RU2642426C1 - 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity - Google Patents

1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity Download PDF

Info

Publication number
RU2642426C1
RU2642426C1 RU2017109486A RU2017109486A RU2642426C1 RU 2642426 C1 RU2642426 C1 RU 2642426C1 RU 2017109486 A RU2017109486 A RU 2017109486A RU 2017109486 A RU2017109486 A RU 2017109486A RU 2642426 C1 RU2642426 C1 RU 2642426C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
ethyl
carboxylic acid
dihydroquinoline
fluoro
Prior art date
Application number
RU2017109486A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Валерий Николаевич Чарушин
Наталия Николаевна Мочульская
Светлана Константиновна Котовская
Марионелла Анатольевна Кравченко
Сергей Николаевич Скорняков
Игорь Давыдович Медвинский
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
Priority to RU2017109486A priority Critical patent/RU2642426C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2642426C1 publication Critical patent/RU2642426C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to a fluoroquinolone carboxylic acid derivative, namely 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acid of formula
Figure 00000007
.
EFFECT: high antitubercular activity, including that with respect to strains of mycobacteria with multiple drug resistance.
2 tbl, 1 ex

Description

Изобретение касается области медицинской химии и относится к новому производному фторхинолонкарбоновой кислоты, 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, которая обладает противотуберкулезной активностью и может найти применение в медицине и ветеринарии.The invention relates to the field of medical chemistry and relates to a new derivative of fluoroquinolone carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (8-ethoxy-2-oxo-2 H -chromen-3-yl) -1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid, which has anti-tuberculosis activity and may find application in medicine and veterinary medicine.

Бактериальные инфекции занимают важное место в структуре социально значимых заболеваний, а туберкулез является одной из 10 ведущих причин смертности. В 2015 г. в мире зафиксировано 10,4 млн новых случаев заражения туберкулезом, а смертность составила 1,8 млн. человек. В России в 2015 г. зарегистрировано 130904 случая заболевания туберкулезом. Российская Федерация включена в список стран с высоким бременем туберкулеза, поскольку уровень заболеваемости и смертности населения от туберкулеза превышает аналогичные показатели в странах Европы в 5-8 раз (http://www.who.int/tb/en) (2009); Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009).Bacterial infections occupy an important place in the structure of socially significant diseases, and tuberculosis is one of the 10 leading causes of death. In 2015, 10.4 million new cases of tuberculosis infection were recorded in the world, and the mortality rate was 1.8 million. In Russia, in 2015, 130,904 cases of tuberculosis were registered. The Russian Federation is included in the list of countries with a high burden of tuberculosis, since the incidence and mortality rate of the population from tuberculosis is 5-8 times higher than in Europe (http://www.who.int/tb/en) (2009); Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009).

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/ru/. Эти данные свидетельствуют, насколько велико социально-экономическое значение туберкулеза. К сожалению, борьба с туберкулезом методами современной химиотерапии должного эффекта не имеет.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/. These data indicate how great the socio-economic importance of tuberculosis is. Unfortunately, the fight against tuberculosis with the methods of modern chemotherapy does not have the desired effect.

К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и развитие множественной лекарственной устойчивости возбудителя (МЛУ), когда микобактерии туберкулеза устойчивы как минимум к двум основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину. Микобактерия туберкулеза (МБТ) гипермутабельна - при попадании внутрь клетки начинаются ее многочисленные мутации, ведущие к ее резистентности, повышению скорости роста и другим неприятным качествам этого патогена. В 2015 году в мире насчитывалось около 480000 новых случаев туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), в том числе 42000 случаев - в России. Кроме того, диагностировано более 100000 больных с устойчивыми к лечению рифампицином формами туберкулеза (РР-ТБ). Индия, Китай и Российская Федерация составили 45% от общего числа новых случаев МЛУ-ТБ и РР-ТБ - 261000 случаев.The main problems of treating tuberculosis include the limited arsenal of anti-TB drugs and the development of multidrug resistance of the pathogen (MDR), when mycobacterium tuberculosis is resistant to at least two main anti-TB drugs - isoniazid and rifampicin. Mycobacterium tuberculosis (MBT) is hypermutable - when it enters a cell, its numerous mutations begin, leading to its resistance, increased growth rate and other unpleasant qualities of this pathogen. In 2015, there were about 480,000 new cases of multidrug-resistant tuberculosis (TB) with MDR-TB in the world, including 42,000 cases in Russia. In addition, more than 100,000 patients with rifampicin-resistant forms of tuberculosis (PP-TB) were diagnosed. India, China and the Russian Federation accounted for 45% of the total number of new MDR-TB and RR-TB cases - 261,000 cases.

Препараты фторхинолонового ряда проявляют высокую активность в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) и представляют значительный интерес как препараты для комбинированной химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза [Caminero J., Sotgiu G., Zumla A. et al. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drugresistant tuberculosis // Lancet Infect Dis. 2010. №10. P. 621-629]. В руководстве ВОЗ (2011 г.) в лечении МЛУ-ТБ предпочтение отдается левофлоксацину, моксифлоксацин рекомендуется применять лишь при доказанной широкой лекарственной устойчивости.Fluoroquinolone drugs are highly active against Mycobacterium tuberculosis (MBT) and are of significant interest as drugs for combined chemotherapy for drug-resistant tuberculosis [Caminero J., Sotgiu G., Zumla A. et al. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drugresistant tuberculosis // Lancet Infect Dis. 2010. No. 10. P. 621-629]. According to the WHO guidelines (2011), in the treatment of MDR-TB, levofloxacin is preferred; moxifloxacin is recommended only with proven broad drug resistance.

Механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиотерапии. Поиск новых препаратов, механизм действия которых на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, является актуальной задачей [В. Villemagne, С. Crauste, М. Flipo et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 51, 1-16].The mechanism of action of fluoroquinolones on a mycobacterial cell is fundamentally different from the mechanism of action of known anti-TB drugs, which ensures the bactericidal effect and activity of fluoroquinolones in relation to strains that are sensitive and resistant to chemotherapy. The search for new drugs, the mechanism of action of which on the mycobacterial cell is fundamentally different from the mechanism of action of known anti-TB drugs, is an urgent task [V. Villemagne, C. Crauste, M. Flipo et al. Eur. J. Med. Chem . 2012 , 51, 1-16].

Фторхинолоны оказывают ингибирующее действие на микробную клетку, как в период покоя, так и в период роста. Механизм действия заключается в ингибировании ДНК гиразы, что ведет к нарушению процессов транскрипции и репликации. В результате нарушается синтез ДНК, что в конечном итоге, нарушает деление клетки.Fluoroquinolones have an inhibitory effect on the microbial cell, both during dormancy and during growth. The mechanism of action is the inhibition of gyrase DNA, which leads to disruption of transcription and replication processes. As a result, DNA synthesis is disrupted, which ultimately disrupts cell division.

ДНК-гираза бактерий является белковым тетрамером массой 400 kDa, состоящим из двух субъединиц A (GyrA) и двух субъединиц В (GyrB). Связывание и расщепление ДНК связано с GyrA, в то время как АТФ связывается и гидролизуется белком GyrB. GyrB состоит из аминоконцевого домена, который обладает АТФ-азной активностью, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В идеале, антибиотики, механизм действия которых основан на ингибировании ДНК-гиразы бактерий, будут избирательными для данного фермента и относительно неактивны в отношении топоизомераз типа II у эукариот.Bacterial DNA gyrase is a 400 kDa protein tetramer consisting of two A subunits (GyrA) and two B subunits (GyrB). DNA binding and cleavage is associated with GyrA, while ATP binds and hydrolyzes GyrB protein. GyrB consists of an amino-terminal domain that has ATPase activity and a carboxy-terminal domain that interacts with GyrA and DNA. Ideally, antibiotics, the mechanism of action of which is based on the inhibition of bacterial DNA gyrase, will be selective for this enzyme and relatively inactive against type II topoisomerases in eukaryotes.

Фторхинолоновые антибиотики ингибируют ДНК-гиразу бактерий: связываются с GyrA и стабилизируют расщепленный комплекс, ингибируя, таким образом, функцию гиразы в целом, приводя к гибели клеток.Fluoroquinolone antibiotics inhibit bacterial DNA gyrase: they bind to GyrA and stabilize the cleaved complex, thus inhibiting the function of gyrase as a whole, leading to cell death.

Менее известны ингибиторы, которые связываются с GyrB. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин А, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Установлено, что кумарины очень прочно связываются с GyrB [Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].Inhibitors that bind to GyrB are less well known. Examples include coumarins, novobiocin and cumericin A, cyclothialidine, cynodin and clerocidin. Coumarins have been found to bind very strongly to GyrB [Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].

Синтез новых соединений, сочетающих в одной молекуле фрагменты, ингибирующие обе субъединицы ДНК-гиразы, может представлять интерес с точки зрения расширения спектра их действия на патоген.The synthesis of new compounds combining fragments that inhibit both DNA gyrase subunits in one molecule may be of interest from the point of view of expanding the spectrum of their action on the pathogen.

Задача предлагаемого изобретения - поиск нового соединения с высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, расширяющего арсенал известных противотуберкулезных средств.The objective of the invention is the search for a new compound with high antimycobacterial activity, including in relation to multiresistant strains of mycobacteria, expanding the arsenal of known anti-tuberculosis drugs.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового химического соединения - 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты формулы (4)The technical result of this invention is the creation of a new chemical compound - 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (8-ethoxy-2-oxo-2 H -chromen-3-yl) -1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid of the formula ( 4 )

Figure 00000001
Figure 00000001

Соединение 4, его физико-химические характеристики, а также способ его получения в литературе не описаны.Compound 4 , its physicochemical characteristics, and also the method for its preparation are not described in the literature.

Соединение формулы (4) может быть получено в три стадии из доступного этилового эфира 6,7-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1).The compound of formula ( 4 ) can be obtained in three stages from the available ethyl ester of 6,7-difluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( 1 ).

Figure 00000002
Figure 00000002

Соединение 1 нагревают с этиловым эфиром циануксусной кислоты в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии предварительно прокаленного карбоната калия. В результате выделяют этиловый эфир 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2), кислотным гидролизом которого получают соединение 3 - 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту. Соединение 3 вводят в реакцию с 3-этоксисалициловым альдегидом в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, далее полученный продукт отфильтровывают и в смеси серной и уксусной кислот при нагревании получают целевое соединение 4.Compound 1 is heated with ethyl cyanoacetic acid in dimethyl sulfoxide (DMSO) in the presence of pre-calcined potassium carbonate. As a result, 7- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester ( 2 ) is obtained by acid hydrolysis of which get the connection 3 - 7-cyanomethyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. Compound 3 is reacted with 3-ethoxysalicylic aldehyde in N, N-dimethylformamide at room temperature, then the resulting product is filtered off and in the mixture of sulfuric and acetic acids under heating receive the target compound 4 .

