RU2608737C1 - Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon - Google Patents

Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon Download PDF

Info

Publication number
RU2608737C1
RU2608737C1 RU2015146080A RU2015146080A RU2608737C1 RU 2608737 C1 RU2608737 C1 RU 2608737C1 RU 2015146080 A RU2015146080 A RU 2015146080A RU 2015146080 A RU2015146080 A RU 2015146080A RU 2608737 C1 RU2608737 C1 RU 2608737C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propan
adamantan
ylamino
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
RU2015146080A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Сергей Олегович Бачурин
Владимир Борисович Соколов
Алексей Юрьевич Аксиненко
Елена Феофановна Шевцова
Андрей Юрьевич Абрамов
Дарья Викторовна Виноградова
Маргарита Евгеньевна Неганова
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран)
Priority to RU2015146080A priority Critical patent/RU2608737C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2608737C1 publication Critical patent/RU2608737C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

FIELD: chemistry; pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to use of adamantane-containing indole derivatives and their hydrochlorides of general formula 1, where R1, R2, R3, R4 can be identical or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy; R5, R6 can be identical or different and independently represent H, (C1-C6)alkyl, ONO2; X is CH2CH(OH)CH2 or CH2CH2C(O); Z = no, Cl; as cytoprotectors in treating and preventing of diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration.
EFFECT: treatment and prevention of diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration.
31 cl, 9 dwg, 8 ex
Figure 00000049
,

Description

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины в качестве эффективного лекарственного средства при изготовлении фармакологических препаратов для предупреждения и лечения заболеваний, при которых дегенеративные изменения к клетках запускаются увеличением цитозольной концентрации кальция с последующей деполяризацией митохондрий и гибелью клеток. Прежде всего, в эту группу заболеваний можно отнести заболевания возбудимых тканей - нейродегенеративные, нейро-мышечные и неврологические заболевания с неконтролируемой гиперактивностью (судороги, мигрень аноксия, ишемия) с последующей дегенерацией, кардиодегенеративные заболевания, дегенеративные заболевания сетчатки, ишемические повреждения мозга и сердца и т.д.The invention relates to the use of chemical compounds in the field of medicine as an effective drug in the manufacture of pharmacological preparations for the prevention and treatment of diseases in which degenerative changes in cells are triggered by an increase in the cytosolic concentration of calcium, followed by mitochondrial depolarization and cell death. First of all, this group of diseases includes diseases of excitable tissues - neurodegenerative, neuro-muscular and neurological diseases with uncontrolled hyperactivity (convulsions, migraine anoxia, ischemia), followed by degeneration, cardiodegenerative diseases, degenerative diseases of the retina, ischemic damage to the brain and heart, etc. .d.

В настоящее время лечение выше перечисленных заболеваний представляет собой проблему, требующую решений, а в случаеCurrently, the treatment of the above diseases is a problem requiring solutions, and in the case of

значительного числа вышеперечисленных патологий, в частности заболеваний с нейродегенеративным компонентом, лечение является преимущественно симптоматическим, и до настоящего времени не разработаны эффективные цитопротекторные средства, непосредственно способствующие защите клеток от гибели при увеличении цитозольной концентрации кальцияa significant number of the above pathologies, in particular diseases with a neurodegenerative component, the treatment is mainly symptomatic, and to date, effective cytoprotective agents have not been developed that directly contribute to the protection of cells from death with an increase in the cytosolic concentration of calcium

Для цитопротекции, т.е. предотвращения гибели клеток, связанной с чрезмерным увеличением цитозольной концентрации кальция внутри клеток возможно либо предотвратить это накопление, либо предотвратить дальнейшее развитие токсического эффекта, воздействуя на дальнейшие этапы каскада клеточной гибели, ключевым этапом которого является деполяризация митохондрий. В случае возбудимых клеток и особенно в случае нейронов второй путь, не влияющий на гомеостаз кальция в клетке, является предпочтительным, так как позволяет реализовать цитопротекторный эффект при увеличении цитозольной концентрации кальция, не снижая рецептор-кальций-опосредованную функциональную активность клеток.For cytoprotection, i.e. To prevent cell death associated with an excessive increase in the cytosolic concentration of calcium inside the cells, it is possible either to prevent this accumulation or to prevent the further development of the toxic effect by affecting the further stages of the cell death cascade, the key stage of which is mitochondrial depolarization. In the case of excitable cells, and especially in the case of neurons, the second pathway, which does not affect calcium homeostasis in the cell, is preferable, since it allows the cytoprotective effect to be realized with an increase in the cytosolic concentration of calcium without decreasing the receptor-calcium-mediated functional activity of the cells.

Известны соединения различных структур, обладающие свойством цитопротекции в условиях возможного увеличении цитозольной концентрации кальция. (Патент US 5310756 А, МПК Ф61К 31/135, опуб. 05.10.1994 г.)Compounds of various structures are known that have the property of cytoprotection under conditions of a possible increase in the cytosolic concentration of calcium. (Patent US 5310756 A, IPC F61K 31/135, publ. 05/10/1994)

Однако эти соединения реализуют цитопротекторный эффект именно благодаря способности ингибировать рецепторы, вызывающие вход кальция в клетки или кальциевые каналы, и таким образом предотвращая увеличение цитозольной концентрации кальция и, соответственно, гибель клеток, а поэтому могут нарушать процессы передачи сигналов в возбудимых клетках и, соответственно нарушать функциональную активность нейронов.However, these compounds realize a cytoprotective effect precisely due to the ability to inhibit the receptors that cause calcium to enter cells or calcium channels, and thus prevent an increase in the cytosolic concentration of calcium and, consequently, cell death, and therefore can disrupt signal transmission processes in excitable cells and, accordingly, disrupt functional activity of neurons.

Известны соединения, принятые за прототип, содержащие адамантановые фрагменты и обладающие свойством цитопротекции в условиях возможного увеличении цитозольной концентрации кальция. [Yakub Е. Kadernani, Frank Т. Zindo, Erika Kapp, Sarel F. Malana and Jacques Joubert. Adamantane amine derivatives as dual acting NMDA receptor and voltage-gated calcium channel inhibitors for neuroprotection. Med. Chem. Commun., 2014, 5, 1678-1684].Known compounds adopted for the prototype containing adamantane fragments and possessing the property of cytoprotection under conditions of a possible increase in the cytosolic concentration of calcium. [Yakub E. Kadernani, Frank T. Zindo, Erika Kapp, Sarel F. Malana and Jacques Joubert. Adamantane amine derivatives as dual acting NMDA receptor and voltage-gated calcium channel inhibitors for neuroprotection. Med. Chem. Commun., 2014, 5, 1678-1684].

Figure 00000001
Figure 00000001

Однако, как и в выше описанном аналоге, эти соединения реализуют цитопротекторный эффект именно благодаря способности ингибировать рецепторы, вызывающие вход кальция в клетки или кальциевые каналы, и таким образом предотвращая увеличение цитозольной концентрации кальция и гибель клеток, а поэтому могут нарушать процессы передачи сигналов в возбудимых клетках и, соответственно нарушать функциональную активность нейронов.However, as in the analogue described above, these compounds realize a cytoprotective effect precisely due to the ability to inhibit the receptors that cause calcium to enter cells or calcium channels, and thus prevent an increase in the cytosolic concentration of calcium and cell death, and therefore can disrupt the processes of signal transmission in excitable cells and, accordingly, disrupt the functional activity of neurons.

Предлагаемое изобретение решает задачу применения адамантсодержащих индолов в качестве цитопротекторного препарата защищающего от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток.The present invention solves the problem of using adamant-containing indoles as a cytoprotective drug that protects against toxic stimuli associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, but does not suppress the actual increase in the cytosolic concentration of calcium and the processes of receptor-bound calcium entry into cells, i.e. without disturbing the functional activity of the cells.

Технический эффект при этом заключается в предотвращении деполяризации митохондрий при увеличении цитозольной концентрации кальция.The technical effect in this case is to prevent mitochondrial depolarization with an increase in the cytosolic concentration of calcium.

Настоящее изобретение относится к применению в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов, общей формулы 1,The present invention relates to the use as cytoprotectors adamantane-containing indoles and their hydrochlorides, General formula 1,

Figure 00000002
Figure 00000002

в которой R1, R2, R3, R4: могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 : may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy;

R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;R 5 , R 6 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl, ONO 2 ;

X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);X represents CH 2 CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 C (O);

Z = нет, Cl;Z = no, Cl;

Figure 00000003
или
Figure 00000004
или
Figure 00000005
Figure 00000003
or
Figure 00000004
or
Figure 00000005

R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;R 7 , R 8 , R 9 , R 10 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl.

Среди соединений формулы 1 предпочтительными в качестве цитопротекторов являются следующие 2 группы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.1 и 1.2, приведенными ниже.Among the compounds of formula 1, the following 2 groups of compounds, which can be represented by formulas 1.1 and 1.2 below, are preferred as cytoprotectors.

В частности, первой группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1,In particular, the first group of preferred compounds of formula 1 are adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of general formula 1.1,

Figure 00000006
Figure 00000006

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y, have the meanings defined above for formula 1.

В рамках адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 наиболее предпочтительными в качестве цитопротекторов являются адамантансодержащие карбазолы и гидрохлориды общей формулы 1.1.1,Within the framework of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of group 1.1, adamantane-containing carbazoles and hydrochlorides of the general formula 1.1.1 are most preferred as cytoprotectors

Figure 00000007
Figure 00000007

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R, Z, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1.

В рамках подгруппы 1.1.1 наиболее предпочтительными являютсяWithin subgroup 1.1.1, the most preferred are

1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол - соединение 1;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl-propan-2-ol - compound 1;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 2;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol - compound 2;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 3;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol - compound 3;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 4;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 4;

1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол - соединение 51- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol - compound 5

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 6;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 6;

1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 7;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 7;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 8;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 8;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 9;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 9;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 10;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride — compound 10;

1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 11;1- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol hydrochloride - compound 11;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 12.3- (3,5-Dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 12.

Второй подгруппой наиболее предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.2,The second subgroup of the most preferred as cytoprotectors adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of group 1.1 are adamantane-containing tetrahydrocarbazoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1.2,

Figure 00000008
Figure 00000008

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:Preferred compounds of this subgroup are:

1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 13;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 13;

1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 14;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 14;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 15;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 15;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 16;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 16;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 17;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 17;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 18;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 18;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 19;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 19;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 20;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol - compound 20;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 21;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 21;

1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 22;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 22;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 23;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 23;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 24;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride — compound 24;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 25;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride — compound 25;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 26;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 26;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 27;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 27;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 28;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride - compound 28;

Третьей подгруппой наиболее предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3,The third subgroup of the most preferred as cytoprotectors adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of group 1.1 are adamantane-containing gamma-carbolines and their hydrochlorides of the general formula 1.1.3,

Figure 00000009
Figure 00000009

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , have the meanings defined above for formula 1.

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:Preferred compounds of this subgroup are:

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол - соединение 29;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propan-2-ol - compound 29 ;

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 30.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound thirty.

Второй группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.2,A second group of preferred compounds of formula 1 are adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of general formula 1.2,

Figure 00000010
Figure 00000010

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y, have the meanings defined above for formula 1.

Среди соединений формулы 1.2 предпочтительными в качестве цитопротекторов являются следующие 3 подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.2.1, 1.2.2 и 1.2.3, приведенными ниже.Among the compounds of formula 1.2, the following 3 subgroups of compounds, which can be represented by formulas 1.2.1, 1.2.2, and 1.2.3 below, are preferred as cytoprotectors.

Первую подгруппу предпочтительных адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.1,The first subgroup of preferred adamantane-containing indoles of group 1.2 are adamantane-containing carbazoles of the general formula 1.2.1,

Figure 00000011
Figure 00000011

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1.

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:Preferred compounds of this subgroup are:

N-(адамантан-1-ил)-3-карбазол-9-ил-пропионамид - соединение 31;N- (adamantan-1-yl) -3-carbazol-9-yl-propionamide - compound 31;

N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил)-пропионамид - соединение 32.N- (3,5-Dimethyl-adamantan-1-yl-3-carbazol-9-yl) -propionamide - compound 32.

Вторую подгруппу предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.2,The second subgroup of adamantane-containing indoles of group 1.2, which are preferred as cytoprotectors, are adamantane-containing carbazoles of the general formula 1.2.2,

Figure 00000012
Figure 00000012

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1.

Предпочтительными соединениями в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 применяютPreferred compounds as the cytoprotector of formula 1.2.2

N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид - соединение 33.N-adamantan-1-yl-3- (3,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl-propionamide - compound 33.

Третью подгруппу предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.3.The third subgroup of adamantane-containing indoles of group 1.2, which are preferred as cytoprotectors, are adamantane-containing carbazoles of the general formula 1.2.3.

Figure 00000013
Figure 00000013

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 15 , R 16 , R 17 , R 18 have the meanings defined above for formula 1.

В качестве цитопротектора формулы 1.2.3 предпочтительно применяют одно из следующих соединенийAs the cytoprotector of formula 1.2.3, one of the following compounds is preferably used.

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид - соединение 34;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide - compound 34;

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид - соединение 35.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide hydrochloride - compound 35.

Еще одним аспектом изобретения является применение всех соединений вышеуказанной общей формулы 1 для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция.Another aspect of the invention is the use of all compounds of the above general formula 1 for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium.

Также еще одним аспектом изобретения является фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупрежденииAlso another aspect of the invention is a pharmacological agent as a cytoprotector in the treatment and prevention

11eleven

заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержащее в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, containing as an active principle an effective amount of a compound of formula 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

На Фиг. 1. Показаны глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б) в контрольных пробах.In FIG. 1. Glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in neurons of the primary culture (a) and mitochondrial potential (b) in control samples are shown.

На Фиг. 2. Показано влияние 100 нМ соединения 18 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 2. The effect of 100 nM of compound 18 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 3. Показано влияние 100 нМ соединения 26 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 3. The effect of 100 nM of compound 26 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 4. Показано влияние 100 нМ соединения 7 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 4. The effect of 100 nM of compound 7 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 5. Показано влияние 100 нМ соединения 17 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 5. The effect of 100 nM of compound 17 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 6. Показано влияние 100 нМ соединения 20 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 6. The effect of 100 nM of compound 20 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 7. Показано влияние 100 нМ соединения 22 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).In FIG. 7. The effect of 100 nM of compound 22 on glutamate-induced changes in time of intracellular calcium concentration in primary culture neurons (a) and mitochondrial potential (b) was shown.

На Фиг. 8. Показано влияние соединений 18 и 26 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях иономицин-вызванной перегрузки клеток кальцием.In FIG. 8. The effect of compounds 18 and 26 on the survival of the primary culture of rat cerebral neurons under conditions of ionomycin-induced calcium overload was shown.

На Фиг. 9. Показано влияние соединения 22 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях иономицин-вызванной перегрузки клеток кальцием.In FIG. 9. The effect of compound 22 on the survival of the primary culture of rat brain cortex neurons under conditions of ionomycin-induced calcium overload was shown.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.

Экспериментальная химическая часть.The experimental chemical part.

Производные адамантансодержащих замещенных индолов общей формулы 1, обладающих заявленными свойствами, получали путем конъюгации индольной и аминоадамантановой составляющих, соответствующих заявляемому составу и объединенных через заявляемый молекулярный спейсер X. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 представляют две общие группы,Derivatives of adamantane-substituted substituted indoles of the general formula 1 having the claimed properties were obtained by conjugation of the indole and aminoadamantane components corresponding to the claimed composition and combined through the claimed molecular spacer X. The synthetic methods for preparing compounds of formula 1 are two general groups,

Синтез соединений формулы 1.1 адамантансодержащих индолов (крабазолов, тетрагидрокарбазолов, гамма-карболинов) и их гидрохлоридов осуществляют нагреванием эквимольной смеси соответствующих замещенных индолов и аминоадамантанов в растворителе (этанол, пропанол, изо-пропанол) при температуре 70-90°С в течение 2-6 часов.The synthesis of compounds of formula 1.1 of adamantane-containing indoles (crabazoles, tetrahydrocarbazoles, gamma-carbolines) and their hydrochlorides is carried out by heating an equimole mixture of the corresponding substituted indoles and aminoadamantanes in a solvent (ethanol, propanol, iso-propanol) at a temperature of 70-90 ° C for 2-6 hours.

Для получения гидрохлоридов адамантансодержащих индолов соответствующие адамантансодержащие индолы растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.To obtain adamantane-containing indole hydrochlorides, the corresponding adamantane-containing indoles are dissolved in a 10% solution of HCl in isopropanol.

Получение адамантансодержащих индолов (карбазолов, тетрагидрокарбазолов, гамма-карболинов) формулы 1.2. проводят нагреванием эквимольной смеси карбазолов или тетрагидрокарбазолов и адмантанилакриламидов в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия (MeONa), третбутилат калия (трет.-BuOK), гидроокись калия (КОН) и фторид цезия (CsF) при температуре 120-160°С в течение 2-12 часов.Obtaining adamantane-containing indoles (carbazoles, tetrahydrocarbazoles, gamma-carbolines) of the formula 1.2. is carried out by heating an equimolar mixture of carbazoles or tetrahydrocarbazoles and admantanyl acrylamides in dimethyl sulfoxide (DMSO) or dimethylformamide (DMF) in the presence of a catalyst selected from the series: sodium methylate (MeONa), potassium tert-butylate (tert-BuOK), potassium hydroxide (conefluoride) and (CsF) at a temperature of 120-160 ° C for 2-12 hours.

Из всей группы соединений 1.2 гидрохлориды можно получать только у подгруппы 1.2.3. Для этого соответствующие адамантансодержащие индолы, растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.From the entire group of compounds 1.2, hydrochlorides can be obtained only from subgroup 1.2.3. For this, the corresponding adamantane-containing indoles are dissolved in a 10% solution of HCl in isopropanol.

Структуры полученных соединений подтверждали данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик. Спектры ПМР регистрировали на приборе Brucker СХР-200 (200 МГц).The structures of the obtained compounds were confirmed by chemical, spectral analysis and other physicochemical characteristics. PMR spectra were recorded on a Brucker CXP-200 instrument (200 MHz).

Биологическая активность полученных соединений.The biological activity of the obtained compounds.

Исследования токсичности заявляемой группы соединений, проведенные согласно руководящему документу ОЭСР Test №420 «Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure», показали, что средняя летальная доза LD50 (мыши, орально) превышает 300 мг/кг, что позволяет отнести данные соединения к малотоксичным. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, при лечении и профилактике заболеваний.Studies of the toxicity of the claimed group of compounds, carried out according to OECD guidance document Test No. 420 “Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure”, showed that the average lethal dose of LD 50 (mouse, oral) exceeds 300 mg / kg, which allows these compounds to be classified as low toxic . However, they do not have a noticeable neurotoxic effect in the range of active studied doses, which makes them valuable for use in medicine, in the treatment and prevention of diseases.

Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается двумя сериями опытов:The possibility of carrying out the invention with the implementation of the claimed purpose is confirmed by two series of experiments:

- предотвращением деполяризации митохондрий в условиях перегрузки клеток кальцием, вызываемой глутаматной токсичностью (примеры 1-6);- preventing depolarization of mitochondria under conditions of cell overload with calcium caused by glutamate toxicity (examples 1-6);

- увеличением выживаемости нейронов коры мозга крыс при вызванной неспецифическим кальциевым ионофором иономицином перегрузки клеток кальцием (примеры 7-8).- an increase in the survival of neurons in the cerebral cortex of rats caused by calcium overload caused by nonspecific calcium ionophore ionomycin (examples 7-8).

Пример 1. Определение влияния соединения 18 (общей формулы 1.1.) -1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 1. Determination of the effect of compound 18 (general formula 1.1.) -1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl ) -propan-2-ol for the accumulation of calcium by neurons and the depolarization of mitochondria under conditions of glutamate toxicity.

Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавляли среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 12 дня культивирования.To prepare cell cultures used rat pups at the age of 3 days. The rat pups were decapitated, the brains were removed, after which the cerebral cortex was washed in ice-cold Dulbecco commercial phosphate buffer without calcium and magnesium salts (DPBS, Gibco®) and transferred to a solution of 0.05% trypsin, brought to 37 ° С. Incubated at 37 ° C for 5-10 minutes, after which the suspension was centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes (22 ° C). Medium was added to the resulting precipitate, after which the centrifugation procedure was repeated. Medium was added to the final precipitate and the drop of the resulting suspension was placed dropwise on coverslips precoated with poly-D-lysine (0.05 mg / ml). Incubated for 2 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , after which growth medium was added. For the growth of neurons, neurobasal medium A (Gibco®) was used, containing B27 supplement, glutamine and antibiotics (penicillin / streptomycin). The experiments were carried out starting from the 12th day of cultivation.

Зрелые культуры инкубировали темноте в течение 20 минут в присутствии низкоаффинного флуоресцентного зонда Fura FF (5 мкМ) и плюроника 127 (0.05%) в растворе Хенкса. Через 15 минут после начала инкубации добавляли родамин 123 (10 мкМ). После инкубации покровные стекла с клетками отмывали и помещали в инвертированный микроскоп, оборудованный CCD-камерой. Эксперимент проводили в растворе Хенкса. Прописывали базовые значения флуоресценции Fura-FF и Rh123, после чего добавляли 100 нМ соединения 18. Через некоторое время к клеткам добавляли 100 мкМ глутамата и прописывали изменение значений флуоресценции обеих меток. В конце добавляли 0.5 мкМ FCCP для полной деполяризации митохондрий.Mature cultures were incubated in the dark for 20 minutes in the presence of a Fura FF low affinity fluorescent probe (5 μM) and Pluronic 127 (0.05%) in Hanks solution. 15 minutes after the start of incubation, rhodamine 123 (10 μM) was added. After incubation, coverslips with cells were washed and placed in an inverted microscope equipped with a CCD camera. The experiment was carried out in a Hanks solution. The basic fluorescence values of Fura-FF and Rh123 were prescribed, after which 100 nM of compound 18 was added. After some time, 100 μM glutamate was added to the cells and the change in fluorescence values of both labels was recorded. At the end, 0.5 μM FCCP was added to completely depolarize the mitochondria.

Как следует из фиг. 1а, добавление глутамата к клеткам вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция в контрольных клетках без исследуемого вещества, наличие в пробе соединения 1 (фиг. 2а) не влияетAs follows from FIG. 1a, the addition of glutamate to the cells causes an increase in the concentration of intracellular calcium in the control cells without the test substance; the presence of compound 1 in the sample (Fig. 2a) does not affect

на динамику глутамат-зависимого изменения внутриклеточной концентрации кальция, т.е. в его присутствии динамика изменения внктриклеточной концентрации кальция не отличается от контрольных проб. После добавления глутамата к клеткам, одновременно с повышением внутриклеточного кальция наблюдается увеличение флуоресценции потенциал-зависимого индикатора митохондриального потенциала Родамина 123 (Rh123) (фиг. 1б), что свидетельствует о деполяризации митохондрий. Присутствие в пробе клеток соединения 1 в концентрации 100 нМ (фиг. 2б) полностью предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях глутатматной токсичности.on the dynamics of glutamate-dependent changes in intracellular calcium concentration, i.e. in his presence, the dynamics of changes in intracellular calcium concentration does not differ from control samples. After the addition of glutamate to the cells, along with an increase in intracellular calcium, an increase in fluorescence of a potential-dependent indicator of the mitochondrial potential of Rhodamine 123 (Rh123) is observed (Fig. 1b), which indicates mitochondrial depolarization. The presence in the sample of cells of compound 1 at a concentration of 100 nM (Fig. 2b) completely prevents mitochondrial depolarization under conditions of glutamate toxicity.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 18 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.Thus, the data obtained suggest that compound 18 prevents mitochondrial depolarization under conditions of increased cytosolic calcium concentration as a result of exposure to glutamate.

Пример 2. Определение влияния 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида - соединение 26 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 2. Determination of the effect of 1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - Compound 26 on the accumulation of calcium by neurons and the depolarization of mitochondria under conditions of glutamate toxicity.

Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавлялиTo prepare cell cultures used rat pups at the age of 3 days. The rat pups were decapitated, the brains were removed, after which the cerebral cortex was washed in ice-cold Dulbecco commercial phosphate buffer without calcium and magnesium salts (DPBS, Gibco®) and transferred to a solution of 0.05% trypsin, brought to 37 ° С. Incubated at 37 ° C for 5-10 minutes, after which the suspension was centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes (22 ° C). Medium was added to the resulting precipitate, after which the centrifugation procedure was repeated. Medium was added to the final precipitate and the drop of the resulting suspension was placed dropwise on coverslips precoated with poly-D-lysine (0.05 mg / ml). Incubated for 2 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , after which was added

среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 12 дня культивирования.growth medium. For the growth of neurons, neurobasal medium A (Gibco®) was used, containing B27 supplement, glutamine and antibiotics (penicillin / streptomycin). The experiments were carried out starting from the 12th day of cultivation.

Зрелые культуры инкубировали темноте в течение 20 минут в присутствии низкоаффинного флуоресцентного зонда Fura FF (5 мкМ) и плюроника 127 (0.05%) в растворе Хенкса. Через 15 минут после начала инкубации добавляли родамин 123 (10 мкМ). После инкубации покровные стекла с клетками отмывали и помещали в инвертированный микроскоп, оборудованный CCD-камерой. Эксперимент проводили в растворе Хенкса. Прописывали базовые значения флуоресценции Fura-FF и Rh123, после чего добавляли 100 нМ соединения 26. Через некоторое время к клеткам добавляли 100 мкМ глутамата и прописывали изменение значений флуоресценции обеих меток. В конце добавляли 0.5 мкМ FCCP для полной деполяризации митохондрий.Mature cultures were incubated in the dark for 20 minutes in the presence of a Fura FF low affinity fluorescent probe (5 μM) and Pluronic 127 (0.05%) in Hanks solution. 15 minutes after the start of incubation, rhodamine 123 (10 μM) was added. After incubation, coverslips with cells were washed and placed in an inverted microscope equipped with a CCD camera. The experiment was carried out in a Hanks solution. The basic fluorescence values of Fura-FF and Rh123 were prescribed, after which 100 nM of compound 26 was added. After some time, 100 μM glutamate was added to the cells and the change in fluorescence values of both labels was recorded. At the end, 0.5 μM FCCP was added to completely depolarize the mitochondria.

Как следует из фиг. 1а, добавление глутамата к клеткам вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция в контрольных клетках без исследуемого вещества, наличие в пробе соединения 26 (фиг. 3а) не влияет на динамику изменения внутриклеточной концентрации кальция в клетках. После добавления глутамата к клеткам, одновременно с повышением внутриклеточного кальция наблюдается увеличение флуоресценции потенциал-зависимого индикатора митохондриального потенциала Родамина 123 (Rh123) (фиг. 1б), что свидетельствует о деполяризации митохондрий. Присутствие в пробе клеток соединения 26 в концентрации 100 нМ (фиг. 3б) полностью предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.As follows from FIG. 1a, the addition of glutamate to the cells causes an increase in the concentration of intracellular calcium in the control cells without the test substance; the presence of compound 26 in the sample (Fig. 3a) does not affect the dynamics of changes in the intracellular calcium concentration in the cells. After the addition of glutamate to the cells, along with an increase in intracellular calcium, an increase in fluorescence of a potential-dependent indicator of the mitochondrial potential of Rhodamine 123 (Rh123) is observed (Fig. 1b), which indicates mitochondrial depolarization. The presence in the cell sample of compound 26 at a concentration of 100 nM (Fig. 3b) completely prevents mitochondrial depolarization under conditions of glutamate toxicity.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 26 предотвращает деполяризацию митохондрий в условияхThus, the data obtained suggest that compound 26 prevents mitochondrial depolarization under conditions

увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.an increase in the cytosolic concentration of calcium due to exposure to glutamate.

Пример 3. Определение влияния 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 7 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 3. Determination of the effect of 1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 7 on calcium accumulation by neurons and mitochondrial depolarization under conditions of glutamate toxicity.

Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.Preparation, cultivation of a primary culture of rat cerebral neurons, incubation with a substance, induction of glutamate toxicity and microscopic recording of intracellular calcium concentration and mitochondrial potential as in example 1.

Аналогично примеру 1, из фиг. 4а и 4б видно, что присутствие в среде соединения 7 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.Analogously to example 1, from FIG. Figures 4a and 4b show that the presence of compound 7 in the medium does not affect the glutamate-induced increase in intracellular calcium in neurons, but completely prevents mitochondrial depolarization.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 7 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.Thus, the data obtained suggest that compound 7 prevents mitochondrial depolarization under conditions of increased cytosolic calcium concentration as a result of exposure to glutamate.

Пример 4. Определение влияния 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 17 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 4. Determination of the effect of 1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) -propan-2-ol - compound 17 on calcium accumulation by neurons and mitochondrial depolarization under conditions of glutamate toxicity.

Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.Preparation, cultivation of a primary culture of rat cerebral neurons, incubation with a substance, induction of glutamate toxicity and microscopic recording of intracellular calcium concentration and mitochondrial potential as in example 1.

Аналогично примеру 1, из фиг. 5а и 5б видно, что присутствие в среде соединения 17 не влияет на вызванное глутаматом повышениеAnalogously to example 1, from FIG. 5a and 5b show that the presence of compound 17 in the medium does not affect the increase caused by glutamate

внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.intracellular calcium in neurons, but completely prevents mitochondrial depolarization.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 17 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.Thus, the data obtained suggest that compound 17 prevents mitochondrial depolarization under conditions of increased cytosolic calcium concentration as a result of exposure to glutamate.

Пример 5. Определение влияния 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 20 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 5. Determination of the effect of 1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) -propan-2-ol - Compound 20 for the accumulation of calcium by neurons and the depolarization of mitochondria under conditions of glutamate toxicity.

Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.Preparation, cultivation of a primary culture of rat cerebral neurons, incubation with a substance, induction of glutamate toxicity and microscopic recording of intracellular calcium concentration and mitochondrial potential as in example 1.

Аналогично примеру 1, из фиг. 6а и 6б видно, что присутствие в среде соединения 20 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.Analogously to example 1, from FIG. Figures 6a and 6b show that the presence of compound 20 in the medium does not affect the increase in intracellular calcium caused by glutamate in neurons, but completely prevents mitochondrial depolarization.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 20 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.Thus, the data obtained suggest that compound 20 prevents mitochondrial depolarization under conditions of increased cytosolic calcium concentration as a result of exposure to glutamate.

Пример 6. Определение влияния 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 22 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.Example 6. Determination of the effect of 1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride - compound 22 on accumulation calcium by neurons and mitochondrial depolarization under conditions of glutamate toxicity.

Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности иPreparation, cultivation of a primary culture of rat brain cortical neurons, incubation with a substance, induction of glutamate toxicity and

микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.microscopic recording of intracellular calcium concentration and mitochondrial potential as in example 1.

Аналогично примеру 1, из фиг. 7а и 7б видно, что присутствие в среде соединения 22 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.Analogously to example 1, from FIG. 7a and 7b shows that the presence of compound 22 in the medium does not affect the increase in intracellular calcium caused by glutamate in neurons, but completely prevents mitochondrial depolarization.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 22 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.Thus, the data obtained suggest that compound 22 prevents mitochondrial depolarization under conditions of increased cytosolic calcium concentration as a result of exposure to glutamate.

Пример 7. Определение влияния соединения 18 и его гидрохлорида 26 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях перегрузки клеток кальцием в результате действия неспецифического ионофора иономицина.Example 7. Determination of the effect of compound 18 and its hydrochloride 26 on the survival of the primary culture of rat cerebral neurons under conditions of calcium overload as a result of the action of non-specific ionophore ionomycin.

Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавляли среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 8 дня культивирования.To prepare cell cultures used rat pups at the age of 3 days. The rat pups were decapitated, the brains were removed, after which the cerebral cortex was washed in ice-cold Dulbecco commercial phosphate buffer without calcium and magnesium salts (DPBS, Gibco®) and transferred to a solution of 0.05% trypsin, brought to 37 ° С. Incubated at 37 ° C for 5-10 minutes, after which the suspension was centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes (22 ° C). Medium was added to the resulting precipitate, after which the centrifugation procedure was repeated. Medium was added to the final precipitate and the drop of the resulting suspension was placed dropwise on coverslips precoated with poly-D-lysine (0.05 mg / ml). Incubated for 2 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , after which growth medium was added. For the growth of neurons, neurobasal medium A (Gibco®) was used, containing B27 supplement, glutamine and antibiotics (penicillin / streptomycin). The experiments were carried out starting from day 8 of cultivation.

К клеткам добавляли 100 нМ соединения 18 или 26 или равный объем растворителя ДМСО и 3 μМ иономицина (ионофора, вызывающего вход кальция в клетку). Инкубировали в течении 24 часов. Гибель нейронов в культуре определяли через 24 часа после действия иономицина и соединений 18 или 26.100 nM of compound 18 or 26 or an equal volume of DMSO solvent and 3 μM ionomycin (ionophore, which causes calcium to enter the cell) were added to the cells. Incubated for 24 hours. The death of neurons in the culture was determined 24 hours after the action of ionomycin and compounds 18 or 26.

Гибель оценивали стандартным биохимическим МТТ тестом. [МТТ - 3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]. МТТ добавляли в культуральную среду до конечной концентрации 1 мг/мл и инкубировали клетки 3 часа при 37°С. Затем среду отбирали и добавляли ДМСО для растворения формазанов. Оптическую плотность измеряли спектрофотометрически (590 нм) на универсальном микропланшетном ридере Victor (Perkin Elmer).Death was assessed by standard biochemical MTT test. [MTT - 3- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]. MTT was added to the culture medium to a final concentration of 1 mg / ml and cells were incubated for 3 hours at 37 ° C. Then the medium was selected and DMSO was added to dissolve the formazans. The optical density was measured spectrophotometrically (590 nm) on a universal universal microplate reader Victor (Perkin Elmer).

Как следует из фиг. 8, добавление иономицина к клеткам вызывает значительное снижение выживаемости нейронов коры мозга крыс, наличие в пробе как соединения 18, так и соединения 26 концентрационно-зависимо увеличивает выживаемость нейронов коры мозга крыс.As follows from FIG. 8, the addition of ionomycin to the cells causes a significant decrease in the survival of rat brain cortex neurons; the presence of both compound 18 and compound 26 in the sample increases the concentration-dependent survival of rat brain cortex neurons.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 18 и его гидрохлорид 26 обладает свойством защиты клеток от гибели в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция.Thus, the data obtained suggest that compound 18 and its hydrochloride 26 have the property of protecting cells from death under conditions of increasing cytosolic calcium concentration.

Пример 8. Определение влияния соединения 22 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях перегрузки клеток кальцием.Example 8. Determination of the effect of compound 22 on the survival of the primary culture of rat brain cortical neurons under conditions of calcium overload.

Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция иономицин-вызванной токсичности и определение выживаемости клеток как в примере 7.Preparation, cultivation of a primary culture of rat brain cortex neurons, incubation with a substance, induction of ionomycin-induced toxicity, and determination of cell survival as in Example 7.

Аналогично примеру 7, как следует из фиг. 9 добавление иономицина к клеткам вызывает значительное снижение выживаемости нейронов коры мозга крыс, наличие в пробе соединения 22 концентрационно-зависимо увеличивает выживаемость нейронов коры мозга крыс.Analogously to example 7, as follows from FIG. 9, the addition of ionomycin to cells causes a significant decrease in the survival of rat cerebral cortex neurons; the presence of compound 22 in the sample increases the concentration-dependent survival of rat cerebral cortex.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 22 обладает свойством защиты клеток от гибели в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция.Thus, the data obtained suggest that compound 22 has the property of protecting cells from death under conditions of increasing cytosolic calcium concentration.

Приведенные выше примеры подтверждают, что заявляемые нами соединения являются цитопротекторными препаратами, обладающими свойством защиты от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток. Этот эффект реализуется благодаря предотвращению деполяризации митохондрий.The above examples confirm that the claimed compounds are cytoprotective drugs that have the property of protecting against toxic stimuli associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, but not suppressing the actual increase in the cytosolic concentration of calcium and the processes of receptor-bound entry of calcium into cells, i.e. without disturbing the functional activity of the cells. This effect is realized due to the prevention of mitochondrial depolarization.

Также еще одним аспектом изобретения является предназначение соединения общей формулы 1 лечить и предупреждать заболевания, связанные с увеличением цитозольной концентрации кальция, в частности, заболевания возбудимых тканей - нейродегенеративные, нейро-мышечные и неврологические заболевания с неконтролируемой гиперактивностью (судороги, мигрень аноксия, ишемия) с последующей дегенерацией, кардиодегенеративные заболевания, дегенеративные заболевания сетчатки, ишемические повреждения мозга и сердца и т.д.Another aspect of the invention is the purpose of the compound of general formula 1 to treat and prevent diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, in particular diseases of excitable tissues - neurodegenerative, neuro-muscular and neurological diseases with uncontrolled hyperactivity (convulsions, migraine anoxia, ischemia) subsequent degeneration, cardiodegenerative diseases, degenerative diseases of the retina, ischemic damage to the brain and heart, etc.

Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.The dose to be administered of the active ingredient (the compound of formula 1 or its pharmaceutically acceptable salts) varies depending on many factors, such as the age, gender, weight of the patient, symptoms and severity of the disease, the compound specifically prescribed, the method of administration, the form of the preparation in which active connection is assigned.

Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 200 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 10 до 200 мг в день, предпочтительно, от 15 до 150 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 100 мг в день, предпочтительно, от 5 до 50 мг, а при внутривенных инъекциях от 1 до 50 мг в день, предпочтительно, от 1 до 25 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.Usually, the total prescribed dose is from 1 to 200 mg per day. The total dose can be divided into several doses, for example, for taking from 1 to 4 times a day. For oral administration, the range of total doses of the active substance is from 10 to 200 mg per day, preferably from 15 to 150 mg. For parenteral administration, the prescribed dosage range is from 5 to 100 mg per day, preferably from 5 to 50 mg, and when administered intravenously, from 1 to 50 mg per day, preferably from 1 to 25 mg. The exact dose can be chosen by the attending physician.

Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде фармакологических средств, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.As is commonly accepted in medicine, the compounds of formula 1 according to the present invention are recommended to be used in the form of pharmacological agents constituting respectively the next aspect of the invention.

Фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы 1, составляющее обычно от 1 до 20 вес. %, или от 1 мг до 20 мг в дозируемой форме, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.A pharmacological agent as a cytoprotector in the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, contains as an active principle an effective amount of a compound of formula 1, usually from 1 to 20 weight. %, or from 1 mg to 20 mg in dosage form, in combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents. In accordance with known methods, pharmaceutical compositions may be in various liquid or solid forms. Examples of solid dosage forms include, for example, tablets, pills, gelatine capsules, etc.

Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного начала с жидким или тонко измельченным твердым носителем.Compositions, as a rule, are obtained using standard procedures involving the mixing of the active principle with a liquid or finely divided solid carrier.

Как видно из приведенных примеров, применением соединений формулы 1 предлагаемое изобретение решает задачу получения цитопротекторного препарата, защищающего от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток.As can be seen from the above examples, using the compounds of formula 1, the present invention solves the problem of obtaining a cytoprotective drug that protects against toxic stimuli associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, but does not suppress the actual increase in the cytosolic concentration of calcium and the processes of receptor-bound entry of calcium into cells, t .e. without disturbing the functional activity of the cells.

33

Claims (160)

1. Применение соединения общей формулы 1 в качестве цитопротектора1. The use of compounds of General formula 1 as a cytoprotector
Figure 00000014
Figure 00000014
 в которойwherein R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;R 5 , R 6 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl, ONO 2 ; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);X represents CH 2 CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 C (O); Z = нет, Cl;Z = no, Cl;
Figure 00000015
или
Figure 00000016
или
Figure 00000017
Figure 00000015
or
Figure 00000016
or
Figure 00000017
 где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;where R 7 , R 8 , R 9 , R 10 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl. 2. Применение соединения по п. 1, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.12. The use of a compound according to claim 1, wherein adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1 are taken as the cytoprotector of formula 1
Figure 00000018
Figure 00000018
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y have the meanings defined above for formula 1. 3. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие карбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.13. The use of a compound according to claim 2, wherein adamantane-containing carbazoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1.1 are taken as a cytoprotector of formula 1.1
Figure 00000019
Figure 00000019
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1. 4. Применение соединения по п. 3, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.1 берут одно из следующих соединений:4. The use of a compound according to claim 3, in which one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.1.1: 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl-propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl-propan-2-ol; 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол;1- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl-propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl-propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol hydrochloride; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride. 5. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.25. The use of a compound according to claim 2, wherein adamantane-containing tetrahydrocarbazoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1.2 are taken as a cytoprotector of formula 1.1
Figure 00000020
Figure 00000020
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1. 6. Применение соединения по п. 5, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.2 берут одно из следующих соединений:6. The use of a compound according to claim 5, in which one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.1.2: 1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride. 7. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3.7. The use of a compound according to claim 2, wherein adamantane-containing gamma-carbolines and their hydrochlorides of the general formula 1.1.3 are taken as a cytoprotector of formula 1.1.
Figure 00000021
Figure 00000021
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 15 , R 16 , R 17 , R 18 have the meanings defined above for formula 1. 8. Применение соединения по п. 7, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.3 берут одно из следующих соединений:8. The use of the compounds according to claim 7, in which one of the following compounds is taken as the cytoprotector of formula 1.1.3: 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propan-2-ol hydrochloride. 9. Применение соединения по п. 1, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды формулы 1.29. The use of a compound according to claim 1, wherein adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of formula 1.2 are taken as a cytoprotector of formula 1
Figure 00000022
Figure 00000022
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y have the meanings defined above for formula 1. 10. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.110. The use of a compound according to claim 9, wherein adamantane-containing carbazoles of the general formula 1.2.1 are taken as a cytoprotector of formula 1.2
Figure 00000023
Figure 00000023
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1. 11. Применение соединения по п. 10, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.1 берут одно из следующих соединений:11. The use of a compound according to claim 10, wherein one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.2.1: N-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид;N-adamantan-1-yl-3-carbazol-9-yl-propionamide; N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид.N- (3,5-Dimethyl-adamantan-1-yl-3-carbazol-9-yl-propionamide. 12. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы общей формулы 1.2.212. The use of a compound according to claim 9, wherein adamantane-containing tetrahydrocarbazoles of the general formula 1.2.2 are taken as a cytoprotector of formula 1.2
Figure 00000024
Figure 00000024
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1. 13. Применение соединения по п. 12, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 берут13. The use of compounds according to claim 12, in which, as a cytoprotector of formula 1.2.2, take N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид.N-adamantan-1-yl-3- (3,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl-propionamide. 14. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.2.314. The use of a compound according to claim 9, wherein adamantane-containing gamma-carbolines and their hydrochlorides of the general formula 1.2.3 are taken as a cytoprotector of formula 1.2
Figure 00000025
Figure 00000025
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 have the meanings defined above for formula 1. 15. Применение соединения по п. 14, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.3 берут одно из следующих соединений:15. The use of a compound according to claim 14, wherein one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.2.3: 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide; 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide hydrochloride. 16. Применение соединения общей формулы 1 для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция16. The use of the compounds of General formula 1 for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium
Figure 00000026
Figure 00000026
 в которойwherein R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-С6) алкил, (C1-С6) алкокси;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-С6) алкил, ONO2;R 5 , R 6 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl, ONO 2 ; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);X represents CH 2 CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 C (O); Z = нет, Cl;Z = no, Cl;
Figure 00000027
или
Figure 00000028
или
Figure 00000029
Figure 00000027
or
Figure 00000028
or
Figure 00000029
 где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-С6) алкил, (C1-С6) алкокси;where R 7 , R 8 , R 9 , R 10 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl. 17. Применение соединения по п. 16, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.117. The use of a compound according to claim 16, in which, for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1 are taken as the compounds of formula 1
Figure 00000030
Figure 00000030
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y have the meanings defined above for formula 1. 18. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие карбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.118. The use of the compound according to claim 17, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing carbazoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1.1 are taken as compounds of the formula 1.1
Figure 00000031
Figure 00000031
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1. 19. Применение соединения по п. 18, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1.1 берут одно из следующих соединений:19. The use of the compound according to claim 18, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, one of the following compounds is taken as a compound of formula 1.1.1: 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl-propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl-propan-2-ol; 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол;1- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3-carbazol-9-yl-propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dibromo-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dichloro-carbazol-9-yl) -propan-2-ol hydrochloride; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1-carbazol-9-yl-propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dibromocarbazol-9-yl) -3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) propan-2-ol hydrochloride; 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.3- (3,5-dimethyladamantan-1-ylamino) -1- (3,6-dichlorocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride. 20. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.220. The use of the compound according to claim 17, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing tetrahydrocarbazoles and their hydrochlorides of the general formula 1.1.2 are taken as the compounds of formula 1.1
Figure 00000032
Figure 00000032
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1. 21. Применение соединения по п. 20, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.2 берут одно из следующих соединений:21. The use of a compound according to claim 20, in which one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.1.2: 1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,5-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида;1- (adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride; 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.1- (3,6-dimethyl-adamantan-1-ylamino) -3- (3,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl) propan-2-ol hydrochloride. 22. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3.22. The use of the compound according to claim 17, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing gamma-carbolines and their hydrochlorides of the general formula 1.1.3 are taken as the compounds of formula 1.1.
Figure 00000033
Figure 00000033
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, R 15 , R 16 , R 17 , R 18 have the meanings defined above for formula 1. 23. Применение соединения по п. 22, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1.3 берут одно из следующих соединений:23. The use of the compound according to claim 22, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, one of the following compounds is taken as a compound of formula 1.1.3: 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propan-2-ol; 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propan-2-ol hydrochloride. 24. Применение соединения по п. 16, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды формулы 1.224. The use of a compound according to claim 16, wherein adamantane-containing indoles and their hydrochlorides of formula 1.2 are taken as a cytoprotector of formula 1
Figure 00000034
Figure 00000034
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z, Y have the meanings defined above for formula 1. 25. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.125. The use of the compound according to claim 24, wherein for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing carbazoles of the general formula 1.2.1 are taken as compounds of the formula 1.2
Figure 00000035
Figure 00000035
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the meanings defined above for formula 1. 26. Применение соединения по п. 25, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.1 берут одно из следующих соединений:26. The use of a compound according to claim 25, wherein one of the following compounds is taken as a cytoprotector of formula 1.2.1: N-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид;N-adamantan-1-yl-3-carbazol-9-yl-propionamide; N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид.N- (3,5-Dimethyl-adamantan-1-yl-3-carbazol-9-yl-propionamide. 27. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы общей формулы 1.2.227. The use of the compound according to claim 24, wherein for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing tetrahydrocarbazoles of the general formula 1.2.2 are taken as the compounds of formula 1.2
Figure 00000036
Figure 00000036
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 have the meanings defined above for formula 1. 28. Применение соединения по п. 27, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 берут28. The use of the compound according to p. 27, in which, as a cytoprotector of formula 1.2.2, take N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид.N-adamantan-1-yl-3- (3,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl-propionamide. 29. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.2.329. The use of the compound according to claim 24, wherein for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, adamantane-containing gamma-carbolines and their hydrochlorides of the general formula 1.2.3 are taken as compounds of the formula 1.2
Figure 00000037
Figure 00000037
 в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 have the meanings defined above for formula 1. 30. Применение соединения по п. 29, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2.3 берут одно из следующих соединений:30. The use of the compound according to claim 29, in which for the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, one of the following compounds is taken as a compound of formula 1.2.3: 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид;1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide; 1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид.1- (adamantan-1-yl) -3- (2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido [4,5-b] indol-5-yl) propionamide hydrochloride. 31. Фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы 131. A pharmacological agent as a cytoprotector in the treatment and prevention of diseases associated with an increase in the cytosolic concentration of calcium, containing an active principle and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that it contains an effective amount of a compound of formula 1 as an active principle
Figure 00000038
Figure 00000038
 в которойwherein R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;R 5 , R 6 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl, ONO 2 ; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);X represents CH 2 CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 C (O); Z = нет, Cl;Z = no, Cl;
Figure 00000039
или
Figure 00000040
или
Figure 00000041
Figure 00000039
or
Figure 00000040
or
Figure 00000041
 где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;where R 7 , R 8 , R 9 , R 10 may be the same or different and independently represent H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 may be the same or different and independently represent H, (C 1 -C 6 ) alkyl.
RU2015146080A 2015-10-27 2015-10-27 Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon RU2608737C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146080A RU2608737C1 (en) 2015-10-27 2015-10-27 Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146080A RU2608737C1 (en) 2015-10-27 2015-10-27 Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2608737C1 true RU2608737C1 (en) 2017-01-23

Family

ID=58456969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146080A RU2608737C1 (en) 2015-10-27 2015-10-27 Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2608737C1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2197477C2 (en) * 1997-12-05 2003-01-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Derivatives of adamantane, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof, method of its preparing and method of effect on immune suppression

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2197477C2 (en) * 1997-12-05 2003-01-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Derivatives of adamantane, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof, method of its preparing and method of effect on immune suppression

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Olga N. Zefirova et al., "Design, synthesis, and bioactivity of putative tubulin ligands with adamantane core", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, Volume 18, Issue 18, Pages 5091-5094. Database CA (online), ACS on STN, RN 439142-30-0, Entered STN: 17 Jul 2002, Chemical Library Supplier: Ambinter. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3313388A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
WO2016091042A1 (en) Pyridinecarboxamide derivatives, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
JP6756925B2 (en) Bicyclic inhibitor of histone deacetylase
JP2010508343A (en) Pharmacologically active N, N'-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, pharmaceutical compositions based on them, and methods of their use
BRPI0711674A2 (en) METHOD OF INHIBITION OF UNWANTED PROLIFERATION, COMPOUND, COMPOSITION AND INHIBITION METHOD
US20230149400A1 (en) Methods and compositionsfor treating viral infections
EP3022206B1 (en) Epha4 inhibitors as neuroprotective agents
CA2836791A1 (en) Identification of compounds that disperse tdp-43 inclusions
JP2021001201A (en) Methods and compositions for prevention and treatment of hearing loss
EP2566851B1 (en) Combretastatin analogs for use in the treatment of cancer
WO2020169042A1 (en) 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
EP3201178B1 (en) Arylalkylpiperazines for use as neuroprotective agents
JPH05186432A (en) Imidazole compound, its production and method of using same
BG66457B1 (en) Indole derivatives and their use as medicaments
JP3057095B2 (en) Isatin derivatives, their production and use
CN115710233A (en) Modulators of CFTR and methods of use thereof
KR20140112489A (en) Acyl-hydrazone and oxadiazole compounds, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof
RU2608737C1 (en) Use of adamantane-containing indoles and their hydrochlorides as cytoprotectors and for treating and preventing diseases associated with increase in cytosolic calcium concentration and pharmacological agent based thereon
BG60647B1 (en) Indenoindole compounds
WO2009012227A1 (en) Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US20100298376A1 (en) Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions
WO2023081892A1 (en) Analogs of n,n,n-trimethyl-4-phosphoryloxytryptamine
TW201922690A (en) Inhibitors of cyclic-AMP response element-binding protein
DE69836559T2 (en) AMINOALKYLPHENOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION AND MEMORY FUNCTIONAL DISORDER
TW201823231A (en) Azabicyclo-substituted triazole derivative, a preparation method therefor, and a pharmaceutical use thereof