RU2611345C1 - Resorbable porous calcium phosphate cement - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical industry, namely to resorbable porous calcium phosphate cement for filling bone maxillofacial and dental defects. Calcium phosphate cement consists of a mixture of calcium phosphate powders, namely iron or zinc containing b-tricalcium phosphate (TCP), monohydrate monocalcium phosphate (MMCP), grankes of carbonated hydroxyapatite (CHA) and citric acid powder, and the hardening liquid is water.

EFFECT: porous resorbable calcium phosphate cement is provided with total porosity of 40-60%, with acidity close to the physiological one and antibacterial activity.

Description

Изобретение относится к области медицины и касается цементных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей. Кальцийфосфатные цементы состоят из порошковой смеси двух или более фосфатов кальция и затворяющей жидкости (ЗЖ), при смешивании которых образуется цементное тесто, твердеющее за счет химического взаимодействия компонентов порошка и жидкости. Исходный порошок представляет смесь кислых и основных фосфатов. При добавлении в смесь ЗЖ компоненты начинают взаимодействовать между собой через жидкую фазу по механизму растворения-осаждения с образованием нейтральных (рН~7) фосфатов. В качестве исходной смеси используют смесь «кислого» (монокальцийфосфат моногидрат) и «основного» (α- или β-трикальцийфосфат) фосфатов кальция и сульфата кальция семигидрата. В качестве ЗЖ используют воду, водные растворы фосфатов щелочных металлов или магния (Moseley et al. USPatent 8,025,903; Barralet etal. USPatent7,473,312). В качестве ЗЖ используют воду или растворы солей щелочных металлов, а также магния. При смешении смеси порошков фосфата кальция с ЗЖ образуется тестоподобная масса, которая со временем схватывается до образования прочного цементного камня, состоящего из кристаллического брушита.The invention relates to medicine and relates to cement materials for plastic reconstruction of damaged bone tissue. Calcium phosphate cements consist of a powder mixture of two or more calcium phosphates and a mixing fluid (GC), when mixed, a cement paste is formed, which hardens due to the chemical interaction of the powder and liquid components. The starting powder is a mixture of acidic and basic phosphates. When GIs are added to the mixture, the components begin to interact with each other through the liquid phase by the dissolution-precipitation mechanism with the formation of neutral (pH ~ 7) phosphates. A mixture of “acidic” (monocalcium phosphate monohydrate) and “basic” (α- or β-tricalcium phosphate) calcium phosphates and calcium sulfate hemihydrate is used as the initial mixture. Water, aqueous solutions of alkali metal or magnesium phosphates are used as MF (Moseley et al. USPentent 8,025,903; Barralet etal. USPatent7,473,312). Water or solutions of alkali metal salts, as well as magnesium, are used as solids. When a mixture of calcium phosphate powders is mixed with a coolant, a dough-like mass is formed, which over time sets to form a strong cement stone consisting of crystalline brushite.

Предложенные материалы могут быть использованы в качестве цементных паст для заполнения костных челюстно-лицевых и стоматологических дефектов.The proposed materials can be used as cement pastes for filling bone maxillofacial and dental defects.

Наиболее близким по технической сущности и результату к предлагаемому способу является патент РФ №2485978 «Пористый кальцийфосфатный цемент» Баринова С.М. и др. Компонентами цементного порошка являются β-трикальцийфосфат, монокальцийфосфат моногидрат, гранулы карбонатгидроксиапатита (КГА). В качестве ЗЖ используют водный раствор лимонной кислоты. Основной кристаллической фазой цемента после твердения является брушит, пористость в цементе создается за счет взаимодействия КГА с лимонной кислотой. Недостатком данных материалов является использование затворяющей жидкости с большой кислотностью, даже незначительный избыток такой ЗЖ приводит к сильному закислению цемента и к ацидозу окружающих тканей при имплантации цемента.The closest in technical essence and result to the proposed method is RF patent No. 2485978 “Porous calcium phosphate cement” S. Barinova etc. The components of cement powder are β-tricalcium phosphate, monocalcium phosphate monohydrate, granules of carbonate hydroxyapatite (KGA). As a ZH use an aqueous solution of citric acid. The main crystalline phase of cement after hardening is brushite; porosity in cement is created due to the interaction of KGA with citric acid. The disadvantage of these materials is the use of a shutter fluid with high acidity, even a slight excess of such a coolant leads to strong acidification of the cement and acidosis of the surrounding tissues during cement implantation.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является оптимизация состава цементного порошка для получения нейтрального цемента с рН, близким к физиологическому (рН 7), придания цементу антибактериальных свойств за счет введения в состав ТКФ ионов цинка или железа, проявляющих бактерицидные свойства.The problem to which the present invention is directed, is to optimize the composition of the cement powder to obtain a neutral cement with a pH close to physiological (pH 7), to give the cement antibacterial properties by introducing zinc or iron ions exhibiting bactericidal properties into the TKF composition.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание пористого кальций-фосфатного цемента с общей пористостью 45-60%, имеющего кислотность, близкую к физиологической (рН 7±0,4).The technical result of the invention is the creation of porous calcium phosphate cement with a total porosity of 45-60%, having an acidity close to physiological (pH 7 ± 0.4).

Технический результат достигается тем, что резорбируемый пористый кальцийфосфатный цемент, состоящий из смеси порошков фосфатов кальция, гранул карбонатгидроксиапатита (КГА), и затворяющую жидкость, согласно изобретению, порошок состоит из железо- или цинксодержащего β-трикальцийфосфата, монокальциевого фосфата моногидрата (МКФМ), гранул карбонатгидроксиапатита и порошка лимонной кислоты, а затворяющей жидкостью является вода, при этом содержание компонентов в смеси составляет, мас.%:The technical result is achieved by the fact that the resorbable porous calcium phosphate cement, consisting of a mixture of powders of calcium phosphates, granules of carbonate hydroxyapatite (KGA), and a shutter fluid, according to the invention, the powder consists of iron or zinc-containing β-tricalcium phosphate, monocalcium phosphate monohydrate (MKFM) carbonate hydroxyapatite and citric acid powder, and the closing liquid is water, while the content of components in the mixture is, wt.%:

железо- или цинксодержащий β-трикальцийфосфатiron or zinc-containing β-tricalcium phosphate 45-6045-60 МКФМMKFM 10-2010-20 гранулы КГАKGA granules 5-105-10 цитрат аммонияammonium citrate 10-3010-30 лимонная кислотаlemon acid 0,5-5,00.5-5.0 открытая пористость цемента составляет 40-60%, кислотность цемента близка к физиологическим значениям и находится на уровнеthe open porosity of the cement is 40-60%, the acidity of the cement is close to physiological values and is at the level of 6,5-7,56.5-7.5

Сущность изобретения заключается в том, что при добавлении затворяющей жидкости (воды) к цементному порошку, содержащему твердый порошок лимонной кислоты и гранулы КГА, между этими компонентами происходит химическое взаимодействие, приводящее к выделению газообразного углекислого газа, создающего в цементе систему взаимосвязанных пор. Поскольку затворяющей жидкостью является вода, то количество ЗЖ не влияет на кислотность цемента, а влияет только на время схватывания. Таким образом, введение избытка ЗЖ не приводит к изменению кислотности цементного камня. Образующийся в результате данного взаимодействия цитрат кальция, а также цитрат аммония, входящий в состав порошка, увеличивают прочность формирующегося цементного камня.The essence of the invention lies in the fact that when adding a mixing fluid (water) to a cement powder containing solid citric acid powder and KHA granules, a chemical interaction occurs between these components, leading to the release of gaseous carbon dioxide, which creates a system of interconnected pores in the cement. Since the mixing liquid is water, the amount of coolant does not affect the acidity of the cement, but only affects the setting time. Thus, the introduction of an excess of coolant does not lead to a change in the acidity of the cement stone. The resulting calcium citrate, as well as ammonium citrate, which is part of the powder, increase the strength of the formed cement stone.

Бактерицидные свойства цементу придают ионы цинка или железа, которые входят в структуру β-ТКФ.Bactericidal properties of the cement are given by zinc or iron ions, which are included in the structure of β-TCP.

Пример 1.Example 1

Для получения цементного порошка смешивали 16,0 г железо- или цинксодержащего β-ТКФ, 6,5 г МКФМ, 1,5 г лимонной кислоты и 7,0 г цитрата аммония, 1,7 г гранул КГА. 0,5 г цементного порошка смешивали с 0,15 мл воды, формировалось цементное тесто пастообразной консистенции. В течение 8-9 мин происходило схватывание цемента, что заключалось в утрате пластичности цементного теста и формировании цементного камня. рН цементного камня, который измеряли сразу после схватывания и через 10 мин после схватывания, составлял 6,5 и 6,9, соответственно. Прочность цементного камня при сжатии, которую измеряли через 3 суток после формования цемента, составила 15 МПа. Бактерицидную активность цемента изучали, помещая сформованный цементный образец в чашку Петри с культурой E.Coli. Оценку бактерицидной активности проводили по диаметру светлого кольца, образующегося вокруг образца. В качестве образца сравнения использовали цемент, содержащий незамещенный ТКФ вместо железо- или цинкзамещенного ТКФ. Светлое кольцо вокруг образца сравнения не образовывалось, в то время как вокруг образца с цинксодержащим ТКФ наблюдалось кольцо толщиной 2 мм, вокруг образца с железосодержащим ТКФ формировалось кольцо диаметром 1,5 мм, что свидетельствует о бактерицидной активности железо- и цинксодержащих цементов.To obtain a cement powder, 16.0 g of iron or zinc-containing β-TCF, 6.5 g of MKPM, 1.5 g of citric acid and 7.0 g of ammonium citrate, 1.7 g of KHA granules were mixed. 0.5 g of cement powder was mixed with 0.15 ml of water, a paste-like cement paste was formed. Within 8-9 minutes, the setting of cement occurred, which consisted in the loss of plasticity of the cement paste and the formation of cement stone. The pH of the cement stone, which was measured immediately after setting and 10 minutes after setting, was 6.5 and 6.9, respectively. The compressive strength of cement stone, which was measured 3 days after cement molding, was 15 MPa. The bactericidal activity of cement was studied by placing the molded cement sample in a Petri dish with an E. Coli culture. Evaluation of bactericidal activity was carried out by the diameter of the bright ring formed around the sample. Cement containing unsubstituted TKF instead of iron or zinc substituted TKF was used as a comparison sample. A light ring was not formed around the comparison sample, while a 2 mm thick ring was observed around the zinc-containing TKP sample, a 1.5 mm diameter ring was formed around the sample with iron-containing TKF, which indicates the bactericidal activity of iron and zinc-containing cements.