Характеристики соединений приведены в примерах конкретного выполнения.Characteristics of the compounds are given in examples of specific performance.

Структуры соединений подтверждают методами элементного анализа, ЯМР 1Н, 19F и 13С спектрами и масс-спектрами. Температуры плавления соединений определяют на приборе Stuart SMP3 (Barloworld Scientific). Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-O анализаторе РЕ 2400 серия II (Perkin Elmer).The structures of the compounds are confirmed by elemental analysis, 1 H, 19 F and 13 C NMR spectra and mass spectra. The melting points of the compounds are determined on a Stuart SMP3 instrument (Barloworld Scientific). Elemental analysis was performed on a PE 2400 Series II automatic CHNS-O analyzer (Perkin Elmer).

Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на приборах Bruker DRX-400 (400 МГц) или Bruker Avance 500 (500 МГц) в ДМСО-d6 с SiMe4 в качестве внутреннего стандарта при 25°С. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), а константы спин-спинового взаимодействия (J) в герцах. 1 H NMR spectra were recorded on Bruker DRX-400 (400 MHz) or Bruker Avance 500 (500 MHz) instruments in DMSO-d 6 with SiMe 4 as an internal standard at 25 ° С. Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), and the spin-spin coupling constants ( J ) are in hertz.

Спектры ЯМР 19F зарегистрированы на приборах Bruker Avance 500 (500 МГц) в ДМСО-d6. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), а константы спин-спинового взаимодействия (J) в герцах. 19 F NMR spectra were recorded on Bruker Avance 500 instruments (500 MHz) in DMSO-d 6 . Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), and the spin-spin coupling constants ( J ) are in hertz.

Спектры ЯМР 13С зарегистрированы на приборе Bruker Avance 500 (125 МГц) в ДМСО-d6 с SiMe4 в качестве внутреннего стандарта при 25°С. Химические сдвиги (6) приведены в миллионных долях (м.д.). 13 C NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 instrument (125 MHz) in DMSO-d 6 with SiMe 4 as an internal standard at 25 ° C. Chemical shifts (6) are given in parts per million (ppm).

Масс-спектры зарегистрированы на спектрометре Shimadzu GCMS-QP 2010 «Ultra». Условия съемки: энергия ионизирующих электронов 70 эВ, прямой ввод образца в источник.Mass spectra were recorded on a Shimadzu GCMS-QP 2010 Ultra spectrometer. Shooting conditions: energy of ionizing electrons 70 eV, direct input of the sample into the source.

Примеры конкретного выполнения.Examples of specific performance.

Пример 1. Синтез 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (4).Example 1. Synthesis of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (8-ethoxy-2-oxo-2 H -chromen-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (4) .

Стадия 1. Синтез 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2).Step 1. Synthesis of 7- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( 2 ).

К раствору, содержащему 10,00 г (35,55 ммолей) этилового эфира 6,7-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1) в 65 мл диметилсульфоксида, прибавляют 4,80 г (42,66 ммоля) этилового эфира циануксусной кислоты и присыпают 11,79 г предварительно прокаленного карбоната калия. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой при 80°С в течение 4 ч. Реакционную массу выливают в ледяную воду (~ 250 мл) и к полученному раствору при перемешивании добавляют раствор HCl (18%) до рН 2-3. Полученный продукт экстрагируют хлористым метиленом (~ 600 мл). Водный слой отделяют, а органический слой промывают 2 раза по 200 мл дистиллированной водой и 1 раз насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлористый метилен удаляют на ротационном вакуум-испарителе, к остатку добавляют диэтиловый эфир (~ 75 мл), полученный осадок соединения 2 отфильтровывают и сушат на воздухе, при перекристаллизации из этилового спирта получают бесцветное вещество с т. пл. > 250°С (разложение без плавления). Выход 11,6 г (87,1%).To a solution containing 10.00 g (35.55 mmol) of 6,7-difluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (1) in 65 ml of dimethyl sulfoxide, 4 are added 80 g (42.66 mmol) of ethyl cyanoacetic acid and 11.79 g of pre-calcined potassium carbonate are added. The resulting reaction mixture was heated under reflux with a calcium chloride tube at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water (~ 250 ml) and an HCl solution (18%) was added to the resulting solution with stirring to pH 2-3. The resulting product was extracted with methylene chloride (~ 600 ml). The aqueous layer was separated, and the organic layer was washed 2 times with 200 ml of distilled water and 1 time with a saturated solution of sodium chloride (200 ml), then dried over anhydrous sodium sulfate. Methylene chloride was removed on a rotary vacuum evaporator, diethyl ether (~ 75 ml) was added to the residue, the resulting precipitate of compound 2 was filtered off and dried in air, a colorless substance was obtained from ethyl alcohol with mp. > 250 ° C (decomposition without melting). Yield 11.6 g (87.1%).

В следующей стадии соединение 2 используют без дополнительной очистки.In the next step, compound 2 is used without further purification.

