fold increase for strains that showed a response of at least 4 before vaccination. SBA titers were as follows:
Таким образом, все изоляты имели титры SBA ≥128 с применением поликлональной противокапсульной сыворотки. У детей все преиммунизационные титры были ниже чем 8 (титр hSBA, который коррелировал с защитой). Чуть более высокие преиммунизационные титры наблюдали у подростков и взрослых индивидуумов.Thus, all isolates had SBA titers ≥128 using polyclonal anticapsule serum. In children, all pre-immunization titers were lower than 8 (hSBA titer, which correlated with protection). Slightly higher pre-immunization titers were observed in adolescents and adult individuals.
После вакцинации hSBA титры возрастали при всех протестированных режимах и возрастных группах, против всех изолятов из Африки. Для изолятов с титрами по меньшей мере 4 до вакцинации, 4-кратное повышение hSBA титров наблюдали во всех случаях, кроме касающихся штамма LNP14355 (3-кратное повышение). В отличие от штаммов из Африки, два изолята из Франции не были убиты посредством постиммунизационных сывороток, хотя SBA титры повышались во всех случаях.After hSBA vaccination, titers increased in all tested regimens and age groups, against all isolates from Africa. For isolates with titers of at least 4 prior to vaccination, a 4-fold increase in hSBA titers was observed in all cases except for strain LNP14355 (3-fold increase). Unlike strains from Africa, two isolates from France were not killed by post-immunization sera, although SBA titers increased in all cases.
Таким образом, штаммы MenX, вызывающие менингококковый менингит (по меньшей мере, для штаммов из Африки, выделенных между 1995 и 2007 гг.), могут быть охвачены вакциной 4CMenB BEXSEROR. Охват этих изолятов был хорошо теоретически рассчитан на основе их типа варианта fHbp.Thus, MenX strains causing meningococcal meningitis (at least for strains from Africa isolated between 1995 and 2007) can be covered by 4CMenB BEXSEROR vaccine. The coverage of these isolates was well theoretically calculated based on their type of fHbp variant.
Следует понимать, что изобретение описано выше только в качестве примера и модификации могут быть сделаны при сохранении объема и сущности изобретения.It should be understood that the invention is described above by way of example only and modifications may be made while maintaining the scope and spirit of the invention.
ССЫЛКИLINKS
[1] Bai et al. (2011) Expert Opin Biol Ther. 11:969-85.[1] Bai et al. (2011) Expert Opin Biol Ther. 11: 969-85.
[2] Su & Snape (201 1) Expert Rev Vaccines 10:575-88.[2] Su & Snape (201 1) Expert Rev Vaccines 10: 575-88.
[3] Gorringe & Pajon (2012) Human Vaccines & Immunotherapeutics 8:1-10.[3] Gorringe & Pajon (2012) Human Vaccines & Immunotherapeutics 8: 1-10.
[4] Giuliani et al. (2006) PNAS USA 103:10834-9.[4] Giuliani et al. (2006) PNAS USA 103: 10834-9.
[5] Borrow et al. (2006) Vaccine. 24:5093-107.[5] Borrow et al. (2006) Vaccine. 24: 5093-107.
[6] Rodriguez et al. (2002) Clin Vaccine Immunol 9:109-14.[6] Rodriguez et al. (2002) Clin Vaccine Immunol 9: 109-14.
[7] Borrow & Carlone (2001) Methods in Molecular Medicine 66:289-304.[7] Borrow & Carlone (2001) Methods in Molecular Medicine 66: 289-304.
[8] Martin et al. (2005) Vaccine 23:2218-21.[8] Martin et al. (2005) Vaccine 23: 2218-21.
[9] Borrow et al. (2005) Clin Diag Lab Immunol 12:970-6.[9] Borrow et al. (2005) Clin Diag Lab Immunol 12: 970-6.
