RU2644250C2 - Лекарственное средство с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов - Google Patents
Лекарственное средство с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2644250C2 RU2644250C2 RU2015113776A RU2015113776A RU2644250C2 RU 2644250 C2 RU2644250 C2 RU 2644250C2 RU 2015113776 A RU2015113776 A RU 2015113776A RU 2015113776 A RU2015113776 A RU 2015113776A RU 2644250 C2 RU2644250 C2 RU 2644250C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substances
- trion
- perhydropyrimidine
- yield
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов. Лекарственное средство представляет собой соединение класса перимидинонов производных салицилового альдегида и пергидропиримидин-2,4,6-трионов общей формулы
где X1, X3 выбраны из группы: H, галоген, NO2; X2, X4 представляют собой Н; Z выбран из группы: O, NNH2, NOH, пергидропиримидин-5-илиден-2,4,6-трион, замещенный по атому азота метильной, аллильной, метоксибензильной, фенильной группой; Y выбран из группы: Н, Na, Li, K. Осуществление изобретения позволяет получить новые химические соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и большей широтой действия. 4 пр., 3 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно - к синтетическим биологически активным веществам, получаемым на основе пергидропиримидин-2,4,6-трионов (барбитуровых кислот) и производных салицилового альдегида, обладающим противомикробной активностью, и способу их синтеза. Заявляемые вещества представляют собой продукты конденсации производных салицилового альдегида с барбитуровой кислотой, N-замещенных барбитуровыми кислотами, или другие новые производные салицилового альдегида.
Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемых веществ, все их таутомерные и солевые формы, а также аддукты с органическими кислотами.
Вещества предназначены для использования в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных инфекционными заболеваниями, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Вещества могут применяться как в индивидуальном виде, так и в виде их фармакологически приемлемых солей, комплексов, а также в комбинации с другими препаратами и комплексами.
Предшествующий уровень техники
В современной литературе отмечается внимание к производным барбитуровых кислот в связи с их воздействием на различные ферментные системы [2 - Novae L., Kovac В. Electronic structure and biological activity: barbiturates end thiobarbiturates // Chem. Phys. Lett. 2010, 493, 242-244]. Значительный интерес представляют 5-арилиденпроизводные барбитуровых кислот, обладающих антиконвульсантной, антимикробной, спазмолитической, жаропонижающей и противоопухолевой активностью [3 - Sans R.G., Chosas M.G. // Pharmazie, 1988, Bd 43, N 12, S. 827-829]. Появляются новые работы по изучению антибактериальных свойств 5-арилиденбарбитуровых кислот [4 - Yan Q., Cao R., Yi W., Chen Z., Wen H, Ma L, Song H. // Inhibitory effects of 5-arylidene barbiturate derivatives on mushroom tyrozinase and their antibacterial activity // Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 4235-4243].
Ранее у многих других 5-арилиденбарбитуровых кислот были выявлены ценные биологические свойства - пестицидные, противоопухолевые, антимикробные, иммуносупрессивные, ноотропные, антигипертензионные и антиаллергические [5 - Singh A., Mohan R.R., Misra V.S. // Indian Drugs.,1985, Vol. 22, N 8, P. 418-422 (Chemical Abstracts, Vol. 104, 129855 c).
6 - Singh S., Gupta G.P., Shanker K. // Indian J. Chem., 1985, Vol. 24B, N 10, P. 1094-1097.
7 - Singh A., Misra V.S. // Pharmacol. Res., 1989, Vol. 21, N 1, P. 59-64 (Chemical Abstracts, Vol. 111, 49906z).
8 - Kumar P., Nath C., Agarwal J.C., Bhargava K.P., Shanker K. // Indian J. Chem., 1983, Vol. 22B, N 9, P. 955-958.
9 - Патент Японии, M. кл. A61K 31/505, No 05213755, заявлен 07.02.1992 (92/56671), опубликован 24.08.1993 (Chemical Abstracts, 1993, Vol. 119, 262520 r).
10 - Kumar A., Singh S., Saxena A.K., Shanker K. // Indian J. Chem., Sect. 1988, Vol. 27, N 5, P. 443-447.
