RU2603833C2 - Pharmaceutical composition of taxoids - Google Patents

Pharmaceutical composition of taxoids Download PDF

Info

Publication number
RU2603833C2
RU2603833C2 RU2013126259/15A RU2013126259A RU2603833C2 RU 2603833 C2 RU2603833 C2 RU 2603833C2 RU 2013126259/15 A RU2013126259/15 A RU 2013126259/15A RU 2013126259 A RU2013126259 A RU 2013126259A RU 2603833 C2 RU2603833 C2 RU 2603833C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
taxoid
weight
oral pharmaceutical
concentration
Prior art date
Application number
RU2013126259/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2013126259A (en
Inventor
Бакулеш Мафатлал Хамар
Ашиш Премкумар ГОГИА
Риту Нитин ЛАДДХХА
Имран Ахмед ХАН
Вандана Бхарат ПАТРАВАЛЕ
Индравадан Амбалал Моди
Original Assignee
Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2013126259A publication Critical patent/RU2013126259A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2603833C2 publication Critical patent/RU2603833C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: present invention relates to a stable oral pharmaceutical composition of taxoid for administering to mammals, comprising: taxoid selected from paclitaxel or docetaxel or pharmaceutically acceptable salts thereof; solubiliser selected from diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol HP) and glycofurol; stabilising agent selected from piperine, graft copolymer of polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol (Soluplus), polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl methylcellulose; surfactant selected from capryl/caproyl macrogol glycerides, alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate, polysorbate and PEG hydrogenated castor oil and combinations thereof; solvent selected from propylene glycol and ethyl alcohol and combinations thereof; and oil selected from 1) triglycerides of fatty acids with average chain length, such as fractionated coconut oil, caprylic/capric acid triglycerides, 2) esters of fatty acids and monovalent alkanols, selected from isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate and ethyl oleate, and 3) two esters of fatty acids and propylene glycol, selected from propyleneglycol dicaprylate, propyleneglycol dilaurate; where weight ratio of solubiliser: taxoid and stabilising agent: taxoid varies from 3 to 12.5 and from 0.5 to 3.3 respectively.
EFFECT: invention enables to produce a stable pharmaceutical composition exhibiting improved bioavailability and solubility.
9 cl, 11 ex, 9 tbl, 1 dwg

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции таксоидов и к способу получения данной композиции.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition of taxoids and to a method for producing this composition.

Предшествующий уровень техникиState of the art

Таксоиды представляют собой класс производных таксола. Эти соединения являются противоопухолевыми препаратами и, как было показано, проявляют активность в отношении лейкемии, рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, сарком, и рака легких Льюиса. Таксоиды плохо растворимы в воде, и для приготовления безопасной и стабильной фармацевтической композиции приходится преодолевать проблемы, связанные с технологическим процессом.Taxoids are a class of taxol derivatives. These compounds are antitumor drugs and have been shown to be active against leukemia, colon cancer, breast cancer, melanoma, sarcoma, and Lewis lung cancer. Taxoids are poorly soluble in water, and in order to prepare a safe and stable pharmaceutical composition, problems associated with the process have to be overcome.

Коммерчески доступные I.V. препараты таксоидов производит компания Bristol-Myers Squibb (Taxol®). Они содержат 6 мг/мл паклитаксела, растворенного в смеси, содержащей 50:50 Cremophor EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) и безводный этанол. Было показано, что вышеуказанная композиция теряет более 60% активности при хранении при температуре 50°C в течение 12 недель, что обусловлено разложением паклитаксела во время хранения. Как правило, объем Cremophor EL, который используется для доставки необходимого количества паклитаксела, значительно больше того объема, который используется для введения других лекарств, приготовленных с использованием Cremophor EL. Было показано, что использование Cremophor EL сопряжено с несколькими токсическими эффектами, такими как расширение сосудов, одышка и гипотензия. Плохая пероральная абсорбция молекулы паклитакселя и токсичность парентеральных инъекций паклитакселя свидетельствуют о необходимости создания перорального препарата на его основе с высокой биодоступностью.Commercially Available I.V. taxoid preparations are manufactured by Bristol-Myers Squibb (Taxol®). They contain 6 mg / ml paclitaxel dissolved in a 50:50 mixture of Cremophor EL (polyoxyethylene castor oil) and anhydrous ethanol. It was shown that the above composition loses more than 60% of activity when stored at 50 ° C for 12 weeks, due to the decomposition of paclitaxel during storage. Typically, the volume of Cremophor EL that is used to deliver the required amount of paclitaxel is significantly larger than the volume used to administer other drugs prepared using Cremophor EL. The use of Cremophor EL has been shown to be associated with several toxic effects, such as vasodilation, dyspnea, and hypotension. Poor oral absorption of the paclitaxel molecule and the toxicity of parenteral injections of paclitaxel indicate the need for an oral preparation based on it with high bioavailability.

В работе Tarr et al. (1987) Pharm. Res. 4: 162-165 предложен способ получения таксола с Intralipid (товарный знак RabiVitrum (ранее - Cutter Medical)) и описана композиция, содержащая соевое масло, лецитин, фосфолипиды яичного желтка и глицерин. Соевое масло в данном случае не подходит в качестве среды для приготовления таксола из-за плохой растворимости таксола в соевом масле (0.3 мг/мл).In the work of Tarr et al. (1987) Pharm. Res. 4: 162-165, a method for preparing Taxol with Intralipid (trademark RabiVitrum (formerly Cutter Medical)) is proposed, and a composition comprising soybean oil, lecithin, egg yolk phospholipids and glycerin is described. Soybean oil in this case is not suitable as a medium for the preparation of taxol due to the poor solubility of taxol in soybean oil (0.3 mg / ml).

В патентной заявке ЕР 1480636 описана новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств (SEEDS) на основе паклитаксела, содержащая витамин Е и корастворитель, который выбирают из пропиленгликоля и этанола, одну или более желчных солей таких, как натриевая соль дезоксихолевой кислоты (DOC-Na), токоферил-полиэтиленгликоль 1000 (TPGS) сукцинат и тилоксапол. Композиция по данному изобретению пригодна для внутривенного или перорального введения. Вышеуказанная патентная заявка далее выявляет, что физическая стабильность паклитаксела в составе микроэмульсии падает с увеличением концентрации паклитаксела в SEDDS композиции. С помощью фармакокинетического исследования на животных было установлено, что после внутривенного введения вышеуказанного препарата показатель паклитаксела AUC0-α равен 4392.1 нг/ч/мл в дозе 2 мг/кг и возрастает до 10129.9 и 72846.3 нг/ч/мл в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно. Кроме того, для перорального введения SEDDS были разбавлены водой (1:10), а значения Cmax оказались равными от 40 до 60 нг/мл в дозах от 2 до 10 мг/кг. Вышеуказанный препарат был введен вместе с циклоспорином А в дозе 40 мг/кг веса тела, что привело к увеличению биодоступности в 1,59 раз по сравнению только с системой SEEDS, а показатель Cmax оказался равен 85 нг/мл. Самая высокая биодоступность паклитаксела в условиях перорального введения была достигнута в дозе 5 мг/кг с концентрацией паклитаксела, равной 1,25 масс.%. В вышеуказанной патентной заявке был сделан вывод о том, что показатель AUC уменьшается с увеличением дозы, а также концентрации паклитаксела в препарате из-за процесса насыщения во время пероральной абсорбции паклитаксела.EP 1480636 describes a new paclitaxel-based self-emulsifying drug delivery system (SEEDS) containing vitamin E and a co-solvent selected from propylene glycol and ethanol, one or more bile salts such as sodium salt of deoxycholic acid (DOC-Na), tocopheryl -polyethylene glycol 1000 (TPGS) succinate and tyloxapol. The composition of this invention is suitable for intravenous or oral administration. The above patent application further reveals that the physical stability of paclitaxel in the microemulsion composition decreases with increasing concentration of paclitaxel in the SEDDS composition. Using a pharmacokinetic study in animals, it was found that after intravenous administration of the above drug, the indicator of paclitaxel AUC 0-α is 4392.1 ng / h / ml at a dose of 2 mg / kg and increases to 10129.9 and 72846.3 ng / h / ml at a dose of 5 mg / kg and 10 mg / kg, respectively. In addition, for oral administration, SEDDS were diluted with water (1:10), and C max values were found to be from 40 to 60 ng / ml in doses of 2 to 10 mg / kg. The above preparation was introduced together with cyclosporin A at a dose of 40 mg / kg body weight, which led to an increase in bioavailability of 1.59 times compared with only the SEEDS system, and the C max value was 85 ng / ml. The highest bioavailability of paclitaxel under oral conditions was achieved at a dose of 5 mg / kg with a concentration of paclitaxel equal to 1.25 wt.%. In the above patent application, it was concluded that the AUC decreases with increasing dose, as well as the concentration of paclitaxel in the preparation, due to the saturation process during oral absorption of paclitaxel.

В патентной заявке US 6046230 описано использование дополнительной смеси полиэфира олеиновой кислоты и полиэтоксилированного сорбитола и моноэфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля для приготовления препарата с улучшенным введением паклитакселя, а также полиэтиленгликоля и поливинилпирролидона, чтобы достигнуть быстрого рассасывания паклитакселя и стабильности препарата в течение 5 дней. Концентрация паклитакселя в стоковом растворе составила 0,6%, а и при разбавлении стокового раствора в 10 и в 50 раз раствором 0,9% NaCl происходило осаждение паклитакселя спустя 72 часа.US Pat. The concentration of paclitaxel in the stock solution was 0.6%, and when the stock solution was diluted 10 and 50 times with a 0.9% NaCl solution, paclitaxel precipitated after 72 hours.

В патентной заявке US 20040092428 A1 описан пероральный препарат без этанола и кремофора (cremophor), содержащий паклитаксел (83-100 мг/мл), один или более типов масла (триацетин), растворитель (PEG 400, транскутол), поверхностно-активное вещество (полисорбат 80) и органическую кислоту (лимонная кислота). Ингибитор P-гликопротеина (циклоспорин А) также вводят до, во время или после введения препарата паклитакселя, с тем чтобы улучшить процесс поглощения паклитаксела в желудочно-кишечном тракте. Вышеуказанный препарат позволил получить максимальную концентрацию в плазме, равную 0,35 мкг/мл.US 20040092428 A1 describes an oral preparation without ethanol and cremophor (cremophor) containing paclitaxel (83-100 mg / ml), one or more types of oil (triacetin), a solvent (PEG 400, transcutol), a surfactant ( polysorbate 80) and organic acid (citric acid). A P-glycoprotein inhibitor (cyclosporin A) is also administered before, during or after administration of the paclitaxel preparation in order to improve the absorption of paclitaxel in the gastrointestinal tract. The above preparation made it possible to obtain a maximum plasma concentration of 0.35 μg / ml.

В патентной заявке US 20050191323 предложен способ приготовления стабильного препарата без кремофора (cremophor), содержащего паклитаксел (6 мг/мл), один или несколько растворителей, выбранных из PEG-Vitamin E, четвертичных аммониевых солей, моноэфиров жирных кислот и PEG, PEG-глицерил эфиров жирных кислот, полисорбатов и PEG-жирных спиртов. Препарат паклитаксела, описанный в данной заявке, содержит лимонную кислоту в качестве стабилизатора, чтобы предотвратить разложение паклитаксела и поддерживать pH композиции. Концентрация паклитаксела в композиции составила 1,2 мг/мл, при этом паклитаксел оставался растворенным только в течение 48 часов. Исследование pK на животных показало, что биодоступность данного препарата ниже, чем у коммерчески доступного препарата.US 20050191323 proposes a method for preparing a stable cremophor-free formulation containing paclitaxel (6 mg / ml), one or more solvents selected from PEG-Vitamin E, quaternary ammonium salts, fatty acid monoesters and PEG, PEG-glyceryl fatty acid esters, polysorbates and PEG fatty alcohols. The paclitaxel preparation described in this application contains citric acid as a stabilizer to prevent the decomposition of paclitaxel and maintain the pH of the composition. The concentration of paclitaxel in the composition was 1.2 mg / ml, while paclitaxel remained dissolved only for 48 hours. A study of pK in animals showed that the bioavailability of this drug is lower than that of a commercially available drug.

В патентной заявке US 20060292186 A1 описан пероральный безводный препарат на основе самонаноэмульгирующегося масла (SNEOF), содержащий паклитаксел (от 1,5 до 3,0% по массе), витамин E, корастворитель, выбранный из пропиленгликоля и этанола или их смеси, а также поверхностно-активное вещество, выбранное из тилоксапола и TPGS или их смеси и возможно биоэнхансера (циклоспорин А). Тем не менее, при введении такого препарата мышам дикого типа не было получено никаких существенных улучшений в биодоступности этого препарата.US20060292186 A1 describes an oral anhydrous self-emulsifying oil (SNEOF) oral preparation containing paclitaxel (1.5 to 3.0% by weight), vitamin E, a cosolvent selected from propylene glycol and ethanol, or a mixture thereof, and a surfactant selected from tyloxapol and TPGS or a mixture thereof, and possibly a bioenhancer (cyclosporin A). However, with the administration of such a preparation to wild-type mice, no significant improvement in the bioavailability of this preparation was obtained.

В большинстве вышеуказанных патентов надлежит использовать циклоспорин А, который является иммуносупрессивным агентом, что делает его использование в изготовлении препарата нежелательным.In most of the above patents, cyclosporin A, which is an immunosuppressive agent, should be used, which makes its use in the manufacture of the drug undesirable.

Пероральные фармацевтические композиции паклитакселя с низкой/плохой биодоступностью могут вызвать диарею.Oral pharmaceutical compositions of paclitaxel with low / poor bioavailability can cause diarrhea.

Несмотря на многочисленные попытки исследователей, существует острая потребность в разработке фармацевтической композиции таксоидов, которая обеспечит терапевтический уровень таксоидов в сыворотке, кроме того вышеуказанная композиция улучшит стабильность, растворимость и биодоступность таксоидов.Despite numerous attempts by researchers, there is an urgent need to develop a pharmaceutical composition of taxoids that will provide a therapeutic level of taxoids in serum, in addition, the above composition will improve the stability, solubility and bioavailability of taxoids.

Термин "терапевтический уровень таксоида в сыворотке", используемый в настоящем описании, означает минимальную эффективную концентрацию таксоида в сыворотке. В соответствии с настоящим изобретением "терапевтический уровень таксоида в сыворотке" должен быть по крайней мере 85,3 нг/мл (shicheng yang et al. pharmaceutical research 21 (2), 2004).The term “therapeutic serum taxoid level” as used herein means the minimum effective serum taxoid concentration. According to the present invention, the “therapeutic level of serum taxoid” should be at least 85.3 ng / ml (shicheng yang et al. Pharmaceutical research 21 (2), 2004).

Термин "стабильной", используемый в настоящем описании, означает физическую и/или химическую стабильность. Под физической стабильностью подразумевается свойство лекарства, находящегося в составе фармацевтической композиции, не кристаллизоваться и не выпадать в осадок в течение срока хранения или в течение, по меньшей мере, трех месяцев. Согласно нормативам международной конференции по вопросам согласования (ICH) активный фармацевтический ингредиент должен сохранять 90% активности в ходе ускоренного исследования стабильности в течение 3 месяцев.The term “stable,” as used herein, means physical and / or chemical stability. By physical stability is meant the property of a drug contained in a pharmaceutical composition that does not crystallize and does not precipitate during storage or for at least three months. According to the guidelines of the International Conference on Harmonization (ICH), the active pharmaceutical ingredient must retain 90% activity during an accelerated stability study for 3 months.

Задачи изобретенияObjectives of the invention

Предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция таксоидов с улучшенной растворимостью, что предотвращает выпадение таксоидов в осадок в течение срока хранения, а также способ приготовления данной композиции.The subject of the present invention is a stable pharmaceutical composition of taxoids with improved solubility, which prevents the precipitation of taxoids during the shelf life, as well as a method for preparing this composition.

Другим предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, с повышенным содержанием таксоидов.Another subject of the present invention is a stable pharmaceutical composition suitable for oral administration with a high content of taxoids.

Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью у млекопитающих при пероральном введении.Another subject of the present invention is a stable pharmaceutical composition with improved oral bioavailability in mammals.

Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, которая обеспечивает терапевтический уровень таксоидов в сыворотке млекопитающих при пероральном введении.Another subject of the present invention is a stable pharmaceutical composition that provides a therapeutic level of mammalian serum taxoids upon oral administration.

Подробное описание рисункаDetailed description of the figure

На Фиг.1 представлены сравнительные фармакокинетические характеристики различных фармацевтических композиций паклитаксела у крыс (n=6).Figure 1 presents the comparative pharmacokinetic characteristics of various pharmaceutical compositions of paclitaxel in rats (n = 6).

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению состоит из таксоидов, солюбилизатора, стабилизирующего агента, поверхностно-активного вещества (веществ), растворитель(ей) и масла, в которой соотношение солюбилизатора и таксоида, а также стабилизирующего агента и таксоида варьируется от 3 до 150 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Терапевтический уровень таксоидов в сыворотке превышает 85 нг/мл.Thus, the pharmaceutical composition of the present invention consists of taxoids, a solubilizer, a stabilizing agent, a surfactant (s), a solvent (s) and oil, in which the ratio of solubilizer and taxoid, as well as a stabilizing agent and taxoid, ranges from 3 to 150 and from 0.5 to 3.3, respectively. The therapeutic level of serum taxoids exceeds 85 ng / ml.

Настоящее изобретение позволяет получить стабильную самоэмульгирующуюся композицию с улучшенной растворимостью и биодоступностью, в которой количество таксоидов варьируется от 0,1 до 10% по массе, предпочтительно от 0,4 до 6% по массе.The present invention allows to obtain a stable self-emulsifying composition with improved solubility and bioavailability, in which the number of taxoids varies from 0.1 to 10% by weight, preferably from 0.4 to 6% by weight.

Таксоид выбирают из паклитакселя или доцетакселя или их производных или их фармацевтически приемлемых солей.The taxoid is selected from paclitaxel or docetaxel or their derivatives or their pharmaceutically acceptable salts.

Поверхностно-активное вещество выбирают из каприл/капроил макрогол глицеридов (labrasol®), альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла. Концентрация поверхностно-активного вещества в композиции по настоящему изобретению варьируется от 10 до 60% по массе.The surfactant is selected from capryl / caproyl macrogol glycerides (labrasol®), alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate, polysorbate and PEG hydrogenated castor oil. The concentration of surfactant in the composition of the present invention varies from 10 to 60% by weight.

Растворитель выбирают из пропиленгликоля и спирта. Концентрации растворителя в композиции по настоящему изобретению варьируется от 5 до 25% по массе.The solvent is selected from propylene glycol and alcohol. The concentration of solvent in the composition of the present invention varies from 5 to 25% by weight.

Масло выбирают из: 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи таких, как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля таких, как пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль дилаурат. Концентрация масла в композиции по настоящему изобретению варьируется от 30 до 25% по массе.The oil is selected from: 1) medium chain fatty acid triglycerides such as fractionated coconut oil, caprylic / capric acid triglycerides, 2) fatty acid esters and monovalent alkanols such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate and ethyl oleate, and 3) esters of two fatty acids and propylene glycol such as propylene glycol dicaprilate, propylene glycol dilaurate. The oil concentration in the composition of the present invention varies from 30 to 25% by weight.

Солюбилизатор выбирают из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола. Концентрация солюбилизатора в композиции по настоящему изобретению варьируется от 15 до 25% по массе.The solubilizer is selected from diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol HP) and glycofurol. The concentration of the solubilizer in the composition of the present invention varies from 15 to 25% by weight.

Стабилизирующий агент выбирают из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно выбирают пиперин. Концентрация стабилизирующего агента композиции по настоящему изобретению варьируется от 1 до 25% по массе.The stabilizing agent is selected from piperine, a grafted copolymer of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus), polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethyl cellulose, preferably piperine. The concentration of the stabilizing agent of the composition of the present invention varies from 1 to 25% by weight.

Стабильную фармацевтическую композицию таксоидов по настоящему изобретению млекопитающим вводят пероральным способом.The stable pharmaceutical taxoid composition of the present invention is administered to mammals by the oral route.

Настоящее изобретение также описывает способ приготовления стабильной пероральной самоэмульгирующейся фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью и биодоступностью, включающий:The present invention also describes a method for preparing a stable oral self-emulsifying pharmaceutical composition with improved solubility and bioavailability, including:

i). Растворение таксоида в растворителе;i). Dissolution of taxoid in a solvent;

ii). Добавление солюбилизатора и поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;ii). Adding a solubilizer and a surfactant (s) to the composition in step i) with constant stirring;

iii). Добавление и растворение стабилизирующего агента на стадии ii), a также добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.iii). Adding and dissolving the stabilizing agent in step ii), as well as adding oil with constant stirring, until the desired weight is achieved.

В одном из вариантов реализации способ приготовления вышеуказанной композиции состоит из:In one embodiment, the method of preparing the above composition consists of:

i). Растворение таксоида в солюбилизаторе;i). Dissolution of the taxoid in the solubilizer;

ii). Добавление поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;ii). Adding surfactant (s) to the composition in step i) with constant stirring;

iii). Добавление растворителя в композицию на стадии ii) при постоянном перемешивании;iii). Adding a solvent to the composition in step ii) with constant stirring;

iv). Добавление в композицию и растворение в ней стабилизирующего агента на стадии iii), иiv). Adding to the composition and dissolving therein a stabilizing agent in step iii), and

v). Добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.v). Add oil with constant stirring until the desired weight is reached.

Хотя фармацевтические композиции, полученные без стабилизирующего агента, являются стабильными, они утрачивают физические характеристики во время разбавления, которое проводят перед введением препарата. Стабилизированная композиция имеет размер частиц менее 500 нм. Биодоступность стабилизированных композиций значительно выше по сравнению с композициями, приготовленными без стабилизирующего агента.Although pharmaceutical compositions obtained without a stabilizing agent are stable, they lose their physical characteristics during dilution, which is carried out before administration of the drug. The stabilized composition has a particle size of less than 500 nm. The bioavailability of stabilized compositions is significantly higher compared to compositions prepared without a stabilizing agent.

Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, которые предназначены только для иллюстрации изобретения, и не ограничивают его объем.The present invention is illustrated in the following examples, which are intended only to illustrate the invention, and do not limit its scope.

Примеры:Examples:

А: Фармацевтические композицииA: Pharmaceutical compositions

I): Фармацевтические композиции без стабилизирующего агентаI): Pharmaceutical compositions without a stabilizing agent

Пример 1. Фармацевтические композицииExample 1. Pharmaceutical Compositions

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 1, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 1 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитакселя в этаноле;i). Dissolution of paclitaxel in ethanol;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40 and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; иiii). Adding propylene glycol to the composition obtained in stage ii) with constant stirring; and

iv). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 30 г.iv). Add crodamol GTCC until a weight of 30 g is reached.

Таблица 1Table 1 Композиция для примера 1Composition for example 1 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients Кол-во /30 гQty / 30g 1one ПаклитакселPaclitaxel 0.180 г0.180 g 22 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло)Cremophor RH40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 3.00 г3.00 g 3.3. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат)Vitamin E TPGS (D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate) 6.00 г6.00 g 5.5. ЭтанолEthanol 3.00 г3.00 g 4.four. ПропиленгликольPropylene glycol 3.00 г3.00 g 6.6. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QSCrodamol GTPT (Caprylic and Capric Acid Triglycerides) QS 30.00 г30.00 g

Пример 2. Фармацевтическая композицияExample 2. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 2, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 2 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитаксела в Transcutol HP;i). Dissolution of paclitaxel in Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40, Labrasol and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; иiii). Adding propylene glycol to the composition obtained in stage ii) with constant stirring; and

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.iv). Adding labrafil until a composition weight of 100 g is reached.

Таблица 2table 2 Композиция для примера 2Composition for example 2 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients Количество 100 гAmount 100 g 1one ПаклитакселPaclitaxel 2.0 г2.0 g 22 Cremophor RH40Cremophor rh40 10.0 г10.0 g 33 Витамин Е TPGSVitamin E TPGS 10.0 г10.0 g 4four ПропиленгликольPropylene glycol 10.0 г10.0 g 55 LabrasolLabrasol 25.0 г25.0 g 66 Transcutol HPTranscutol HP 25.0 г25.0 g 77 Labrafil QSLabrafil qs 100.0 г100.0 g

Пример 3. Фармацевтическая композицияExample 3. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 3, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 3 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Trancutol HP;i). Dissolution of paclitaxel in a mixture of ethanol and Trancutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40, Labrasol and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; иiii). Adding propylene glycol to the composition obtained in stage ii) with constant stirring; and

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.iv). Adding labrafil until a composition weight of 100 g is reached.

Таблица 3Table 3 Композиция для примера 3Composition for example 3 Sr. No 1Sr. No. 1 ИнгредиентIngredient Количество 100 гAmount 100 g ПаклитакселPaclitaxel 4.0 г4.0 g 22 Cremophor RH40Cremophor rh40 10.0 гм10.0 gm 33 Витамин Е TPGSVitamin E TPGS 10.0 гм10.0 gm 4four АлкогольAlcohol 10.0 гм10.0 gm 55 ПропиленгликольPropylene glycol 10.0 гм10.0 gm 66 LabrasolLabrasol 20.0 гм20.0 gm 77 Transcutol HPTranscutol HP 20.0 гм20.0 gm 88 Labrafil QSLabrafil qs 100.0 гм100.0 gm

Было показано, что фармацевтические композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, но при этом их физические характеристики изменяются при разбавлении препарата водой.It was shown that pharmaceutical compositions without a stabilizing agent are stable, but their physical characteristics change when the drug is diluted with water.

II): Фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агентII): Pharmaceutical compositions containing a stabilizing agent

Пример 4. Фармацевтическая композицияExample 4. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 4, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 4 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитакселя в этаноле;i). Dissolution of paclitaxel in ethanol;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40 and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;iii). Adding propylene glycol to the composition obtained in stage ii) with constant stirring;

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; иiv). Piperine was added to the composition obtained in step iii) of the composition and dissolved with stirring; and

v). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.v). Add crodamol GTCC until a weight of 1 g is reached.

Таблица 4Table 4 Композиция для примера 4Composition for example 4 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients 1 гм1 gm 1one ПаклитакселPaclitaxel 6 мг6 mg 22 ПиперинPiperine 20 мг20 mg 33 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло)Cremophor RH40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 100 мг100 mg 4.four. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат)Vitamin E TPGS (D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate) 200 мг200 mg 5.5. ЭтанолEthanol 100 мг100 mg 6.6. ПропиленгликольPropylene glycol 100 мг100 mg 7.7. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QSCrodamol GTPT (Caprylic and Capric Acid Triglycerides) QS 500 мг500 mg

Пример 5. Фармацевтическая композицияExample 5. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 5, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 5 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитаксела в смеси этанола и Trancutol HP;i). Dissolution of paclitaxel in a mixture of ethanol and Trancutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40 and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;iii). Adding propylene glycol and Labrasol to the composition obtained in step ii) with constant stirring;

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; иiv). Piperine was added to the composition obtained in step iii) of the composition and dissolved with stirring; and

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.v). Adding labrafil until a composition weight of 1 g is reached.

Таблица 5Table 5 Композиция для примера 5Composition for example 5 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients 1 гм1 gm 1one ПаклитакселPaclitaxel 40 мг40 mg 22 ПиперинPiperine 20 мг20 mg 33 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло)Cremophor RH40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 100 мг100 mg 4four Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат)Vitamin E TPGS (D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate) 100 мг100 mg 55 ЭтанолEthanol 100 мг100 mg 66 ПропиленгликольPropylene glycol 100 мг100 mg 77 LabrasolLabrasol 200 мг200 mg 88 LabrafilLabrafil 200 мг200 mg 99 Transcutol HPTranscutol HP 200 мг200 mg

Пример 6. Фармацевтическая композицияExample 6. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 6, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 6 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;i). Dissolution of paclitaxel in a mixture of ethanol and Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40 and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; иiii). Adding propylene glycol, Labrasol, and Labrafil to the composition obtained in step ii) with constant stirring; and

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; иiv). Piperine was added to the composition obtained in step iii) of the composition and dissolved with stirring; and

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.v). Adding labrafil until a composition weight of 1 g is reached.

Таблица 6Table 6 Композиция для примера 6Composition for example 6 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients 1 гм1 gm 1one ПаклитакселPaclitaxel 20 мг20 mg 22 ПиперинPiperine 15 мг15 mg 33 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло)Cremophor RH40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 100 мг100 mg 4four Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат)Vitamin E TPGS (D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate) 100 мг100 mg 66 ПропиленгликольPropylene glycol 100 мг100 mg 77 LabrasolLabrasol 239.8 мг239.8 mg 88 LabrafilLabrafil 200 мг200 mg 99 Transcutol HPTranscutol HP 239.8 мг239.8 mg

Примеры 7-10. Фармацевтическая композицияExamples 7-10. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 7, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition described in table 7 was prepared according to the following method.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;i). Dissolution of paclitaxel in a mixture of ethanol and Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding Cremophore RH 40 and Vitamin E TPGS to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; иiii). Adding propylene glycol, Labrasol, and Labrafil to the composition obtained in step ii) with constant stirring; and

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; иiv). Piperine was added to the composition obtained in step iii) of the composition and dissolved with stirring; and

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.v). Adding labrafil until a composition weight of 1 g is reached.

Таблица 7Table 7 Композиции для примеров 7-10Compositions for examples 7-10 S. No.S. No. ИнгредиентыIngredients Пример 7 (1 г)Example 7 (1 g) Пример 8 (1 г)Example 8 (1 g) Пример 9 (1 г)Example 9 (1 g) Пример 10 (1 г)Example 10 (1 g) 1one ПаклитакселPaclitaxel 40 мг40 mg 50 мг50 mg 60 мг60 mg 70 мг70 mg 22 ПиперинPiperine 30 мг30 mg 37.5 мг37.5 mg 45 мг45 mg 52 мг52 mg 33 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло)Cremophor RH40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 4four Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат)Vitamin E TPGS (D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate) 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 55 ЭтанолEthanol 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 100 мг100 mg 66 ПропиленгликольPropylene glycol 80.92 мг80.92 mg 63.4 мг63.4 mg 45.9 мг45.9 mg 28.9 мг28.9 mg 77 LabrasolLabrasol 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg 88 LabrafilLabrafil 189.8 мг189.8 mg 189.8 мг189.8 mg 189.8 мг189.8 mg 189.8 мг189.8 mg 99 Transcutol HPTranscutol HP 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg 179.6 мг179.6 mg

Пример 11. Фармацевтическая композицияExample 11. Pharmaceutical composition

Фармацевтическая композиция для примера 11, описанная в таблице 8, была приготовлена согласно следующему способу.The pharmaceutical composition for example 11 described in table 8 was prepared according to the following method.

i). Растворение доцетакселя в смеси этанола и Transcutol HP и полисорбата 80;i). Dissolution of docetaxel in a mixture of ethanol and Transcutol HP and polysorbate 80;

ii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;ii). Adding propylene glycol and Labrasol to the composition obtained in stage i) with constant stirring;

iii). Добавление пиперина к полученной на стадии ii) композиции и растворение при перемешивании; иiii). Adding piperine to the composition obtained in step ii) and dissolving with stirring; and

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 гм.iv). Adding labrafil until a composition weight of 1 gm is reached.

Таблица 8Table 8 Композиция для примера 11Composition for example 11 ИнгредиентыIngredients Пример 11 (кол. мг)Example 11 (col. Mg) ДоцетакселDocetaxel 40 мг40 mg ПиперинPiperine 20 мг20 mg ЭтанолEthanol 300 мг300 mg ПропиленгликольPropylene glycol 303.6 мг303.6 mg Полисорбат 80Polysorbate 80 1027 мг1027 mg LabrasolLabrasol 201.2 мг201.2 mg LabrafilLabrafil 569.4 мг569.4 mg Transcutol HPTranscutol HP 538.8 мг538.8 mg

Было показано, что фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильными, не изменяя своих физических характеристик, даже при разбавлении препарата водой.It was shown that pharmaceutical compositions containing a stabilizing agent remain stable without changing their physical characteristics, even when the drug is diluted with water.

В. Фармакокинетический анализ фармацевтических композицийB. Pharmacokinetic analysis of pharmaceutical compositions

Фармакокинетическое исследование было проведено на крысах (n=6 для каждой группы) обоего пола, весом примерно 200 гм. Животные получали паклитаксел в составе 0,2% водного раствора карбоксиметилцеллюлозы натрия (контрольный образец) и в составе фармацевтических композиций согласно примерам 7-10. Животные в каждой группе получали дозировку паклитаксела из расчета 24 мг/кг веса тела.A pharmacokinetic study was conducted on rats (n = 6 for each group) of both sexes, weighing approximately 200 gm. Animals received paclitaxel in a 0.2% aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose (control sample) and in the pharmaceutical compositions according to examples 7-10. Animals in each group received a dosage of paclitaxel at the rate of 24 mg / kg body weight.

Сравнительные плазменные профили и фармакокинетические параметры, полученные для контроля и композиций, описанных в настоящем изобретении, представлены на рисунке 1 и в таблице 9, соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о существенных улучшениях в биодоступности таксоидов после перорального введения млекопитающим по сравнению с контрольным образцом.Comparative plasma profiles and pharmacokinetic parameters obtained for the control and compositions described in the present invention are presented in Figure 1 and Table 9, respectively. These data indicate significant improvements in the bioavailability of taxoids after oral administration to mammals compared to a control sample.

Таблица 9Table 9 Фармакокинетические параметры различных композиций у крысPharmacokinetic parameters of various compositions in rats Фармакокинетический параметрPharmacokinetic parameter КонтрольThe control Пример 7Example 7 Пример Example Пример 9Example 9 Пример 10Example 10 Cmax нг/млC max ng / ml 0,7070.707 1362,041362.04 1403,9031403,903 1452,4851452,485 917,7448917.7448 Tmax НгT max Ng 8,508.50 1,001.00 1,001.00 1,001.00 1,001.00 AUC0-∞ нг/мл.чAUC 0-∞ ng / ml.h 9,439.43 3658,513658.51 3371,633371.63 4464,444464,44 2676,712676.71

Было показано, что фармацевтические композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, являются стабильными. Было обнаружено, что композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, тем не менее они теряют свои физические характеристики при разбавлении препарата перед введением млекопитающим, что приводит к уменьшению биодоступности. Биодоступность композиции без стабилизирующих агентов составляет 30% или ниже по сравнению с такой же композицией, содержащей стабилизирующие агенты. Композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильным даже при разбавлении препарата перед введением.It has been shown that pharmaceutical compositions prepared according to the present invention are stable. It was found that compositions without a stabilizing agent are stable, however, they lose their physical characteristics when the drug is diluted before administration to mammals, which leads to a decrease in bioavailability. The bioavailability of the composition without stabilizing agents is 30% or lower compared with the same composition containing stabilizing agents. Compositions containing a stabilizing agent remain stable even when the drug is diluted prior to administration.

Claims (9)

1. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция таксоида для введения млекопитающим, содержащая:
таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей,
солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола,
стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы,
поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций,
растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций, и
масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата,
где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.1. A stable oral pharmaceutical composition of a taxoid for administration to mammals, comprising:
a taxoid selected from paclitaxel or docetaxel or their pharmaceutically acceptable salts,
a solubilizer selected from diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol HP) and glycofurol,
a stabilizing agent selected from piperine, a grafted copolymer of polyvinylcaprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol (Soluplus), polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethyl cellulose,
a surfactant selected from capril / caproil macrogol glycerides, alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate, polysorbate and PEG hydrogenated castor oil and combinations thereof,
a solvent selected from propylene glycol and ethyl alcohol and combinations thereof, and
an oil selected from 1) medium chain fatty acid triglycerides such as fractionated coconut oil, caprylic / capric triglycerides, 2) fatty acid esters and monovalent alkanols selected from isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate and ethyl oleate, and 3) esters of two fatty acids and propylene glycol selected from propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dilaurate,
where the mass ratio of solubilizer: taxoid and stabilizing agent: taxoid varies from 3 to 12.5 and from 0.5 to 3.3, respectively. 2. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида варьируется от 0,1 до 10% по массе.2. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, in which the concentration of taxoid varies from 0.1 to 10% by weight. 3. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида предпочтительно варьируется от 0,4 до 6% по массе.3. The stable oral pharmaceutical composition of claim 1, wherein the concentration of taxoid preferably ranges from 0.4 to 6% by weight. 4. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 10 до 60% по массе.4. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the concentration of the surfactant varies from 10 to 60% by weight. 5. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 5 до 25% по массе.5. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the concentration of surfactant varies from 5 to 25% by weight. 6. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация масла варьируется от 30 до 80% по массе.6. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the oil concentration varies from 30 to 80% by weight. 7. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация солюбилизатора варьируется от 15 до 30% по массе.7. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, in which the concentration of the solubilizer varies from 15 to 30% by weight. 8. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стабилизатором предпочтительно является пиперин.8. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the stabilizer is preferably piperine. 9. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация стабилизатора варьируется от 1 до 7,5% по массе. 9. A stable oral pharmaceutical composition according to claim 1, in which the concentration of stabilizer varies from 1 to 7.5% by weight.
RU2013126259/15A 2010-11-08 2011-11-05 Pharmaceutical composition of taxoids RU2603833C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3068MU2010 2010-11-08
IN3068/MUM/2010 2010-11-08
PCT/IB2011/054944 WO2012063182A1 (en) 2010-11-08 2011-11-05 Pharmaceutical composition of taxoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013126259A RU2013126259A (en) 2014-12-20
RU2603833C2 true RU2603833C2 (en) 2016-11-27

Family

ID=46050450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013126259/15A RU2603833C2 (en) 2010-11-08 2011-11-05 Pharmaceutical composition of taxoids

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9345683B2 (en)
EP (1) EP2637655B1 (en)
JP (1) JP5868414B2 (en)
AU (1) AU2011327824B2 (en)
ES (1) ES2718090T3 (en)
RU (1) RU2603833C2 (en)
WO (1) WO2012063182A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768887C2 (en) * 2017-03-15 2022-03-25 Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед Novel amorphous dispersion of (5-{5-[n'-(2-chloro-6-methylbenzoyl)hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl)amide cyclopropane carboxylic acid

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2739194T3 (en) * 2012-01-19 2020-01-29 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Formulation and method to increase oral bioavailability of drugs
TWI715636B (en) * 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 Oral taxane compositions and methods
EP3568410A4 (en) 2017-01-16 2020-12-23 Nansha Biologics (Hong Kong) Limited Systems and methods for production of recombinant il-11 in yeast
CN107913249B (en) * 2017-11-23 2020-03-24 广东医科大学 Composition, nano micelle containing composition and application
CN111770752A (en) * 2018-10-16 2020-10-13 美国纳米食品药品公司 Intratumoral injection preparation
EP4135686A1 (en) 2020-04-13 2023-02-22 US Nano Food & Drug Inc Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation
WO2024042523A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Lyotropic Delivery Systems Ltd. Oral delivery of active compounds for treating glycogen storage diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107500C1 (en) * 1993-09-29 1998-03-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Stabilized pharmaceutical composition and method for its stabilization
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US20050026898A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-03 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
US20050191323A1 (en) * 2000-11-28 2005-09-01 Hongming Chen Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070036834A1 (en) * 2001-08-29 2007-02-15 Pauletti Giovanni M Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2946452B2 (en) * 1994-11-04 1999-09-06 カディラ ラボラトリーズ リミテッド Composition containing piperine
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR19990075621A (en) 1998-03-23 1999-10-15 임성주 Inclined Plate Culture Tank
AU2001247726A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Taxane-based compositions and methods of use
WO2002064132A2 (en) 2001-01-18 2002-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CN1615130A (en) * 2001-12-28 2005-05-11 Ivax研究公司 Taxane based compositions and methods of use
JP2005523295A (en) 2002-03-01 2005-08-04 ノバガリ、ファルマ、エスアー Self-emulsifying drug delivery system for poorly soluble drugs
DE602004014624D1 (en) 2003-08-29 2008-08-07 Yissum Res Dev Co SELF-NANO-EMULGATING OILY FORMULATION FOR THE ADMINISTRATION OF HEAVY WATER-SOLUBLE MEDICAMENTS
US9192644B2 (en) * 2006-03-06 2015-11-24 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating Alzheimer's disease and other age-related disorders
CN101862306B (en) * 2009-10-21 2012-07-04 中国人民解放军***武汉总医院 New type slightly soluble oral medicine self-emulsification preparation and preparation method thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107500C1 (en) * 1993-09-29 1998-03-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Stabilized pharmaceutical composition and method for its stabilization
US20050191323A1 (en) * 2000-11-28 2005-09-01 Hongming Chen Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070036834A1 (en) * 2001-08-29 2007-02-15 Pauletti Giovanni M Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US20050026898A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-03 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768887C2 (en) * 2017-03-15 2022-03-25 Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед Novel amorphous dispersion of (5-{5-[n'-(2-chloro-6-methylbenzoyl)hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl)amide cyclopropane carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US9345683B2 (en) 2016-05-24
EP2637655B1 (en) 2019-01-09
JP5868414B2 (en) 2016-02-24
EP2637655A1 (en) 2013-09-18
AU2011327824A1 (en) 2013-07-04
AU2011327824B2 (en) 2016-06-02
WO2012063182A1 (en) 2012-05-18
US20130310447A1 (en) 2013-11-21
JP2013541581A (en) 2013-11-14
ES2718090T3 (en) 2019-06-27
RU2013126259A (en) 2014-12-20
EP2637655A4 (en) 2016-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2603833C2 (en) Pharmaceutical composition of taxoids
ES2199338T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN EMULSION, CONTAINING (3'-DESOXI-3'-OXO-MEBMT) 1- (VAL) 2-CYCLOSPORIN.
EP1061915B1 (en) Pharmaceutical formulations of taxanes
CN101926757B (en) Liquid composition of indissolvable medicines and preparation method thereof
US6979456B1 (en) Anticancer compositions
RU2257917C2 (en) Self-emulsifying composition for scarcely water-soluble medicament
US9474727B2 (en) Pharmaceutical compositions of curcumin
ES2285196T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSTIONS THAT INCLUDE CYCLOSPORINE, A PROPYLENE GLYCOL ESTER AND A NON-IONIC TENSOACTIVE.
JP2005523295A5 (en)
US8481589B2 (en) Taxoid-based compositions
BRPI0815110B1 (en) DISTRIBUTION SYSTEMS FOR SOLUBILIZATION OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE WATER INSOLUBLE INGREDIENTS
KR20050083607A (en) Oral pharmaceutical compositions comprising cyclosporin
EP2384188B1 (en) Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
US20110038899A1 (en) Pharmaceutical Solutions and Method for Solublilizing Therapeutic Agents
WO2014015153A2 (en) Compositions and methods for treating ewing's sarcoma and other disorders related to ews-fli1
US20170165231A1 (en) Treating ewing's sarcoma and ews-fli1 related disorders
AU3043400A (en) Cyclosporin solution
Strickley Solubilizing excipients in pharmaceutical formulations
WO2004073693A1 (en) Soft capsule containing cyclosporine and it's manufacturing process
SK123299A3 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin