RU2602504C1 - Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity - Google Patents

Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity Download PDF

Info

Publication number
RU2602504C1
RU2602504C1 RU2015133401/04A RU2015133401A RU2602504C1 RU 2602504 C1 RU2602504 C1 RU 2602504C1 RU 2015133401/04 A RU2015133401/04 A RU 2015133401/04A RU 2015133401 A RU2015133401 A RU 2015133401A RU 2602504 C1 RU2602504 C1 RU 2602504C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diazepino
tetrahydro
benzimidazole
alpha
tert
Prior art date
Application number
RU2015133401/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Людмила Николаевна Диваева
Татьяна Андреевна Кузьменко
Дмитрий Анатольевич Алешин
Александр Алексеевич Спасов
Анатолий Савельевич Морковник
Вера Алексеевна Анисимова
Наталья Ивановна Чепляева
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет"
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет", Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет"
Priority to RU2015133401/04A priority Critical patent/RU2602504C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2602504C1 publication Critical patent/RU2602504C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to hydrogen halides of 11-[(4-tert-butylphenoxy)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole of formula 1, having alpha-glucosidase inhibitory activity. In formula 1:
Figure 00000006
R=4-C(CH3)3C6H4OCH2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1=H, CH3, X=Cl, Br; including under condition: 1a R=4-(CH3)3CC6H4OCH2, R1=H; 1b R=4-CF3C6H4, R1=H; 1c R=4-FC6H4, R1=CH3; 1d R=4-CF3C6H4, R1=CH3.
EFFECT: obtaining novel compounds in series 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity.
1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее гидрогалогенидам 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенным 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола общей формулы 1:The invention relates to new derivatives in the series 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole, namely to previously undescribed hydrohalides 11 - [(4-tert-butylphenoxy) ethyl] - and 11-benzyl substituted 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole of the general formula 1:

Figure 00000001
Figure 00000001

где X = Cl, Br; R = 4-С(СН3)3С6Н4ОСН2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1 = Н, СН3,where X = Cl, Br; R = 4-C (CH 3 ) 3 C 6 H 4 OCH 2 ; 4-FC 6 H 4 ; 4-CF 3 C 6 H 4 ; R 1 = H, CH 3 ,

в том числе при условии:including provided:

1a R = 4-(СН3)3СС6Н4ОСН2, R1 = Н,1a R = 4- (CH 3 ) 3 SS 6 H 4 OCH 2 , R 1 = H,

1b R = 4-CF3C6H4, R1 = H,1b R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R 1 = H,

1c R = 4-FC6H4, R1 = CH3,1c R = 4-FC 6 H 4 , R 1 = CH 3 ,

1d R = 4-CF3C6H4, R1 = CH3,1d R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R 1 = CH 3 ,

обладающим альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью.possessing alpha-glucosidase inhibitory activity.

Одними из факторов риска сахарного диабета типа 2 (СД 2 типа) являются нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), которые объединены общим понятием «преддиабет». Накоплены данные, убедительно свидетельствующие о важной роли изменения образа жизни (снижение массы тела, расширение физической активности, уменьшение потребления жиров) в предотвращении развития СД-2 у лиц с НТГ. Так, в Diabetes Prevention Program (DPP) и Diabetes Prevention Study (DPS) по истечении трех лет исследований удалось добиться снижения риска развития сахарного диабета типа 2 у лиц с НТГ на 58% изменением образа жизни. Однако для большинства людей кардинальное изменение образа жизни является трудновыполнимой задачей. Однако приверженность к немедикаментозным методам профилактики СД типа 2 крайне низка, что свидетельствует о необходимости поиска медикаментозных путей воздействия на данный контингент пациентов. В DPP (Diabetes Prevention Program), DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) и STOP-NIDDM Trial были предприняты попытки предотвратить развитие СД типа 2 или отдалить сроки его манифестации с помощью различных групп лекарственных препаратов, таких как метформин, розиглитазон и ингибиторы альфа-глюкозидазы (в частности, акарбоза) соответственно [Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. В исследовании STOP-NIDDM Trial относительное снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 при назначении акарбозы составило 25% [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94]. Ингибиторы альфа-глюкозидазы представлены акарбозой, миглитолом, воглибозой, однако в клинической практике в России широко применяется только один препарат, акарбоза. Это псевдосахариды, которые конкурентно блокируют активные центры ферментов кишечных ворсинок, отвечающих за расщепление олиго- и дисахаридов до моносахаридов. Следствием такой конкуренции являются замедление темпов расщепления сахаридов и, соответственно, их всасывания в кровь, снижение уровня постпрандиальной гипергликемии. Ингибиторы альфа-глюкозидазы безопасны для пациентов даже при очень длительном применении, так как действуют исключительно в желудочно-кишечном тракте, не оказывают системного токсического действия. Побочным эффектом данной группы является метеоризм и вызываемый им дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, что в ряде случаев приводит к отказу от его применения [Derosa G, Maffioli P. α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2012 Nov 9; 8(5): 899-906; Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. Помимо этого, в исследовании STOP-NIDDM Trial назначение акарбозы не только предупреждало развитие СД 2 типа, но и обеспечивало профилактику кардиоваскулярных заболеваний [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94].One of the risk factors for type 2 diabetes mellitus (type 2 diabetes) is impaired fasting glycemia (NGN) and impaired glucose tolerance (NTG), which are combined by the general concept of "prediabetes." Data has been accumulated convincingly indicating the important role of lifestyle changes (weight loss, increased physical activity, decreased fat intake) in preventing the development of type 2 diabetes in people with NTG. So, in the Diabetes Prevention Program (DPP) and the Diabetes Prevention Study (DPS) after three years of research, it was possible to reduce the risk of type 2 diabetes mellitus in individuals with NTG by 58% lifestyle changes. However, for most people, a radical change in lifestyle is a difficult task. However, adherence to non-drug methods for the prevention of type 2 diabetes is extremely low, which indicates the need to search for drug routes of exposure for this patient population. In the DPP (Diabetes Prevention Program), DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) and STOP-NIDDM Trial, attempts were made to prevent the development of type 2 diabetes or to delay its manifestation using various groups of drugs, such as metformin, rosiglitazone and alpha-glucosidase inhibitors (in particular, acarbose), respectively [Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention / Ed. I.I. Dedova, M.V. Shestakova. - M .: Medical Information Agency Publishing House LLC, 2011. - 808 pp., Ill.]. In the STOP-NIDDM Trial study, the relative reduction in the risk of transition of NTG to type 2 diabetes with acarbose administration was 25% [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290 (4): 486-94]. Alpha-glucosidase inhibitors are represented by acarbose, miglitol, voglibose, but in clinical practice in Russia only one drug, acarbose, is widely used. These are pseudosaccharides that competitively block the active centers of intestinal villi enzymes responsible for the breakdown of oligo- and disaccharides to monosaccharides. The consequence of this competition is a slowdown in the breakdown of saccharides and, accordingly, their absorption into the blood, and a decrease in the level of postprandial hyperglycemia. Alpha-glucosidase inhibitors are safe for patients even with very long-term use, since they act exclusively in the gastrointestinal tract and do not have a systemic toxic effect. A side effect of this group is flatulence and the discomfort caused by it in the gastrointestinal tract, which in some cases leads to the abandonment of its use [Derosa G, Maffioli P. α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2012 Nov 9; 8 (5): 899-906; Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention / Ed. I.I. Dedova, M.V. Shestakova. - M .: Medical Information Agency Publishing House LLC, 2011. - 808 pp., Ill.]. In addition, in the STOP-NIDDM Trial study, the administration of acarbose not only prevented the development of type 2 diabetes, but also prevented cardiovascular diseases [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290 (4): 486-94].

Таким образом, ингибиторы альфа-глюкозидазы являются одним из эффективных средств медикаментозной профилактики СД типа 2 и кардиоваскулярной патологии, а поиск новых соединений с данным видом активности - перспективным и актуальным.Thus, alpha glucosidase inhibitors are one of the effective means of drug prevention of type 2 diabetes and cardiovascular pathology, and the search for new compounds with this type of activity is promising and relevant.

Наиболее близкими по структуре среди производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола являются гидрохлориды 11-фенацилпроизводных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающих гипотензивными свойствами [Anisimova V.A., Osipova М.М., Kuzmenko Т.А., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. // Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur precede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent. / Fr. Pat. 2 765 223 (1998); WO 9900390 (1999)].The closest in structure among the derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole are the hydrochlorides of 11-phenacyl derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [ 1,2-a] benzimidazole with antihypertensive properties [Anisimova VA, Osipova M.M., Kuzmenko T.A., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. // Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur precede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent. / Fr. Pat. 2,765,223 (1998); WO 9900390 (1999)].

В ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола не найдены соединения, проявляющие альфа-глюкозидаза ингабируюшую активность.In a series of derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole, no compounds exhibiting alpha-glucosidase inhibitory activity were found.

Техническим результатом изобретения является новые соединения в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, проявляющие достаточно эффективную и неизвестную для данного ряда альфа-глюкозидаза ингибирующую активность.The technical result of the invention is new compounds in the series 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole, which are quite effective and unknown for this series of alpha-glucosidase inhibitory activity.

Технический результат достигается соединениями 1.The technical result is achieved by compounds 1.

Синтез соединений 1 заключается в алкилировании 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолов (2, 3) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромидом или фторзамещенными бензилгалогенидами при кипячении в диметилформамиде:The synthesis of compounds 1 consists in the alkylation of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazoles (2, 3) 2- (4-tert-butylphenoxy) with ethyl bromide or with fluoro substituted benzyl halides under reflux dimethylformamide:

Figure 00000002
Figure 00000002

2 R1 = Н, 3 R1 = СН3, X = Cl, Br,2 R 1 = H, 3 R 1 = CH 3 , X = Cl, Br,

1a R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2, R1 = Н,1a R = 4-C (CH 3 ) 3 C 6 H 4 OCH 2 , R 1 = H,

1b R = 4-CF3C6H4, R = Н,1b R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R = H,

1c R = 4-FC6H4, R = CH3,1c R = 4-FC 6 H 4 , R = CH 3 ,

1d R = 4-CF3C6H4, R = CH3.1d R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R = CH 3 .

Исходный диазепинабензимидазол 2 описан в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237]. Неизвестный ранее 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (3) синтезирован в несколько стадий по методике, описанной для соединения 2 в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237].The starting diazepinabenzimidazole 2 is described in [Anisimova V.A., Kuzmenko V.V., Kuzmenko T.A., Morkovnik A.S. Izv. AN, ser. Chem., 2007, No. 11, 2237]. Previously unknown 8,9-dimethyl-3,4,5,11-tetrahydro-2H- [1.3] diazepino [1,2-a] benzimidazole (3) was synthesized in several stages according to the procedure described for compound 2 in [Anisimova V.A., Kuzmenko V.V., Kuzmenko T.A., Morkovnik A.S. Izv. AN, ser. Chem., 2007, No. 11, 2237].

Для этого 5,6-диметилбензимидазол-2-сульфокислоту (4) [Gerd Dannhardt, Beate K. Kohl. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 123] вводили в реакцию с 4-аминобутан-1-олом, образующийся при этом аминоспирт 5 под действием SOCl2 превращали в хлорбутиламинопроизводное 6, которое в кипящем уксусном ангидриде циклизуется в 1-ацетилдиазепинобензимидазол 7. Последний в результате кислотного гидролиза переходит в соединение 3.For this, 5,6-dimethylbenzimidazole-2-sulfonic acid (4) [Gerd Dannhardt, Beate K. Kohl. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 123] were reacted with 4-aminobutan-1-ol, the resulting amino alcohol 5 was converted by the action of SOCl 2 to the chlorobutylamino derivative 6, which cyclized in boiling acetic anhydride to 1-acetyldiazepinobenzimidazole 7. The latter undergoes acid hydrolysis to compound 3.

Figure 00000003
Figure 00000003

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.The following are examples of the synthesis of the proposed compounds.

Пример. 1. Гидрохлорид 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1а). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2), 2.57 г (10 ммоль) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 15 мл диэтилового эфира. Отфильтровывают 4,00 г (90%) гидробромида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обрабатывают его раствором NaOH до щелочной реакции и выделяют основание 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола. Его очищают на колонке с Al2O3, элюент хлороформ, выделяя фракцию с Rf 0,2. Далее хлороформ удаляют, а остаток растворяют в ацетоне, подкисляют конц. HCl и фильтруют образовавшийся осадок гидрохлорида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (1а). Бесцветные кристаллы с т.пл. 235-236°С (из изопропанола). Найдено (%): С 68.76; H 7.32; Cl 8.54; Ν 10.20. C23H29N3O·HCl. Вычислено (%): С 69.07; Η 7.56; Cl 8.86; Ν 10.51.Example. 1. Hydrochloride 11- [2- (4-tert-butylphenoxy) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole (1a). A mixture of 1.87 g (10 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole (2), 2.57 g (10 mmol) of 2- (4-tert-butylphenoxy) ethyl bromide and 10 ml of dimethylformamide is boiled for 1 hour. Then the mixture is cooled, 15 ml of diethyl ether are added. 4.00 g (90%) of 11- [2- (4-tert-butylphenoxy) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole hydrobromide are filtered off, treated its solution with NaOH until an alkaline reaction and the base is isolated 11- [2- (4-tert-butylphenoxy) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole. It is purified on a column of Al 2 O 3 , chloroform eluent, isolating the fraction with R f 0.2. Then chloroform is removed, and the residue is dissolved in acetone, acidified with conc. HCl and filter the precipitate formed of 11- [2- (4-tert-butylphenoxy) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole hydrochloride (1a). Colorless crystals with so pl. 235-236 ° C (from isopropanol). Found (%): C 68.76; H 7.32; Cl 8.54; Ν 10.20. C 23 H 29 N 3 O · HCl. Calculated (%): C 69.07; Η 7.56; Cl 8.86; Ν 10.51.

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 2.03-2.12 (м, 4Н, 2Н-3, 2Н-4); 3.63 (т, 2Н, CH2N); 4.32 (т, 4Н, Н-2, 5); 5.71 (с, 2Н, CH2O); 7.06 (т, 2Н, Н-2′, Н-6′)1. (1Здесь и далее цифрами со штрихом показаны протоны арильного заместителя в положении 11 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола.) 7.23-7.32 (м, 2Н, Н-8, Н-9); 7.47-7.59 (м, 4Н, Н7, Н-10); 10.32 (с, 1Н, ΝΗ). 1 H NMR spectrum, (300 MHz), δ, ppm (DMSO-d 6 ): 2.03-2.12 (m, 4H, 2H-3, 2H-4); 3.63 (t, 2H, CH 2 N); 4.32 (t, 4H, H-2, 5); 5.71 (s, 2H, CH 2 O); 7.06 (t, 2H, H-2 ′, H-6 ′) 1 . ( 1 The protons of the aryl substituent at position 11 of 2,3,4,5,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole are shown here and below with a dash.) 8, H-9); 7.47-7.59 (m, 4H, H7, H-10); 10.32 (s, 1H, ΝΗ).

Пример 2. Гидрохлорид 11-[2-(4-трифторметилбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1b). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, 1.95 г (10 ммоль) 4-трифторбензилхлорида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и отфильтровывают 3.28 г (86%) гидрохлорида (1b). Бесцветные кристаллы с т.пл. 257-258°С (из изопропанола). Найдено (%): N 11.20. C19H18F3N3·HCl. Вычислено (%): Ν 11.00.Example 2. Hydrochloride 11- [2- (4-trifluoromethylbenzyl)] - 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole (1b). A mixture of 1.87 g (10 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole, 1.95 g (10 mmol) of 4-trifluorobenzyl chloride and 10 ml of dimethylformamide is boiled for 3 hours. The mixture was then cooled and 3.28 g (86%) of the hydrochloride (1b) was filtered off. Colorless crystals with so pl. 257-258 ° C (from isopropanol). Found (%): N 11.20. C 19 H 18 F 3 N 3 · HCl. Calculated (%): Ν 11.00.

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1.96-2.10 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 3.55 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.34 (м, 2Н, С(2)Н2); 5.73 (с, 2Н, C H 2 _

Figure 00000004
Ar); 7.20-7.40 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.41 (д, 1Н, Н(10), J=7.8 Гц); 7.56 (д, 2Η, Н(2′), Н(6′) J=8.1); 7.62-7.80 (м, 3Н, Н(7), Н(3′), H(5′)); 9.70 (с, 1Η, N+H), 1 H NMR spectrum, (300 MHz), δ, ppm (DMSO-d 6 ): 1.96-2.10 (m, 4H, C (3) H 2 , C (4) H 2 ); 3.55 (m, 2H, C (5) H 2 ); 4.34 (m, 2H, C (2) H 2 ); 5.73 (s, 2H, C H 2 _
Figure 00000004
 Ar); 7.20-7.40 (m, 2H, H (8), H (9)); 7.41 (d, 1H, H (10), J = 7.8 Hz); 7.56 (d, 2Η, H (2 ′), H (6 ′) J = 8.1); 7.62-7.80 (m, 3H, H (7), H (3 ′), H (5 ′)); 9.70 (s, 1Η, N + H),

Пример 3. 8,9-Диметил-11-(4-фторбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с)Example 3. 8.9-Dimethyl-11- (4-fluorobenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole hydrochloride (1c)

Стадия 1. 4-[(5,6-Диметил-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бутан-1-ол (5). Выход 90%, бесцветные кристаллы, т.пл. 163-165°С (из MeCN). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.44-1.58 (м, 4 Н, С(2)Н2, С(3)Н2); 2.48 (с, 3H, Me); 2.50 (с, 3Н, Ме); 3.21 (к, 2H, NCH2, 6.3); 3.41 (т, 2H, ОСН2, J=6.0); 6.37 (т, 1Η, ΝΗ, J=6.3); 6.87 (с, 2Η, Н(4), Н(7), 10.48 (уш. с, 1Η, ΝΗ). Найдено (%): С, 67.12; Н, 7.98; Ν, 18.25. C13H19N3O. Вычислено (%): С, 66.95; Н, 8.15; Ν, 18.03.Step 1. 4 - [(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] butan-1-ol (5). Yield 90%, colorless crystals, mp. 163-165 ° C (from MeCN). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.44-1.58 (m, 4 N, C (2) H 2 , C (3) H 2 ); 2.48 (s, 3H, Me); 2.50 (s, 3H, Me); 3.21 (q, 2H, NCH 2 , 6.3); 3.41 (t, 2H, OCH 2 , J = 6.0); 6.37 (t, 1Η, ΝΗ, J = 6.3); 6.87 (s, 2Η, H (4), H (7), 10.48 (br s, 1Η, ΝΗ). Found (%): C, 67.12; H, 7.98; Ν, 18.25. C 13 H 19 N 3 O. Calculated (%): C, 66.95; H, 8.15; Ν, 18.03.

Стадия 2. N-(4-Хлорбутил)-5,6-диметил-1H-бензимидазол-2-амин (6). Выход гидрохлорида 92%, т.пл. 178-179°С (из MeCN). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.68-1.81 (м, 4Н, С(2)Н2, С(3)Н2); 2.21 (с, 3H, Me); 2.25 (с, 3H, Me); 3.36-3.44 (м, 2Н, С(1)Н2); 3.69 (т, 2H, С(4)Н2, J=6.3); 7.14 (с, 2Н, Н(4), Н(7); 8.99 (т, 1Η, NH, J=5.5); 12.66 (с, 2H, 2NH). Найдено (%): С, 54.22; H, 6.43; Cl 24.75; Ν, 14.37. C13H18ClN3·HCl. Вычислено (%): С, 54.17; H, 6.60; Cl 24.65; Ν, 14.58.Stage 2. N- (4-Chlorobutyl) -5,6-dimethyl-1H-benzimidazole-2-amine (6). The yield of hydrochloride 92%, so pl. 178-179 ° C (from MeCN). 1 H NMR (DMSO-d 6, δ, ppm, J / Hz): 1.68-1.81 (m, 4H, C (2) H2, C (3) H2); 2.21 (s, 3H, Me); 2.25 (s, 3H, Me); 3.36-3.44 (m, 2H, C (1) H2); 3.69 (t, 2H, C (4) H 2 , J = 6.3); 7.14 (s, 2H, H (4), H (7); 8.99 (t, 1Η, NH, J = 5.5); 12.66 (s, 2H, 2NH). Found (%): C, 54.22; H, 6.43 ; Cl 24.75; Ν, 14.37. C 13 H 18 ClN 3 · HCl. Calculated (%): C, 54.17; H, 6.60; Cl 24.65; Ν, 14.58.

Стадия 3. 1-Ацетил-8,9-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (7). Выход 94%. Т. пл. 178-180°С (из толуола). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.72-1.80 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.03 (с, 3Н, СОМе); 2.30 (с, 3H, Me); 2.34 (с, 3H, Me); 3.33-3.42 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.12-4.20 (м, 2Н, С(2)Н2); 7.38 (с, 1Н, Н(10)); 7.39 (с, 1H, Н(7)). Найдено (%): С, 69.85; Н, 7.48; N, 16.18. C15H19N3O. Вычислено (%): С, 70.04; Н, 7.39; N, 16.34.Stage 3. 1-Acetyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole (7). Yield 94%. T. pl. 178-180 ° C (from toluene). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm): 1.72-1.80 (m, 4H, C (3) H 2 , C (4) H 2 ); 2.03 (s, 3H, COM); 2.30 (s, 3H, Me); 2.34 (s, 3H, Me); 3.33-3.42 (m, 2H, C (5) H 2 ); 4.12-4.20 (m, 2H, C (2) H 2 ); 7.38 (s, 1H, H (10)); 7.39 (s, 1H, H (7)). Found (%): C, 69.85; H, 7.48; N, 16.18. C 15 H 19 N 3 O. Calculated (%): C, 70.04; H, 7.39; N, 16.34.

Стадия 4. 8,9-Диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1.2-a]бензимидазол (3). Выход 95%. Т. пл. 248-249°С (из толуола). Спектр ЯМР 1Ή (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.70-1.85 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.21 (с, 3H, Me); 2.24 (с, 3H, Me); 2.95-3.05 (м, 2Н, С(2)Н2); 3.85-3.92 (м, 2Н, С(5)Н2); 6.52 (т, 1H, NH, J=6.3); 6.98 (с, 1Н, Н(10)); 7.04 (с, 1Н, Н(7)). Найдено (%): С, 72.74; Н, 8.07; N, 19.34. C13H17N3. Вычислено (%): С, 72.56; Н, 7.91; N, 19.53.Step 4. 8.9-Dimethyl-3,4,5,11-tetrahydro-2H- [1.3] diazepino [1.2-a] benzimidazole (3). Yield 95%. T. pl. 248-249 ° C (from toluene). 1 Ή NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.70-1.85 (m, 4Н, С (3) Н 2 , С (4) Н 2 ); 2.21 (s, 3H, Me); 2.24 (s, 3H, Me); 2.95-3.05 (m, 2H, C (2) H 2 ); 3.85-3.92 (m, 2H, C (5) H 2 ); 6.52 (t, 1H, NH, J = 6.3); 6.98 (s, 1H, H (10)); 7.04 (s, 1H, H (7)). Found (%): C, 72.74; H, 8.07; N, 19.34. C 13 H 17 N 3 . Calculated (%): C, 72.56; H, 7.91; N, 19.53.

Стадия 5. 8,9-Диметил-11-[(4-фторбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-фторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 277-279°С (из изопропанола). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.92-2-07 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.25 (с, 3H, Me); 2.29 (с, 3H, Me); 3.47-3.55 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.20-4.28 м, 2Н, С(2)Н2); 5.50 (с, 2Н, CH2Ar); 7.20 (т, 2Η, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.35 (с, Н(10)); 7.37 (к, 2Η, Н(2′), Н(6′), JHF=5.6, JHH=8.6); 7.50 (с, 1Η, Н(7)); 9.32 (с, 1Η, Ν+Η). Найдено (%): Ν 11.54. C20H22FN3·HCl. Вычислено, (%): Ν 11.83.Stage 5. 8,9-Dimethyl-11 - [(4-fluorobenzyl)] - 2,3,4,5-tetrahydro- [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole hydrochloride (1c) was obtained similarly to diazepine 1b of 8.9-dimethyl-3,4,5,11-tetrahydro-2H- [1.3] diazepino [1.2-a] benzimidazole (3) and 4-fluorobenzyl chloride in 73% yield. T. pl. 277-279 ° C (from isopropanol). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.92-2-07 (m, 4H, C (3) H 2 , C (4) H 2 ); 2.25 (s, 3H, Me); 2.29 (s, 3H, Me); 3.47-3.55 (m, 2H, C (5) H 2 ); 4.20-4.28 m, 2H, C (2) H 2 ); 5.50 (s, 2H, CH 2 Ar); 7.20 (t, 2Η, Η (3 ′), H (5 ′), J = 8.7); 7.35 (s, H (10)); 7.37 (q, 2Η, H (2 ′), H (6 ′), J HF = 5.6, J HH = 8.6); 7.50 (s, 1Η, H (7)); 9.32 (s, 1Η, Ν + Η). Found (%): Ν 11.54. C 20 H 22 FN 3 · HCl. Calculated, (%): Ν 11.83.

8,9-Диметил-11-[(4-трифторфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1d) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-трифторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 310-312°С (из ДМФА). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.93-2.06 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.24 (с, 3H, Me); 2.30 (с, 3Н, Me); 3.48-3.50 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.26-4.28 м, 2Н, С(2)Н2); 5.49 (с, 2Н, CH2Ar); 7.22 (т, 2Н, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.09-7.20 (м, 3Н, Н(7)-Н(9)); 7.40 (д.д, 2Η, Н(2′), Н(6′), JHF=5.6, JHH=8.6); 7.52-7.58 (м, 1Η, Н(10)). Найдено (%): N 10.39. C21H22F3N3·HCl. Вычислено (%): N 10.26.8,9-Dimethyl-11 - [(4-trifluorophenyl) methyl] -2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole hydrochloride (1d) was prepared analogously to diazepine 1b from 8,9-dimethyl-3,4,5,11-tetrahydro-2H- [1.3] diazepino [1.2-a] benzimidazole (3) and 4-trifluorobenzyl chloride in 73% yield. T. pl. 310-312 ° C (from DMF). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.93-2.06 (m, 4H, C (3) H 2 , C (4) H 2 ); 2.24 (s, 3H, Me); 2.30 (s, 3H, Me); 3.48-3.50 (m, 2H, C (5) H 2 ); 4.26-4.28 m, 2H, C (2) H 2 ); 5.49 (s, 2H, CH 2 Ar); 7.22 (t, 2H, Η (3 ′), H (5 ′), J = 8.7); 7.09-7.20 (m, 3H, H (7) -H (9)); 7.40 (dd, 2Η, H (2 ′), H (6 ′), J HF = 5.6, J HH = 8.6); 7.52-7.58 (m, 1Η, H (10)). Found (%): N 10.39. C 21 H 22 F 3 N 3 · HCl. Calculated (%): N 10.26.

Claims (1)

Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы 1
Figure 00000005

где R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1 = Н, СН3, X=Cl, Br,
в том числе при условии:
1a R = 4-(СН3)3СС6Н4ОСН2, R1 = Н,
1b R = 4-CF3C6H4, R1 = Н,
1c R = 4-FC6H4, R1 = CH3,
1d R = 4-CF3C6H4, R1 = CH3. Hydrohalides of 11 - [(4-tert-butylphenoxy) ethyl] - and 11-benzyl substituted 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazole of formula 1
Figure 00000005

where R = 4-C (CH 3 ) 3 C 6 H 4 OCH 2 ; 4-FC 6 H 4 ; 4-CF 3 C 6 H 4 ; R 1 = H, CH 3 , X = Cl, Br,
including provided:
1a R = 4- (CH 3 ) 3 SS 6 H 4 OCH 2 , R 1 = H,
1b R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R 1 = H,
1c R = 4-FC 6 H 4 , R 1 = CH 3 ,
1d R = 4-CF 3 C 6 H 4 , R 1 = CH 3 .
RU2015133401/04A 2015-08-10 2015-08-10 Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity RU2602504C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015133401/04A RU2602504C1 (en) 2015-08-10 2015-08-10 Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015133401/04A RU2602504C1 (en) 2015-08-10 2015-08-10 Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2602504C1 true RU2602504C1 (en) 2016-11-20

Family

ID=57760209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015133401/04A RU2602504C1 (en) 2015-08-10 2015-08-10 Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2602504C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662242C1 (en) * 2017-07-25 2018-07-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" 11-(4-tert-butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]dyazepino[1,2-a]benzimidazole hydrobromide with anxiolytic and anticonvulsant activity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989709A (en) * 1974-11-20 1976-11-02 John Wyeth & Brother Limited Fused ring benzimidazole derivatives
WO1999000390A1 (en) * 1997-06-25 1999-01-07 Adir Et Compagnie Novel benzimidazol tricyclic derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989709A (en) * 1974-11-20 1976-11-02 John Wyeth & Brother Limited Fused ring benzimidazole derivatives
WO1999000390A1 (en) * 1997-06-25 1999-01-07 Adir Et Compagnie Novel benzimidazol tricyclic derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В. А. Анисимова и др. "Синтез и биологическая активность N-ацилметил-замещённых 9H-2,3-дигидроимидазо- и 10H-2,3,4,10-тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазолов и продуктов их восстановления". Химико-фармацевтический журнал, т.40, N5, 2006, 27-33. В. А. Анисимова и др. "Синтез и биологическая активность амидов 2,3-дигидроимидазо- и 2,3,4,10-тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазолил-N-уксусных кислот". Химико-фармацевтический журнал, т.46, N11, 2012, 15-20. F. Esser et al. "Cyclic Guanidines. Part 2. Rearrangement of N-Substituted 2-Arylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepines. X-Ray Molecular Structure of 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-methylallylimino)hexahydro-1,3-diazepine" Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 12, 1988, 3311-3316. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662242C1 (en) * 2017-07-25 2018-07-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" 11-(4-tert-butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]dyazepino[1,2-a]benzimidazole hydrobromide with anxiolytic and anticonvulsant activity

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186763C2 (en) Amide derivatives or their salts
KR930009791B1 (en) Process for preparing tetrahydro-benzthiazoles
JP2798095B2 (en) Specific aminomethylphenylimidazole derivatives, a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP4792025B2 (en) 5-hydroxyindole-3-carboxylic acid ester derivatives and uses thereof
JP4323803B2 (en) Substituted 2-anilinobenzimidazoles and their use as NHE inhibitors
FI66383B (en) FRAMEWORK FOR THE PHARMACOLOGICAL ACTIVATION OF ACTIVE XANTINDERIVAT
JPH0219112B2 (en)
EP2963033B1 (en) Benzimidazole-4-carboxamide derivates, their preparation methods, pharmaceutical compositions and their uses
WO2014164667A1 (en) Dengue and west nile virus protease inhibitors
JP2006516653A (en) Method for producing kinase inhibitor pyrrolotriazine
Chapleo et al. Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
JP2865255B2 (en) 1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogs
RU2602504C1 (en) Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity
BG63633B1 (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, method for their preparation and use
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
JPS584715B2 (en) Novel aryltrifluoroethylamine
RU2323216C2 (en) Novel derivatives of arylimidazole, their preparations and their therapeutic uses
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
RU2178790C2 (en) Derivatives of dibenzo[d,g][1,3]dioxocine and dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment of neurogenic inflammation, neuropathy and rheumatic arthritis
CZ292205B6 (en) Xanthine derivatives intended for preparing a medicament used for the treatment and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives, and process of their preparation
JP3244699B2 (en) Thiadiazolo [4,3-a] pyridine derivatives, their production method and drugs containing them
DK153485B (en) METHOD OF ANALOGY FOR PREPARING PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES
JPH0114235B2 (en)
US6743795B1 (en) 3-nitropyridine derivaives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180811