11 - Hirota K., Fukazawa Т., Isobe Y., Morita Н., 3аявка ЕПВ No. 546661, M кл. C07D 239/62, заявлен 09.10.1991 (91/290538), опубликован 16.06.1993 (Chemical Abstracts, Vol. 119. 180814a)].
Приведенные выше документы свидетельствуют о перспективности поиска новых антибактериальных агентов в ряду барбитуровых кислот и в частности, среди 5-арилиденпроизводных барбитуровой кислоты.
Высокая изменчивость бактерий, приводящая к появлению и быстрому распространению устойчивости к антибиотикам, не позволяет достичь достаточного клинического эффекта в лечении большого количества вызываемых ими заболеваний различной локализации. Медицина нуждается в появлении новых лекарственных средств, не имеющих аналогов и, как следствие, циркуляции устойчивых клонов. Выявленные особенности жизни микробов в биопленках также показали необходимость отбора антимикробных препаратов с новыми свойствами.
Staphylococcus aureus является одним из наиболее опасных микроорганизмов, с которыми сталкивается сегодняшняя медицина, представляя собой значительную часть всех антибиотикоустойчивых штаммов. Это становится очевидным благодаря возросшей роли метициллин-устойчивых форм во внебольничных инфекциях. Более того, многие из этих штаммов могут вызывать инфекции, угрожающие жизни даже здоровых людей. Это объясняет в значительной степени на том наблюдении, что в США более 100000 пациентов страдают от инфекций, вызванных метициллин-устойчивыми формами Staphylococcus aureus (MRSA), приводящими к фатальному результату приблизительно в 20000 случаев [http://www.ndhealth.gov/ disease/Documents/Resources/MRSA%20Book/MRSAVRE.pdf]. Пoявление антибиотикоустойчивых штаммов создало срочную потребность в новых антибактериальных агентах.
Прототипом изобретения, т.е. веществом, наиболее близким по биологическому действию к заявляемому средству, был выбран антибиотик ампициллин. Пенициллины ингибируют один из ферментов, вовлеченных в синтез бактериальной клеточной стенки. Возникшая в результате этого нестабильность клеточной стенки ведет к лизису микроорганизмов.
Ампициллин представляет собой соединение:
6-[[(2R)-aminophenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2carboxylic acid,
см.: [http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=6249].
Ампициллин - антибиотик широкого спектра действия, но он не действует на метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA), микобактерии и грибы, плохо проникает в бактериальные биопленки [Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:114-122; Anderl, J. N., Franklin M. J., Stewart, P. S. Role of antibiotic penetration limitation in Klebsiella pneumoniae biofilm resistance to ampicillin and ciprofloxacin. Antimicrob. Agents Chemother. 2000. 44:1818-1824].
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является получение новых химических соединений, обладающих более высокой антибактериальной активностью и большей широтой действия.
Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза новых противомикробных веществ общей формулы (1)
где X1, Х3 выбраны из группы: H, галоген; NO2;
Х2, Х4 представляют собой H;
Z выбран из группы: О, NNH2, NOH, пергидропиримидин-5-илиден-2,4,6-трион, замещенный по атому азота метильной, аллильной, метоксибензильной, фенильной группой;
Y выбран из группы: H, Na, Li, K.
Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемых веществ, все их таутомерные и солевые формы, а также аддукты с органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, пропионовая, молочная, бензойная, салициловая.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию "Новизна" (N).
Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «Изобретательский уровень» (IS).
Краткое описание чертежей
В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи.
Лучший вариант осуществления изобретения
Для решения поставленной задачи предпочтительны вещества, указанные в таблице 1.
Заявляемые вещества 1-16 синтезируют в соответствии со схемой 1, вещества 17-19 - в соответствии со схемой 2, а вещества 20-21 - со схемой 3. Расшифровка радикалов в структуре заявляемых веществ приведена в Таблице 1.
