RU2602502C2 - Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца - Google Patents
Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца Download PDFInfo
- Publication number
- RU2602502C2 RU2602502C2 RU2015107600/04A RU2015107600A RU2602502C2 RU 2602502 C2 RU2602502 C2 RU 2602502C2 RU 2015107600/04 A RU2015107600/04 A RU 2015107600/04A RU 2015107600 A RU2015107600 A RU 2015107600A RU 2602502 C2 RU2602502 C2 RU 2602502C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carrier
- allylamine
- copolymer
- mol
- vinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
- A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/42—Introducing metal atoms or metal-containing groups
Landscapes
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения радиофармпрепаратов класса поли-N-виниламидов с металлами подгруппы марганца. Способ включает синтез полимера-носителя радиоизотопов, содержащего аминогруппы, и выполнение процесса радиомечения. В качестве полимера-носителя используют водорастворимый сополимер N-винилпирролидона с винил/аллиламином с молекулярной массой 3000-60000 Да, содержанием N-винилпирролидона m=20-70 мол.% и винил/аллиламина n=80-30 мол.%, содержанием первичных аминогрупп 5-25 мол.%. В качестве радиоизотопа используют соединения переходных металлов в форме перметаллатов (MO4 -): 99mTcO4 - или 186, 188ReO4 -. При этом взаимодействие сополимера-носителя с радиоизотопом проводят прямой инкорпорацией в воде иди водно-спиртовом растворе в атмосфере инертного газа при температуре 30-97°С, рН 1÷5.5 и концентрации сополимера-носителя в растворе 5-20 масс.% в течение 0,1-1,0 часа с получением металл-полимерного конъюгата следующей общей формулы:
, где m, n - число повторяющихся звеньев N-винилпирролидона и винил/аллиламина соответственно, x=0, 1, M=99mTc, 186, 188Re. Изобретение позволяет получать гибридные водорастворимые высокомолекулярные носители радиоизотопов, используемые для диагностики новообразований организма методами однофотонной эмиссионной томографии. 5 пр.
Description
Предложение относится к области химии высокомолекулярных соединений и ядерной медицины и относится к области создания полимеров-носителей для таргетного транспорта радиоактивных изотопов (радиотрейсеров, радиофармпрепаратов (РФП)) с целью диагностики новообразований организма методами однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) с регистрацией однофотонного бета-излучения с Τ1/2=60 мин и энергией Εγ 142.7 кЭВ (радионуклид технеций-99m) и терапии новообразований организма (радионуклид рений-188, Т1/2=17.00 ч, Еβ=1965.4 кЭВ).
Радиоактивные изотопы технеция-99m и рения-188 в настоящее время широко приняты в клинической практике для диагностики и терапии новообразований скелета, механизмов развития опухолей различной этимологии, а также воспалительных заболеваний. В настоящее время известны способы введения изотопов этих металлов в состав низкомолекулярных носителей радиоактивных изотопов металлов [US 20050169838, 2005; US 5102990, 1992]. В качестве носителей для радиоактивных изотопов металлов используются пептиды, стероиды, рецепторные лиганды, жирные кислоты, антитела и др. [US 7179444 B2, 2009; EP 1797904 В1, 2010; EP 1051980 А2, 1999].
В настоящее время в медицинской практике более 80% исследований, проводимых методом ОФЭКТ, приходится на долю радионуклида технеция-99m (99mТс) по причине его доступности (коммерческие генераторы), оптимальным излучательным характеристикам и достаточно большому периоду полураспада (Т1/2 6 ч., Εγ 142.7 кЭВ) [М. Welch, M. Redwanly Handbook of Radiopharmaceuticals, 2003].
Существенным недостатком введения тяжелых металлов в состав малых молекул (например, коротких пептидов) является неизбежное нарушение природных транспортных свойств малых молекул. Удачными, но незакономерными примерами являются принятые в мировой клинической практике РФП, такие как, например, In-111 Octreoscan [US 5753627 and 5776894, 1998] и Ga-68 DOTATOC [EP 2663571 A1, 2013].
Разумной альтернативой коротким пептидам являются макромолекулы с высокой молекулярной массой (белки, антитела), поскольку введение тяжелого металла не отражается существенным образом на свойствах полученного конъюгата, например Y-90 (In-111) Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) [US 5736137, 1998; US 5776456, 1998; US 5843439, 1998; US 6207858, 1999; US 6399061, 2002; US 6682734, 2004; US 6994840, 2006; US 7229620, 2007; US 7381560, 2008; US 7422739, 2008].
Один из существенных недостатков приводимых аналогов - это введение объемного мультидентатного бифункционального хелатного узла для связывания радиоактивного металла, что также может приводить к нарушению нативных свойств биологически активной молекулы-транспортера радиоактивного металла.
Близкими к способу являются также немодифицированные полимерные структуры, такие как циклопептиды [US 7666392, 2010], макроциклические конъюгаты [US 20110293517, 2009], линейные полиэтиленоксиды [US 5583206, 1996], графтированные декстраны [Mol. Pharmaceutics, 2011, 8 (2), рр 609-620], синтетические биологически активные полимеры [US 6352682, 2002; US 20080064841, 2007; US 7951846, 2011], из которых наиболее близкими является способ из патента US 7951846.
Существенными недостатками прототипа являются: сложная процедура выделения, очистки и идентификации биологически активных молекул-носителей радиоактивного изотопа; неконтролируемое введение хелатных узлов для связывания металла по причине наличия большого количества свободных активных функциональных амино- и карбоксильных групп; крайне высокая стоимость конечных РФП.
Технической задачей и положительным результатом заявляемого способа является получение водорастворимых полимерных комплексов, меченных радиоактивными изотопами технеция-99m и рения-188, для терапии и диагностики новообразований организма с использованием в качестве полимеров-носителей синтетических водорастворимых поликатионов - сополимеров N-виниламидов (N-винилпирролидона (ВП)) и N-виниламина (ВА), N-аллиламина (АА), содержащих свободные протонированные аминогруппы, способные к образованию стабильных Ван-дер-Ваальсовых связей с перметаллат-ионами (
,
).
Известны подобные металл-полимерные комплексы с хитозанами, устойчивые в широком диапазоне pH, а также в присутствии различных конкурентных комплексообразователей [Stumm W, Morgan JJ., Aquatic chemistry. New York: Wiley; 1996. p. 516, Park JW, Park MO, Park KK,. Bull Korean Chem Soc 1984; Vol. 5, No 3, p. 108-112].
Сополимеры-носители отличаются тем, что используются сложные сополимеры на основе класса N-виниламидов, содержащие протонированные аминогруппы (1-20 мол. %.) с молекулярной массой (5-100 кДа).
Получаемые полимерные металлокомплексы отличаются также тем, что в отличие от большинства РФП на основе радионуклидов технеция-99m рения-188 не требуют восстановления исходных перметаллатов до низковалентного состояния (+5-+1).
Способ отличается тем, что взаимодействие полимера-носителя с радиоактивным компонентом с концентрацией полимера 1-20% масс. проводят в водном растворе полимера-носителя с низким значением pH (1-2) с удельной активностью перметаллат-иона 1-4 ГБк/мл генераторного элюата.
В результате радиохимического синтеза продуцируются биологически активные сополимерные структуры, меченные радиоактивными изотопами металлов, с различными гидродинамическими характеристиками, зависящими от количества активных аминогрупп и молекулярной массы сополимера.
Поставленная техническая задача решена описываемым способом получения радиофармпрепаратов класса поли-N-виниламидов с металлами группы марганца, включающим синтез полимера-носителя радиоизотопов, содержащего аминогруппы и выполнение процесса радиомечения, при этом в качестве полимера-носителя используют водорастворимый сополимер N-винилпирролидона с аллиламином с молекулярной массой 3000-60000 Да, содержанием N-винилпирролидона m=20-70 мол. % и аллиламина n=80-30 мол. %, содержанием первичных аминогрупп 5-25 мол. %, а в качестве радиоизотопа используют соединения переходных металлов в форме перметаллатов:
или
, при этом взаимодействие сополимера-носителя с радиоизотопом проводят прямой инкорпорацией в воде иди водно-спиртовом растворе в атмосфере инертного газа при температуре 30-97°C, pH 1÷5.5 и концентрации сополимера-носителя в растворе 5-20 масс. % в течение 0,1-1,0 часа с получением металл-полимерного конъюгата следующей общей формулы:
где m, n - число повторяющихся звеньев N-винилпирроилдона и аллиламина соответственно
В предлагаемом способе осуществляют получение сополимера-носителя, который включает на первой стадии сополимеризацию ВП и ВФА/АА и на второй стадии - связывание свободных аминогрупп гибкоцепного статистического сополимера с генераторными радионуклидами технеция-99m и рения-188 в кислых средах при последующей нейтрализации целевого препарата до значений pH, близких к физиологическим (pH 6.0-7.5), стабильных в течение 24 ч, как минимум.
Следует отметить, что в отличие от приведенных аналогов радиохимический синтез целевого полимерного препарата по предлагаемому способу позволяет достигать 90-95% выхода радиохимического синтеза по
, в зависимости от pH, концентрации полимера и времени реакции, и не требует дополнительной очистки конечного продукта, что является существенным преимуществом по отношению к существующим аналогам.
Излагаемая сущность данного способа раскрывается ниже на примерах его экспериментального осуществления.
Пример 1. Методика синтеза полимера-носителя (предшественника) ВП-ВА.
Сополимеризацию проводили в атмосфере аргона при 60°C в этаноле в течение 48 ч. Массовая концентрация мономеров составляла 50 масс. %, концентрация инициатора АИБН (2, 2 - динитрил азоизомасляной кислоты) - 1 масс. % от содержания мономера. Полимеры выделяли осаждением в диэтиловый эфир и очищали диализом на мембране с пределом исключения 1000 Да (Spectra/Por 7, USA) водным 2% раствором NaCl в течение 24 ч и водой также в течение 24 ч. Затем сополимеры подвергали лиофильной сушке.
Пример 2. Радиомечение полимерного носителя радионуклидами технеция-99m и рения-188 проводили по оптимизированному протоколу.
Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-АА (13 кДа) (С=10-2 М, 0.3 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при 80°C. Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. Rf металл-полимерного комплекса составляет ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 М HCl (90:10). Выход радиохимической реакции составлял 90%.
Пример 3. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-ВА (40 кДа) (С=10-2 М, 0.3 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 50 мин при 90°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 М HCl (90:10). Выход радиохимической реакции составлял 95%.
Пример 4. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-АА (40 кДа) (С=10-1 М, 0.3 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 70°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 M HCl (80:20). Выход радиохимической реакции составлял 60%.
Пример 5. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-ВА (100 кДа) (С=10-1 М, 0.3 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 70°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 M HCl (80:10). Выход радиохимической реакции составлял 85%.
Таким образом, разработанные водорастворимые полимерные комплексы радиоизотопов на основе сополимеров N-виниламидов (N-винилпирролидона (ВП)), N-виниламина (ВА) и N-аллиламина (АА), содержащие протонированные аминогруппы, и способ их получения позволяет создать новые макромолекулярные радиотрейсеры, не требующие восстановления перметаллатов подгруппы марганца до низковалентных состояний. Это свидетельствует о соответствии данного технического решения всем требуемым критериям изобретения, защищаемыми патентом.
Claims (1)
- Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-N-виниламидов с металлами подгруппы марганца, включающий синтез полимера-носителя радиоизотопов, содержащего аминогруппы, и выполнение процесса радиомечения, отличающийся тем, что в качестве полимера-носителя используют водорастворимый сополимер N-винилпирролидона с винил/аллиламином с молекулярной массой 3000-60000 Да, содержанием N-винилпирролидона m=20-70 мол.% и винил/аллиламина n=80-30 мол.%, содержанием первичных аминогрупп 5-25 мол.%, а в качестве радиоизотопа используют соединения переходных металлов в форме перметаллатов (MO4 -): 99mTcO4 - или 186, 188ReO4 -, при этом взаимодействие сополимера-носителя с радиоизотопом проводят прямой инкорпорацией в воде иди водно-спиртовом растворе в атмосфере инертного газа при температуре 30-97°С, рН 1÷5.5 и концентрации сополимера-носителя в растворе 5-20 масс.% в течение 0,1-1,0 часа с получением металл-полимерного конъюгата следующей общей формулы:
, где m, n - число повторяющихся звеньев N-винилпирролидона и винил/аллиламина соответственно, x=0, 1, M=99mTc, 186, 188Re.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015107600/04A RU2602502C2 (ru) | 2015-03-05 | 2015-03-05 | Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015107600/04A RU2602502C2 (ru) | 2015-03-05 | 2015-03-05 | Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015107600A RU2015107600A (ru) | 2016-09-20 |
RU2602502C2 true RU2602502C2 (ru) | 2016-11-20 |
Family
ID=56891838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015107600/04A RU2602502C2 (ru) | 2015-03-05 | 2015-03-05 | Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2602502C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110092869B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-04-27 | 兰州理工大学 | 分离高铼酸根离子的印迹聚合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU581945A1 (ru) * | 1975-12-02 | 1977-11-30 | Институт биофизики | "Способ получени альбумина,меченного технецием тс-99 4 |
US5583206A (en) * | 1992-10-14 | 1996-12-10 | Sterling Winthrop | Chelating polymers |
US6352682B2 (en) * | 1996-03-11 | 2002-03-05 | Focal, Inc. | Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals |
US20080064841A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-03-13 | Urs Hafeli | Polymerization Using Ligand-Initiators and Ligand-Terminators |
-
2015
- 2015-03-05 RU RU2015107600/04A patent/RU2602502C2/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU581945A1 (ru) * | 1975-12-02 | 1977-11-30 | Институт биофизики | "Способ получени альбумина,меченного технецием тс-99 4 |
US5583206A (en) * | 1992-10-14 | 1996-12-10 | Sterling Winthrop | Chelating polymers |
US6352682B2 (en) * | 1996-03-11 | 2002-03-05 | Focal, Inc. | Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals |
US20080064841A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-03-13 | Urs Hafeli | Polymerization Using Ligand-Initiators and Ligand-Terminators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015107600A (ru) | 2016-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Herth et al. | 72/74As-labeling of HPMA based polymers for long-term in vivo PET imaging | |
RU2260217C2 (ru) | Способ получения актиния-225 и его дочерних элементов | |
CA2721835C (en) | Methods for radiolabelling synthetic polymers | |
AU2009240790B8 (en) | Methods for radiolabelling synthetic polymers | |
Hawary et al. | Water-soluble derivatives of chitosan as a target delivery system of 99m Tc to some organs in vivo for nuclear imaging and biodistribution | |
Jensen et al. | Positron emission tomography based analysis of long-circulating cross-linked triblock polymeric micelles in a U87MG mouse xenograft model and comparison of DOTA and CB-TE2A as chelators of copper-64 | |
EP3503929A1 (en) | Rapid isolation of cyclotron-produced gallium-68 | |
WO2004009135A2 (en) | Conjugates of biocompatible polymers with nuclide activation therapy reagents | |
Lahiri et al. | Radio-green chemistry and nature resourced radiochemistry | |
WO2014097269A1 (en) | Process and apparatus for separation of technetium-99m from molybdate | |
RU2602502C2 (ru) | Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-n-виниламидов с металлами группы марганца | |
AU2008278976B2 (en) | Polysaccharides grafted by polyamines for the preparation of radiopharmaceutical compositions | |
RU2570114C1 (ru) | Способ получения водорастворимых полимерных комплексов радиоизотопов | |
Pruszyński et al. | Stability and in vivo behavior of Rh [16aneS4-diol] 211At complex: A potential precursor for astatine radiopharmaceuticals | |
Kovacs et al. | Labeling polyamidoamine (PAMAM) dendrimers with technetium-99m via hydrazinonicotinamide (HYNIC) | |
Gorshkov et al. | Synthesis of complexes of N-vinylpyrrolidone–vinylamine or N-vinylpyrrolidone–allylamine containing macrocyclic polyligand 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetate (DOTA) with gallium-68 isotope and estimation of their in vivo distribution | |
Pourjavadi et al. | Preparation and evaluation of a [66ga] gallium chitosan complex in fibrosarcoma bearing animal models | |
Akhlaghi et al. | Preparation and primary evaluation of 66Ga-DTPA-chitosan in fibrosarcoma bearing mice | |
RU2588144C1 (ru) | Способ получения синтетических металл-полимерных комплексов радиоизотопа галлия-68 | |
JP3727074B2 (ja) | 局所投与放射線治療剤 | |
Cho et al. | Synthesis of a metal-chelating polymer with NOTA pendants as a carrier for 64Cu, intended for radioimmunotherapy | |
WO2017053141A1 (en) | Sn-117m labeled mannose coupled dextran amine | |
Gholipour et al. | Development of [62Zn/62Cu]-DOTA-rituximab as a possible novel in vivo PET generator for anti-CD20 antigen imaging | |
Gorshkov et al. | Specific features of using ultrashort monolithic columns for analysis of biologically active synthetic polymers labeled with radioactive metal isotopes (99m Tc, 161 Tb, 68 Ga) | |
CN117414446A (zh) | 一种荷载核素的可注射温敏凝胶合成方法和用途 |