RU2639772C1 - Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом - Google Patents
Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639772C1 RU2639772C1 RU2016143976A RU2016143976A RU2639772C1 RU 2639772 C1 RU2639772 C1 RU 2639772C1 RU 2016143976 A RU2016143976 A RU 2016143976A RU 2016143976 A RU2016143976 A RU 2016143976A RU 2639772 C1 RU2639772 C1 RU 2639772C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- points
- therapy
- value
- platelet aggregation
- inclusive
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 title description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 claims description 18
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 16
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 3
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007357 dehydrogenase reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- 108010052375 Glutamate Dehydrogenase (NADP+) Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101000950988 Bacteroides fragilis (strain YCH46) NAD-specific glutamate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- -1 monosubstituted sodium citrate Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000192 social effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к практической медицине и клинико-лабораторной диагностике и касается способа индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом. Сущность способа: забирают образец венозной крови пациента в первые сутки манифестации острого коронарного синдрома, но не ранее чем через 60-120 минут после старта двойной антитромбоцитарной терапии; стабилизируют; определяют функциональную активность тромбоцитов больного методом импедансной агрегатометрии; используют комбинацию индукторов агрегации тромбоцитов - раствор коллагена в конечной концентрации 2 мМ и раствор АДФ с конечной концентрацией 10 μМ, вносимых с задержкой во времени, определяемой по времени выхода агрегатограммы максимальной амплитуды импеданса на плато - отсутствие значимых колебаний агрегатограммы менее 1 Ω/30 сек, но не дольше 5 минут, в режиме поддержания температуры 37,0°С и при использовании скорости вращения магнитной мешалки 1200 оборотов/мин, с последующей записью агрегатограммы и расчетом максимальной амплитуды агрегатограммы и суммарной максимальной амплитуды агрегатограммы на фоне использования комбинации индукторов агрегации, скорости агрегации тромбоцитов, рассчитываемой с момента внесения АДФ, оценивают в баллах полученные значения каждого из названных показателей, суммируют баллы и оценивают эффективность проводимой двойной антитромбоцитарной терапии. При сумме баллов от 0 до 2 включительно проводимая двойная антитромбоцитарная терапия эффективна, прогнозируют низкий риск повторных тромботических событий в течение года. При сумме баллов 3-4 терапия недостаточно эффективна, прогнозируют риск наступления повторного острого коронарного события как промежуточный. При сумме баллов от 5 до 6 включительно терапия неэффективна, прогнозируют высокий риск повторных тромботических событий в течение года. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к практической медицине и клинико-лабораторной диагностике. Способ предназначен для обоснованного выбора комбинации антитромбоцитарных (антиагрегантных) препаратов при проведении двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у больных острым коронарным синдромом (ОКС) и позволяет проводить антитромбоцитарную терапию (АТТ), наиболее эффективно снижающую риск развития повторных тромботических событий (инфаркта миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST, нестабильной стенокардии, тромбоза стентов).
Известен «Способ диагностики аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца» [патент RU на изобретение №2348041], для осуществления которого до начала лечения аспирином (ацетилсалициловой кислотой, АСК) в тромбоцитах периферической крови больных определяют активность реакций НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ, затем рассчитывают коэффициент кофакторного обмена тромбоцитов (ККОТ) по формуле ККОТ=ИОР/ИВН, где ИОР - отношение уровней активности НАДФ- и НАДФН-зависимых реакций глутаматдегидрогеназы, а ИВН - отношение уровня активности НАДН-зависимой реакции глутаматдегидрогеназы к уровню активности НАД-зависимой реакции лактатдегидрогеназы. И при значении ККОТ выше 0,3 диагностируют аспиринорезистентность, а при значении ККОТ, равном или меньше 0,3, - чувствительность к аспирину (АСК). Достоинство способа - возможность проводить диагностику аспиринорезистентности больных до начала терапии АСК и обеспечение точности прогноза. Недостатки - определение резистентности только к АСК, что имеет ограничение применения в современных условиях, когда, согласно действующим рекомендациям и стандартам, у больных ОКС должна проводиться не монотерапия АСК, а ДАТТ - сочетание АСК с антитромбоцитарными препаратами с иным механизмом действия - блокаторами P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Кроме этого, осуществление данного способа требует существенных материальных затрат.
Существует также «Способ определения резистентности тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте» [патент RU на изобретение 2538219], заключающийся в том, что производят инкубацию образца биологического материала с АСК с использованием индуктора агрегации, причем агрегацию тромбоцитов индуцируют коллагеном в оптимальной концентрации 2 мг/мл и одновременно с измерением импеданса проводят определение динамики освобождения гранул тромбоцитов люминесцентным методом, где перед проведением агрегации пробы калибруются с помощью стандарта аденозинтрифосфата (АТФ), по полученным агрегатограммам определяют значения амплитуды агрегации в Омах и присваивают полученным значениям баллы: значения ≤6 соответствуют 0 баллов, значения 7-9 соответствуют 1 баллу, значения 10-12 соответствуют 2 баллам, значения >12 соответствуют 3 баллам; затем определяют интенсивность высвобождения АТФ из гранул тромбоцитов в нмолях и присваивают полученным значениям баллы: значения <0,5 соответствуют 0 баллам, значения 0,5-1,0 соответствуют 1 баллу, значения 1,0-1,5 соответствуют 2 баллам, значения >1,5 соответствуют 3 баллам, и далее рассчитывают индекс резистентности (ИР) по формуле, при этом значение показателя ИР более 4 указывает на наличие аспиринорезистентности тромбоцитов. Достоинства способа - возможность проведения быстрой комплексной диагностики резистентности тромбоцитов к АСК с оценкой функционального состояния гранул тромбоцитов до начала лечения и возможность предотвращения развития нежелательных тромботических или геморрагических осложнений. Существенный недостаток данного способа заключается в том, что не учитывается отличие действия АСК in vitro от системного ее действия в организме и взаимодействия с каскадом факторов агрегации.
Также известен «Способ выявления нарушений агрегации тромбоцитов» [патент RU на изобретение 2393485], заключающийся в визуальной оценке агрегации тромбоцитов на стекле с использованием нескольких индукторов агрегации. Для осуществления способа авторами рекомендуется использовать богатую тромбоцитами плазму, расчетный объем которой наносится на предметное стекло и стеклянной палочкой перемешивается с растворами индукторов агрегации в различных сочетаниях: коллаген + тромбин, АДФ + коллаген, адреналин + коллаген и т.д. Достоинствами этого способа являются использование взаимно потенцирующих индукторов агрегации в минимальных дозах, а также техническая простота исполнениия.
Этому способу присущ ряд недостатков. Во-первых, визуальная оценка агрегации тромбоцитов на стекле субъективна, т.е. зависит от остроты зрения и мнения исследователя. Во-вторых, так как исследование проводится в стационарных условиях, отсутствует постоянно действующее на тромбоциты напряжение сдвига, наличие которого и величина критичны для их активации и агрегации in vivo. В-третьих, на поверхности лабораторного стекла при всей его инертности имеется слабый отрицательный заряд, который может оказывать влияние на ФАТ. В-четвертых, способ считывания результатов не дает представления о динамике агрегации тромбоцитов и может использоваться только для интегральной оценки. И, наконец, при осуществлении этого способа используется богатая тромбоцитами плазма, что нивелирует влияния остальных форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов) на ААТ и завышает эффект белковой фракции плазмы крови.
Известен также метод агрегатометрии цельной крови импедансным и люми-методом (W.Heptner, et. al. Thromb. Haemostas. 58, 1676 (1987); P. Sathiropas, et. al. Thromb. Res. 51, 55 (1988)), который предусматривает оценку агрегационной активности тромбоцитов в образце разбавленной цельной крови в ответ на внесение индукторов агрегации, в том числе по количественным параметрам реакции высвобождения адениловых нуклеотидов (АТФ, нмоль). Достоинства данного теста: условия проведения наиболее физиологичны. Недостатки данного метода: определяемые параметры агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) обладают высокой вариабельностью, отсутствуют стандартизованные параметры оценки. Кроме этого, не изучалось прогностическое значение, связь параметров импедансной агрегатометрии с прогнозом больных ОКС, получающих ДАТТ.
Наиболее близким к заявляемому способу является «Способ оценки клинической эффективности антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом» [патент RU на изобретение 2486523]. Данный способ предусматривает разделение забранной венозной крови на два образца. Первый образец стабилизируют раствором цитрата натрия, второй - этилендиаминтетраацетатом. В первый образец цельной крови вносят в качестве индуктора агрегации тромбоцитов АДФ, определяют в нем импедансным методом максимальную амплитуду агрегации тромбоцитов и максимальную амплитуду кривой высвобождения АДФ. Во втором образце определяют долю объема, занимаемую тромбоцитами, и долю объема крови, приходящуюся на форменные элементы. Затем определяют индекс тромбоцитарного агрегационного потенциала крови по формуле: I=(Lmax*PTC/Ωmax*HTC)*100%, где Lmax - максимальная амплитуда кривой высвобождения аденозинтрифосфата, Ωmax - максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов, РСТ - доля объема цельной крови, занимаемая тромбоцитами, НТС - доля объема крови, приходящаяся на форменные элементы. При значении I менее 0,5% судят о низкой эффективности антиагрегантной терапии, а при значении I 1,5-2,5% - о ее высокой эффективности. Способ обеспечивает повышение объективности оценки эффективности проводимой АТТ у больных ОКС, а также дает возможность прогнозирования течения заболевания. К существенным недостаткам данного метода можно отнести ограниченность полученных результатов, так как используется только один индуктор агрегации и не учитывается весь спектр имеющихся тромбогенных факторов, недостаточно адекватное моделирование процессов внутрисосудистого тромбообразования при ОКС с турбулентностью потока и постоянным температурным режимом, а также не учитывается фармакокинетика компонентов ДАТТ.
Задачей заявляемого изобретения является техническая оптимизация и объективизация индивидуального выбора клинически эффективной ДАТТ у больных ОКС путем использования патофизиологически адекватного, технически простого и малозатратного способа.
Для решения поставленной задачи предлагается способ индивидуальной оценки клинической эффективности ДАТТ, включающий в себя определение функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) больного ОКС после 60-120 минут с момента получения компонентов ДАТТ методом импедансной агрегатометрии с использованием комбинации индукторов агрегации тромбоцитов, вносимых с индивидуально определяемой задержкой во времени в режиме поддержания определенной температуры и при использовании конкретного режима вращения магнитной мешалки с последующей индивидуальной (персональной) оценкой эффективности проводимой ДАТТ по суммарному значению показателей в баллах.
Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что проводят оценку ФАТ по следующему алгоритму: у больного ОКС в первые сутки с момента манифестации заболевания (но не ранее чем через 60-120 минут с момента получения им компонентов ДАТТ) осуществляют забор венозной крови, стабилизируют его 3,8% раствором трехзамещенного цитрата натрия в стандартном соотношении 9:1 и незамедлительно проводят определение ФАТ в цельной разбавленной крови методом импедансной агрегатометрии с использованием комбинации индукторов агрегации тромбоцитов коллагена и АДФ, предварительно прогретых до 37°C. Для оценки индивидуальной (персональной) клинической эффективности проводимой ДАТТ изученные параметры ФАТ ранжируются по величине, выражаемой в баллах, сумма которых позволяет оценить индивидуальный (персональный) риск развития повторного тромботического события у больного ОКС и может служить обоснованием принятия решения о продолжении проводимой ДАТТ по прежней схеме либо о ее модификации (смена компонентов, изменение дозировки). Связь между прогнозом больного ОКС и ранжированным значением в баллах уровнем ФАТ показана впервые, для чего организовано и проведено одноцентровое перспективное наблюдательное исследование.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом. У больных ОКС не ранее чем 60-120 минут с момент получения им компонентов ДАТТ (срок обусловлен фармакокинетикой применяемых препаратов) берут образец венозной крови из периферической вены и стабилизируют его раствором однозамещенного цитрата натрия 3,8% в соотношении 1:9. Взятие образца крови осуществляется с наложением жгута не более чем на 60 секунд, с использованием вакуумной системы или самотеком, не допуская вспенивания. Полученный образец используют для оценки агрегационной активности тромбоцитов методом импедансометрии, осуществляемой следующим образом:
1. включают и прогревают агрегометр до состояния поддержания стабильной температуры в ячейках 37°C в соответствии с инструкцией по его применению;
2. приготовляют и прогревают до 37°C образцы цельной крови, физиологического раствора и рабочие растворы индукторов агрегации;
3. При использовании многоканального агрегометра возможно проведение исследования в дублях для повышения точности исследования;
4. Вносят в каждую измерительную кювету по 0,45 мл физраствора и магнитную мешалку, устанавливают режим для магнитной мешалки 1200 оборотов/мин и прогревают до 37°C в течение 5 минут;
5. Вносят в кювету по 0,45 мл цельной крови пациента, инкубируют в течение 5 минут с поддержанием постоянного температурного режима (37°C);
6. После юстирования прибора по стандартному раствору АТФ и уровню базового импеданса, согласно с инструкцией по применению агрегометра, болюсным вносится рабочий раствор коллагена в конечной концентрации 2 мМ;
7. Запускается запись агрегатограммы и кривой высвобождения АТФ;
8. Во время выхода агрегатограммы (максимальной амплитуды импеданса) на плато (отсутствие значимых колебаний агрегатограммы менее 1 Ω (максимальной амплитуда агрегации тромбоцитов)/30 сек, но не дольше чем 5 минут (среднее максимальное время свертывания крови) с момента внесения в кювету суспензии коллагена) в кювету болюсным способом вносится раствор АДФ с конечной концентрацией 10 μМ;
9. После чего осуществляется запись агрегатограммы в течение минимум 5 минут (в зависимости от времени выхода максимальной амплитуды импеданса на плато).
10. Дополнительно проводится запись агрегатограммы с использованием в качестве индуктора только АДФ.
11. Рассчитываются (с использованием стандартного программного обеспечения) следующие параметры: максимальная амплитуда агрегатограммы на фоне использования двух индукторов агрегации тромбоцитов; скорость агрегации тромбоцитов, рассчитываемая с момента внесения АДФ; суммарная максимальная амплитуда агрегатограммы, записанная при использовании комбинации индукторов агрегации (коллаген + АДФ).
12. Затем осуществляется ранжирование анализируемых параметров с присвоением баллов, как приведено в таблице 1, и расчет комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, представляющего собой сумму набранных баллов.
Если сумма баллов (комплексный параметр оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ) составляет 0-2 балла, то у пациента наблюдается эффективная блокада ААТ используемой комбинацией антиагрегантов, низкий риск повторных острых сердечно-сосудистых событий в течение года - изменений проводимой антиагрегантной терапии не требуется; если набранная сумма баллов составляет 3-4 балла, то пациент находится в промежуточной зоне по степени угнетения ААТ, для оценки риска наступления повторного острого коронарного события и принятия решения относительно проводимой АТТ необходимо дополнительное обследование; если набранная сумма баллов составляет 5-6 баллов, то у пациента имеет место недостаточная блокада агрегационной активности тромбоцитов и высокий риск наступления острого коронарного события в течение года - необходимо пересмотреть проводимую АТТ.
Технический результат заявляемого изобретения и отличия заявляемого способа. При разработке заявляемого способа индивидуальной оценки клинической эффективности ДАТТ у больных ОКС, за счет изучения ФАТ в условиях моделирования in vitro начальных этапов тромбоза коронарных артерий удалось подобрать комплексный параметр оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, который, по мнению заявителя, до настоящего времени не был известен. В отличие от применяемых в настоящее время способов оценки функциональных свойств тромбоцитов в сходных клинических ситуациях, в данном способе комплексно используются следующие атрибуты технологичности (направленной на оптимизацию затрат времени, средств, при повышении прогностической ценности): поддержание постоянной температуры исследуемого образца цельной крови в том числе и при внесении индукторов агрегации, использование конкретного режима вращения магнитной мешалки (1200 оборотов/мин) для формирования турбулентных течений внутри кюветы, использование комплекса из двух индукторов агрегации, индивидуально определяемая задержка по времени при внесении комплекса индукторов агрегации.