5: R=H (a), CH3 (b), CH2CH=CH2 (с), 4-метоксибензил (d), Ph (е)
6: Х2=Х4=H;
Х1=Х3=Br (a); Х1=Х3=Cl (b); Х1=Х3=H (с);
Х1=Н, X3=Br (d); Х1=Н, X3=С1 (е); Х1=H, X3=NO2 (f);
Х1=Br, X3=NO2 (g); Х1=Cl, X3=NO2 (h); X1=X3=I (j);
X1=I, X3=NO2 (k); X1=Br, X3=I (1); X1=I, X3=Br (m).
Синтез заявляемых веществ 1-16 по схеме 1 в общем виде включает в себя три основных этапа:
1) Получают N-алкилмочевину (3) из соли соответствующего алкиламина (2) и цианата калия в водном растворе.
2) Получают соответствующее производное барбитуровой кислоты 5 путем циклоконденсации N-алкилмочевины 3 с диэтилмалонатом (4) в присутствии алкоголята натрия.
3) Получают заявляемое вещество 1-16 конденсацией производного барбитуровой кислоты 5 с соответствующим 2-гидроксибензальдегидом (6).
В случае получения веществ 1-12 в качестве промежуточного соединения (5) используется барбитуровая кислота (5а, R=H), которая является доступным реагентом и поэтому первых двух этапов синтеза не требуется, то есть синтез веществ 1-12 осуществляется в одну стадию.
Заявляемые вещества 17-19 получают по схеме 2 путем обработки соответствующего производного 2-гидроксибензальдегида (6) водно-спиртовым раствором щелочи YOH, где Y - Li, Na или K.
Заявляемые вещества 20, 21 получают по схеме 3 путем обработки соответствующего производного 2-гидроксибензальдегида (6) гидразин гидратом или гидроксиламином в спиртовом растворе с последующей обработкой спиртовым раствором щелочи YOH, где Y - Li, Na или K.
Способ является общим для всех членов группы.
Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами синтеза промежуточных веществ, примерами синтеза заявленного вещества, таблицами выходов и характеристик целевых веществ, экспериментами по изучению биологических свойств и таблицами результатов экспериментов по определению биологических свойств заявляемых веществ, где:
пример 1 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (получение целевых веществ 1-12);
пример 2 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (получение целевых веществ 13-16);
пример 3 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (получение целевых веществ 17-19);
пример 4 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (получение целевых веществ 20-21);
эксперимент 1 - определение антибактериальной активности;
эксперимент 2 - определение активности заявляемых веществ против резистентных бактериальных штаммов;
эксперимент 3 - определение острой токсичности;
таблица 1 - структура заявляемых производных (1-21);
таблица 2 - данные спектров 1H ЯМР целевых веществ (1-21);
таблица 3 - данные элементного анализа целевых веществ (1-21).
Пример 1. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 5-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2.4,6-триона (1а).
0.01 моль (1.28 г) барбитуровой кислоты (5а) растворяли при нагревании в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.011 моль (3.08 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (6а) и полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 36 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 3.3 г продукта 1а виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 255-260°C (с разл.). Выход 77% от теоретического.
По аналогичной методике из барбитуровой кислоты (5а) и соответствующего альдегида (6) получали:
5-(3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (2), Тпл 260-263°C (с разл.), выход 71% от теоретического;
5-(5-бром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (3), Тпл 256-258°C (с разл.), выход 74% от теоретического;
5-(5-хлор-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (4), Тпл 260-263°C (с разл.), выход 75% от теоретического;
5-(5-нитро-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (5), Тпл 240-245°C (с разл.), выход 70% от теоретического;
5 -(3-бром-5-нитро-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (7), Тпл 241-243°C (с разл.), выход 66% от теоретического;
5-(3-хлор-5-нитро-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (8), Тпл 241-245°C (с разл.), выход 69% от теоретического;
5-(3,5-дииод-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (9), Тпл 251-265°C (с разл.), выход 79% от теоретического;
5-(3-иод-5-нитро-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (1к) (10), Тпл 233-236°C (с разл.), выход 61% от теоретического;
5-(3-бром-5-иод-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (11), Тпл 255-259°C (с разл.), выход 68% от теоретического;
5-(3-иод-5-бром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион Тпл 260-264°C (с разл.), выход 70% от теоретического.
