RU2600450C1 - Method of producing flunarizine - Google Patents
Method of producing flunarizine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2600450C1 RU2600450C1 RU2015128740/04A RU2015128740A RU2600450C1 RU 2600450 C1 RU2600450 C1 RU 2600450C1 RU 2015128740/04 A RU2015128740/04 A RU 2015128740/04A RU 2015128740 A RU2015128740 A RU 2015128740A RU 2600450 C1 RU2600450 C1 RU 2600450C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- flunarizine
- producing
- fluorophenyl
- bis
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]пиперазина (флунаризина).The invention relates to the field of organic chemistry, in particular to a method for producing 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-phenylprop-2-en-1-yl] piperazine (flunarizine).
Флунаризин (сибелиум) - широко известный лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов кальциевых каналов. Он обладает сосудорасширяющим эффектом, улучшает мозговое кровообращение, а также проявляет антигистаминную активность. Флунаризин особенно эффективен при лечении мигрени, вестибулярных нарушений и эпилепсии [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp. 201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Holmes В., Brogden R.N., Heel R.C., Speight T.M., Avery G.S. Drugs 1984, 27, 6; Ashton D., Reid K., Willems R., Marrannes R., Wauquier A. Drug. Dev. Res. 1986, 8, 397; Straub H., Köhling R., Speckmann E.-J. Brain Res. 1994, 658, 119].Flunarizine (sibelium) is a well-known drug that belongs to the group of calcium channel blockers. It has a vasodilating effect, improves cerebral circulation, and also exhibits antihistamine activity. Flunarizine is especially effective in treating migraines, vestibular disorders and epilepsy [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp. 201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Holmes B., Brogden R.N., Heel R.C., Speight T.M., Avery G.S. Drugs 1984, 27, 6; Ashton D., Reid K., Willems R., Marrannes R., Wauquier A. Drug. Dev. Res. 1986, 8, 397; Straub H., Köhling R., Speckmann E.-J. Brain Res. 1994, 658, 119].
Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии и фармакологической промышленности.The results of the invention can be used in chemistry, medical chemistry and the pharmaceutical industry.
Известны способы получения флунаризина на основе конденсации N-циннамилпиперазина с бис(4-фторфенил)хлорметаном или циннамилхлорида с 1-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазином [Janssen P.A.J. патент DE 1929330 (1970); Janssen P.A.J. патент US 3773939 (1973)]. Способы характеризуются недостаточно высоким выходом и использованием относительно труднодоступных циннамилсодержащих предшественников.Known methods for producing flunarizine based on the condensation of N-cinnamylpiperazine with bis (4-fluorophenyl) chloromethane or cinnamyl chloride with 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazine [Janssen P.A.J. DE 1929330 (1970); Janssen P.A.J. US patent 3773939 (1973)]. The methods are characterized by insufficiently high yield and the use of relatively inaccessible cinnamyl-containing precursors.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу металло-катализируемой реакции сочетания и взятому нами за прототип является способ получения флунаризина на основе региоселективного аминирования циннамилового спирта 1-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазином в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/1,10-фенантролин [Banerjee D., Jaga-deesh R.V., Junge K., Junge H., Beller M. ChemSusChem. 2012, 5, 2039-2044].The closest to the proposed invention by the type of metal-catalyzed coupling reactions and take us as the prototype a method for producing flunarizine through regioselective amination cinnamyl alcohol 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazine in the presence of Pd catalyst system (OAc) 2/1 , 10-phenanthroline [Banerjee D., Jaga-deesh RV, Junge K., Junge H., Beller M. ChemSusChem. 2012, 5, 2039-2044].
Данный метод имеет следующие недостатки:This method has the following disadvantages:
- недостаточно высокий выход флунаризина;- insufficiently high yield of flunarizine;
- высокая стоимость и токсичность Pd-катализатора.- high cost and toxicity of the Pd catalyst.
Задачей изобретения является создание более эффективного и практичного способа получения флунаризина с более высоким выходом.The objective of the invention is to provide a more efficient and practical method for producing flunarizine in higher yield.
Указанная задача решается тем, что флунаризин (1) получают, согласно изобретению, Fe-катализируемым сочетанием 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперазина (2), полученного аллилированием 1-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (3) промышленно доступным (E)-1,3-дихлорпропеном (4), с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа.This problem is solved in that flunarizine (1) is obtained, according to the invention, by a Fe-catalyzed combination of 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-chloroprop-2-en-1-yl] piperazine (2) obtained by allylation of 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazine (3) with commercially available (E) -1,3-dichloropropene (4), with phenylmagnesium halide in an aprotic solvent in an inert gas atmosphere in the presence of an iron salt .
Способ осуществляют следующим образом. Смесь 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперазина (2), катализатора (соли железа) в апротонном растворителе и 0.5-3 М раствора фенилмагнийгалогенида в органическом растворителе [предпочтительно 1-2 М раствор фенилмагнийхлорида (PhMgCl) в тетрагидрофуране (ТГФ)] перемешивают при температуре от минус 40°C до плюс 50°C (предпочтительно при 0-25°C) в течение 0.1-8 ч (предпочтительно в течение 1-2 ч) в атмосфере инертного газа при следующем мольном соотношении реагентов {1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперазин}:{соль железа}:{фенилмагнийгалогенид}=1:0.001-0.1:1-4 (предпочтительно 1:0.02:1.8).The method is as follows. A mixture of 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-chloroprop-2-en-1-yl] piperazine (2), a catalyst (iron salt) in an aprotic solvent and 0.5-3 M a solution of phenylmagnesium halide in an organic solvent [preferably a 1-2 M solution of phenylmagnesium chloride (PhMgCl) in tetrahydrofuran (THF)] is stirred at a temperature of minus 40 ° C to plus 50 ° C (preferably at 0-25 ° C) for 0.1-8 hours (preferably within 1-2 hours) in an inert gas atmosphere with the following molar ratio of reagents {1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-chloroprop-2-en-1-yl] piperazine}: {iron salt}: {phenylmag iygalogenid} = 1: 0.001-0.1: 1-4 (preferably 1: 0.02: 1.8).
В качестве катализатора используют соли железа (II) или (III), в частности Fe(acac)3, FeCl3, Fe(acac)2, FeCl2 [предпочтительно Fe(acac)3] (acac = ацетилацетонат).Salts of iron (II) or (III) are used as a catalyst, in particular Fe (acac) 3 , FeCl 3 , Fe (acac) 2 , FeCl 2 [preferably Fe (acac) 3 ] (acac = acetylacetonate).
В качестве апротонного растворителя используют простые эфиры [тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диэтиловый эфир] или их смеси с N-содержащими растворителями [N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА)] (предпочтительно смесь ТГФ и NMP в объемном соотношении 300:1).As an aprotic solvent, ethers [tetrahydrofuran (THF), diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), diethyl ether] or mixtures thereof with N-containing solvents [N-methylpyrrolidone (NMP), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA)] (preferably a mixture of THF and NMP in a volume ratio of 300: 1).
Пример 1. Получение 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперазина (2). К суспензии 1.22 г (0.011 моль) (E)-1,3-дихлорпропена (4) и 2.07 г (0.015 моль) K2CO3 в 50 мл абсолютного ацетонитрила добавили 2.88 г (0.01 моль) 1-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (3). Перемешивали 0.5 ч при комнатной температуре, затем еще 4 ч при кипении до полной конверсии амина (3) (контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 3.31 г (91%), бесцветные кристаллы, т.пл. 89°C. ИК спектр, ν, см-1: 1609, 1506, 1453, 1288, 1226, 1153, 1137, 1008, 828. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 7.38-7.28 (м, 4H, CHаром.), 6.96 (т, 4H, CHаром., J 8.5 Гц), 6.15 (д, 1H, ClCH=, Jтранс 13.2 Гц), 5.98 (д.т, 1H, CH2CH=, Jтранс 13.2, 7 Гц), 4.23 (с, 1H, CHAr2), 3.04 (д, 2H, CH2CH=, J 7 Гц), 2.51 (уш.с, 4H, CH2N), 2.43 (уш.с, 4H, CH2N). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 163.40 и 160.17 (д, 2C, CFаром., 1JC-F 244.2 Гц), 138.11 (2C, Cаром.), 129.96 (C2), 129.25 и 129.16 (д, 4C, CHаром., 3JC-F 6.8 Гц), 120.59 (C3), 115.47 и 115.20 (д, 4C, CHаром., 2JC-F 20 Гц), 74.33 (CHAr2), 58.10 (C1), 52.97 (2C, CH2N), 51.51 (2C, CH2N). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 362 (0.8) [M]+, 203 (41), 201 (19), 183 (30), 161 (31), 159 (100), 132 (13), 123 (32), 75 (34), 56 (15), 42 (22).Example 1. Obtaining 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-chloroprop-2-en-1-yl] piperazine (2). To a suspension of 1.22 g (0.011 mol) (E) -1,3-dichloropropene (4) and 2.07 g (0.015 mol) K 2 CO 3 in 50 ml of absolute acetonitrile was added 2.88 g (0.01 mol) 1- [bis (4- fluorophenyl) methyl] piperazine (3). It was stirred for 0.5 h at room temperature, then another 4 h at boiling until the complete conversion of the amine (3) (control by GLC). After cooling, the solution was filtered, the precipitate was washed with ethyl acetate, and the combined organic layers were concentrated. The reaction product was purified by column chromatography (SiO 2 , hexane-ethyl acetate, 9: 1 → 2: 1). Yield 3.31 g (91%), colorless crystals, mp. 89 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 1609, 1506, 1453, 1288, 1226, 1153, 1137, 1008, 828. 1 H NMR spectrum, δ, ppm: 7.38-7.28 (m, 4H, CH arom. ), 6.96 (t, 4H, CH arom. , J 8.5 Hz), 6.15 (d, 1H, ClCH =, J trans 13.2 Hz), 5.98 (d, 1H, CH 2 CH =, J trans 13.2, 7 Hz), 4.23 (s, 1H, CHAr 2 ), 3.04 (d, 2H, CH 2 CH =, J 7 Hz), 2.51 (br s, 4H, CH 2 N), 2.43 (br s, 4H, CH 2 N). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 163.40 and 160.17 (d, 2C, CF arom. , 1 J CF 244.2 Hz), 138.11 (2C, C arom. ), 129.96 (C 2 ), 129.25 and 129.16 ( d, 4C, CH arom. , 3 J CF 6.8 Hz), 120.59 (C 3 ), 115.47 and 115.20 (d, 4C, CH arom. , 2 J CF 20 Hz), 74.33 (CHAr 2 ), 58.10 (C 1 ), 52.97 (2C, CH 2 N), 51.51 (2C, CH 2 N). Mass spectrum, m / z (I Rel ,%): 362 (0.8) [M] + , 203 (41), 201 (19), 183 (30), 161 (31), 159 (100), 132 ( 13), 123 (32), 75 (34), 56 (15), 42 (22).
Пример 2. Получение 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]пиперазина (флунаризина) (1).Example 2. Obtaining 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4 - [(2E) -3-phenylprop-2-en-1-yl] piperazine (flunarizine) (1).
К раствору 0.363 г (1 ммоль) соединения (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 и 9.6 мкл (0.1 ммоль) NMP в 3 мл ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем приливали 2 мл воды и 8 мл этилацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 0.361 г (89%), бесцветные кристаллы, т.пл. 96-99°C. ИК спектр, ν, см-1: 1601, 1507, 1455, 1377, 1220, 1155, 1138, 1003, 968, 825. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 7.38-7.16 (м, 9H, CHаром.), 6.95 (т, 4H, CHаром., J 8.7 Гц), 6.51 (д, 1H, PhCH=, Jтранс 15.8 Гц), 6.26 (д.т, 1H, CH2CH=, Jтранс 15.8, 6.8 Гц), 4.23 (с, 1H, CHPh2), 3.16 (д, 2H, CH2CH=, J 6.8 Гц), 2.53 (уш.с, 4H, CH2N), 2.41 (уш.с, 4H, CH2N). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 163.39 и 160.13 (д, 2C, CFаром., 1JC-F 246.4 Гц), 138.17 (2C, Cаром.), 136.88 (Cаром.), 133.08 (C3), 129.27 и 129.18 (д, 4C, CHаром., 3JC-F 6.9 Гц), 128.49 (2C, CHаром.), 127.42 (CHаром.), 126.34 (C2), 126.25 (2C, CHаром.), 115.43 и 115.13 (д, 4C, CHаром., 2JC-F 22.6 Гц), 74.36 (CHAr2), 60.85 (C1), 53.30 (2C, CH2N), 51.60 (2C, CH2N). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 404 (3) [М]+, 287 (13), 203 (22), 202 (16), 201 (100), 183 (14), 118 (8), 117 (77), 115 (26), 91 (13), 42 (6).To a solution of 0.363 g (1 mmol) of compound (2), 7 mg (0.02 mmol) Fe (acac) 3 and 9.6 μl (0.1 mmol) NMP in 3 ml of THF was slowly added at 0 ° C in argon atmosphere, 0.9 ml of a 2 M solution PhMgCl in THF. It was stirred at room temperature for 1 h. Then 2 ml of water and 8 ml of ethyl acetate were added, the organic layer was separated, the aqueous layer was treated with ethyl acetate (2 × 5 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaCl, dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The reaction product was purified by column chromatography (SiO 2 , hexane-ethyl acetate, 9: 1 → 2: 1). Yield 0.361 g (89%), colorless crystals, mp. 96-99 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 1601, 1507, 1455, 1377, 1220, 1155, 1138, 1003, 968, 825. NMR spectrum 1 H, δ, ppm: 7.38-7.16 (m, 9H, CH arom. ), 6.95 (t, 4H, CH arom. , J 8.7 Hz), 6.51 (d, 1H, PhCH =, J trans 15.8 Hz), 6.26 (dt, 1H, CH 2 CH =, J trans 15.8 , 6.8 Hz), 4.23 (s, 1H, CHPh 2 ), 3.16 (d, 2H, CH 2 CH =, J 6.8 Hz), 2.53 (br.s, 4H, CH 2 N), 2.41 (br.s, 4H, CH 2 N). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 163.39 and 160.13 (d, 2C, CF arom. , 1 J CF 246.4 Hz), 138.17 (2C, C arom. ), 136.88 (C arom. ), 133.08 (C 3), 129.27 and 129.18 (d, 4C, CH arom., 3 J CF 6.9 Hz), 128.49 (2C, CH arom.), 127.42 (CH arom.), 126.34 (C 2), 126.25 (2C, CH arom . ), 115.43 and 115.13 (d, 4C, CH arom. , 2 J CF 22.6 Hz), 74.36 (CHAr 2 ), 60.85 (C 1 ), 53.30 (2C, CH 2 N), 51.60 (2C, CH 2 N ) Mass spectrum, m / z (I Rel ,%): 404 (3) [M] + , 287 (13), 203 (22), 202 (16), 201 (100), 183 (14), 118 ( 8), 117 (77), 115 (26), 91 (13), 42 (6).
Пример 3. Получение флунаризина (1).Example 3. Obtaining flunarizine (1).
К раствору 0.363 г (1 ммоль) соединения (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 и 15 мкл (0.1 ммоль) ТМЭДА в 3 мл ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 0.75 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.353 г (87%).To a solution of 0.363 g (1 mmol) of compound (2), 7 mg (0.02 mmol) Fe (acac) 3 and 15 μl (0.1 mmol) of TMEDA in 3 ml of THF was slowly added at 0 ° C in argon atmosphere of 0.75 ml of a 2 M solution PhMgCl in THF. Stirred at room temperature for 2 hours. The operations to isolate the product and its spectral characteristics are similar to those described in example 2. Yield 0.353 g (87%).
Пример 4. Получение флунаризина (1).Example 4. Obtaining flunarizine (1).
К раствору 0.363 г (1 ммоль) соединения (2), 4 мг (0.025 ммоль) FeCl3 и 9.6 мкл (0.1 ммоль) NMP в 3 мл ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.351 г (87%).To a solution of 0.363 g (1 mmol) of compound (2), 4 mg (0.025 mmol) of FeCl 3 and 9.6 μl (0.1 mmol) of NMP in 3 ml of THF was slowly added at 0 ° C in argon atmosphere 0.9 ml of a 2 M solution of PhMgCl in THF . Stirred at room temperature for 2 hours. The operations to isolate the product and its spectral characteristics are similar to those described in example 2. Yield 0.351 g (87%).
Пример 5. Получение флунаризина (1).Example 5. Obtaining flunarizine (1).
К раствору 0.363 г (1 ммоль) соединения (2) и 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 в 3 мл ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.339 г (84%).To a solution of 0.363 g (1 mmol) of compound (2) and 7 mg (0.02 mmol) Fe (acac) 3 in 3 ml of THF was slowly added at 0 ° C in an argon atmosphere 0.9 ml of a 2 M solution of PhMgCl in THF. Stirred at room temperature for 3 hours. The operations to isolate the product and its spectral characteristics are similar to those described in example 2. Yield 0.339 g (84%).
Пример 6. Получение флунаризина (1).Example 6. Obtaining flunarizine (1).
К раствору 0.363 г (1 ммоль) соединения (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 и 9.6 мкл (0.1 ммоль) NMP в 3 мл ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 1.8 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.349 г (86%).To a solution of 0.363 g (1 mmol) of compound (2), 7 mg (0.02 mmol) Fe (acac) 3 and 9.6 μl (0.1 mmol) NMP in 3 ml of THF was slowly added at 0 ° C in argon atmosphere 1.8 ml of a 1 M solution PhMgBr in THF. Stirred at room temperature for 1 h. Operations for the isolation of the product and its spectral characteristics are similar to those described in example 2. Yield 0.349 g (86%).
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:The proposed method has the following advantages:
- более высокий выход флунаризина (до 89%);- higher yield of flunarizine (up to 89%);
- низкая стоимость и малотоксичность катализатора.- low cost and low toxicity of the catalyst.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015128740/04A RU2600450C1 (en) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Method of producing flunarizine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015128740/04A RU2600450C1 (en) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Method of producing flunarizine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2600450C1 true RU2600450C1 (en) | 2016-10-20 |
Family
ID=57138737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015128740/04A RU2600450C1 (en) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Method of producing flunarizine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2600450C1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773939A (en) * | 1971-11-24 | 1973-11-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions |
-
2015
- 2015-07-14 RU RU2015128740/04A patent/RU2600450C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773939A (en) * | 1971-11-24 | 1973-11-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Banerjee, Debasis; Jagadeesh, Rajenahally V.; Junge, Kathrin; Junge, Henrik; Beller, Matthias "An efficient and convenient palladium catalyst system for the synthesis of amines from allylic alcohols", ChemSusChem, 5(10), 2039-2044, 2012;Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. "Fe-катализируемый синтез циннаризина", Журнал органической химии, 2015, т. 51, вып. 1, с. 98-100. * |
Blieck, Remi; Bahri, Janet; Taillefer, Marc; Monnier, Florian "Copper-Catalyzed Hydroamination of Terminal Allenes", Organic Letters, 18(6), 1482-1485, 2016. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016512823A5 (en) | ||
JP2014514291A (en) | Method for producing dronedarone by mesylation | |
KR102479201B1 (en) | Process for preparing (1R,3R)- and (1S,3S)-2,2-dihalo-3-(substituted phenyl)cyclopropanecarboxylic acids | |
RU2600450C1 (en) | Method of producing flunarizine | |
KR20200117952A (en) | Highly enantioselective bifunctional chiral organocatalytic compound, method for preparing the same, and method for preparing non-natural gamma-amino acid from nitrocompound using thereof | |
RU2570112C1 (en) | Method of cinnarizine obtaining | |
KR101744046B1 (en) | Process for preparing an intermediate useful for the synthesis of silodosin | |
EP1999110B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
JPWO2015098717A1 (en) | Process for producing nitro compounds | |
JP2008063335A (en) | Method for producing 1,2-diol from carbonyl compound | |
JP2005522419A (en) | Citalopram manufacturing method | |
EP3230258B1 (en) | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran | |
JP6686012B2 (en) | Method for preparing halo-substituted trifluoroacetophenone | |
KR101416920B1 (en) | Method for preparation of δ-nitro ketone derivatives | |
JP2018087184A (en) | (E)-3-methyl-2-cycloalkenone compound, 3-halo-3-methylcycloalkanone compound and method for producing (R)-3-methylcycloalkanone compound | |
CN104829571A (en) | Escitalopram oxalate related substance and preparation method thereof | |
RU2539654C1 (en) | Method of obtaining naftifine | |
KR101453413B1 (en) | Method for preparation of alpha-carboline derivatives | |
US4113969A (en) | Preparation of 2,2-dimethyl-3-(2,2-dihalogenovinyl)-cyclopropane-1-carboxylic acid esters | |
JP5071795B2 (en) | Process for producing benzooxathiin compound | |
KR101842425B1 (en) | New process for preparing Citalopram and Escitalopram | |
JP6359906B2 (en) | Method for producing fluoromalonic ester derivative | |
WO2016145288A1 (en) | Processes for the preparation of unsaturated malonates | |
KR20170080190A (en) | Method for preparing eight-membered heterocycles using catalytic cycloaddition of 1,5-dipole and eight-membered heterocycles prepared thereby | |
KR101386604B1 (en) | Method for preparation of chiral 1,5-diketone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170715 |