Найдено, %: С 60.92; Н 5.12; N 7.43. Вычислено для C19H19FN2O5 (М 374.377), %: С 60.96; Н 5,12; N7.48.Found,%: C 60.92; H 5.12; N, 7.43. Calculated for C 19 H 19 FN 2 O 5 (M 374.377),%: C 60.96; H, 5.12; N7.48.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.22 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, Н-4'); 1.30 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, Н-3''); 1.41 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, NCH2CH 3); 4.24 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, Н-2''); 4.27 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, Н-3'); 4.41 (д кв, 1H, J = 14.1, 7.1 Гц, NCHB); 4.45 (д кв, 1Н, J = 14.1, 7.1 Гц, NCHA); 6.13 (с, 1Н, Н-1'); 8.00 (д, 1Н, J = 10.2 Гц, Н-5); 8.09 (д, 1Н, J = 5.9 Гц, Н-8); 8.77 (с, 1Н, Н-2). 1 H NMR spectrum (500.1 MHz, DMSO-d 6 ): 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz, H-4 '); 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz, H-3``); 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz, NCH 2 C H 3 ); 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz, H-2``); 4.27 (q, 2H, J = 7.1 Hz, H-3 '); 4.41 (d q, 1H, J = 14.1, 7.1 Hz, NCH B ); 4.45 (d q, 1H, J = 14.1, 7.1 Hz, NCH A ); 6.13 (s, 1H, H-1 '); 8.00 (d, 1H, J = 10.2 Hz, H-5); 8.09 (d, 1H, J = 5.9 Hz, H-8); 8.77 (s, 1H, H-2).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, DMSO-d6): 42.97 (дд, J = 10.2, 5.9 Гц, F-6). 19 F NMR spectrum (470.5 MHz, DMSO-d 6 ): 42.97 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, DMSO-d6): 13.75 (С-4'); 14.25 и 14.28 (2*СН3); 37.94 (С-1'); 48.46 (NCH2); 59.88 (С-2''); 63.21 (С-3'): 109.90 (С-3); 111.93 (д, 2 J CF = 22.3 Гц, С-5); 115.19 (CN); 121.41 (д, 3 J CF=2.7 Гц, С-8); 124.21 (д, 2 J CF = 17.7 Гц, С-7); 130.53 (д, 3 J CF = 6.6 Гц, С-4а); 135.28 (дкв, 4 J CF = 1.5 Гц, С-8а); 149.50 (С-2); 156.88 (д, 1 J CF = 248.5 Гц, С-6); 163.88 (С-2'); 164.36 (С-1''); 171.47 (д, 4 J CF = 2.1 Гц, С-4). 13 C NMR Spectrum (125.7 MHz, DMSO-d 6 ): 13.75 (C-4 '); 14.25 and 14.28 (2 * CH 3 ); 37.94 (C-1 '); 48.46 (NCH 2 ); 59.88 (C-2``); 63.21 (C-3 '): 109.90 (C-3); 111.93 (d, 2 J CF = 22.3 Hz, C-5); 115.19 (CN); 121.41 (d, 3 J CF = 2.7 Hz, C-8); 124.21 (d, 2 J CF = 17.7 Hz, C-7); 130.53 (d, 3 J CF = 6.6 Hz, C-4a); 135.28 (dkv, 4 J CF = 1.5 Hz, C-8a); 149.50 (C-2); 156.88 (d, 1 J CF = 248.5 Hz, C-6); 163.88 (C-2 '); 164.36 (C-1``); 171.47 (d, 4 J CF = 2.1 Hz, C-4).

Масс-спектр, m/z (I отн., > 5%): 375 [М+1]+ (1,35); 374 [М]+ (5,91); 329 (6,76); 303 (18,07); 302 (100); 230 (7.07); 229 (7.09); 228 (6.67); 145 (5,12).Mass spectrum, m / z ( I rel. ,> 5%): 375 [M + 1] + (1.35); 374 [M] + (5.91); 329 (6.76); 303 (18.07); 302 (100); 230 (7.07); 229 (7.09); 228 (6.67); 145 (5.12).

Стадия 2. Синтез 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (3).Stage 2. Synthesis of 7-cyanomethyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( 3 ).

К 10,00 г (26,71 ммолей) этилового эфира 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2) приливают 75 мл смеси кислот (серная кислота, конц.: уксусная кислота: вода дист. - 1: 20: 20). Реакционную массу нагревают при температуре 125°С в течение 6 ч. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой и сушат на воздухе. Осадок перекристаллизовывают из смеси этанол:N,N-диметилформамид, получают бесцветное кристаллическое вещество с т. пл. > 250°С (разложение без плавления). Выход: 6,7 г (91,8%).To 10.00 g (26.71 mmol) of ethyl 7- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids (2) are added 75 ml of a mixture of acids (sulfuric acid, conc .: acetic acid: dist. water - 1: 20: 20). The reaction mass is heated at a temperature of 125 ° C for 6 hours. Then the reaction solution is cooled to room temperature, the precipitate formed is filtered off, washed on the filter with distilled water and dried in air. The precipitate was recrystallized from ethanol: N, N-dimethylformamide, and a colorless crystalline solid was obtained with a melting point of > 250 ° C (decomposition without melting). Yield: 6.7 g (91.8%).