Пример 2. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 1-метил-5-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-триона (13) (Схема 1).
2.1. 1-Метилмочевина (3а). 0.1 Моль (6.7 г) метиламина хлоргидрата (2) растворяли при нагревании до 50°С в 30 мл воды. К раствору приливали при перемешивании раствор 0.11 моль (8.1 г) цианата калия в 35 мл воды, полученную смесь нагревали 15 мин и упаривали досуха на водяной бане. Остаток экстрагировали изопропанолом и экстракт упаривали досуха в вакууме до постоянного веса. Получили 6.2 г продукта 3а с Тпл 89°C. Выход 88% от теоретического.
2.2. 1-Метилбарбитуровая кислота (5b). В 60 мл безводного метанола растворяли 0.2 моль (4.6 г) металлического натрия. К полученному раствору прибавляли 0.1 моль (16 г) диэтилмалонового эфира (4) и перемешивали 5 мин. Затем прибавляли 0.1 моль (7.2 г) N-метилмочевины (3b R=CH3) и кипятили смесь 3 ч с обратным холодильником при перемешивании. Затем отгоняли 2/3 метанола, охлаждали смесь до 25°C и прибавляли 25 мл воды. Раствор подкисляли HCl до pH 1 и выдерживали при 10°C, выпавший осадок фильтровали, промывали холодной водой и сушили. Получили 11.5 г 1-метилбарбитуровой кислоты 5b с Тпл 142-143°C. Выход 83% от теоретического.
2.3. 1-Метил-5-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)пергидро-пиримидин-2,4,6-трион (13)
Из 1-метилбарбитуровой кислоты 5b и 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (6а) по методике, аналогичной описанной в Примере 1, получали заявляемое вещество 9 с Тпл 202-205°C, выход 74% от теоретического.
По методике, аналогичной описанной в Примере 2, в соответствии со Схемой 1 получали замещенные барбитуровые кислоты 5b-d, которые конденсировали с 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегидом (6а) и получали:
1-аллил-5-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (14) с Тпл 206-210°C, выход 69% от теоретического.
1-(4-метоксибензил)-5-(3,5-бром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (15) с Тпл 205-207°C, выход 66% от теоретического.
1-фенил-5-(3,5-бром-2-гидроксибензилиден)пергидропиримидин-2,4,6-трион (16) с Тпл 226-229°C, выход 70% от теоретического.
Пример 3. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 2-формил-4,6-дибромфенолята натрия (17), (Схема 2).
К раствору 0.01 моль (2.80 г) 3,5-дибром-2-гидрокси-бензальдегида (5а) в метаноле прибавляли водно-метанольный раствор 0.01 моль (0.4 г) едкого натра и полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали метанолом, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 2.9 г продукта 17 в виде желтого мелкокристаллического порошка с Тпл 260-262°C (с разл.). Выход 90% от теоретического.
По методике, аналогичной Примеру 2.3, из 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (5а) и гидроксида лития получали:
2-формил-4,6-дибромфенолят лития (18) с Тпл 259-260°C, выход 85% от теоретического.
По методике, аналогичной Примеру 2.3, из 3-бром-5-нитро-2-гидроксибензальдегида (5ж) и едкого кали получали:
2-формил-4-бром-6-нитрофенолят калия (19) с Тпл 272-273°C, выход 88% от теоретического.
Пример 4. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (получение гидразона 2-формил-4,6-дибромфенолята натрия (20).
К раствору 0.01 моль (2.80 г) 3,5-дибром-2-гидрокси-бензальдегида (5а) в метаноле прибавляли 0.01 моль (0.5 г) гидразин гидрата, перемешивали 20 мин и затем приливали раствор 0.01 моль (0.4 г) метанольного раствора едкого натра. Полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали метанолом, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 2.56 г продукта 20 в виде желтых кристаллов с Тпл 260-262°C (с разл.). Выход 81% от теоретического.
По аналогичной методике из 3,5-дибром-2-гидрокси-бензальдегида (5а), гидроксиламина и едкого кали получали:
оксим 2-формил-4,6-дибромфенолята натрия (21) с Тпл 250°C (разл.), выход 72% от теоретического.
Эксперимент 1
Бактерии: Определение антимикробного действия веществ проводили при помощи оценки чувствительности к препаратам на плотных и жидких питательных средах. Для оценки минимальной ингибирующей концентрации использовали метод серийных разведений согласно рекомендациям CLSI (Clinical Laboratories and Standards Institute, ранее National Committee for Clinical Laboratory Standards) (Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa., 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute).
Эксперимент 2
Использованы штаммы грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 29213, метициллин-устойчивый штамм S.aureus (MRSA) 24/31, S.aureus MRSA 201/010, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Streptococcus pyogenes ATCC 51339. Штаммы грамположительных микроорганизмов включали Haemophilus influenza ATCC 49247. Mycobacteria - Mycobacteria tuberculosis H37Rv. Грибы: Candida albicans ATCC 10231, Aspergillus fumigatus ATCC 204305.
Минимальные ингибирующие концентрации для веществ f # 1, 2, 14, и 15 составили от: 1.5-3.1 мг/л для S. aureus ATCC 29213, S.aureus MRSA 24/31, S.aureus MRSA 201/010; 0.7-1.5 мг/л для E. faecalis ATCC 29212, S.pyogenes ATCC 51339; 1.5-3.0 мг/л для H. influenza ATCC 49247; 6.5-12.5 для M. tuberculosis H37Rv; 3.1-6.2 для С.albicans ATCC 10231 и A. fumigatus ATCC 204305.
В тех же условиях препарат сравнения – ампициллин - не действовал на все использованные штаммы грибов и MRSA.
Эксперимент 3
Контрольные высевы культур на плотные питательные среды не показал роста, что свидетельствует о бактерицидном действии препаратов.
Наибольшей активностью обладает вещество №1.
Заявляемые соединения проникают и убивают бактерии и грибы, находящиеся в биопленках. Для тестирования использовали биопленки, полученные в течение 24 часов в 96-луночных плато. После 24-часового воздействия compound #1 на биопленки S. aureus ATCC 29213, S.aureus MRSA 24/31, S.aureus MRSA 201/010 число КОЕ снижалось в 10000 раз, в то время как при действии 10 mg/l ампициллина на S. aureus ATCC 29213 число КОЕ снижалось только в 10 раз, а на штаммы MRSA препарат вообще не действовал.
Промышленная применимость
Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «Промышленная применимость» (IA).
Структура наиболее активных заявляемых производных (1а-х) общей формулы 1.
Claims (6)
- Лекарственное средство с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов, характеризующееся тем, что представляет собой соединение класса перимидинонов производных салицилового альдегида и пергидропиримидин-2,4,6-трионов общей формулы
- где X1, X3 выбраны из группы: H, галоген, NO2;
- X2, X4 выбраны из группы: H, галоген;
- Z выбран из группы: O, NNH2, NOH, пергидропиримидин-5-илиден-2,4,6-трион, замещенный по атому азота метильной, аллильной, метоксибензильной, фенильной группой;
- Y выбран из группы: H, Na, Li, K.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2012/055404 WO2014042647A1 (en) | 2012-09-14 | 2012-09-14 | Medicinal drug with activity against gram positive bacteria, mycobacteria and fungi |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015113776A RU2015113776A (ru) | 2016-11-10 |
RU2644250C2 true RU2644250C2 (ru) | 2018-02-08 |
Family
ID=50278568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015113776A RU2644250C2 (ru) | 2012-09-14 | 2012-09-14 | Лекарственное средство с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9433623B2 (ru) |
RU (1) | RU2644250C2 (ru) |
WO (1) | WO2014042647A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2598607C1 (ru) * | 2015-07-16 | 2016-09-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный университет" (Астраханский государственный университет) | Способ получения 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов |
CN105541806A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-04 | 中国药科大学 | 巴比妥酸类化合物、制备方法及其应用 |
US10331573B2 (en) * | 2016-11-04 | 2019-06-25 | Oracle International Corporation | Detection of avoidable cache thrashing for OLTP and DW workloads |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6706723B2 (en) * | 2000-10-26 | 2004-03-16 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
CA2699971A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Spiro condensed barbituric acid derivatives for use as antibacterial |
CA2500824C (en) * | 2002-10-07 | 2011-03-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents |
-
2012
- 2012-09-14 US US14/427,915 patent/US9433623B2/en active Active
- 2012-09-14 WO PCT/US2012/055404 patent/WO2014042647A1/en active Application Filing
- 2012-09-14 RU RU2015113776A patent/RU2644250C2/ru active
-
2016
- 2016-09-05 US US15/256,645 patent/US10265318B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6706723B2 (en) * | 2000-10-26 | 2004-03-16 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
CA2500824C (en) * | 2002-10-07 | 2011-03-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents |
CA2699971A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Spiro condensed barbituric acid derivatives for use as antibacterial |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170035758A1 (en) | 2017-02-09 |
RU2015113776A (ru) | 2016-11-10 |
US10265318B2 (en) | 2019-04-23 |
US9433623B2 (en) | 2016-09-06 |
US20160000786A1 (en) | 2016-01-07 |
WO2014042647A1 (en) | 2014-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Voloshina et al. | Synthesis and antimicrobial and toxic properties of novel 1, 3-bis (alkyl)-6-methyluracil derivatives containing 1, 2, 3-and 1, 2, 4-triazolium fragments | |
Joshi et al. | Synthesis of new 4-pyrrol-1-yl benzoic acid hydrazide analogs and some derived oxadiazole, triazole and pyrrole ring systems: A novel class of potential antibacterial and antitubercular agents | |
Malasala et al. | Synthesis and evaluation of new quinazoline-benzimidazole hybrids as potent anti-microbial agents against multidrug resistant Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis | |
CN108570018B (zh) | 一种酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
RU2644250C2 (ru) | Лекарственное средство с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов | |
Şener et al. | Synthesis and microbiological activity of some novel 5-benzamido-and 5-phenylacetamido-substituted 2-phenylbenzoxazole derivatives | |
Servi et al. | The synthesis and antimicrobial activity of some new methyl N-arylthiocarbamates, dimethyl N-aryldithiocarbonimidates and 2-arylamino-2-imidazolines | |
Dudley et al. | Antibacterial assessment of heteroaryl, vinyl, benzyl, and alkyl tetrazole compounds | |
Ameli et al. | Synthesis and antibacterial activity of some new benzo [5, 6] chromeno [2, 3-d] pyrimidines | |
WO2006051891A1 (en) | Production method of pyrimidine compounds | |
Ochal et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of 5-halogenomethylsulfonyl-benzimidazole and benzotriazole derivatives | |
EP0111904A2 (en) | Propynylaminothiazole derivatives | |
Boopathi et al. | Synthesis, Characterisation and Antimicrobial Activity of Novel 2-Methyl-3-(2-(substituted ylidene) hydrazinyl) quinazolin-4 (3H)-ones | |
Maddila et al. | Synthesis and antimicrobial activity of new 1, 3, 4-thiadiazoles containing oxadiazole, thiadiazole and triazole nuclei | |
Varshney et al. | Synthesis of nitroimidazole derived oxazolidinones as antibacterial agents | |
Pandeya et al. | Synthesis and antimicrobial activities of 1-Naphthylamine based acetophenone semicarbazones | |
Yang et al. | Synthesis and in vitro antimicrobial activity of benzo [b][1, 4] thiazin-3 (4 H)-ones via smiles rearrangement | |
RU2717243C2 (ru) | 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием | |
RU2790377C1 (ru) | Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans | |
AU2014215937B2 (en) | Succinimide compound | |
El-Youbi et al. | Antibacterial and antifungal activities of new pyrazolic compounds | |
RU2428182C1 (ru) | Противомикробное вещество | |
RU2459813C1 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
CN102321103A (zh) | 一种5-甲基-1,2,4-三氮唑并[3,4-b]苯并噻唑衍生物及其应用 | |
RU2281286C1 (ru) | 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ |