RU2602804C1 - Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity - Google Patents

Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity Download PDF

Info

Publication number
RU2602804C1
RU2602804C1 RU2015141616/04A RU2015141616A RU2602804C1 RU 2602804 C1 RU2602804 C1 RU 2602804C1 RU 2015141616/04 A RU2015141616/04 A RU 2015141616/04A RU 2015141616 A RU2015141616 A RU 2015141616A RU 2602804 C1 RU2602804 C1 RU 2602804C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lomefloxacin
activity
salts
antibacterial activity
benzofuroxane
Prior art date
Application number
RU2015141616/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Александр Романович Бурилов
Елена Александровна Чугунова
Нургали Икрамович Акылбеков
Александра Дмитриевна Волошина
Владимир Васильевич Зобов
Михаил Аркадьевич Пудовик
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Priority to RU2015141616/04A priority Critical patent/RU2602804C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2602804C1 publication Critical patent/RU2602804C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry, particularly, to novel salts benzofuroxanes with lomefloxacin of general formula I. Disclosed compounds have high activity with respect to Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus.
EFFECT: benzofuroxane derivatives, having high antibacterial activity.
1 cl, 2 tbl, 4 ex
Figure 00000014
, where
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новым солям бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы I,The invention relates to the field of organic chemistry, in particular to new salts of benzofuroxans with lomefloxacin of the general formula I,

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеWhere

Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004

которые могут найти применение в фармацевтике, ветеринарии и медицине.which can find application in pharmaceuticals, veterinary medicine and medicine.

Производные бензофуроксанов обладают широким спектром биологической активности [Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров и др. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана /Вестник Казанского технологического университета, 2005 г., №1, с. 103-111]. Например, 4-замещенные-5-нитро-6-хлорбензофуроксаны формулы II:Derivatives of benzofuroxanes have a wide range of biological activity [L.M. Yusupova, S.Yu. Garmonov, I.M. Zakharov et al. Biological protective agents for multi-purpose use based on chlorine derivatives of nitrobenzofuroxan / Bulletin of Kazan Technological University, 2005, No. 1, p. 103-111]. For example, 4-substituted-5-nitro-6-chlorobenzofuroxanes of formula II:

Figure 00000005
Figure 00000005

где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил, обладают фунгицидной и бактерицидной активностью при низких концентрациях [патент РФ №2428419, опубл. 10.09.2011].where R is N-phenylamino, N- [4-methoxyphenyl] amino, N-piperidyl, have fungicidal and bactericidal activity at low concentrations [RF patent No. 2428419, publ. 09/10/2011].

Известны 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы IIIKnown 5,7-disubstituted-4,6-dinitrobenzofuroxane of General formula III

Figure 00000006
Figure 00000006

где R1 представляет собой 2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино, 2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил, обладающие акарицидной и бактерицидной активностью [патент РФ №2255935, опубл. 10.07.2005]. Однако антибактериальная активность известных бензофуроксанов недостаточно высока по сравнению, например, с антибиотиками фторхинолонового ряда.where R 1 represents 2-chlorophenylamino, 2,5-dichlorophenylamino, 4,5-dichlorophenylamino, 2-hydroxyphenylamino, 4-hydroxyphenylamino, 4-bromophenylamino, 2-methyl-5-chlorophenylamino, 4-aminodiphenyl having acaricidal and bactericidal activity [RF patent No. 2255935, publ. 07/10/2005]. However, the antibacterial activity of known benzofuroxanes is not high enough, for example, compared with antibiotics of the fluoroquinolone series.

Проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции - актуальная задача современной фармхимии. Один из возможных способов решения этой задачи - химическая комбинация лекарственных веществ, например функционализация бензофуроксанов различными фармакофорными группами.The problem of the directed synthesis of biologically active substances and new generation drugs combining properties such as high efficiency, a wide range of biological activity in relation to the main types of pathogenic microflora in combination with low toxicity, the absence of side effects, directed transport to the site of infection is relevant the task of modern pharmaceutical chemistry. One of the possible ways to solve this problem is a chemical combination of medicinal substances, for example, the functionalization of benzofuroxans by various pharmacophore groups.

Создание новых «гибридных» соединений на основе нитробензофуроксанов весьма перспективно благодаря заложенной в их структуре высокой фунгицидной и бактерицидной активности, отсутствию токсичности и генотоксичности, а также возможному наличию различных защитных биологических эффектов [Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety / P.S. De Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 2489-2493; Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник Казанского технологического университета. - 2005. - №1. - С. 103-111].The creation of new “hybrid” compounds based on nitrobenzofuroxanes is very promising due to the high fungicidal and bactericidal activity inherent in their structure, the absence of toxicity and genotoxicity, and the possible presence of various protective biological effects [Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety / PS De Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 2489-2493; Multipurpose biological protection agents based on chlorine derivatives of nitrobenzofuroxan / L.M. Yusupova, S.Yu. Garmonov, I.M. Zakharov, A.R. Bykov, T.V. Garipov, I.F. Falyakhov // Bulletin of Kazan Technological University. - 2005. - No. 1. - S. 103-111].

Задачей изобретения являются новые соединения ряда бензофуроксанов, обладающие антибактериальной активностью на уровне антибиотиков широкого спектра действия и расширяющие арсенал известных лекарственных средств указанного назначения.The objective of the invention are new compounds of a number of benzofuroxanes with antibacterial activity at the level of broad-spectrum antibiotics and expanding the arsenal of known drugs for this purpose.

В качестве фармакофорного фрагмента для модификации бензофуроксанов был выбран применяемый в медицине антибиотик широкого спектра действия - ломефлоксацин. Огромное количество научных публикаций посвящено фторхинолонам как высокоэффективным ингибиторам бактериальной ДНК-гиразы [В.Н. Чарушин, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, О.Н. Чупахин. Фторхинолоны: синтез и применение. М. Наука-интерпериодика. 2012]. В ряду полициклических фторхинолонов найдены не только антибактериальные агенты с широким спектром действия, но и соединения, обладающие противовирусной, противоопухолевой и туберкулостатической активностью.A broad-spectrum antibiotic used in medicine, lomefloxacin, was used as a pharmacophore fragment for modifying benzofuroxanes. A huge number of scientific publications are devoted to fluoroquinolones as highly effective inhibitors of bacterial DNA gyrase [V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, O.N. Chupakhin. Fluoroquinolones: synthesis and use. M. Interperiodic science. 2012]. Among the polycyclic fluoroquinolones not only antibacterial agents with a wide spectrum of action were found, but also compounds with antiviral, antitumor and tuberculostatic activity.

Технический результат - новые производные бензофуроксанов, обладающие высокой антибактериальной активностью.EFFECT: new derivatives of benzofuroxanes with high antibacterial activity.

Технический результат достигается заявляемыми солями бензофуроксанов с ломефлоксацином формулы Ia-с, получаемыми взаимодействием 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана или 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с ломефлоксацином в среде диметилсульфоксида (ДМСО) по схеме:The technical result is achieved by the claimed salts of benzofuroxanes with lomefloxacin of formula Ia-c, obtained by the interaction of 4,6-dichloro-5-nitrobenzofuroxane, 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxane or 5,7-dichloro-4,6-dinitrobenzofuroxane with lomefloxacin dimethyl sulfoxide (DMSO) according to the scheme:

Figure 00000007
Figure 00000007

Для получения заявляемых соединений использован ломефлоксацин производства фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Бензофуроксаны синтезированы по известным методикам: 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан [Патент РФ 2032678, опубл. 10.04.1995], 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан [Heterocycles. 1984. V. 22. Р. 271-274] и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан [Патент РФ 2255935, опубл. 10.07.2005].To obtain the claimed compounds used lomefloxacin manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Benzofuroxanes are synthesized by known methods: 4,6-dichloro-5-nitrobenzofuroxan [RF Patent 2032678, publ. 04/10/1995], 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan [Heterocycles. 1984. V. 22. R. 271-274] and 5,7-dichloro-4,6-dinitrobenzofuroxan [RF Patent 2255935, publ. 07/10/2005].

Изобретение иллюстрируется примерами получения заявляемых соединений Ia-с и исследования их биологической активности.The invention is illustrated by examples of the preparation of the claimed compounds Ia-c and studies of their biological activity.

Пример 1. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 6-хлор-5-нитро-4-оксидобенз-[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ia): в раствор 0.005 моль 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана в 2 мл ДМСО при комнатной температуре при перемешивании добавляют раствор 0.005 моль ломефлоксацина в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают в течение суток, высаживают в дистиллированную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме (0.06 мм рт.ст.) при температуре 40°С до постоянной массы. Выход продукта Ia 0,486 г (72%), Тпл>300°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1554 (NO2 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=O), 2851 (NH2 +), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.46 (3Н, м, СН2СН3), 3.43 (4Н, м, 2СН2), 3.59 (2Н, м, СН2), 4.60 (2Н, м, CH 2CH3, 5.93 (1Н, с, Har), 7.89 (1Н, м, Har), 8.80 (1H, уш.с,

Figure 00000008
), 8.95 (1Н, с, Har), 9.06 (1Н, уш.с,
Figure 00000009
). Элементный анализ. C23H21ClF2N6O8. Вычислено, %: С, 47.39; H, 3.63; Cl 6.08; N 14.42; Найдено, %: С 47.44, Н 3.41, Cl 6.11, N 14.49.Example 1. Synthesis of 4- (3-carboxy-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-7-yl) -2-methylpiperazin-1-th 6-chloro-5 -nitro-4-oxidobenz- [c] [1,2,5] oxadiazole-1-oxide (Ia): a solution of 0.005 mol of 4,6-dichloro-5-nitrobenzofuroxane in 2 ml of DMSO is added at room temperature with stirring 0.005 mol of lomefloxacin in 2 ml of DMSO. The reaction mixture is stirred for 24 hours, precipitated into distilled water, the precipitate formed is filtered off, washed successively with water, diethyl ether and dried in vacuum (0.06 mm Hg) at a temperature of 40 ° C to constant weight. The yield of product Ia 0.486 g (72%), T pl > 300 ° C with decomposition. IR spectrum, υ, cm -1 : 1554 (NO 2 asymmetry), 1625 (Furaxan ring), 1729 (С = O), 2851 (NH 2 + ), 3436 (ОН). 1 H NMR (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.27 (3H, m, CH 3 ), 1.46 (3H, m, CH 2 CH 3 ), 3.43 (4H, m, 2CH 2 ), 3.59 (2H, m, CH 2 ), 4.60 (2H, m, CH 2 CH 3 , 5.93 (1H, s, H ar ), 7.89 (1H, m, H ar ), 8.80 (1H, br.s,
Figure 00000008
), 8.95 (1H, s, H ar ), 9.06 (1H, br.s,
Figure 00000009
) Elemental analysis. C 23 H 21 ClF 2 N 6 O 8 . Calculated,%: C, 47.39; H, 3.63; Cl 6.08; N, 14.42; Found,%: C 47.44, H 3.41, Cl 6.11, N 14.49.

Пример 2. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ib). Аналогично примеру 1 из 0.005 моль 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 0.005 моль ломефлоксацина получают 0,571 г (80%) соединения Ib, Тпл=219°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1572 (NO2 асимм.), 1652 (фураксановое кольцо), 1722 (С=O), 2853 (

Figure 00000008
), 3446 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.42 (3Н, д, СН2 СН 3 J=1.43), 3.23 (2Н, м, СН2), 3.43 (2Н, м, СН2), 3.49 (2Н, м, СН2), 4.54 (2Н, м, CH 2CH3), 7.70 (1Н, м, Har), 8.67 (1Н, уш.с,
Figure 00000008
), 8.85 (1Н, м, Har), 8.94 (1Н, с, Har), 8.97 (1H, уш.с,
Figure 00000008
). Элементный анализ. C23H21F2N7O10. Найдено, %: С 46.55; Н 3.57; N 16.52; Вычислено, %: С 46.49; Н 3.48; N 16.61.Example 2. Synthesis of 4- (3-carboxy-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-7-yl) -2-methylpiperazin-1-st 4,6-dinitro -7-oxide-benz [c] [1,2,5] oxadiazole-1-oxide (Ib). Analogously to Example 1, from 0.005 mol of 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxane and 0.005 mol lomefloxacin obtained 0.571 g (80%) Ib compound, mp = 219 ° C with decomposition. IR spectrum, υ, cm -1 : 1572 (NO 2 asym.), 1652 (Furaxan ring), 1722 (С = O), 2853 (
Figure 00000008
), 3446 (OH). 1 H NMR (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.27 (3H, m, CH 3 ), 1.42 (3H, d, CH 2 CH 3 J = 1.43), 3.23 (2H, m, CH 2 ), 3.43 (2H, m, CH 2 ), 3.49 (2H, m, CH 2 ), 4.54 (2H, m, CH 2 CH 3 ), 7.70 (1H, m, H ar ), 8.67 (1H, br. from,
Figure 00000008
), 8.85 (1H, m, H ar ), 8.94 (1H, s, H ar ), 8.97 (1H, br.s,
Figure 00000008
) Elemental analysis. C 23 H 21 F 2 N 7 O 10 . Found,%: C 46.55; H 3.57; N, 16.52; Calculated,%: C 46.49; H 3.48; N, 16.61.

Пример 3. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 5-хлор-4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ic). Аналогично примеру 1 из 0.005 моль 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 0.005 моль ломефлоксацина получают 0,561 г (57%) соединения Ic. Тпл=212°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1554 (NO2 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=O), 2851 (

Figure 00000008
), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.43 (3Н, д, СН2 СН 3, J=1.45), 3.28 (2Н, м, СН2), 3.42 (2Н, м, СН2), 3.58 (2Н, м, СН2), 4.56 (2Н, м, СН 2СН3), 7.76 (1Н, м, Har), 8.81 (1Н, уш.с,
Figure 00000008
), 8.88 (1Н, с, Har), 9.09 (1Н, уш.с,
Figure 00000008
). Элементный анализ. C23H20ClF2H7O10._ Вычислено, %: С 44.00; Н 3.21; Cl 5.65; N 15.62; Найдено, %: С 44.10; Н 3.22; Cl 5.60; N 15.72.Example 3. Synthesis of 4- (3-carboxy-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-7-yl) -2-methylpiperazin-1-th 5-chloro-4 , 6-dinitro-7-oxide-benz [c] [1,2,5] oxadiazole-1-oxide (Ic). Analogously to example 1, from 0.005 mol of 5,7-dichloro-4,6-dinitrobenzofuroxane and 0.005 mol of lomefloxacin, 0.561 g (57%) of compound Ic are obtained. T PL = 212 ° C with decomposition. IR spectrum, υ, cm -1 : 1554 (NO 2 asymmetry), 1625 (Furaxan ring), 1729 (С = O), 2851 (
Figure 00000008
), 3436 (OH). 1 H NMR (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.27 (3H, m, CH 3 ), 1.43 (3H, d, CH 2 CH 3 , J = 1.45), 3.28 (2H, m, CH 2 ), 3.42 (2H, m, CH 2 ), 3.58 (2H, m, CH 2 ), 4.56 (2H, m, CH 2 CH 3 ), 7.76 (1H, m, H ar ), 8.81 (1H, br .from,
Figure 00000008
), 8.88 (1H, s, H ar ), 9.09 (1H, br.s,
Figure 00000008
) Elemental analysis. C 23 H 20 ClF 2 H 7 O 10 ._ Calculated,%: C 44.00; H 3.21; Cl 5.65; N, 15.62; Found,%: C 44.10; H 3.22; Cl 5.60; N, 15.72.

Пример 4. Биологическая активностьExample 4. Biological activity

При изучении антибактериальной активности в качестве тест-объектов использованы следующие бактерии: Staphylococcus aureus 209р (золотистый стафилококк), Escherichia coli F-50 (кишечная палочка), Pseudamonas aeruginosa 9027(синегнойная палочка), Bacillus cereus 8035 (спорообразующая почвенная бактерия). В качестве препарата сравнения взят широко применяемый в медицинской практике антибиотик группы фторхинолонов - ломефлоксацин, который является близким структурным аналогом заявляемых соединений Ia-с, так как использован в качестве исходного вещества для их синтеза.The following bacteria were used as test objects in the study of antibacterial activity: Staphylococcus aureus 209p (Staphylococcus aureus), Escherichia coli F-50 (E. coli), Pseudamonas aeruginosa 9027 (Pseudomonas aeruginosa), Bacillus cereus 8035 (spore-forming soil bacterium). As a comparison drug, the antibiotic of the fluoroquinolone group, lomefloxacin, which is widely used in medical practice, is taken, which is a close structural analogue of the claimed compounds Ia-c, since it is used as a starting material for their synthesis.

Бактериостатические свойства изучали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по методике [см. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow aerobically-sixth edition: approved standard / M7-A5, NCCLS, Wayne, Pa., USA. 2000].Bacteriostatic properties were studied by the method of serial dilutions in a liquid nutrient medium according to the method [see National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow aerobically-sixth edition: approved standard / M7-A5, NCCLS, Wayne, Pa., USA. 2000].

За действующую дозу принимают ту минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата, которая задерживает рост и размножение тест-культур микроорганизмов.For the current dose, take the minimum inhibitory concentration (MIC) of the drug that inhibits the growth and reproduction of test cultures of microorganisms.

Figure 00000010
Figure 00000010

Из представленных в таблице 1 данных видно, что заявляемые соединения Ia-с обладают высоким бактериостатическим действием в концентрациях 0,97-7,8 мкг/мл, т.е. не уступают по активности антибиотику широкого спектра действия ломефлоксацину. Следует отметить, что наибольшую активность соединения Ia-с проявляют по отношению к почвенной грамположительной бактерии Bacillus cereus, превосходя ломефлоксацин в 3-6 раз.From the data presented in table 1, it can be seen that the claimed compounds Ia-c have a high bacteriostatic effect in concentrations of 0.97-7.8 μg / ml, i.e. not inferior in activity to the antibiotic of a wide spectrum of action of lomefloxacin. It should be noted that the highest activity of compound Ia-c is in relation to the soil gram-positive bacterium Bacillus cereus, exceeding lomefloxacin by 3-6 times.

Для соединений Ia-с определяли бактерицидную активность, то есть наименьшую концентрацию вещества, вызывающую полную гибель бактерий.For compounds Ia-c, bactericidal activity was determined, that is, the lowest concentration of the substance causing the complete death of bacteria.

Figure 00000011
Figure 00000011

Из приведенных в таблице 2 данных видно, что все заявляемые соли бензофуроксанов с ломефлоксацином Ia-с сохраняют высокую активность, характерную для фторхинолонов. Соединения Ia-с обладают более высокой активностью нежели препарат сравнения по отношению к грамположительным бактериям В. cereus, например активность соединения Ia почти в 10 раз превышает активность ломефлоксацина.From the data shown in table 2, it is seen that all of the claimed salts of benzofuroxans with lomefloxacin Ia-c retain the high activity characteristic of fluoroquinolones. Compounds Ia-c have a higher activity than the comparative preparation with respect to gram-positive bacteria B. cereus, for example, the activity of compound Ia is almost 10 times higher than the activity of lomefloxacin.

Следует отметить, что заявляемые соединения Ia-с не обладают гемолитическим действием. Исследованиями, проведенными по ГОСТ Р ИСО 10993-4-2009, установлено, что в диапазоне концентраций 7,8-1,0 мг/л соединения Ia-с не вызывают разрушение эритроцитов крови человека - гемолиз не превышает 1%.It should be noted that the claimed compounds Ia-C do not have a hemolytic effect. Studies conducted according to GOST R ISO 10993-4-2009, found that in the concentration range of 7.8-1.0 mg / l, compounds Ia-c do not cause the destruction of human blood red blood cells - hemolysis does not exceed 1%.

Таким образом, получены новые соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие высокой активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus, что расширяет арсенал антибактериальных средств широкого спектра действия.Thus, new salts of benzofuroxans with lomefloxacin were obtained, which are highly active against Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus, which expands the arsenal of broad-spectrum antibacterial agents.

Claims (2)

1. Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы:
Figure 00000012

где
Figure 00000013
1. Salts of benzofuroxans with lomefloxacin of the general formula:
Figure 00000012

Where
Figure 00000013
 2. Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином по п. 1, обладающие антибактериальной активностью. 2. Salts of benzofuroxans with lomefloxacin according to claim 1, having antibacterial activity.
RU2015141616/04A 2015-09-30 2015-09-30 Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity RU2602804C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015141616/04A RU2602804C1 (en) 2015-09-30 2015-09-30 Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015141616/04A RU2602804C1 (en) 2015-09-30 2015-09-30 Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2602804C1 true RU2602804C1 (en) 2016-11-20

Family

ID=57760212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015141616/04A RU2602804C1 (en) 2015-09-30 2015-09-30 Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2602804C1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2032678C1 (en) * 1991-06-28 1995-04-10 Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова Казанского филиала РАН 4- or 6-nitro-5,7-dichlorobenzofuroxane having fungicide activity
RU2255935C2 (en) * 2003-06-24 2005-07-10 Казанский государственный технологический университет 5,7-disubstituted 4,6-dinitrobenzofuroxane of the general formula c6n4o6(r1)2 eliciting acaricidal and bactericidal activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2032678C1 (en) * 1991-06-28 1995-04-10 Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова Казанского филиала РАН 4- or 6-nitro-5,7-dichlorobenzofuroxane having fungicide activity
RU2255935C2 (en) * 2003-06-24 2005-07-10 Казанский государственный технологический университет 5,7-disubstituted 4,6-dinitrobenzofuroxane of the general formula c6n4o6(r1)2 eliciting acaricidal and bactericidal activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Y.CHAI et al.: "Synthesis and in vitro anti-bacterial activity of 7-(4-alkoxyimino-3-amino-3-methylpiperidin-1-yl)fluoroquinolone derivatives", EUR.J.MED,CHEM., 2009, v.44, p.4063-4069. SIVA S.PANDA et al.: "Novel antibacterial active quinolone-fluoroquinolone conjugates and 2D-QSAR studies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2015, v.25, p.3816-3821. ZHU-PING XIAO et al.: "Design, synthesis, and evaluation of novel fluoroquinolone-flavonoid hybrids as potent antibiotics against drug-resistant microorganisms", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2014, v.80, p.92-100. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013040528A1 (en) Antimicrobial compounds
CN103554038A (en) Polyhalogenated benzonitrile quinazolone compounds, preparation method and use thereof
JP2014531431A (en) Derivatives of xanthone compounds
Kaplancıklı Synthesis of some novel Carbazole derivatives and evaluation of their antimicrobial activity
Stefańska et al. Tertiary amides of salinomycin: a new group of antibacterial agents against Bacillus anthracis and methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis
RU2452477C1 (en) Antibacterial and antimycotic composition of wide spectrum of action of phosphonium salts and substituted benzofuroxane
RU2602804C1 (en) Salts of benzofuroxane with lomefloxacin, having antibacterial activity
EP3331852B1 (en) Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs
Ochal et al. Synthesis and in vitro antibacterial activity of 5-halogenomethylsulfonyl-benzimidazole and benzotriazole derivatives
RU2428419C2 (en) Novel benzofuroxanes with fungicidal and bactericidal activity
CN107106533B (en) Synergistic composition for treating microbial infections
Vishnuvardhanaraj et al. Synthesis, characterization and biological activities of cinnamaldehyde’s mannich bases
WO2013040526A1 (en) Antimicrobial compounds
EP3679037B1 (en) New 5-aminotetrazole derivatives with antibacterial and antifungal activity
RU2764522C1 (en) 3,3'[(hexano-1,6-diylbis (azanediyl)]bis-(7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-2-oxo-2h-chromene) with antibacterial activity
Hallera Beata Żołnowska*, Jarosław Sławiński*, Katarzyna Garbacz 2, Małgorzata Jarosiewicz 2 and Anna Kawiak 3
RU2766551C1 (en) 5-(4-chlorophenyl)-3-((4-chlorophenyl)amino)-5-(phenylthio)furan-2(5h)-one, having antimicrobial activity
RU2404174C2 (en) 4-iminomethyl-3-(7-acetoxychromon-3-yl) benzoic acid having antibacterial activity
Kawiak Methylbenzenesulfonyl) amide Derivatives as Potential Antimicrobial Agents—Synthesis and Biological Studies
RU2717243C2 (en) 3-bromo-4-(4-methoxyphenyl)-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,4-dioxobutanamide, having antimicrobial action
RU2469027C2 (en) 3-(2-bromophenyl) and 3-benzyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochlorides, antimicrobial agent based thereon
ES2213648T3 (en) DERIVATIVES OF QUINOLIN-4-ONA AND ITS USE AS ANTIBIOTICS.
RU2428182C1 (en) Antimicrobial substance
Alsarahni et al. Synthesis and structural elucidation of amino acetylenic and thiocarbamates derivatives for 2-mercaptobenzothiazole as antimicrobial agents
RU2364590C1 (en) Izopropylamide of 2-(beta-2,4-dinitrophenylhydrazino)cinhoninic acid, demonstrating antimicrobial activity