Классические методы изучения индуцированной агрегации тромбоцитов предусматривают внесение в изучаемый образец раствора индуктора агрегации тромбоцитов, при этом обязательным условием является предварительное доведение рабочего раствора индуктора до комнатной температуры (20-25°C). В условиях ненарушенной терморегуляции температура крови (в том числе и форменных элементов) составляет 37°C. Разность в более чем 10°C способна запустить холодовую активацию тромбоцитов. Учитывая особенности конструкции рабочей апертуры большинства агрегометров, в которых реализована импедансная агрегатометрия, внесение индуктора осуществляется в непосредственной близости от электродов. Таким образом, создаются предпосылки изменения адгезии и кинетики агрегации тромбоцитов, способные модифицировать параметры агрегатограммы. Поддержание постоянной температуры образца в 37°C и внесение индукторов агрегации той же температуры позволяют максимально приблизить условия оценки функциональной активности тромбоцитов к внутрисосудистым.
В коагулометрах различного типа магнитная мешалка используется для обеспечения контактного взаимодействия факторов свертывания крови за счет их перемешивания, а в агрегометрах - создание определенного напряжения сдвига на поверхности тромбоцитов. Среднее напряжение сдвига, испытываемое тромбоцитами в потоке крови, колеблется от 0,1 до 2 Па. Применение скорости вращения магнитной мешалки, равной 1000 оборотов/мин и менее, приводит к существенно более низким значениям напряжения сдвига (порядка 0,03 Па) (Milnor, W.R., Hemodynamics. 1982, Baltimore: Williams & Wilkins. xiii, 390 p.), в связи с этим используемая скорость вращения магнитной мешалки 1200 оборотов/мин с одной стороны обеспечивает адекватный уровень напряжения сдвига на поверхности тромбоцитов, с другой стороны в кювете цилиндрической формы способствует моделированию турбулентных потоков крови, по ряду параметров сходных с образующимися в зоне дестабилизирующийся атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде больного ОКС (Milnor, W.R., Hemodynamics. 1982, Baltimore: Williams & Wilkins. xiii, 390 p.).
Важным моментом является соблюдение временных рамок взятия образца крови, обусловленных фармакокинетикой компонентов ДАТТ. Например, для клопидогрела (блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов, используемый как компонент ДАТТ у больных ОКС) Cmax (максимальная концентрация) активного метаболита после приема его нагрузочной дозы 300 мг достигается в течение приблизительно 30-60 мин, а заметная блокада агрегационной активности тромбоцитов начинается спустя 2 часа с момента перорального приема препарата.
Таким образом, использование образца цельной крови, взятой у больного не ранее чем 60-120 минут с момента получения им компонентов двойной антиагрегантной терапии, магнитной мешалки в режиме 1200 оборотов/мин и поддержание постоянной температуры 37°C, в том числе за счет использования индукторов агрегации тромбоцитов, доведенных до температуры 37°C, являются совокупными компонентами моделирования атеротромбоза in vitro.
Одновременное использование двух индукторов агрегации в последовательности, обусловленной патофизиологией коронарного атеротромбоза с комплексной оценкой импедансной агрегации тромбоцитов, позволяет наиболее точно моделировать процессы внутрикоронарного тромбообразования. При этом принципиальной является последовательность внесения индукторов. Согласно современным представлениям о стадийности атеротромбоза при ОКС, на начальных этапах происходит экспонирование субэндотелиальных компонентов сосудистой бляшки, в том числе волокна коллагена, обладающего мощной способностью индуцировать агрегацию тромбоцитов. «Подключение» других индукторов происходит с некоторой задержкой по времени.
Способ техничен и технологичен с первой манипуляции и до последней операции - обработки полученных данных, поскольку все манипуляции: забор крови, приготовление проб, воздействие реактивами на пробы, время инкубации, порядок действий в заявляемом способе - признаки технически осуществляемого действия.