Найдено, %: С 60.92; Н 5.12; N 7.43. Вычислено для C14H11FN2O3 (М 274.258), %: С 61.31; Н 4.04; N 10.22.Found,%: C 60.92; H 5.12; N, 7.43. Calculated for C 14 H 11 FN 2 O 3 (M 274.258),%: C 61.31; H 4.04; N 10.22.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.46 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, СН3); 4.34 (с, 2Н, CH2CN); 4.60 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, NCH2); 8.10 (д, 1Н, J = 9.5 Гц, Н-5); 8.22 (д, 1H, J = 6.0 Н-8); 9.10 (с, 1H, Н-2); 14.89 (с, 1Н, ОН). 1 H NMR spectrum (500.1 MHz, DMSO-d 6 ): 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH 3 ); 4.34 (s, 2H, CH 2 CN); 4.60 (q, 2H, J = 7.1 Hz, NCH 2 ); 8.10 (d, 1H, J = 9.5 Hz, H-5); 8.22 (d, 1H, J = 6.0 H-8); 9.10 (s, 1H, H-2); 14.89 (s, 1H, OH).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, ДМСО-d6): 44.84 (дд, J = 9.5, 6.0 Гц, F-6). 19 F NMR spectrum (470.5 MHz, DMSO-d 6 ): 44.84 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, ДМСО-d6): 14.47 (СН3); 17.81 (CH2CN); 49.44 (NCH2); 107.68 (С-3); 110.87 (д, 2 J CF = 22.8 Гц, С-5); 117.26 (CN); 121.23 (д, 3 J CF = 3.6 Гц, С-8); 126.67 (д, 2 J CF = 18.8 Гц, С-7); 126.94 (д, 3 J CF = 7.7 Гц, С-4а); 135.81 (д, 4 J CF = 1.4 Гц, С-8а); 149.42 (С-2); 157.68 (д, 1 J CF = 249.9 Гц, С-6); 165.66 (СОО); 176.63 (д, 4 J CF = 2.6 Гц, С-4). 13 C NMR Spectrum (125.7 MHz, DMSO-d 6 ): 14.47 (CH 3 ); 17.81 (CH 2 CN); 49.44 (NCH 2 ); 107.68 (C-3); 110.87 (d, 2 J CF = 22.8 Hz, C-5); 117.26 (CN); 121.23 (d, 3 J CF = 3.6 Hz, C-8); 126.67 (d, 2 J CF = 18.8 Hz, C-7); 126.94 (d, 3 J CF = 7.7 Hz, C-4a); 135.81 (d, 4 J CF = 1.4 Hz, C-8a); 149.42 (C-2); 157.68 (d, 1 J CF = 249.9 Hz, C-6); 165.66 (COO); 176.63 (d, 4 J CF = 2.6 Hz, C-4).

Масс-спектр, m/z (I отн., > 9%): 275 [М+1]+ (1,26); 274 [М]+ (7,24); 231 (14,36); 230 (100); 215 (53,38); 147 (9,89).Mass spectrum, m / z ( I rel. ,> 9%): 275 [M + 1] + (1.26); 274 [M] + (7.24); 231 (14.36); 230 (100); 215 (53.38); 147 (9.89).

Стадия 3. Синтез 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (4).Stage 3. Synthesis of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (8-ethoxy-2-oxo-2 H -chromen-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( 4 ) .

К суспензии, содержащей 0,500 г (1,82 ммолей) 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (3) и 0,303 г (1,82 ммолей) 3-этоксисалицилового альдегида, добавляют 5 капель пиперидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной массе добавляют 15 мл этанола, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством этанола и гептана. Осадок с фильтра переносят в круглодонную колбу, добавляют 20 мл 5% раствора серной кислоты и нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают на фильтре водой дистиллированной, затем гексаном или гептаном. Перекристаллизовывают из водного N,N-диметилформамида, получают 375 мг (48,6%) целевого соединения (4). Т. пл. 230°С (разложение без плавления).To a suspension containing 0.500 g (1.82 mmol) of 7-cyanomethyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (3) and 0.303 g (1.82 mmol) 3-ethoxysalicylic aldehyde, add 5 drops of piperidine and stir at room temperature for 1 h. To the reaction mixture add 15 ml of ethanol, the precipitate is filtered off, washed on the filter with a small amount of ethanol and heptane. The filter cake was transferred to a round bottom flask, 20 ml of a 5% sulfuric acid solution was added and heated at 110 ° C for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the filter cake was washed and the filter was washed with distilled water, then hexane or heptane. Recrystallized from aqueous N, N-dimethylformamide to give 375 mg (48.6%) of the target compound (4). T. pl. 230 ° C (decomposition without melting).

Найдено, %: С 64.89; Н 4.28; N 3.36. Вычислено для C23H18FNO6 (М 423.425), %: С 65.25; Н 4.29; N3.31.Found,%: C 64.89; H 4.28; N, 3.36. Calculated for C 23 H 18 FNO 6 (M 423.425),%: C 65.25; H 4.29; N3.31.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.43 (т, 3Н, J = 7.0 Гц, OCH2CH 3); 1.47 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, NCH2CH 3); 4.23 (кв, 2Н, J = 7.0 Гц, OCH 2CH3); 4.64 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, NCH 2CH3); 7.34-7.41 (м, 3Н, Н-5', 6', 7'); 8.14 (д, 1H, J = 9.7 Гц, Н-5); 8.35 (д, 1H, J = 5.9 Гц, Н-8); 8.42 (с, 1Н, Н-4'); 9.12 (с, 1H, Н-2); 14.97 (с, 1Н, СООН). 1 H NMR spectrum (500.1 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OCH 2 C H 3 ); 1.47 (t, 3H, J = 7.1 Hz, NCH 2 C H 3 ); 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OC H 2 CH 3 ); 4.64 (q, 2H, J = 7.1 Hz, NC H 2 CH 3 ); 7.34-7.41 (m, 3H, H-5 ', 6', 7 '); 8.14 (d, 1H, J = 9.7 Hz, H-5); 8.35 (d, 1H, J = 5.9 Hz, H-8); 8.42 (s, 1H, H-4 '); 9.12 (s, 1H, H-2); 14.97 (s, 1H, COOH).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, DMSO-d6): 47.91 (дд, J = 9.7, 5.9, F-6). 19 F NMR spectrum (470.5 MHz, DMSO-d 6 ): 47.91 (dd, J = 9.7, 5.9, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, DMSO-d6): 14.59 и 14.65 (2*СН3); 49.46 (NCH2); 64.52 (ОСН2); 107.66 (С-3); 110.76 (д, 2 J CF = 24.0 Гц, С-5); 115.97 (С-7'); 119.29 (C-4'a); 121.46 (С-3'); 122.24 (д, 3 J CF = 3.1, С-8); 124.96 (С-6'); 127.15 (д, 3 J CF = 7.8, С-4а); 129.80 (д, 2 J CF = 18.1, С-7); 135.58 (д, 4 J CF = 1.2, С-8а); 142.88 (C-8'a); 145.01 (д, 4 J CF = 1.5, С-4'); 145.67 (С-8'); 149.50 (С-2); 157.20 (д, 1 J CF = 250.5, С-6); 158.43 (С-2'); 165.77 (СОО); 176.66 (d, 4 J CF = 2.7, С-4). 13 C NMR spectrum (125.7 MHz, DMSO-d 6 ): 14.59 and 14.65 (2 * CH 3 ); 49.46 (NCH 2 ); 64.52 (OCH 2 ); 107.66 (C-3); 110.76 (d, 2 J CF = 24.0 Hz, C-5); 115.97 (C-7 '); 119.29 (C-4'a); 121.46 (C-3 '); 122.24 (d, 3 J CF = 3.1, C-8); 124.96 (C-6 '); 127.15 (d, 3 J CF = 7.8, C-4a); 129.80 (d, 2 J CF = 18.1, C-7); 135.58 (d, 4 J CF = 1.2, C-8a); 142.88 (C-8'a); 145.01 (d, 4 J CF = 1.5, C-4 '); 145.67 (C-8 '); 149.50 (C-2); 157.20 (d, 1 J CF = 250.5, C-6); 158.43 (C-2 '); 165.77 (COO); 176.66 (d, 4 J CF = 2.7, C-4).

Масс-спектр, m/z (I отн., > 11%): 424 [М+1]+ (2,00); 423 [М]+ (6,86); 380 (25,57); 379 (100); 336 (17,50); 176 (11,20).Mass spectrum, m / z ( I rel. ,> 11%): 424 [M + 1] + (2.00); 423 [M] + (6.86); 380 (25.57); 379 (100); 336 (17.50); 176 (11.20).

Биологическая активностьBiological activity

Туберкулостатическую активность изучали в лаборатории экспериментальных и диагностических исследований ФГБУ «Уральского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии» Минздрава России, г. Екатеринбург.Tuberculostatic activity was studied in the laboratory of experimental and diagnostic studies of the Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute of Phthisiopulmonology” of the Ministry of Health of Russia, Ekaterinburg.

Изучение туберкулостатической активности соединений проводят методом вертикальной диффузии с использованием лабораторного штамма H37Rv на плотной питательной среде «Новая».The study of the tuberculostatic activity of the compounds is carried out by the method of vertical diffusion using a laboratory strain H37Rv in a solid nutrient medium "New".

Питательную среду разливают в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевают по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза (МБТ) штамма H37Rv, разведенного по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещают в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставят в вертикальное положение и по свободному краю закапывают по 0,3 мл субстанции раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,25; 3,1; 1,5; 0,75 мкг/мл. Затем пробирки помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводят по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствует о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Соединение 4 проявило высокую туберкулостатическую активность в отношении лабораторного штамма H37Rv (таблица 1).The nutrient medium is poured into 5 ml tubes, coiled in an inclined position so that 1/2 of the bottom of the tube remains free. Coagulated medium is inoculated with 0.1 ml of suspension of Mycobacterium tuberculosis (MBT) strain H37Rv, diluted according to the turbidity standard of 10 units. GKI, and in an inclined position are placed in a thermostat for 24 hours for growing MBT. After a day, the tubes are placed in an upright position and 0.3 ml of the substance of the solution of compounds in the studied concentrations are instilled along the free edge: 12.5; 6.25; 3.1; 1.5; 0.75 μg / ml. Then the tubes are placed in a thermostat at a temperature of 37 ° C and incubated for 10 days. MBT growth assessment is carried out according to a standard method, where the appearance of MBT growth retardation zones (more than 10 mm) indicates the presence of tuberculostatic properties in the studied concentration of compounds. The size of the MBT growth retardation zone (in mm) is proportional to the degree of tuberculostatic activity of the compounds. A growth retardation of 100 mm or more is regarded as a complete MBT growth retardation. Compound 4 showed high tuberculostatic activity against laboratory strain H37Rv (table 1).

Изучение туберкулостатической активности в отношении резистентных штаммов проводят методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» с использованием лабораторных и клинических штаммов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), выделенных от больных, находящихся на лечении в клинике ФГБУ «УНИИФ».The study of tuberculostatic activity against resistant strains is carried out by the method of vertical diffusion on a solid nutrient medium "New" using laboratory and clinical strains of Mycobacterium tuberculosis with multidrug-resistant (MDR), isolated from patients being treated at the clinic of the Federal State Budgetary Institution UNIIF.

Питательную среду разливают в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевают по 0,1 мл суспензией микобактерий различных штаммов, разведенных по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещают в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставят в вертикальное положение и по свободному краю закапывают по 0,3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,5; 0,7 мкг/мл. Затем пробирки помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводят по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствует о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 1.The nutrient medium is poured into 5 ml tubes, coiled in an inclined position so that 1/2 of the bottom of the tube remains free. Coagulated medium is inoculated with 0.1 ml of a suspension of mycobacteria of various strains diluted according to the turbidity standard of 10 units. GKI, and in an inclined position are placed in a thermostat for 24 hours for growing MBT. After a day, the tubes are placed in an upright position and 0.3 ml of a solution of the compounds in the studied concentrations are instilled along the free edge: 12.5; 6.2; 3.1; 1.5; 0.7 mcg / ml. Then the tubes are placed in a thermostat at a temperature of 37 ° C and incubated for 10 days. MBT growth assessment is carried out according to a standard method, where the appearance of MBT growth retardation zones (more than 10 mm) indicates the presence of tuberculostatic properties in the studied concentration of compounds. The size of the MBT growth retardation zone (in mm) is proportional to the degree of tuberculostatic activity of the compounds. A growth retardation of 100 mm or more is regarded as a complete MBT growth retardation. The data are presented in table 1.

Figure 00000003
Figure 00000003

Из данных таблицы 1 следует, что соединение 4 проявляет высокую туберкулостатическую активность (МИК 0,7-1,5 мкг/мл) как в отношении лабораторного штамма H37Rv, так и в отношении ряда лекарственно устойчивых штаммов МБТ. Следует подчеркнуть, что соединение 4 проявило активность в отношении штамма МЛУ, в отношении которого известный противотуберкулезный препарат, изониазид, не активен.From the data of table 1 it follows that compound 4 exhibits high tuberculostatic activity (MIC 0.7-1.5 μg / ml) both in relation to the laboratory strain H37Rv, and in relation to a number of drug-resistant strains of the office. It should be emphasized that compound 4 was active against MDR strain, for which the known anti-TB drug, isoniazid, is not active.

Для заявляемого соединения 4 изучена острая токсичность и определена летальная доза LD50 в опытах на животных (in vivo). Определяют максимально переносимую дозу (МПД), при которой не наблюдалось гибели животных, и дозу, вызывающую гибель 50% животных (ЛД50). В соответствии с методикой (Г.Н. Першин, 1971. М.) расчет ЛД50 проводят по формуле, определяя среднюю смертельную дозу:For the claimed compound 4 , acute toxicity was studied and a lethal dose of LD50 was determined in animal experiments ( in vivo ). Determine the maximum tolerated dose (MTD) at which the death of animals was not observed, and the dose that causes the death of 50% of the animals (LD50). In accordance with the methodology (G.N. Pershin, 1971. M.), the calculation of LD50 is carried out according to the formula, determining the average lethal dose:

х. среднее = [(a+b) (m-n)]:200,x average = [(a + b) (m-n)]: 200,

где (а+b) - сумма смежных доз; (m-n) - разность % смертности от 2-х последних доз.where (a + b) is the sum of adjacent doses; (m-n) -% difference in mortality from the last 2 doses.

Исследование острой токсичности и отработку летальной дозы ЛД50 соединения 4 проводят на белых мышах весом 17-20 г. Для препарата отбирают индивидуальные дозы: минимальная 150 мг/кг, средняя 300 мг/кг или 600 мг/кг и максимальная 900 мг/кг. Для каждой дозы берут по 5 белых мышек, которым вводят препараты в желудок в объеме 0,5 мл в 1% растворе крахмального клейстера. Контрольной группе вводят только 1% раствор крахмального клейстера.The study of acute toxicity and the development of a lethal dose of LD50 of compound 4 is carried out on white mice weighing 17-20 g. Individual doses are selected for the drug: minimum 150 mg / kg, average 300 mg / kg or 600 mg / kg and maximum 900 mg / kg. For each dose, 5 white mice are taken, which are injected with drugs into the stomach in a volume of 0.5 ml in a 1% starch paste solution. Only 1% starch paste solution is administered to the control group.

Наблюдение за животными проводят в течение 14 дней. У всех животных, павших в процессе опыта, проводят макроскопические и гистологические исследования внутренних органов (печени, почек, легких, селезенки). У выживших животных после забоя также проводят гистологические исследования внутренних органов.Observation of animals is carried out for 14 days. In all animals that died during the experiment, macroscopic and histological studies of the internal organs (liver, kidneys, lungs, spleen) are performed. In surviving animals after slaughter, histological examinations of internal organs are also performed.

Данные по острой токсичности соединения 4 представлены в таблице 2.Data on acute toxicity of compound 4 are presented in table 2.

Figure 00000004
Figure 00000004

Из представленных в таблице 2 данных следует, что при введении животным соединения 4 в дозе 300 мг/кг гибель животных не отмечена через 24 часа после введения. При введении животным соединения 4 в дозе 600 мг/кг гибель животных наступает через 2 часа после приема (20%). При введении животным соединения 4 в дозе 900 мг/кг гибель животных наступает через 30-60 мин после приема (60%). При вскрытии погибших животных макроскопических изменений во внутренних органах не выявлено. В результате проведенного исследования для соединения 4 установлено, что максимально переносимая доза (МПД) - 300 мг/кг (гибели животных не наблюдалось), ЛД50 - 600 мг/кг (гибель животных в 20%).From the data presented in table 2 it follows that when animals were administered compound 4 at a dose of 300 mg / kg, the death of animals was not observed 24 hours after administration. When animals are administered Compound 4 at a dose of 600 mg / kg, the death of the animals occurs 2 hours after ingestion (20%). When animals are administered Compound 4 at a dose of 900 mg / kg, the death of animals occurs 30-60 minutes after ingestion (60%). At the autopsy of dead animals, macroscopic changes in the internal organs were not detected. As a result of the study for compound 4 , it was found that the maximum tolerated dose (MTD) is 300 mg / kg (no animal deaths were observed), LD50 - 600 mg / kg (animal death in 20%).

Claims (3)

1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота формулы (4)1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (8-ethoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid of the formula (4)
Figure 00000005
Figure 00000005
 обладающая противотуберкулезной активностью.possessing anti-tuberculosis activity.
RU2017109486A 2017-03-21 2017-03-21 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity RU2642426C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017109486A RU2642426C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017109486A RU2642426C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2642426C1 true RU2642426C1 (en) 2018-01-25

Family

ID=61023888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017109486A RU2642426C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2642426C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115636785A (en) * 2022-09-23 2023-01-24 西南大学 Quinolone cyanoacetate compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation method and application thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008285B1 (en) * 2002-06-19 2007-04-27 Ле Лаборатуар Сервье Novel 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinoline-4-one derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008285B1 (en) * 2002-06-19 2007-04-27 Ле Лаборатуар Сервье Novel 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinoline-4-one derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mungra, Divyesh C., "Synthesis and indentification of b-aryloxyquinolines and their pyrano[3,2-c]chromene derivatives as a new class of antimicrobual and antituberculosis agent", India European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, v.46, no.9, 4192-4200. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115636785A (en) * 2022-09-23 2023-01-24 西南大学 Quinolone cyanoacetate compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation method and application thereof
CN115636785B (en) * 2022-09-23 2024-05-28 西南大学 Quinolone cyanoacetate compound and pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method and application thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020532532A (en) Compounds, compositions, and methods of treating diseases
Chauhan et al. Synthesis and biological evaluation of a new class of 4-aminoquinoline–rhodanine hybrid as potent anti-infective agents
Gaeta et al. Synthesis, physical–chemical characterisation and biological evaluation of novel 2-amido-3-hydroxypyridin-4 (1H)-ones: Iron chelators with the potential for treating Alzheimer’s disease
Pattan et al. Synthesis and evaluation of some novel 1, 2, 4-triazole derivatives for antmicrobial, antitubercular and anti-inflammatory activities
EA018655B1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2011503118A (en) Human immunodeficiency virus replication inhibitor
CN107721959B (en) Myricetin derivative, its preparation method, and its application in treating colitis, preventing and treating colitis cancer transformation and treating colorectal cancer
CN111601598A (en) Treatment of inflammatory diseases
JP2019505548A (en) MAX binders and their use as MYC modulators
KR20160012984A (en) Conjugate of benzofuranone and indole or azaindole, and preparation and uses thereof
RU2642426C1 (en) 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(8-ethoxy-2-oxo-2h-chromen-3-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid with anti-tubercular activity
Maganti et al. Acetylene containing 2-(2-hydrazinyl) thiazole derivatives: design, synthesis, and in vitro and in silico evaluation of antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis
Tatar et al. Synthesis, characterization and screening of antimicrobial, antituberculosis, antiviral and anticancer activity of novel 1, 3-thiazolidine-4-ones derived from 1-[2-(benzoylamino)-4-(methylthio) butyryl]-4-alkyl/arylalkyl thiosemicarbazides
JPS5951537B2 (en) Method for producing novel α-aminooxycarboxylic acid hydrazide derivative
CN112920176B (en) Bifunctional compound capable of inducing PRC2 protein complex core subunit degradation, pharmaceutical composition and application
RU2636751C1 (en) Antibacterial agents on basis of ciprofloxacin derivatives
CN109438462B (en) O-p-nitrobenzoyl earthy licorice A with antineoplastic activity and preparation method and application thereof
CN109081818B (en) Novel indoleamine 2, 3-bis-oxidase inhibitors
CN111646937B (en) Propenone derivative of N-acetyl ciprofloxacin and preparation method and application thereof
KR20160136448A (en) 2,2'-tandem dithiazole compound, preparation method therefor, and use thereof
RO129522A0 (en) N-()-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide derivatives as antitumour agents
Godge et al. Synthesis of Coumarin heterocyclic derivatives with In-Vitro antituberculer activity
US9388209B2 (en) 2′, 3′-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof
RU2663848C1 (en) 5-fluoro-2-(4-ethoxycarbonyldipiperazine-1-yl)-1,3-benzothiazine-4-one, which has anti-tuberculosis activity
CN111646975A (en) N-methyl lomefloxacin allyl ketone derivative and preparation method and application thereof