[10] Tzeng et al. (2003) Infect Immun 71:6712-20.[10] Tzeng et al. (2003) Infect Immun 71: 6712-20.
[11] Gagneux et al. (2002) Emerging Infect Dis 8:462-6.[11] Gagneux et al. (2002) Emerging Infect Dis 8: 462-6.
[12] WO 2005/102384.[12] WO 2005/102384.
[13] Jiang et al. (2010) Vaccine 28:6086-93.[13] Jiang et al. (2010) Vaccine 28: 6086-93.
[14] Masignani et al. (2003) J Exp Med 197:789-799.[14] Masignani et al. (2003) J Exp Med 197: 789-799.
[15] Welsch ei «/. (2004) J Immunol 172:5605-15.[15] Welsch ei "/. (2004) J Immunol 172: 5605-15.
[16] Hou et al. (2005) J Infect Dis 192(4):580-90.[16] Hou et al. (2005) J Infect Dis 192 (4): 580-90.
[17] WO 03/063766.[17] WO 03/063766.
[18] Fletcher et al. (2004) Infect Immun 72:2088-2100.[18] Fletcher et al. (2004) Infect Immun 72: 2088-2100.
[19] Zhu et al. (2005) Infect Immun 73(10):6838-45.[19] Zhu et al. (2005) Infect Immun 73 (10): 6838-45.
[20] Cantini et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:7220-7227[20] Cantini et al. (2006) J. Biol. Chem. 281: 7220-7227
[21] Madico et al. (2006) J Immunol 177:501-10.[21] Madico et al. (2006) J Immunol 177: 501-10.
[22] WO 2004/048404.[22] WO 2004/048404.
[23] WO 2009/104097.[23] WO 2009/104097.
[24] Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815.[24] Tettelin et al. (2000) Science 287: 1809-1815.
[25] WO 00/66741.[25] WO 00/66741.
[26] WO 99/57280.[26] WO 99/57280.
[27] Serruto et al. (2010) PNAS USA 107:3770-5.[27] Serruto et al. (2010) PNAS USA 107: 3770-5.
[28] Comaducci et al. (2002) J Exp Med 195:1445-54.[28] Comaducci et al. (2002) J Exp Med 195: 1445-54.
[29] Beernink et al, (2009) J Infect Dis 199:1360-8.[29] Beernink et al, (2009) J Infect Dis 199: 1360-8.
[30] Pinto et al. (201 1) Vaccine 29:7752-8.[30] Pinto et al. (201 1) Vaccine 29: 7752-8.
[31] WO 02/09643.[31] WO 02/09643.
[32] Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707.[32] Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70: 702-707.
[33] US patent 6,180,111.[33] US patent 6,180,111.
[34] WO O 1/34642.[34] WO
[35] WO 2006/046143.[35] WO 2006/046143.
[36] WO 2004/019977.[36] WO 2004/019977.
[37] European patent 001 1243.[37] European patent 001 1243.
[38] Fredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2):67-80.[38] Fredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14 (2): 67-80.
[39] WO 01/91788.[39] WO 01/91788.
[40] WO 2005/004908.[40] WO 2005/004908.
[41] WO 2011/036562.[41] WO 2011/036562.
[42] Claassen et al. (1996) Vaccine 14:1001-8.[42] Claassen et al. (1996) Vaccine 14: 1001-8.
[43] de Kleijn et al. (2000) Vaccine 18:1456-66.[43] de Kleijn et al. (2000) Vaccine 18: 1456-66.
[44] WO 03/105890.[44] WO 03/105890.
[45] WO 2006/024946[45] WO 2006/024946
[46] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.[46] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.
[47] Vaccine Design… (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.[47] Vaccine Design ... (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.
[48] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.).[48] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.).
[49] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications).[49] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications).
[50] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press).[50] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[51] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997).[51] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997).
[52] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols).[52] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols).
[53] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al, eds., 1998, Academic Press)[53] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al, eds., 1998, Academic Press)
[54] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)[54] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)
[55] Geysen et al. (1984) PNAS USA 81:3998-4002.[55] Geysen et al. (1984) PNAS USA 81: 3998-4002.
[56] Carter (1994) Methods Mol Biol 36:207-23.[56] Carter (1994) Methods Mol Biol 36: 207-23.
[57] Jameson, BA et al. 1988, CABIOS 4(1):181-186.[57] Jameson, BA et al. 1988, CABIOS 4 (1): 181-186.
[58] Raddrizzani & Hammer (2000) Brief Bioinform 1(2):179-89.[58] Raddrizzani & Hammer (2000) Brief Bioinform 1 (2): 179-89.
[59] Bublil et al. (2007) Proteins 68(1):294-304.[59] Bublil et al. (2007) Proteins 68 (1): 294-304.
[60] De Lalla et al. (1999) J. Immunol. 163:1725-29.[60] De Lalla et al. (1999) J. Immunol. 163: 1725-29.
[61] Kwok et al. (2001) Trends Immunol 22:583-88.[61] Kwok et al. (2001) Trends Immunol 22: 583-88.
[62] Brusic et al. (1998) Bioinformatics 14(2):121-30.[62] Brusic et al. (1998) Bioinformatics 14 (2): 121-30.
[63] Meister et al. (1995) Vaccine 13(6):581-91.[63] Meister et al. (1995) Vaccine 13 (6): 581-91.
[64] Roberts et al. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses 12(7):593-610.[64] Roberts et al. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses 12 (7): 593-610.
[65] Maksyutov & Zagrebelnaya (1993) Comput Appl Biosci 9(3):291-7.[65] Maksyutov & Zagrebelnaya (1993) Comput Appl Biosci 9 (3): 291-7.
[66] Feller & de la Cruz (1991) Nature 349(6311):720-1.[66] Feller & de la Cruz (1991) Nature 349 (6311): 720-1.
[67] Hopp (1993) Peptide Research 6:183-190.[67] Hopp (1993) Peptide Research 6: 183-190.
[68] Welling et al. (1985) FEBS Lett. 188:215-218.[68] Welling et al. (1985) FEBS Lett. 188: 215-218.
[69] Davenport et al. (1995) Immunogenetics 42:392-297.[69] Davenport et al. (1995) Immunogenetics 42: 392-297.
[70] Tsurui & Takahashi (2007) J Pharmacol Sci. 105(4):299-316.[70] Tsurui & Takahashi (2007) J Pharmacol Sci. 105 (4): 299-316.
[71] Tong et al. (2007) Brief Bioinform. 8(2):96-108.[71] Tong et al. (2007) Brief Bioinform. 8 (2): 96-108.
[72] Schirle et al. (2001) J Immunol Methods. 257(1-2):1-16.[72] Schirle et al. (2001) J Immunol Methods. 257 (1-2): 1-16.
[73] Chen et al. (2007) Amino Acids 33(3):423-8.[73] Chen et al. (2007) Amino Acids 33 (3): 423-8.
[74] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30.[74] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., Eds., 1987)
[75] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2:482-489.[75] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489.
[76] Abdillahi & Poolman (1988) Microb Pathog 4:27-32.[76] Abdillahi & Poolman (1988) Microb Pathog 4: 27-32.
[77] Harrison et al. (2011) Microbiology 157:2181-95.[77] Harrison et al. (2011) Microbiology 157: 2181-95.
[78] Frasch et al. (2009) Vaccine 27:B112-6.[78] Frasch et al. (2009) Vaccine 27: B112-6.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261659595P | 2012-06-14 | 2012-06-14 | |
| US61/659,595 | 2012-06-14 | ||
| PCT/IB2013/054886 WO2013186753A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Vaccines for serogroup x meningococcus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015100889A RU2015100889A (en) | 2016-07-27 |
| RU2644340C2 true RU2644340C2 (en) | 2018-02-08 |
Family
ID=48949189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015100889A RU2644340C2 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Vaccines for serogroup x meningococcus |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10376573B2 (en) |
| EP (1) | EP2861247B1 (en) |
| JP (1) | JP2015521595A (en) |
| CN (1) | CN104602704B (en) |
| AU (1) | AU2013276083B2 (en) |
| BR (1) | BR112014031386A2 (en) |
| CA (1) | CA2876138C (en) |
| ES (1) | ES2847923T3 (en) |
| MX (1) | MX357538B (en) |
| NZ (1) | NZ630133A (en) |
| RU (1) | RU2644340C2 (en) |
| WO (1) | WO2013186753A1 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112016019735A2 (en) | 2014-02-28 | 2017-10-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | fhbp, polypeptide, plasmid or other nucleic acid, host cell, membrane vesicles, and immunogenic composition |
| CN107349423B (en) * | 2014-06-24 | 2021-03-19 | 上海生物制品研究所有限责任公司 | Meningococcal antigen combination and application thereof |
| KR102626831B1 (en) | 2014-07-17 | 2024-01-22 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | Meningococcus vaccines |
| CA2954745A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fhbp polypeptides |
| CN107001450A (en) * | 2014-11-18 | 2017-08-01 | 巴斯德研究所 | It is specific to the sero-group X of Neisseria meningitidis polyclonal antibody and its purposes in diagnosis |
| EP3838918B1 (en) * | 2015-05-18 | 2022-08-31 | BiOMVis Srl | Immunogenic compositions containing bacterial outer membrane vesicles and therapeutic uses thereof |
| JP7104027B2 (en) | 2016-09-02 | 2022-07-20 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | Vaccine against gonorrhea |
| CN107151270B (en) * | 2017-03-22 | 2018-07-31 | 武汉博沃生物科技有限公司 | Recombinate Δ fHbp-NadA fusion protein carriers and its preparation method and application |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003010194A2 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-06 | Chiron Srl. | Meningococcus adhesins nada, app and orf 40 |
| RU2378010C2 (en) * | 2003-10-02 | 2010-01-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс С.Р.Л. | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
| WO2010026385A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Health Protection Agency | Outer membrane vesicle prime - protein boost vaccine |
| WO2011110634A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2848965A1 (en) | 1978-11-11 | 1980-05-22 | Behringwerke Ag | METHOD FOR PRODUCING MEMBRANE PROTEINS FROM NEISSERIA MENINGITIDIS AND VACCINE CONTAINING THEM |
| EP0273116A3 (en) | 1986-10-09 | 1990-05-02 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Gonococcal and meningococcal polypeptides, vaccines and diagnostics |
| NL8803111A (en) | 1988-12-19 | 1990-07-16 | Nederlanden Staat | Meningococcus class 1 outer-membrane protein vaccine - useful to immunise against meningococcal disease |
| EP0449958B9 (en) | 1988-12-19 | 2003-05-28 | American Cyanamid Company | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| IE912559A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-29 | Merck & Co Inc | The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same |
| CA2105382C (en) | 1991-03-14 | 1999-01-19 | Neil Goldstein | Recombinant hybrid porin epitopes |
| FR2692592B1 (en) | 1992-06-19 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | DNA fragments encoding the Neisseria meningitidis transferrin receptor subunits and methods of expressing them. |
| US5439808A (en) | 1993-07-23 | 1995-08-08 | North American Vaccine, Inc. | Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis |
| FR2720408B1 (en) | 1994-05-31 | 1996-08-14 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Fragments Tbp2 of Neisseria meningitidis. |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | Proteinase k resistant surface protein of neisseria meningitidis |
| US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
| FR2739624B1 (en) | 1995-10-10 | 1997-12-05 | Pasteur Merieux Serums Vacc | NEW NEISSERIA MENINGITIDIS TBP2 SUBUNIT |
| US6472518B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-10-29 | Centers For Disease Control And Prevention, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Invasion associated genes from Neisseria meningitidis serogroup B |
| EP0941335A2 (en) | 1996-10-31 | 1999-09-15 | Human Genome Sciences | Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences |
| US6914131B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-07-05 | Chiron S.R.L. | Neisserial antigens |
| CA2308606A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Chiron S.P.A. | Neisserial antigens |
| GB9726398D0 (en) | 1997-12-12 | 1998-02-11 | Isis Innovation | Polypeptide and coding sequences |
| AU1979599A (en) | 1998-01-14 | 1999-08-02 | Chiron S.P.A. | (neisseria meningitidis) antigens |
| BR9910089A (en) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Compositions and antigens of neisseria meningitidis |
| US20070026021A1 (en) | 1998-05-01 | 2007-02-01 | Chiron S.R.I. | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| JP2004511201A (en) | 1998-10-09 | 2004-04-15 | カイロン コーポレイション | Neisseria genome sequences and methods of using them |
| DK1185691T3 (en) | 1999-04-30 | 2009-06-22 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Genomic neonatal sequences and methods for their use |
| RU2245366C2 (en) | 1999-04-30 | 2005-01-27 | Чирон С.Р.Л. | Neisseria antigen, nucleic acid encoding its, their applying |
| EP2270174A1 (en) | 1999-05-19 | 2011-01-05 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Combination neisserial compositions |
| EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
| WO2001034642A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | University Of Iowa Research Foundation | Control of neisserial membrane synthesis |
| PT2289545T (en) | 2000-01-17 | 2016-09-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Supplemented omv vaccine against meningococcus |
| JP2003523208A (en) | 2000-01-25 | 2003-08-05 | ザ ユニバーシティ オブ クイーンズランド | Protein containing a conserved region of meningococcal surface antigen NhhA |
| PT2270030E (en) | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Heterologous expression of neisserial proteins |
| NO20002828D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Statens Inst For Folkehelse | Proteinaceous vaccine against Neisseria meningtidis serogroup and method of preparation thereof |
| MXPA03000822A (en) | 2000-07-27 | 2004-11-01 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis. |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| RU2323002C2 (en) | 2001-07-26 | 2008-04-27 | Чирон Срл. | Vaccines comprising aluminum adjuvants and histidine |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| AR045702A1 (en) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | COMPOSITIONS OF ASSISTANTS. |
| MX339524B (en) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Novel immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease. |
| GB0213622D0 (en) | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine Corporation |
| KR101239242B1 (en) | 2002-08-02 | 2013-03-11 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | Neisserial vaccine compositions comprising a combination of antigens |
| US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| WO2004065603A2 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for increasing neisseria protein expression |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| EP1618185A4 (en) | 2003-04-16 | 2009-05-27 | Wyeth Corp | Novel immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| US7731967B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-06-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compositions for inducing immune responses |
| GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
| GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
| GB0409748D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Lactoferrin cleavage |
| GB0419408D0 (en) | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
| GB0419627D0 (en) | 2004-09-03 | 2004-10-06 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| NZ555937A (en) | 2005-01-27 | 2009-05-31 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| AR064642A1 (en) * | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | POLINUCLEOTIDE VECTOR THAT INCLUDES IT RECOMBINATING CELL THAT UNDERSTANDS THE VECTOR POLYPEPTIDE, ANTIBODY, COMPOSITION THAT UNDERSTANDS THE POLINUCLEOTIDE, VECTOR, RECOMBINATING CELL POLYPEPTIDE OR ANTIBODY, USE OF THE COMPOSITION AND A COMPOSITION AND A METHOD |
| WO2008125985A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Novartis Ag | Blocking interaction between pathogen factors and factor h to inhibit hemorrhagic syndromes |
| JP5637848B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-12-10 | ノバルティス アーゲー | Formulation of meningitis vaccine |
| EP2185576A4 (en) | 2007-08-02 | 2011-01-12 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Fhbp- and lpxl1-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
| NZ587382A (en) | 2008-02-21 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Meningococcal fhbp polypeptides |
| EP2631245A1 (en) | 2008-03-10 | 2013-08-28 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use |
| EP2297578A2 (en) * | 2008-05-19 | 2011-03-23 | Novartis AG | Vaccine assays |
| AU2009288095A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Peptides presenting an epitope of a domain of factor H binding protein and methods of use |
| IT1394288B1 (en) | 2008-09-12 | 2012-06-06 | Novartis Vaccines & Diagnostic | PROTEIN IMMUNOGENES THAT LINK THE FACTOR H. |
| GB0819633D0 (en) | 2008-10-25 | 2008-12-03 | Isis Innovation | Composition |
| CA2756398A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Novartis Ag | Combinations including pneumococcal serotype 14 saccharide |
| NZ595234A (en) | 2009-03-24 | 2013-12-20 | Novartis Ag | Adjuvanting meningococcal factor h binding protein |
| GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
| BR112012010531A2 (en) | 2009-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "fhbp meningococcal modification polypeptides" |
| ES2910199T3 (en) | 2010-03-30 | 2022-05-11 | Childrens Hospital & Res Center At Oakland | Factor H-binding proteins (fHbp) with altered properties and methods of using them |
| WO2012032489A1 (en) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
| CA2810971C (en) | 2010-09-10 | 2020-11-03 | Novartis Ag | Developments in meningococcal outer membrane vesicles |
| WO2013177397A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Multivalent meningococcal conjugates and methods for preparing cojugates |
| RU2015106930A (en) | 2012-09-06 | 2016-10-20 | Новартис Аг | COMBINED VACCINES WITH THE MENINGOCOCC SEROGRAPH B AND K / D / S |
-
2013
- 2013-06-14 NZ NZ630133A patent/NZ630133A/en unknown
- 2013-06-14 AU AU2013276083A patent/AU2013276083B2/en active Active
- 2013-06-14 EP EP13747515.8A patent/EP2861247B1/en active Active
- 2013-06-14 JP JP2015516740A patent/JP2015521595A/en active Pending
- 2013-06-14 MX MX2014014576A patent/MX357538B/en active IP Right Grant
- 2013-06-14 BR BR112014031386A patent/BR112014031386A2/en not_active Application Discontinuation
- 2013-06-14 ES ES13747515T patent/ES2847923T3/en active Active
- 2013-06-14 CN CN201380031228.0A patent/CN104602704B/en active Active
- 2013-06-14 US US14/407,987 patent/US10376573B2/en active Active
- 2013-06-14 WO PCT/IB2013/054886 patent/WO2013186753A1/en active Application Filing
- 2013-06-14 CA CA2876138A patent/CA2876138C/en active Active
- 2013-06-14 RU RU2015100889A patent/RU2644340C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003010194A2 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-06 | Chiron Srl. | Meningococcus adhesins nada, app and orf 40 |
| RU2378010C2 (en) * | 2003-10-02 | 2010-01-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс С.Р.Л. | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
| WO2010026385A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Health Protection Agency | Outer membrane vesicle prime - protein boost vaccine |
| WO2011110634A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| BAI X. ET AL. Recombinant protein meningococcal serogroup B vaccine combined with outer membrane vesicles. Expert Opin. Biol. Ther. 2011, V.11, No.7, P.969-985. * |
| BEERNINK P. T., ET AL. Meningococcal Factor H-Binding Protein Variants Expressed by Epidemic Capsular Group A, W-135, and X Strains from Africa. JID, 2009, V.199, P.1360-1368. * |
| BEERNINK P. T., ET AL. Meningococcal Factor H-Binding Protein Variants Expressed by Epidemic Capsular Group A, W-135, and X Strains from Africa. JID, 2009, V.199, P.1360-1368. PAJON R. ET AL. Meningococcal Factor H Binding Proteins in Epidemic Strains from Africa: Implications for Vaccine Development. PLOS. 2011, V.5, I.9, e1302, P.1-13. PINTO V.B., ET AL. An experimental outer membrane vesicle vaccine from N. meningitidis serogroup B strains that induces serum bactericidal activity to multiple serogroups. Vaccine. 2011, V.29, P.7752- 7758. BAI X. ET AL. Recombinant protein meningococcal serogroup B vaccine combined with outer membrane vesicles. Expert Opin. Biol. Ther. 2011, V.11, No.7, P.969-985. * |
| PAJON R. ET AL. Meningococcal Factor H Binding Proteins in Epidemic Strains from Africa: Implications for Vaccine Development. PLOS. 2011, V.5, I.9, e1302, P.1-13. * |
| PINTO V.B., ET AL. An experimental outer membrane vesicle vaccine from N. meningitidis serogroup B strains that induces serum bactericidal activity to multiple serogroups. Vaccine. 2011, V.29, P.7752- 7758. * |
| SERRUTO D. ET AL. Neisseria meningitidis GNA2132, a heparin-binding protein that induces protective immunity in humans. PNAS. 2010, V.107, No.8, P.3770-3775;. * |
| VU D.M. ET AL. Cooperative Serum Bactericidal Activity Between Human Antibodies to Meningococcal Factor H Binding Protein and Neisserial Heparin Binding Antigen. Vaccine. 2011, V.29, No.10, P.1968-1973;. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2014014576A (en) | 2015-02-12 |
| CN104602704A (en) | 2015-05-06 |
| CA2876138A1 (en) | 2013-12-19 |
| MX357538B (en) | 2018-07-13 |
| US20160166674A1 (en) | 2016-06-16 |
| CN104602704B (en) | 2019-08-06 |
| BR112014031386A2 (en) | 2017-08-01 |
| ES2847923T3 (en) | 2021-08-04 |
| AU2013276083B2 (en) | 2018-04-05 |
| US10376573B2 (en) | 2019-08-13 |
| RU2015100889A (en) | 2016-07-27 |
| AU2013276083A1 (en) | 2014-12-18 |
| EP2861247B1 (en) | 2020-12-09 |
| EP2861247A1 (en) | 2015-04-22 |
| CA2876138C (en) | 2023-09-19 |
| NZ630133A (en) | 2016-10-28 |
| WO2013186753A1 (en) | 2013-12-19 |
| JP2015521595A (en) | 2015-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2644340C2 (en) | Vaccines for serogroup x meningococcus | |
| DK2682126T3 (en) | GNA1870-based vesicle vaccines for broad-spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis | |
| Moe et al. | Differences in surface expression of NspA among Neisseria meningitidis group B strains | |
| US20050244436A1 (en) | Combination Neisserial compositions | |
| US20210277069A1 (en) | Modified meningococcal fhbp polypeptides | |
| CA2416137A1 (en) | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis | |
| JP2015505309A (en) | Adjuvanted combination of meningococcal factor H binding protein | |
| JP2022133431A (en) | Vaccines for neisseria gonorrhoeae | |
| AU2017319218B2 (en) | Modified factor H binding protein | |
| WO2007112702A2 (en) | Pharmaceutical composition containing the nmb0938 protein | |
| RU2244749C2 (en) | Composition for treatment or prophylaxis of infection caused by microorganism neisseria | |
| WO2023232807A1 (en) | Immunogenic composition | |
| Rappuoli et al. | Meningococcal conjugate and protein-based vaccines | |
| EA046480B1 (en) | MODIFIED MENINGOCOCCAL fHbp POLYPEPTIDES | |
| WO2007073706A2 (en) | Carbohydrate-mimetic peptides and use thereof in pharmaceutical formulations | |
| WO2009000217A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing the protein nmb1796 |