Пример 2.Example 2

0,5 г цементного порошка, полученного по примеру 1, смешивали с 0,20 мл воды, формировалось жидкое цементное тесто. В течение 15 мин происходило схватывание цемента, что заключалось в утрате пластичности цементного теста и формировании цементного камня. рН цементного камня, который измеряли сразу после схватывания и через 10 мин после схватывания, составлял 6,6 и 6,9, соответственно. Прочность цементного камня при сжатии, которую измеряли через 3 суток после формования цемента, составила 14 МПа.0.5 g of the cement powder obtained in example 1 was mixed with 0.20 ml of water, a liquid cement paste was formed. Within 15 minutes, the setting of cement occurred, which consisted in the loss of plasticity of the cement paste and the formation of cement stone. The pH of the cement stone, which was measured immediately after setting and 10 minutes after setting, was 6.6 and 6.9, respectively. The compressive strength of cement stone, which was measured 3 days after cement molding, was 14 MPa.

Пример 3.Example 3

0,5 г цементного порошка, полученного по примеру 1, смешивали с 0,15 мл воды, формировалось цементное тесто пастообразной консистенции. В течение 8-9 мин происходило схватывание цемента, что заключалось в утрате пластичности цементного теста и формировании цементного камня. рН цементного камня, который измеряли сразу после схватывания и через 10 мин после схватывания, составлял 6,9 и 7,3, соответственно. Прочность цементного камня при сжатии, которую измеряли через 3 суток после формования цемента, составила 16 МПа. Пористость цемента составила 40%.0.5 g of the cement powder obtained in example 1 was mixed with 0.15 ml of water, a paste-like cement paste was formed. Within 8-9 minutes, the setting of cement occurred, which consisted in the loss of plasticity of the cement paste and the formation of cement stone. The pH of the cement stone, which was measured immediately after setting and 10 minutes after setting, was 6.9 and 7.3, respectively. The compressive strength of cement stone, which was measured 3 days after cement molding, was 16 MPa. The porosity of cement was 40%.

Claims (3)

Резорбируемый пористый кальцийфосфатный цемент для заполнения костных челюстно-лицевых и стоматологических дефектов, состоящий из смеси порошков фосфатов кальция, гранул карбонатгидроксиапатита (КГА) и затворяющей жидкости, отличающийся тем, что порошок состоит из железо- или цинксодержащего β-трикальцийфосфата (ТКФ), монокальциевого фосфата моногидрата (МКФМ), гранул КГА и порошка лимонной кислоты, а затворяющей жидкостью является вода, при этом содержание компонентов в смеси составляет, мас.%:Resorbable porous calcium phosphate cement for filling bony maxillofacial and dental defects, consisting of a mixture of powders of calcium phosphates, granules of carbonate hydroxyapatite (KHA) and a mixing fluid, characterized in that the powder consists of iron or zinc-containing β-tricalcium phosphate (TKF), monohydrate (MKFM), KHA granules and citric acid powder, and the closing liquid is water, while the content of components in the mixture is, wt.%: железо- или цинксодержащий β-трикальцийфосфатiron or zinc-containing β-tricalcium phosphate 45-6045-60 МКФМMKFM 10-2010-20 гранулы КГАKGA granules 5-105-10 цитрат аммонияammonium citrate 10-3010-30 лимонная кислотаlemon acid 0,5-5,00.5-5.0 открытая пористость цемента составляет 40-60%, кислотность цемента близка к физиологическим значениям и находится на уровнеthe open porosity of the cement is 40-60%, the acidity of the cement is close to physiological values and is at the level of 6,5-7,5,6.5-7.5, а бактерицидная активность цемента обеспечивается введением ионов цинка или железа в структуру ТКФ.and the bactericidal activity of cement is provided by the introduction of zinc or iron ions into the structure of TCP.