Статистическое и математическое обоснование способа
В отделении интенсивной терапии Саратовского НИИ кардиологии и Саратовского областного клинического кардиологического диспансера обследованы в соответствии с вышеописанной методикой группа клинически здоровых лиц (n=10) и группа больных острым коронарным синдромом (n=317), включающим в себя нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда с подъемом/без подъема сегмента ST. У больных с ОКС результаты теста сопоставляли с клиническим исходом заболевания - смертью, развитием осложнений, рецидивов заболевания. Максимальная амплитуда импедансометрии для клинически здоровых пациентов находилась в диапазоне от 6 до 18 Ом, что соответствовало заявленным референсным интервалам при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ в конечной концентрации 10 мкмоль. Максимальная степень АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов колебалась от 0 до 21 Ом у больных НС, и от 0 до 17 Ом у больных ИМ, все пациенты находились на стандартной антиагрегантной терапии. Предлагаемый авторами комплексный параметр агрегационной активности тромбоцитов обнаруживал статистически значимые различия в группе пациентов с повторными тромботическими событиями и без таковых (Man Whitney р level 0.041), а также выявлена отрицательная умеренной силы корреляционная взаимосвязь между рангом исхода и используемым комплексным параметром агрегационной активности тромбоцитов (Kendall τ 0.69, р level 0.002). Применение заявляемого способа прогнозирования эффективности ДАТТ приводит (на основании изученной выборки пациентов с ОКС): к правильной классификации пациентов по 3 группам в 79,5% случаев.
Клинический пример 1
Мужчина 38 лет поступил в клинику с диагнозом: ИБС, Q-инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка, артериальная гипертония III стадия. Проводилась стандартная терапия согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшая ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов составила 5, высказано предположение о высоком риске развития повторных тромботических событий. После достижения улучшения состояния больной выписан. Амбулаторно ежедневно принимал все назначенные препараты, включая ДАТТ. Спустя 3 месяца больной был вновь госпитализирован с диагнозом «нестабильная стенокардия». Вывод о риске повторных тромботических событий подтвердился.
Клинический пример 2
Мужчина 71 года поступил в клинику с диагнозом: Q-инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка, артериальная гипертония III стадии, риск 4, перенесенный инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность III класса по Killip, сахарный диабет II типа. Получал стандартную терапию согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшую ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров, сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов пациента составила 4, т.е. пациент находился в «промежуточной» зоне риска повторных тромботических событий. На фоне проводимого лечения состояние улучшилось, не возникало повторных ангинозных приступов, по данным биохимического анализа достигнута компенсация обменных процессов. Пациент выписан под наблюдение кардиолога по месту жительства, в течение последующего года на фоне высокой приверженности терапии, в том числе, ДАТТ, зафиксировано отсутствие повторных тромботических событий.
Клинический пример 3
Мужчина 47 лет, поступил в клинику с Q инфарктом миокарда передней стенки левого желудочка, осложнение: острая сердечная недостаточность I класса по Killip. Ранее заболевания сердечно-сосудистой системы не диагностировались. Проводилась стандартная терапия согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшая ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров, сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов пациента составила 2, что соответствует низкому риску. Течение заболевания на стационарном этапе и в течение года после госпитализации (на фоне высокой приверженности терапии, в том числе, ДАТТ) протекало без осложнений.
Впервые предложен способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом, включающий в себя расчет комплексного параметра оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, основанного на ранжировании параметров общего электрического сопротивления (импеданса) во времени после формирования монослоя тромбоцитов на открытых частях электрода и стимуляции агрегации тромбоцитов на сформировавшемся монослое при добавлении к одному исследуемому образцу цельной крови двух индукторов агрегации: раствора аденозиндифосфата (АДФ) и суспензии коллагена, доведенных до 37°C, в определенной временной последовательности, определяемой индивидуально.
Все вышеизложенное свидетельствует об адекватности, достаточной чувствительности и пользе заявляемого способа для прогнозирования клинической эффективности АТТ (ДАТТ) у больных ОКС.
Впервые предложен основанный на комплексной оценке параметров агрегатно-суспензионного состояния крови и агрегационной способности тромбоцитов способ прогнозирования клинической эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС. Новизной заявленного способа является использование нескольких показателей одновременно и клинически обоснованное балльное ранжирование результатов для прогнозирования клинической эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС.
Способ дает возможность прогнозирования течения заболевания уже в первые часы поступления больного в любое медицинское учреждение, где имеется лаборатория, оснащенная агрегометром (импеданс- агрегация) и гематологическим счетчиком, врач-лаборант которой может обработать данные общего анализа крови и исследования агрегационной активности тромбоцитов.
Разработанный способ расширяет арсенал средств объективного контроля состояния/ прогноза больных ОКС и позволяет персонифицировать (индивидуализировать) проводимое лечение.
Медико-социальный эффект предлагаемого способа заключается в объективно обоснованном выборе клинически эффективной ДАТТ у больных ОКС. Как известно, для достижения наилучших результатов лечения ОКС - снижения смертности и повторных эпизодов атеротромбоза - необходимо добиться максимального снижения агрегации тромбоцитов. Предложенный способ определения индивидуальной эффективности АТТ (чувствительности к ДАТТ) экономически оправдан, т.к. позволяет выявить лиц, среди больных ОКС, у которых цели - максимального снижения ААТ и предотвращения тромботических событий в течение года, можно добиться при применении, при необходимости, более дорогостоящего препарата (тикагрелора или оригинального препарата клопидогрела), но и более эффективного у конкретного пациента, вместо относительно менее дорогого, но и менее эффективного клопидогрела/ воспроизведенного препарата (дженериков, генериков) клопидогрела.
Claims (8)
- Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом, заключающийся во взятии образца венозной крови пациента в первые сутки манифестации острого коронарного синдрома, но не ранее чем через 60-120 минут после старта двойной антитромбоцитарной терапии, ее стабилизации, определении функциональной активности тромбоцитов больного методом импедансной агрегатометрии, отличающийся тем, что используют комбинацию индукторов агрегации тромбоцитов - раствор коллагена в конечной концентрации 2 мМ и раствор АДФ с конечной концентрацией 10 μМ, вносимых с задержкой во времени, определяемой по времени выхода агрегатограммы максимальной амплитуды импеданса на плато - отсутствие значимых колебаний агрегатограммы менее 1 Ω/30 сек, но не дольше 5 минут, в режиме поддержания температуры 37,0°С и при использовании скорости вращения магнитной мешалки 1200 оборотов/мин, с последующей записью агрегатограммы и расчетом максимальной амплитуды агрегатограммы и суммарной максимальной амплитуды агрегатограммы на фоне использования комбинации индукторов агрегации, скорости агрегации тромбоцитов, рассчитываемой с момента внесения АДФ, оценивают в баллах полученные значения каждого из названных показателей:
- максимальную амплитуду агрегатограммы оценивают в 0 баллов при значении менее или равном 3 Ом, в 1 балл при значении более 3 до 6 Ом включительно, в 2 балла при значении более 6 Ом;
- скорость агрегации тромбоцитов, рассчитываемую с момента внесения АДФ, оценивают в 0 баллов при значении менее или равном 2 Ом/мин, в 1 балл при значении более 2 до 4 Ом/мин включительно, в 2 балла при значении более 4 Ом/мин;
- суммарную максимальную амплитуду агрегатограммы оценивают в 0 баллов при значении менее или равном 4 Ом, в 1 балл при значении более 4 до 8 Ом включительно, в 2 балла при значении более 8 Ом,
- суммируют баллы и оценивают эффективность проводимой двойной антитромбоцитарной терапии,
- - при сумме баллов от 0 до 2 включительно проводимая двойная антитромбоцитарная терапия эффективна, прогнозируют низкий риск повторных тромботических событий в течение года,
- - при сумме баллов 3-4 терапия недостаточно эффективна, прогнозируют риск наступления повторного острого коронарного события как промежуточный,
- - при сумме баллов от 5 до 6 включительно терапия неэффективна, прогнозируют высокий риск повторных тромботических событий в течение года.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016143976A RU2639772C1 (ru) | 2016-11-08 | 2016-11-08 | Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016143976A RU2639772C1 (ru) | 2016-11-08 | 2016-11-08 | Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2639772C1 true RU2639772C1 (ru) | 2017-12-22 |
Family
ID=63857608
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016143976A RU2639772C1 (ru) | 2016-11-08 | 2016-11-08 | Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2639772C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2710272C1 (ru) * | 2019-07-05 | 2019-12-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ определения резистентности тромбоцитов к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2213976C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2003-10-10 | Нижегородский государственный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Способ оценки агрегационных свойств тромбоцитов |
RU2391665C1 (ru) * | 2008-12-29 | 2010-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИНТЕЛ" | Способ определения агрегационной активности тромбоцитов и устройство для его осуществления |
RU2486523C1 (ru) * | 2011-11-23 | 2013-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ оценки клинической эффективности антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом |
-
2016
- 2016-11-08 RU RU2016143976A patent/RU2639772C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2213976C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2003-10-10 | Нижегородский государственный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Способ оценки агрегационных свойств тромбоцитов |
RU2391665C1 (ru) * | 2008-12-29 | 2010-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИНТЕЛ" | Способ определения агрегационной активности тромбоцитов и устройство для его осуществления |
RU2486523C1 (ru) * | 2011-11-23 | 2013-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ оценки клинической эффективности антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DYSZKIEWICZ-KORPANTY A. et al. Clopidogrel anti-platelet effect: An evaluation by optical aggregometry, impedance aggregometry, and the Platelet Functional Analyzer (PFA-100) / Platelets, 2007, 18(7), pages 491-496. * |
МИРЗАЕВ К.Б. и др. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2015;11(1), стр. 85-91 * |
МИРЗАЕВ К.Б. и др. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2015;11(1), стр. 85-91;DYSZKIEWICZ-KORPANTY A. et al. Clopidogrel anti-platelet effect: An evaluation by optical aggregometry, impedance aggregometry, and the Platelet Functional Analyzer (PFA-100) / Platelets, 2007, 18(7), pages 491-496. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2710272C1 (ru) * | 2019-07-05 | 2019-12-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ определения резистентности тромбоцитов к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sardu et al. | Effects of metformin therapy on coronary endothelial dysfunction in patients with prediabetes with stable angina and nonobstructive coronary artery stenosis: the CODYCE multicenter prospective study | |
De Luca et al. | Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary artery disease. Results from a prospective study | |
Klovaite et al. | Elevated fibrinogen levels are associated with risk of pulmonary embolism, but not with deep venous thrombosis | |
Maffeis et al. | Waist-to-height ratio, a useful index to identify high metabolic risk in overweight children | |
Oliver et al. | Increased oxidative stress and altered substrate metabolism in obese children | |
Gattas et al. | Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis: health technology assessment in the ICU | |
Taniguchi et al. | Prospective study of arterial stiffness and subsequent cognitive decline among community-dwelling older Japanese | |
Owens et al. | An integrated biochemical prediction model of all-cause mortality in patients undergoing lower extremity bypass surgery for advanced peripheral artery disease | |
Annor et al. | Oxidative stress, oxidative balance score, and hypertension among a racially diverse population | |
Zhang et al. | Model construction for biological age based on a cross-sectional study of a healthy Chinese Han population | |
Polat et al. | The relationship between frailty and serum alpha klotho levels in geriatric patients | |
Wang et al. | Genomic DNA methylation in diabetic chronic complications in patients with type 2 diabetes mellitus | |
RU2639772C1 (ru) | Способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом | |
RU2486523C1 (ru) | Способ оценки клинической эффективности антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом | |
CN106906278A (zh) | 预测ii型糖尿病心血管并发症风险的生物标记物及其用途 | |
Wells et al. | The ACE D/D genotype is protective against the development of idiopathic deep vein thrombosis and pulmonary embolism | |
Kim et al. | Are serial neuron-specific enolase levels associated with neurologic outcome of ECPR patients: A retrospective multicenter observational study | |
RU2538219C2 (ru) | Способ определения резистентности тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте | |
Walczak et al. | Circulating cell free DNA response to exhaustive exercise in average trained men with type I diabetes mellitus | |
RU2661610C1 (ru) | Способ диагностики тяжелых форм псориаза у взрослых | |
RU2380705C1 (ru) | Способ оценки функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ее церебральными осложнениями | |
Jajtner et al. | Mediators of monocyte migration in response to recovery modalities following resistance exercise | |
RU2419800C1 (ru) | Способ оценки риска повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом | |
Rustaman et al. | In silico study of aptamer specificity for detection of adenosine triphosphate (ATP) as biosensor development for mitochondria diabetes diagnosis | |
Robles-Rivera et al. | Advanced glycation end products are associated with cardiovascular risk in the Mexican population |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181109 |