RU2595815C1 - Method of treating patients with non-alcoholic steatohepatitis on background of metabolic syndrome - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention is intended for treating patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) on background of metabolic syndrome (MS). On background of integrated therapy, 11-day infusion therapy course with remaxol. When patient maintains hyperenzymemia, further conducting a therapeutic course for treatment with cytoflavin at 1 tablet 3 times a day for at least 10 days in a month for at least 6 months, while conducting 1 to 3 such courses. If patient maintains hyperenzymemia, an 11-day course of infusion therapy with remaxol is repeated 1 time in 6 months, followed by administering cytoflavin as described above until normalisation of hepatospecific enzymes and regression of hypertriglyceridemia.

EFFECT: method provides higher clinical effectiveness, faster regression of hyperenzymemia and hypertriglyceridemia.

1 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатологии, и может использоваться при лечении больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) на фоне метаболического синдрома (МС).The invention relates to medicine, namely to hepatology, and can be used in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) on the background of metabolic syndrome (MS).

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из наиболее широко распространенных заболеваний печени в мире. Так, по данным эпидемиологических исследований НЖБП страдает 10-40% населения земного шара [1; 2; 3; 4]. В ряде случаев НЖБП является первым органным поражением при МС и серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета, кардиоваскулярной патологии [2; 5; 6].Non-alcoholic fatty liver disease (NLBP) is currently one of the most widespread liver diseases in the world. So, according to epidemiological studies, NLBP affects 10-40% of the world's population [1; 2; 3; four]. In some cases, NSAID is the first organ lesion in MS and a serious predictor of the development and progression of diabetes mellitus, cardiovascular pathology [2; 5; 6].

Понятие НЖБП объединяет спектр поражений печени, включающий стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеатофиброз и стеатоцирроз [2; 4; 6; 7]. Проведенные исследования показали, что НАСГ - состояние печени, тесно ассоциированное с компонентами МС, и является печеночной манифестацией данной патологии [2; 7; 8]. Частота развития НАСГ у пациентов с МС составляет 37,5% случаев [9]. У пациентов с ожирением НАСГ встречается в 20-47% случаев, с сахарным диабетом 2 типа - в 15% случаев, с дислипидемией - в 20-80% случаев [2]. Как известно, отсутствие соответствующей терапии НАСГ в 5-25% случаев неминуемо приводит к прогрессии НЖБП до стадии цирроза печени, развитию портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [2; 6; 10].The concept of NSAIDs combines the spectrum of liver lesions, including liver steatosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatofibrosis and steatocirrhosis [2; four; 6; 7]. Studies have shown that NASH is a liver condition that is closely associated with the components of MS, and is a hepatic manifestation of this pathology [2; 7; 8]. The incidence of NASH in patients with MS is 37.5% of cases [9]. In obese patients, NASH occurs in 20-47% of cases, with type 2 diabetes mellitus in 15% of cases, and dyslipidemia in 20-80% of cases [2]. As is known, the absence of appropriate NASH therapy in 5–25% of cases inevitably leads to the progression of NSAIDs to the stage of liver cirrhosis, the development of portal hypertension, hepatic cell failure, and hepatocellular carcinoma [2; 6; 10].

Установлено, что НАСГ играет значимую роль в инициации и усугублении атерогенной дислипидемии [2; 6; 11], что увеличивает риск развития ИБС и таких сердечно-сосудистых осложнений как острый инфаркт миокарда (ОИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [2; 5]. Кроме того, НАСГ уделяют большое значение в прогрессии нарушений углеводного обмена [2; 6]. Длительно существующая гипергликемия также сопровождается повышенным риском кардиоваскулярных осложнений. Таким образом, наличие одновременно нарушений нескольких видов обменов при НАСГ на фоне МС диктует необходимость применения комплексной патогенетической терапии, направленной не только на улучшение функционального состояния печени, но и коррекцию коморбидных состояний, в частности атерогенную дислипидемию.It has been established that NASH plays a significant role in the initiation and exacerbation of atherogenic dyslipidemia [2; 6; 11], which increases the risk of developing coronary heart disease and cardiovascular complications such as acute myocardial infarction (AMI) and acute cerebrovascular accident (stroke) [2; 5]. In addition, NASH give great importance in the progression of disorders of carbohydrate metabolism [2; 6]. Long-existing hyperglycemia is also accompanied by an increased risk of cardiovascular complications. Thus, the presence of simultaneous violations of several types of metabolism in NASH against the background of MS dictates the need for complex pathogenetic therapy aimed not only at improving the functional state of the liver, but also at correction of comorbid conditions, in particular atherogenic dyslipidemia.

Как известно, развитие НАСГ связывают с гипотезой «параллельных множественных ударов» (multiple parallel hits), согласно которой патогенез НЖБП представляет собой обобщающую модель взаимодействия таких факторов как инсулинорезитентность (ИР), активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), системная продукция провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-6, -8 и др.) и синтез адипоцитокинов жировой тканью (лептин, резистин, адипонектин) [1].As you know, the development of NASH is associated with the hypothesis of “multiple parallel hits” (multiple parallel hits), according to which the pathogenesis of NSAIDs is a generalized model of the interaction of factors such as insulin resistance (IR), activation of lipid peroxidation (LP), systemic production of pro-inflammatory cytokines ( TNFα, IL-6, -8, etc.) and the synthesis of adipocytokines by adipose tissue (leptin, resistin, adiponectin) [1].

Основными факторами патогенеза НЖБП является инсулинорезистентноть и оксидативный стресс [2; 3; 6; 8]. В условиях инсулинорезистентности активируются процессы липолиза и мобилизируются из периферических тканей жирные кислоты. Избыточное количество свободных жирных кислот (СЖК) поступает в печень, что приводит к жировому перерождению печеночной паренхимы и формированию стеатоза. Значение в развитии жировой дегенерации печени также играет синтез триглицеридов de novo и уменьшение экспорта липидов из печеночной паренхимы [2; 3].The main factors in the pathogenesis of NSAIDs are insulin resistance and oxidative stress [2; 3; 6; 8]. Under conditions of insulin resistance, lipolysis processes are activated and fatty acids are mobilized from peripheral tissues. Excessive free fatty acids (FFAs) enter the liver, which leads to fatty degeneration of the hepatic parenchyma and the formation of steatosis. The synthesis of triglycerides de novo and a decrease in the export of lipids from the hepatic parenchyma also play a role in the development of fatty degeneration of the liver [2; 3].

Определяющую роль в патогенезе оксидативного стресса при НАСГ уделяют митохондриальной дисфункции [2; 3; 6]. Известно, что митохондрии участвуют в таких основных метаболических процессах как синтез жирных кислот, β-окисление, окислительное фосфолирирование и сигнальные пути клеточной гибели. Так, в матриксе митохондрий СЖК подвергаются β-окислению с последующей их утилизацией в цикле Кребса и образованием восстановленных форм НАДН и ФАДН₂, выполняющих перенос электронов на цитохромы дыхательной цепи, и необходимых для осуществления процессов окислительного фосфолирирования с образованием АТФ [2; 12]. Поэтому митохондрии играют центральную роль в энергетическом обмене клетки [12].The decisive role in the pathogenesis of oxidative stress in NASH is given to mitochondrial dysfunction [2; 3; 6]. It is known that mitochondria are involved in such basic metabolic processes as synthesis of fatty acids, β-oxidation, oxidative phosphorylation and signaling pathways of cell death. So, in the matrix of mitochondria, FFAs undergo β-oxidation with their subsequent utilization in the Krebs cycle and the formation of reduced forms of NADH and FADN ₂ , which carry out the transfer of electrons to the cytochromes of the respiratory chain, and are necessary for the implementation of oxidative phosphorylation with the formation of ATP [2; 12]. Therefore, mitochondria play a central role in cell energy metabolism [12].

В условиях инсулинорезистентности и избыточного поступления СЖК в гепатоциты усиливаются процессы β-окисления СЖК, что приводит к увеличению образования активных форм кислорода (АФК) в процессе окислительного фосфолирирования [2; 3]. Чрезмерное образование реактогенных АФК вызывает повреждение митохондриальной ДНК и ферментов, приводит к нарушению нормального функционирования дыхательной цепи - подавлению или разобщению окислительного фосфолирирования [2; 3] с последующим снижением аэробного дыхания и синтеза АТФ. Разобщение окислительного фосфолирирования также возможно под действием ряда биологически активных веществ, синтезируемых в избытке при НАСГ, в частности ФНО-α [3; 13]. Подавление или разобщение окислительного фосфолирирования приводит к переключению энергопродукции на анаэробный гликолиз и развитию лактацидоза, что еще более усугубляет патологический процесс, т.к. радикал-образующие системы митохондрий и микросом являются pH-зависимыми [14]. В условиях сниженной энергопродукции и лактацидоза полноценная трансформация метаболитов в циклах анаэробного и аэробного гликолиза резко затруднена, что дополнительно влечет усиление синтеза активных форм кислорода [15] и интенсификации процессов ПОЛ с развитием оксидативного стресса и антиоксидантной недостаточности.Under conditions of insulin resistance and excessive intake of FFA in hepatocytes, the processes of β-oxidation of FFA are intensified, which leads to an increase in the formation of reactive oxygen species (ROS) in the process of oxidative phosphorylation [2; 3]. Excessive formation of reactogenic ROS causes damage to mitochondrial DNA and enzymes, leads to disruption of the normal functioning of the respiratory chain - suppression or uncoupling of oxidative phosphorylation [2; 3] followed by a decrease in aerobic respiration and ATP synthesis. Dissociation of oxidative phosphorylation is also possible under the influence of a number of biologically active substances synthesized in excess with NASH, in particular TNF-α [3; 13]. Suppression or dissociation of oxidative phosphorylation leads to switching energy production to anaerobic glycolysis and the development of lactic acidosis, which further exacerbates the pathological process, because the radical-forming systems of mitochondria and microsomes are pH-dependent [14]. Under conditions of reduced energy production and lactic acidosis, the full-fledged transformation of metabolites in the cycles of anaerobic and aerobic glycolysis is sharply hampered, which additionally leads to increased synthesis of reactive oxygen species [15] and intensification of lipid peroxidation processes with the development of oxidative stress and antioxidant deficiency.

Кроме того, в условиях избыточного поступления СЖК на фоне митохондриальной дисфункции, сопровождающейся нарушением β-окисления СЖК, клеточного дыхания и процессов эстерификации, окисление СЖК происходит по альтернативному пути - в микросомальных и пероксисомальных структурах клетки, что сопровождается образованием свободных радикалов и усилением оксидативного стресса [2; 3; 6].In addition, under conditions of excess intake of FFA against the background of mitochondrial dysfunction, accompanied by a violation of β-oxidation of FFA, cellular respiration and esterification processes, FFA oxidation occurs along an alternative path - in microsomal and peroxisomal cell structures, which is accompanied by the formation of free radicals and increased oxidative stress [ 2; 3; 6].

Продукты свободно-радикальных реакций и промежуточные метаболиты усугубляют имеющуюся митохондриальную дисфункцию - усиливают функциональные нарушения и способствуют структурной дезорганизации в митохондриях с последующей активацией сигнальных путей и гибели клетки путем апоптоза или некробиоза [2; 14]. Избыточное образование продуктов ПОЛ, являясь одним из факторов прогрессирования НАСГ, способствует развитию и усугублению воспалительных изменений в печени, а также активации процессов фиброгенеза [2; 6; 8]. Именно эффектами ПОЛ объясняется основная часть наблюдаемых гистологических изменений в ткани печени, в том числе фибротических процессов [2; 8].The products of free radical reactions and intermediate metabolites exacerbate the existing mitochondrial dysfunction - enhance functional disorders and contribute to structural disorganization in the mitochondria, followed by activation of signaling pathways and cell death by apoptosis or necrobiosis [2; fourteen]. Excessive formation of lipid peroxidation products, being one of the factors for the progression of NASH, contributes to the development and exacerbation of inflammatory changes in the liver, as well as activation of fibrogenesis [2; 6; 8]. It is the effects of LPO that explain the bulk of the observed histological changes in the liver tissue, including fibrotic processes [2; 8].

Таким образом, коррекция таких патологических состояний, как митохондриальная дисфункция и нормализация энергетического обмена клетки способствует уменьшению выраженности оксидативного стресса и интенсификации процессов ПОЛ, восстановлению функциональной активности клеток печени [8] и регрессии процессов фиброзирования паренхимы печени. В связи с этим является перспективным использование в комплексной терапии НАСГ лекарственных средств, направленных на коррекцию энергопродукции, митохондриальной дисфункции и метаболических нарушений в клетке.Thus, the correction of pathological conditions such as mitochondrial dysfunction and normalization of energy metabolism of the cell helps to reduce the severity of oxidative stress and intensification of LPO processes, restore the functional activity of liver cells [8] and regress the processes of fibrosis of the liver parenchyma. In this regard, it is promising to use drugs in the complex therapy of NASH aimed at correcting energy production, mitochondrial dysfunction, and metabolic disorders in the cell.

В настоящее время не существует единого алгоритма терапии НАСГ. Современные подходы к лечению НАСГ, главным образом, направлены на устранение или ослабление факторов риска прогрессирования НАСГ (похудание, борьба с гиподинамией, коррекция гиперлипидемии, гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов) [8; 16]. На выбор лекарственных препаратов влияет выраженность клинических проявлений заболевания, биохимических синдромов и наличие сопутствующих патологических состояний, в частности атерогенной дислипидемии и гипергликемии.Currently, there is no single algorithm for the treatment of NASH. Modern approaches to the treatment of NASH are mainly aimed at eliminating or weakening the risk factors for the progression of NASH (weight loss, the fight against physical inactivity, correction of hyperlipidemia, hyperglycemia, the abolition of potentially hepatotoxic drugs) [8; 16]. The severity of the clinical manifestations of the disease, biochemical syndromes and the presence of concomitant pathological conditions, in particular atherogenic dyslipidemia and hyperglycemia, affect the choice of drugs.

Для терапии пациентов с НАСГ на фоне МС используют препараты с разной патогенетической направленностью. Так, большое распространение получило применение лекарственных средств, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину - инсулинсенситайзеров. Данная группа препаратов оказывает влияние на основной патогенетический механизм развития МС и НАСГ - инсулинорезистентность. Однако, несмотря на перспективность использования инсулинсенситайзеров в комплексной терапии МС и НАСГ, их применение ограничено возможным развитием гепато- и нефротоксических эффектов. Так, по данным производителей в 7-10% случаев имеет место развитие синдрома цитолиза как основного побочного явления препаратов группы метформина. В то время как в клинической практике эти осложнения наблюдаются гораздо чаще [17].For the treatment of patients with NASH against the background of MS, drugs with different pathogenetic orientation are used. So, the use of drugs that increase the sensitivity of peripheral tissues to insulin - insulin sensitizers - has become widespread. This group of drugs affects the main pathogenetic mechanism of the development of MS and NASH - insulin resistance. However, despite the promising use of insulin sensitizers in the treatment of MS and NASH, their use is limited by the possible development of hepato- and nephrotoxic effects. So, according to manufacturers, in 7-10% of cases there is a development of cytolysis syndrome as the main side effect of the drugs of the metformin group. While in clinical practice, these complications are observed much more often [17].

В настоящее время имеются исследования, указывающие на положительный эффект терапии статинами пациентов с НЖБП. Однако применение данной группы препаратов также ограничено у пациентов с МС и НЖБП в виду возможного развития гепатотоксичности [18; 19].Currently, there are studies indicating a positive effect of statin therapy in patients with NLB. However, the use of this group of drugs is also limited in patients with MS and NSAIDs in view of the possible development of hepatotoxicity [18; 19].

На сегодняшний день при хронических заболеваниях печени различной этиологии наиболее широко используемой группой гепатопротекторных препаратов являются лекарственные средства растительного происхождения, содержащие флавоноиды расторопши [20]. Существуют единичные клинические исследования по изучению эффективности этой группы препаратов при НАСГ и МС. Кроме того, имеются данные о слабом влиянии этих препаратов на гистологическую картину в ткани печени и выживаемость пациентов [2].To date, in chronic liver diseases of various etiologies, the most widely used group of hepatoprotective drugs are herbal medicines containing milk thistle flavonoids [20]. There are few clinical trials to study the effectiveness of this group of drugs in NASH and MS. In addition, there is evidence of a weak effect of these drugs on the histological picture in liver tissue and patient survival [2].

Достаточно распространенной группой препаратов для лечения НАСГ являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) [20, 21]. Предполагают, что действие ЭФЛ обусловлено восполнением дефицита фосфолипидов клеточных мембран. Однако положительное влияние только за счет стабилизации мембранных структур клетки без воздействия на другие звенья патогенеза НАСГ зачастую являются недостаточными [20].Essential phospholipids (EFL) are a fairly common group of drugs for the treatment of NASH [20, 21]. It is believed that the effect of EFL is due to the replenishment of the deficiency of phospholipids of cell membranes. However, a positive effect only due to stabilization of the cell membrane structures without affecting other parts of the pathogenesis of NASH is often insufficient [20].

В настоящее время в формировании НЖБП доказана роль синдрома избыточного бактериального роста и эндоксинемии. Однако применение лекарственных препаратов, направленных исключительно на коррекцию дисбиоза кишечника, не может эффективно нивелировать разнонаправленные механизмы развития и прогрессирования НАСГ, а также значимо влиять на другие патогенетически важные компоненты МС [2].At present, the role of excess bacterial growth syndrome and endoxinemia has been proven in the formation of NLBP. However, the use of drugs aimed solely at correcting intestinal dysbiosis cannot effectively neutralize the multidirectional mechanisms of development and progression of NASH, and also significantly affect other pathogenetically important components of MS [2].

В качестве прототипа нами выбран способ медикаментозного лечения НАСГ на фоне метаболического синдрома, заключающийся в применении метаболического корректора Ремаксола по 400 мл внутривенно ежедневно в течение 11 дней в составе комплексной стандартной терапии [22].As a prototype, we have chosen a method of medical treatment of NASH against the background of metabolic syndrome, which consists in the use of 400 ml of metabolic corrector Remaxol intravenously daily for 11 days as part of complex standard therapy [22].

Выбор в качестве прототипа данного лекарственного препарата обусловлен его универсальным воздействием на такие важные звенья патогенеза НЖБП и МС как митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс. Доказано положительное влияние ремаксола на течение НАСГ на фоне МС, заключающееся в уменьшении основных клинико-биохимических синдромов, атерогенной дислипидемии.The choice of this drug as a prototype is due to its universal effect on such important links in the pathogenesis of NSAIDs and MS as mitochondrial dysfunction and oxidative stress. The positive effect of remaxol on the course of NASH against the background of MS has been proven, which consists in reducing the main clinical and biochemical syndromes, atherogenic dyslipidemia.

Ремаксол представляет собой комплексный лекарственный препарат, эффекты которого обусловлены входящими в его состав янтарной кислотой, метионином, инозином и никотинамидом. Благодаря содержанию метионина в комбинации с другими активными веществами в составе ремаксола, происходит синтез эндогенного S-аденозил-L-метионина. S-аденозил-L-метионин участвует в трех типах биохимических реакций - трансметилировании (синтез фосфатидилхолина, повышающего текучесть и пластичность мембран), транссульфурировании (синтез глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта, детоксикация желчных кислот) и аминопропилировании (синтез полиаминов, участвующих в формировании структур рибосом, регенерации клеточных органелл при их повреждении) [2; 23; 24]. Доказано положительное влияние при НАСГ S-аденозил-L-метионина на гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [2; 23; 24]. Наличие антиоксидантного эффекта S-аденозил-L-метионина обусловлено его участием в синтезе глутатиона, которому отводится ключевая роль в защите клеток печени от оксидативного стресса.Remaxol is a complex drug whose effects are caused by succinic acid, methionine, inosine and nicotinamide included in its composition. Due to the methionine content in combination with other active substances in remaxol, the synthesis of endogenous S-adenosyl-L-methionine occurs. S-adenosyl-L-methionine is involved in three types of biochemical reactions - transmethylation (synthesis of phosphatidylcholine, which increases the fluidity and plasticity of membranes), transulfurization (synthesis of glutathione - the most important cellular antioxidant, detoxification of bile acids) and aminopropylation (synthesis of polyamines involved in the formation of ribosome structures regeneration of cellular organelles upon their damage) [2; 23; 24]. The positive effect of NASH S-adenosyl-L-methionine on the overproduction of pro-inflammatory cytokines has been proven [2; 23; 24]. The presence of the antioxidant effect of S-adenosyl-L-methionine is due to its participation in the synthesis of glutathione, which plays a key role in protecting liver cells from oxidative stress.

Наряду с метионином активным веществом лекарственного препарата ремаксол является янтарная кислота. Янтарная кислота обладает прямым модифицирующим действием на клеточный метаболизм путем активации аэробного гликолиза, усиления окислительных процессов в цикле Кребса, увеличения внутриклеточного фонда макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата), интенсификации перехода глюкозы в гликоген, активации ферментов первой линии свободно-радикальной защиты (супероксиддисмутазы и каталазы). Потенцирующие эффекты других биологически активных компонентов ремаксола способствуют восстановлению дыхательной цепи митохондрий (никотинамид), усилению синтеза макроэргических молекул (инозин).Along with methionine, the active substance of the drug remaxol is succinic acid. Succinic acid has a direct modifying effect on cellular metabolism by activating aerobic glycolysis, enhancing the oxidative processes in the Krebs cycle, increasing the intracellular fund of macroergic compounds (ATP and creatine phosphate), intensifying the conversion of glucose to glycogen, activating first-line enzymes of free radical defense (superoxide dismutase and catalase ) Potentiating effects of other biologically active components of remaxol contribute to the restoration of the respiratory chain of mitochondria (nicotinamide), enhance the synthesis of macroergic molecules (inosine).

К недостаткам прототипа можно отнести недостаточную эффективность 11-дневного инфузионного курса ремаксола для достижения полной нормализации основных клинико-биохимических синдромов и атерогенной дислипидемии (гипертриглицеридемии) у пациентов с НАСГ и МС в виду своей непродолжительности, а также отсутствие эквивалентной лекарственной формы препарата для последующего перорального приема с целью улучшения достигнутого терапевтического результата.The disadvantages of the prototype include the lack of effectiveness of the 11-day infusion course of remaxol to achieve full normalization of the main clinical and biochemical syndromes and atherogenic dyslipidemia (hypertriglyceridemia) in patients with NASH and MS due to their short duration, as well as the lack of an equivalent dosage form for subsequent oral administration in order to improve the achieved therapeutic result.

Техническим результатом изобретения является воздействие на основные механизмы патогенеза НАСГ у пациентов с НАСГ и МС, что повысит эффективность лечения за счет более эффективной регрессии гиперферментемии и атерогенной дислипидемии (гипертриглицеридемии).The technical result of the invention is the effect on the main mechanisms of NASH pathogenesis in patients with NASH and MS, which will increase the effectiveness of treatment due to more effective regression of hyperfermentemia and atherogenic dyslipidemia (hypertriglyceridemia).

Технический результат изобретения достигается тем, что способ лечения больных неалкогольным стеатогепатитом на фоне метаболического синдрома заключается в проведении комплексной терапии, на фоне которой проводят 11-дневный инфузионный курс терапии лекарственным препаратом ремаксол, после чего при сохранении у больного гиперферментемии после проведения 11-дневного вышеуказанного курса лечения дополнительно проводят курс лечения лекарственным препаратом цитофлавином, который принимают перорально по 1 таблетке 3 раза в день в течение не менее 10 дней в месяц на протяжении не менее 6 месяцев, таких курсов проводят от 1 до 3. В случае сохранения у больного гиперферментемии 11-дневный курс инфузионной терапии ремаксолом на фоне вышеуказанной комплексной терапии повторяют 1 раз в 6 месяцев, с последующим приемом цитофлавина по вышеуказанной схеме до нормализации гепатоспецифических ферментов и регрессии гипертриглицеридемии. При сохранении гиперферментемии после 3 курсов лечения (через 18 месяцев) предложенную терапию прекращают.The technical result of the invention is achieved in that a method of treating patients with non-alcoholic steatohepatitis against the background of metabolic syndrome consists in conducting complex therapy, against the background of which an 11-day infusion course of drug therapy with remaxol is carried out, after which the patient retains hyperfermentemia after 11-day of the above course of treatment additionally conduct a course of treatment with the drug cytoflavin, which is taken orally 1 tablet 3 times a day for e less than 10 days a month for at least 6 months, such courses are carried out from 1 to 3. If the patient has hyperfermentemia, the 11-day course of infusion therapy with remaxol against the background of the above complex therapy is repeated once every 6 months, followed by cytoflavin according to the above scheme to normalization of hepatospecific enzymes and regression of hypertriglyceridemia. If hyperfermentemia persists after 3 courses of treatment (after 18 months), the proposed therapy is discontinued.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

Пациентам с НАСГ на фоне МС в составе комплексной общепринятой терапии (растворы электролитов, витамины, ферменты, растительные лекарственные препараты на основе расторопши, эссенциальные фосфолипиды, гипотензивные препараты) проводят курс терапии метаболическим корректором ремаксолом в течение 11 дней по 400 мл ежедневно капельно. При сохранении у больного гиперферментемии по окончанию инфузионного курса, дополнительно в терапию включают прием перорального сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина по 1 таблетке 3 раза в день в течение 10 дней каждого месяца на протяжении 6 месяцев, таких курсов проводят от 1 до 3. В случае сохранения у больного гиперферментемии курс инфузионной терапии ремаксолом на фоне комплексной терапии НАСГ повторяют 1 раз в 6 месяцев с последующим приемом цитофлавина по вышеуказанной схеме до нормализации гепатоспецифических ферментов и регрессии гипертриглицеридемии, при сохранении гиперферментемии после 3 курсов лечения (через 18 месяцев) предложенную терапию прекращают. Таким образом, продолжительность терапии составляет от 6 до 18 месяцев.Patients with NASH on the background of MS as part of complex conventional therapy (electrolyte solutions, vitamins, enzymes, herbal preparations based on milk thistle, essential phospholipids, antihypertensive drugs) are given a course of therapy with metabolic corrector remaxol for 400 ml every day in drops. If the patient retains hyperfermentemia at the end of the infusion course, the therapy also includes taking an oral succinate-containing cytoprotector cytoflavin 1 tablet 3 times a day for 10 days of each month for 6 months, such courses are carried out from 1 to 3. If the patient remains hyperfermentemia, the course of infusion therapy with remaxol in combination with NASH is repeated once every 6 months, followed by the administration of cytoflavin according to the above scheme until the normalization of hepatospecific enzymes and regression of hypertriglyceridemia, while maintaining hyperfermentemia after 3 courses of treatment (after 18 months), the proposed therapy is stopped. Thus, the duration of therapy is from 6 to 18 months.

Каждые 3 месяца пациент выполняет контрольные исследования клинического, биохимического анализа крови и липидограммы. В случае регрессии основных клинико-биохимических синдромов, а также нормализации гипертриглицеридемии эффект считается достигнутым.Every 3 months, the patient performs control studies of a clinical, biochemical blood test and lipid profile. In the case of regression of the main clinical and biochemical syndromes, as well as the normalization of hypertriglyceridemia, the effect is considered achieved.

Отличительные существенные признаки изобретения:Distinctive features of the invention:

- После 11-дневного курса инфузионной терапии лекарственным препаратом ремаксол, проводимого на фоне комплексного стандартного лечения пациентов с НАСГ на фоне метаболического синдрома, при сохранении у больного гиперферментемии дополнительно проводят курс лечения цитофлавином перорально.- After an 11-day course of drug infusion therapy with remaxol, which is carried out against the background of complex standard treatment of patients with NASH against the background of metabolic syndrome, while maintaining hyperfermentemia in the patient, an additional course of treatment with cytoflavin is given orally.

- Цитофлавин принимают по 1 таблетке 3 раза в день не менее 10 дней каждого месяца на протяжении не менее 6 месяцев, до достижения регрессии гиперферментемии. Таких курсов проводят от 1 до 3. В случае сохранения у больного гиперферментемии после проведенного лечения курс инфузионной терапии ремаксолом на фоне общепринятой терапии НАСГ повторяют 1 раз в 6 месяцев с последующим приемом цитофлавина по вышеуказанной схеме до нормализации гепатоспецифических ферментов и регрессии гипертриглицеридемии, при сохранении клинико-биохимических синдромов через 18 месяцев, указанную терапию прекращают.- Cytoflavin is taken 1 tablet 3 times a day for at least 10 days of each month for at least 6 months, until hyperfermentemia regression is achieved. Such courses are carried out from 1 to 3. If the patient retains hyperfermentemia after treatment, the course of remaxol infusion therapy against the background of conventional NASH therapy is repeated once every 6 months, followed by cytoflavin according to the above scheme until normalization of hepatospecific enzymes and regression of hypertriglyceridemia, while maintaining the clinic -biochemical syndromes after 18 months, the specified therapy is stopped.

Причинно-следственная связь между отличительными существенными признаками и достигаемым результатом:A causal relationship between the distinctive essential features and the achieved result:

- Сукцинатсодержащие препараты Ремаксол и цитофлавин относят к группе субстратных антигипоксантов, фармакологические эффекты которых обусловлены наличием янтарной кислоты, и направлены на коррекцию митохондриальной дисфункции и восстановление утраченной в условиях гипоксии и оксидативного стресса, энергосинтезирующей функции клеток [2; 8; 15; 16].- Succinate-containing drugs Remaxol and cytoflavin belong to the group of substrate antihypoxants, the pharmacological effects of which are due to the presence of succinic acid, and are aimed at correcting mitochondrial dysfunction and restoring the energy-synthesizing function of cells lost under conditions of hypoxia and oxidative stress [2; 8; fifteen; 16].

Являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот, янтарная кислота (ЯК) (сукцинат) выполняет каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, снижает концентрацию в крови других интермедиатов цикла (лактата, пирувата, цитрата). Избыточное количество сукцината в клетке приводит к быстрому его окислению и ресинтезу клетками АТФ. Кроме того, уменьшение скорости продукции лактата свидетельствует о снижении интенсивности анаэробного гликолиза и восстановлении потребления кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий, то есть восстановлении клеточного дыхания [2; 25].Being the product of the fifth and substrate of the sixth reaction of the tricarboxylic acid cycle, succinic acid (UC) (succinate) performs a catalytic function with respect to the Krebs cycle, reduces the concentration of other cycle intermediates (lactate, pyruvate, citrate) in the blood. Excessive succinate in the cell leads to its rapid oxidation and resynthesis by ATP cells. In addition, a decrease in the rate of lactate production indicates a decrease in the intensity of anaerobic glycolysis and restoration of oxygen consumption by tissues due to increased electron transport in the respiratory chain of mitochondria, that is, restoration of cellular respiration [2; 25].

Окисление ЯК осуществляется ферментом сукцинатдегидрогеназой, располагающейся на внутренней стороне мембраны митохондрий. Активность сукцинатдегидрогеназы не зависит от концентрации НАД/НАДН+ и возрастает в условиях торможения НАД-зависимого транспорта электронов, сохраняя тем самым энергосинтезирующую функцию клетки даже в условиях нарушенного НАД-зависимого дыхания. Таким образом, мощность энергопродукции, использующей сукцинат, значительно превосходит другие системы энергообеспечения клеток [2; 25].Oxidation of UC is carried out by the enzyme succinate dehydrogenase located on the inner side of the mitochondrial membrane. The activity of succinate dehydrogenase does not depend on the concentration of NAD / NADH + and increases under conditions of inhibition of the NAD-dependent electron transport, thereby preserving the energy-synthesizing function of the cell even in conditions of impaired NAD-dependent respiration. Thus, the power of energy products using succinate significantly exceeds other cell energy supply systems [2; 25].

Янтарная кислота способствует интенсификации процессов потребления кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в митохондриях и повышения трансмембранного градиента концентрации кислорода, уменьшения оксигенации цитоплазмы и ядра [2; 25; 26]. Таким образом, янтарная кислота восстанавливает клеточное дыхание, препятствует развитию лактацидоза и активации pH-зависимых радикал-образующих систем митохондрий, способствует снижению накопления токсичных метаболитов кислорода, стабилизируя структуру и функциональную активность митохондрий. Восстановление НАД-зависимого клеточного дыхания и способность интенсифицировать утилизацию кислорода тканями характеризуют антигипоксическое действие янтарной кислоты и ее солей.Succinic acid helps to intensify the processes of oxygen consumption by tissues by enhancing electron transport in mitochondria and increasing the transmembrane gradient of oxygen concentration, reducing the oxygenation of the cytoplasm and nucleus [2; 25; 26]. Thus, succinic acid restores cellular respiration, prevents the development of lactic acidosis and the activation of pH-dependent radical-forming mitochondrial systems, helps to reduce the accumulation of toxic oxygen metabolites, stabilizing the structure and functional activity of mitochondria. The restoration of NAD-dependent cellular respiration and the ability to intensify tissue oxygen utilization characterize the antihypoxic effect of succinic acid and its salts.

Положительное влияние инфузионной терапии метаболического корректора Ремаксола на течение НАСГ и МС описано ранее. Однако инфузионный курс сукцинатсодержащим лекарственным препаратом Ремаксолом приводил к улучшению течения заболевания, но был недостаточным для достижения регрессии стеатогепатита и его перехода в стеатоз печени (нормализации гепатоспецифических ферментов), что, скорее всего, обусловлено небольшой продолжительностью курса (согласно инструкции по применению рекомендуемая длительность курса лечения не превышает 12 дней). В связи с вышеизложенным, в заявленном способе терапевтический эффект применения Ремаксола усилен последующим регулярным приемом перорального сукцинатсодержащего лекарственного препарата. Так как в настоящее время отсутствуют эквивалентные Ремаксолу лекарственные препараты для перорального применения, то для осуществления поставленных задач был предложен прием сукцинатсодержащего цитопротектора Цитофлавина.The positive effect of infusion therapy of the metabolic corrector Remaxol on the course of NASH and MS has been described previously. However, the infusion course of the succinate-containing drug Remaxol led to an improvement in the course of the disease, but was insufficient to achieve regression of steatohepatitis and its transition to hepatic steatosis (normalization of hepatospecific enzymes), which is most likely due to the short duration of the course (according to the instructions for use, the recommended duration of treatment does not exceed 12 days). In connection with the foregoing, in the claimed method, the therapeutic effect of the use of Remaxol is enhanced by the subsequent regular administration of an oral succinate-containing drug. Since there are currently no oral drugs equivalent to Remaxol, a succinate-containing cytoprotector Cytoflavin was proposed for the implementation of the tasks.

Цитофлавин представляет собой комплексный цитопротектор, особенности фармакологического действия которого обусловлены входящими в его состав активными веществами, обладающими однонаправленным влиянием на разные энергосинтезирующие системы организма. Основным компонентом цитофлавина является янтарная кислота, положительное влияние которой на значимые звенья патогенеза НАСГ и МС (митохондриальную дисфункцию и оксидативный стресс) были описаны выше. Синергичным действием обладают входящие в его состав никотинамид, рибоксин (инозин) и рибофлавин [15]. При изучении механизмов фармакологического действия цитофлавина было установлено, что этот препарат способствует ликвидации явлений гипоксии и эндотоксикоза, а также снижает интенсивность свободно-радикального окисления, развивающихся при НАСГ, в частности уменьшается концентрация МДА в сыворотке крови [27].Cytoflavin is a complex cytoprotector, the pharmacological effects of which are due to its active substances, which have a unidirectional effect on various energy-synthesizing systems of the body. The main component of cytoflavin is succinic acid, the positive effect of which on the significant links in the pathogenesis of NASH and MS (mitochondrial dysfunction and oxidative stress) has been described above. A synergistic effect is possessed by its components nicotinamide, riboxin (inosine) and riboflavin [15]. When studying the mechanisms of the pharmacological action of cytoflavin, it was found that this drug helps to eliminate the phenomena of hypoxia and endotoxemia, and also reduces the intensity of free radical oxidation that develops in NASH, in particular, the concentration of MDA in blood serum decreases [27].

Неспецифичность терапевтических эффектов янтарной кислоты обеспечивает ее положительное влияние на нарушения липидного обмена, сопровождающие НАСГ и МС.The non-specificity of the therapeutic effects of succinic acid provides its positive effect on lipid metabolism disorders accompanying NASH and MS.

Известно, что имеется тесная взаимосвязь между НЖБП и атерогенной дислипидемией. [2; 6]. При этом наибольшее значение отводят гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии [28]. Так, в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии увеличивается продукция триглицеридов, возрастает секреция ЛПОНП на фоне снижения их катаболизма, образуются модифицированные ЛПНП, снижается уровень ЛПВП [11].It is known that there is a close relationship between NSAIDs and atherogenic dyslipidemia. [2; 6]. In this case, hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia are of the highest importance [28]. Thus, under conditions of insulin resistance and hyperinsulinemia, triglyceride production increases, VLDL secretion increases with a decrease in their catabolism, modified LDL forms, and the level of HDL decreases [11].

Доказано благоприятное воздействие препаратов янтарной кислоты на процессы атерогенеза у пациентов с НАСГ и МС, включая возможность коррекции атерогенной дислипидемии, в частности гипертриглицеридемии [8; 16]. Возможным патогенетическим механизмом наличия дополнительного гиполипидемического эффекта сукцинатсодержащих лекарственных препаратов является нормализация таких метаболических процессов в клетке как β-окисления СЖК, митохондральное дыхание и эстерификация СЖК.The beneficial effect of succinic acid preparations on the processes of atherogenesis in patients with NASH and MS has been proved, including the possibility of correcting atherogenic dyslipidemia, in particular hypertriglyceridemia [8; 16]. A possible pathogenetic mechanism for the presence of an additional hypolipidemic effect of succinate-containing drugs is the normalization of metabolic processes in the cell such as β-oxidation of FFA, mitochondral respiration, and esterification of FFA.

Положительное влияние на атерогенную дислипидемию, в том числе гипертриглицеридемию, является важным дополнительным фармакологическим свойством сукцинатсодержащих лекарственных препаратов в условиях полиорганного поражения при НАСГ и МС и наличия повышенных рисков кардиоваскулярных осложнений.A positive effect on atherogenic dyslipidemia, including hypertriglyceridemia, is an important additional pharmacological property of succinate-containing drugs in conditions of multiple organ damage in NASH and MS and the presence of increased risks of cardiovascular complications.

ЦИТОФЛАВИН^®.CYTOFLAVIN ^® .

ЛАТИНСКОЕ НАЗВАНИЕ: CYTOFLAVIN^®.LATIN NAME: CYTOFLAVIN ^® .

ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО: ИНОЗИН + НИКОТИНАМИД + РИБОФЛАВИН + ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА.ACTIVE SUBSTANCE: INOSINE + NICOTINAMIDE + RIBOFLAVIN + AMBER ACID.

ATX: N07XX Препараты для лечения заболеваний нервной системы другие.ATX: N07XX Other drugs for the treatment of diseases of the nervous system.

Фармакологическая группа: метаболическое средство [Другие нейротропные средства в комбинации].Pharmacological group: metabolic agent [Other neurotropic agents in combination].

Нозологическая классификация (МКБ-10):Nosological classification (ICD-10):

- Е63 Физические и умственные перегрузки- E63 Physical and mental overload

- F48.0 Неврастения- F48.0 Neurasthenia

- I67.2 Церебральный атеросклероз- I67.2 Cerebral atherosclerosis

- I67.4 Гипертензивная энцефалопатия- I67.4 Hypertensive encephalopathy

- I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная- I67.9 Cerebrovascular disease, unspecified

- I69.3 Последствия инфаркта мозга- I69.3 The effects of cerebral infarction

- R45.4 Раздражительность и озлобление- R45.4 Irritability and bitterness

- R53 Недомогание и утомляемость- R53 Malaise and fatigue

Состав:Structure:

Описание лекарственной формы. Таблетки: круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой красного цвета. На поперечном срезе видны два слоя. Ядро - от желтого до желто-оранжевого цвета.Description of the dosage form. Tablets: round biconvex, coated with a red shell. Two layers are visible on the cross section. The core is yellow to yellow-orange.

Фармакологическое действие: метаболическое.Pharmacological action: metabolic.

Фармакодинамика. Фармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата Цитофлавин^® компонентов.Pharmacodynamics Pharmacological effects are due to the complex effect of the components included in the composition of the drug Cytoflavin ^® .

Янтарная кислота - эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках. Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.Succinic acid is an endogenous intracellular metabolite of the Krebs cycle, which performs a universal energy-synthesizing function in the cells of the body. With the participation of the coenzyme flavin adenine dinucleotide (FAD), succinic acid by the mitochondrial enzyme succinate dehydrogenase quickly transforms into fumaric acid and then into other metabolites of the tricarboxylic acid cycle. Stimulates aerobic glycolysis and ATP synthesis in cells. The final product of succinic acid metabolism in the Krebs cycle is carbon dioxide and water. Succinic acid improves tissue respiration by activating electron transport in the mitochondria.

Рибофлавин (витамин В₂) является коферментом ФАД, активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.Riboflavin (vitamin B ₂ ) is a co-enzyme of FAD that activates succinate dehydrogenase and other redox reactions of the Krebs cycle.

Никотинамид (витамин РР) - амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамидозависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.Nicotinamide (Vitamin PP) - Nicotinic acid amide. Nicotinamide in cells, through a cascade of biochemical reactions, is transformed into the form of nicotinamide adenine nucleotide (NAD) and its phosphate (NADP), activating nicotinamide-dependent enzymes of the Krebs cycle, necessary for cell respiration and stimulation of ATP synthesis.

Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов: ФАД и НАД.Inosine is a derivative of purine, a precursor of ATP. It has the ability to activate a number of Krebs cycle enzymes, stimulating the synthesis of key nucleotide enzymes: FAD and NAD.

Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин^® являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие его фармакологические свойства и лечебную эффективность, обусловлены взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.Thus, all the components of the drug Cytoflavin ^® are natural metabolites of the body and stimulate tissue respiration. Metabolic energy correction, antihypoxic and antioxidant activity of the drug, which determine its pharmacological properties and therapeutic effectiveness, are due to the complementary effect of succinic acid, inosine, nicotinamide and riboflavin.

Показания препарата ЦИТОФЛАВИН^®. У взрослых в комплексной терапии: последствия инфаркта мозга; другие цереброваскулярные болезни (церебральный атеросклероз, гипертензивная энцефалопатия); неврастения (повышенная раздражительность, утомляемость, утрата способности к длительному умственному и физическому напряжению).Indications of the drug CYTOFLAVIN ^® . In adults in complex therapy: the consequences of cerebral infarction; other cerebrovascular diseases (cerebral atherosclerosis, hypertensive encephalopathy); neurasthenia (increased irritability, fatigue, loss of ability to prolong mental and physical stress).

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость компонентов препарата. Не рекомендуется применение у детей до 18 лет в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности. С осторожностью: болезни органов пищеварения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты (в стадии обострения); артериальная гипотензия; нефролитиаз; сопутствующая подагра; гиперурикемия. Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.Contraindications Individual intolerance to the components of the drug. It is not recommended for use in children under 18 years of age due to insufficient data on efficacy and safety. With caution: diseases of the digestive system (erosion, gastric and / or duodenal ulcers, gastritis and duodenitis (in the acute stage); arterial hypotension; nephrolithiasis; concomitant gout; hyperuricemia. If the patient has one of these diseases, it is necessary to consult with the patient before taking the drug a doctor.

Побочные действия. Головная боль, боли или дискомфорт в эпигастральной области. Возможны аллергические реакции в виде кожной гиперемии и зуда. К нежелательным реакциям относятся: транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение сопутствующей подагры.Side effects. Headache, pain or discomfort in the epigastric region. Allergic reactions in the form of skin hyperemia and itching are possible. Undesirable reactions include: transient hypoglycemia, hyperuricemia, exacerbation of concomitant gout.

Способ применения и дозы. Внутрь, по 2 табл. 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8-10 ч. Таблетки следует принимать не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая водой (100 мл). Рекомендован прием препарата в утреннее и дневное время суток (не позднее 18 ч). Продолжительность курса лечения - 25 дней. Назначение повторного курса возможно с интервалом не менее 1 мес.Dosage and administration. Inside, 2 tablets. 2 times a day with an interval between doses of 8-10 hours. Tablets should be taken at least 30 minutes before meals, without chewing, washed down with water (100 ml). It is recommended to take the drug in the morning and afternoon (no later than 18 hours). The duration of treatment is 25 days. The appointment of a second course is possible with an interval of at least 1 month.

В литературе описана способность цитофлавина (за счет наличия в своем составе инозина) стимулировать аденозинергические рецепторы, что сопровождается снижением концентрации адгезивных молекул ICAM-1, а также ограничивает активность воспалительных цитокинов, в том числе ФНОα [15]. Имеются данные о применении цитофлавина в составе комплексной терапии НАСГ с целью устранения таких патогенетически важных синдромов как эндогенная «метаболическая» интоксикация и иммунотоксикоз за счет снижения у пациентов с НАСГ уровня МДА, диеновых конъюгатов, а также циркулирующих иммунных комплексов [27]. Цитофлавин принимали по 2-3 таблетки 2 раза в день, курс лечения - 20-25 дней. Однако данных о применении цитофлавина в составе комплексной терапии НАСГ с целью нормализации основных клинико-биохимических синдромов (цитолиза и холестаза), а также регрессии атерогенной дислипидемии (гипертриглицеридемии) нет. Указанная цель достигается в заявляемом способе за счет использования предложенной вышеуказанной схемы лечения.The literature describes the ability of cytoflavin (due to the presence of inosine in its composition) to stimulate adenosinergic receptors, which is accompanied by a decrease in the concentration of adhesive molecules ICAM-1, and also limits the activity of inflammatory cytokines, including TNFα [15]. There is evidence of the use of cytoflavin in the complex therapy of NASH in order to eliminate such pathogenetically important syndromes as endogenous "metabolic" intoxication and immunotoxicosis due to a decrease in the level of MDA in patients with NASH, diene conjugates, as well as circulating immune complexes [27]. Cytoflavin was taken 2-3 tablets 2 times a day, the course of treatment - 20-25 days. However, there is no data on the use of cytoflavin as part of NASH complex therapy in order to normalize the main clinical and biochemical syndromes (cytolysis and cholestasis), as well as regression of atherogenic dyslipidemia (hypertriglyceridemia). This goal is achieved in the claimed method through the use of the proposed above treatment regimen.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет комплексно воздействовать на основные звенья патогенеза НАСГ на фоне МС, что повышает эффективность лечения, по сравнению со способом прототипом, на 57% по данным полной регрессии гиперферментемии и на 17% - по результатам нормализации гипертриглицеридемии.The set of distinctive essential features is new and allows you to comprehensively affect the main links in the pathogenesis of NASH in the presence of MS, which increases the treatment efficiency compared to the prototype method by 57% according to the complete regression of hyperfermentemia and 17% according to the results of normalization of hypertriglyceridemia.

Приводим примеры из клинической практики:We give examples from clinical practice:

Клинический пример №1.Clinical example No. 1.

Пациент Б., 48 лет, находился на стационарном лечении в октябре 2013 г. в клинике внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу НАСГ на фоне МС. Из анамнеза заболевания известно, что при плановом обследовании по данным биохимического анализа крови выявлен синдром цитолиза, (АЛТ - 69 Ед/л, ACT - 45 Ед/л), antiHCV и HBsAg отрицательные. По данным эластографии печени (Fibroscan, ECHOSENS S.А.) общий результат эластичности печени составил 14,4 кПа, что соответствовало цирротической стадии хронического диффузного заболевания печени (F IV по METAVIR). В сентябре 2013 г. с целью окончательной верификации диагноза выполнена пункционная гепатобиопсия. При исследовании гепатобиоптата выявлено: единичные портальные тракты расширены, фиброзированы со слабовыраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, многочисленными короткими и полными порто-портальными септами, внутридольковым очаговым фиброзом и фиброзом центральных вен, синусоиды расширены с немногочисленными скоплениями сегментоядерных лейкоцитов, гепатоциты с диффузным крупнокапельным ожирением и единичными рассеянными внутридольковыми фокальными некрозами, умеренным ядерным полиморфизмом. Таким образом, морфологическая картина соответствовала стеатогепатиту с минимальной активностью (ИГА - 3б) и тяжелым фиброзом. За время нахождения в стационаре по данным клинического анализа крови выявлена тромбоцитопения - 174*10⁹/л, как проявление начальных проявлений портальной гипертензии (гиперспленизма). На момент поступления в стационар по данным биохимического анализа крови - синдром цитолиза (АЛТ - 60 Е/л, ACT - 32 Е/л), гипертриглицеридемия - 1,9 ммоль/л. По данным УЗИ органов брюшной полости - гепатомегалия, ультразвуковые - признаки жирового гепатоза, диффузных изменений поджелудочной железы.Patient B., 48 years old, was hospitalized in October 2013 at the Clinic for Internal Medicine and Nephrology of North-Western Medical University named after I.I. Mechnikov about NASH on the background of MS. From the history of the disease, it is known that during a routine examination according to the biochemical analysis of blood revealed cytolysis syndrome, (ALT - 69 U / L, ACT - 45 U / L), antiHCV and HBsAg are negative. According to liver elastography (Fibroscan, ECHOSENS S.A.), the total result of liver elasticity was 14.4 kPa, which corresponded to the cirrhotic stage of chronic diffuse liver disease (F IV according to METAVIR). In September 2013, for the final verification of the diagnosis, puncture hepatobiopsy was performed. In the study of hepatobioptate revealed: single portal tracts expanded, fibrosed with mild lymphohistiocytic infiltration, numerous short and full porto-portal septa, intralobular focal fibrosis and fibrosis of the central veins, sinusoids expanded with a few clusters of hepatic segmented amyloid-segmented focal necrosis, moderate nuclear polymorphism. Thus, the morphological picture corresponded to steatohepatitis with minimal activity (IHA - 3b) and severe fibrosis. During his stay in the hospital, according to the clinical blood analysis, thrombocytopenia was detected - 174 * 10 ⁹ / l, as a manifestation of the initial manifestations of portal hypertension (hypersplenism). At the time of admission to the hospital according to the biochemical analysis of blood - cytolysis syndrome (ALT - 60 U / L, ACT - 32 U / L), hypertriglyceridemia - 1.9 mmol / L. According to ultrasound of the abdominal organs - hepatomegaly, ultrasound - signs of fatty hepatosis, diffuse changes in the pancreas.

Состояние расценили как неалкогольный стеатогепатит минимальной степени активности (гепатобиопсия от 09.2013 г.) с начальными проявлениями портальной гипертензии (гиперспленизм) на фоне МС.The condition was regarded as non-alcoholic steatohepatitis of a minimal degree of activity (hepatobiopsy from 09.2013) with initial manifestations of portal hypertension (hypersplenism) in the presence of MS.

За время нахождения в стационаре пациенту проводилась стандартная комплексная терапия, включающая прием растворов электролитов, витаминов группы В, ферментов (панкреатина), растительных лекарственных препаратов на основе расторопши (гепабене), эссенциальных фосфолипидов (эссливер форте), гипотензивных препаратов (эналаприла), с применением метаболического корректора Ремаксола по 400 мл внутривенно ежедневно в течение 11 дней. На фоне проводимой терапии наблюдалась регрессия тромбоцитопении (тромбоциты - 254*10⁹/л), свидетельствующая о регрессии гиперспленизма (как проявления портальной гипертензии), уменьшение синдрома цитолиза (АЛТ - 56 Ед/л, ACT - 38 Ед/д). В связи с сохраняющейся биохимической активностью заболевания после курса инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом к терапии добавлен пероральный прием сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина по 1 табл. 3 раза в день 10 дней каждого месяца на протяжении 6 месяцев. В виду наличия у пациента тяжелого фиброза печени было проведено 2 курса терапии по предложенной схеме (последовательного применения ремаксола с последующим переходом на цитофлавин в течение 6 месяцев). После окончания второго курса лечения по данным биохимического анализа крови выявлена регрессия синдрома цитолиза (АЛТ - 41 Ед/л, ACT - 34 Ед/л) и гипертриглицеридемии (ТГ - 1,37 ммоль/л), наблюдавшихся ранее у пациента. При проведении повторной эластометрии печени (Fibroscan, ECHOSENS S.А.) выявлено уменьшение фиброзных изменений печени до F I по METAVIR (общий результат эластичности печени составил 6,4 кПа). Полученные данные свидетельствуют не только о нормализации основных гепатоспецифических ферментов и гипертриглицеридемии, но и об уменьшении фиброзных изменений печени, включая случаи тяжелого фиброза.During his stay in the hospital, the patient underwent standard complex therapy, including the administration of electrolyte solutions, B vitamins, enzymes (pancreatin), herbal medicines based on milk thistle (hepabene), essential phospholipids (essliver forte), antihypertensive drugs (enalapril), using Remaxol metabolic corrector 400 ml intravenously daily for 11 days. Against the background of the therapy, there was a regression of thrombocytopenia (platelets - 254 * 10 ⁹ / l), indicating a regression of hypersplenism (as manifestations of portal hypertension), a decrease in cytolysis syndrome (ALT - 56 U / l, ACT - 38 U / d). Due to the persistent biochemical activity of the disease after a course of infusion therapy with the metabolic corrector remaxol, oral administration of a succinate-containing cytoprotector cytoflavin 1 tablet was added to the therapy. 3 times a day for 10 days of each month for 6 months. In view of the presence of severe liver fibrosis in the patient, 2 courses of therapy were carried out according to the proposed scheme (consecutive use of remaxol followed by transition to cytoflavin for 6 months). After the second course of treatment, according to the blood biochemical analysis, a regression of cytolysis syndrome (ALT - 41 U / L, ACT - 34 U / L) and hypertriglyceridemia (TG - 1.37 mmol / L), previously observed in the patient, was revealed. Repeated liver elastometry (Fibroscan, ECHOSENS S.A.) revealed a decrease in liver fibrous changes to FI according to METAVIR (the overall result of liver elasticity was 6.4 kPa). The data obtained indicate not only the normalization of the main hepatospecific enzymes and hypertriglyceridemia, but also a decrease in fibrotic changes in the liver, including cases of severe fibrosis.

Клинический пример №2.Clinical example No. 2.

Пациентка М., 49 лет, в январе 2012 г. находилась на лечении в клинике внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Из анамнеза заболевания известно, что с 2010 г по данным УЗИ органов брюшной полости выявлены диффузные изменения паренхимы печени по типу стеатоза, по данным биохимического анализа крови наблюдался синдром цитолиза (с максимальным повышением АЛТ до 185 Ед/л) и холестаза (с максимальным повышением ГГТП до 460 Е/л), вирусные маркеры (antiHCV и HBsAg) - отрицательные, аутоиммунная панель печени -без отклонений от нормы. Алкогольный анамнез не отягощен. Неоднократно получала курсы гепатопротекторной терапии без значимого эффекта. На момент поступления в стационар по данным биохимического анализа крови выявлен синдром цитолиза (АЛТ - 68 Е/л, ACT - 36 Е/л), синдром холестаза (ГГТП - 247 Ед/л), атерогенная дислипидемия (общий холестерин - 8,2 ммоль / л, триглицериды - 2,75 ммоль / л). По данным эластографии печени (Fibroscan, ECHOSENS S.А.) общий результат эластичности печени составил 3,5 кПа, что соответствовало F 0 по METAVIR. Состояние расценили как неалкогольный стеатогепатит, синдром холестаза. В дальнейшем пациентке была выполнена гепатобиопсия, по результатам которой диагноз НАСГ подтвержден (ИГА по Knodell - 3 балла). В связи с активностью основного заболевания от применения гиполипидемических лекарственных препаратов решено воздержаться.Patient M., 49 years old, in January 2012 was treated at the Clinic for Internal Medicine and Nephrology, North-Western Medical University named after I.I. Mechnikov. From the history of the disease, it is known that since 2010, according to ultrasound of the abdominal organs, diffuse changes in the liver parenchyma of the type of steatosis were detected, according to the data of a biochemical blood test, cytolysis syndrome (with a maximum increase in ALT to 185 U / L) and cholestasis (with a maximum increase in GGT up to 460 U / L), viral markers (antiHCV and HBsAg) - negative, autoimmune liver panel - without abnormalities. Alcohol history is not burdened. Repeatedly received courses of hepatoprotective therapy without a significant effect. At the time of admission to the hospital, according to the data of a biochemical blood test, cytolysis syndrome (ALT - 68 U / L, ACT - 36 U / L), cholestasis syndrome (GGTP - 247 U / L), atherogenic dyslipidemia (total cholesterol - 8.2 mmol) were detected / l, triglycerides - 2.75 mmol / l). According to liver elastography (Fibroscan, ECHOSENS S.A.), the total result of liver elasticity was 3.5 kPa, which corresponded to F 0 according to METAVIR. The condition was regarded as non-alcoholic steatohepatitis, cholestasis syndrome. Subsequently, the patient underwent hepatobiopsy, according to which the diagnosis of NASH was confirmed (IGA according to Knodell - 3 points). In connection with the activity of the underlying disease, it was decided to abstain from the use of lipid-lowering drugs.

За время нахождения в стационаре пациентке проводилась стандартная комплексная терапия, включающая прием растворов электролитов, витаминов группы В, ферментов (панкреатина), растительных лекарственных препаратов на основе расторопши (гепабене), эссенциальных фосфолипидов (эссливер форте), гипотензивных препаратов (эналаприла), с применением метаболического корректора с гепатопротективной активностью Ремаксола по 400 мл внутривенно ежедневно в течение 11 дней. На фоне лечения отмечена регрессия синдрома цитолиза (АЛТ - 35 Ед/л, ACT - 28 Ед/л), уменьшение синдрома холестаза (ГГТП - 113 Ед/л), снижение гиперхолестеринемии до 7,4 ммоль/л. Однако в связи с сохраняющимся синдромом холестаза и гипертриглицеридемией после окончания курса инфузионной терапии рекомендован прием сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина по 1 табл. 3 раза в день 10 дней каждого месяца на протяжении 6 месяцев. В связи с наличием у больной синдрома холестаза, отягощающего течение основного заболевания было проведено 3 курса терапии по предложенной схеме (последовательного применения ремаксола с последующим переходом на цитофлавин в течение 6 месяцев). Уже в середине 1-ого курса лечения наблюдалась положительная динамика в виде регрессии гипертриглицеридемии, нормализация всех биохимических показателей (АЛТ - 15,7 Ед/л, ACT - 22,6 Ед/л, ГГТП - 54 Ед/л) была отмечена после третьего курса выше указанной терапии. Полученные данные свидетельствуют о переходе неалкогольного стеатогепатита в стеатоз печени в виду полной регрессии основных клинико-биохимических синдромов и отсутствия фиброзных изменений в печени, а также нормализации гипертриглицеридемии на фоне предложенного способа терапии.During the hospital stay, the patient underwent standard complex therapy, including the administration of solutions of electrolytes, B vitamins, enzymes (pancreatin), herbal preparations based on milk thistle (hepabene), essential phospholipids (essliver forte), antihypertensive drugs (enalapril), using metabolic corrector with hepatoprotective activity of Remaxol 400 ml intravenously daily for 11 days. During treatment, a regression of cytolysis syndrome (ALT - 35 U / L, ACT - 28 U / L), a decrease in cholestasis syndrome (GGTP - 113 U / L), a decrease in hypercholesterolemia to 7.4 mmol / L were noted. However, due to the persisting cholestasis syndrome and hypertriglyceridemia after the end of the course of infusion therapy, it is recommended to take a succinate-containing cytoprotector of cytoflavin, 1 tablet each. 3 times a day for 10 days of each month for 6 months. Due to the presence of cholestasis in the patient aggravating the course of the underlying disease, 3 courses of therapy were carried out according to the proposed scheme (consecutive use of remaxol followed by transition to cytoflavin for 6 months). Already in the middle of the 1st course of treatment, a positive trend was observed in the form of a regression of hypertriglyceridemia, normalization of all biochemical parameters (ALT - 15.7 U / L, ACT - 22.6 U / L, GGTP - 54 U / L) was noted after the third course above the specified therapy. The data obtained indicate the transition of non-alcoholic steatohepatitis to liver steatosis in view of the complete regression of the main clinical and biochemical syndromes and the absence of fibrotic changes in the liver, as well as the normalization of hypertriglyceridemia against the background of the proposed method of therapy.

Клинический пример №3.Clinical example No. 3.

Пациентка Ф., 60 лет, в сентябре 2013 г. находилась на лечении в клинике внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Из анамнеза заболевания известно, что с 2008 г по данным УЗИ органов брюшной полости выявлены диффузные изменения паренхимы печени по типу стеатоза, липоматоз поджелудочной железы. С 2009 г. по данным биохимического анализа крови наблюдался синдром цитолиза (АЛТ - 85 Ед/л, ACT - 65 Ед/л) и холестаза (ГГТП - 180 Ед/л), вирусные маркеры (antiHCV и HBsAg) -отрицательные, аутоиммунная панель печени - без отклонений от нормы. Алкогольный анамнез не отягощен. Состояние было расценено как НАСГ на фоне МС: избыточная масса тела, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе. Неоднократно получала курсы гепатопротекторной терапии без значимого эффекта. В дальнейшем пациентке для окончательной верификации патологии выполнена гепатобиопсия, по результатам которой подтвержден диагноз НАСГ (гистологическое заключение: хронический стеатогепатит со слабой активностью, ИГА по Knodell - 7 баллов, стадия по Desmet - 1). Больная неоднократно получала инфузионную терапию гепатопротективными лекарственными препаратами, однако значимого эффекта не наблюдалось. На момент поступления в клинику по данным биохимического анализа крови выявлен синдром цитолиза (АЛТ - 87 Е/л, ACT - 47 Е/л), синдром холестаза (ГГТП - 216 Ед/л), атерогенная дислипидемия (общий холестерин - 5,8 ммоль / л, триглицериды - 1,8 ммоль / л). По данным эластографии печени (Fibroscan, ECHOSENS S.А.) общий результат эластичности печени составил 4,8 кПа, что соответствовало F 0 по METAVIR.Patient F., 60 years old, in September 2013 was treated at the Clinic for Internal Medicine and Nephrology of North-Western Medical University named after I.I. Mechnikov. From the history of the disease, it is known that since 2008, according to ultrasound of the abdominal organs, diffuse changes in the liver parenchyma of the type of steatosis, pancreatic lipomatosis have been revealed. Since 2009, according to blood biochemical analysis, a syndrome of cytolysis (ALT - 85 U / L, ACT - 65 U / L) and cholestasis (GGTP - 180 U / L), viral markers (antiHCV and HBsAg) -negative, autoimmune panel were observed liver - without abnormalities. Alcohol history is not burdened. The condition was regarded as NASH on the background of MS: overweight, hypertension, dyslipidemia, impaired glucose tolerance. Repeatedly received courses of hepatoprotective therapy without a significant effect. Subsequently, for final verification of the pathology, the patient underwent hepatobiopsy, according to the results of which the diagnosis of NASH was confirmed (histological conclusion: chronic steatohepatitis with weak activity, IGA according to Knodell - 7 points, stage according to Desmet - 1). The patient repeatedly received infusion therapy with hepatoprotective drugs, but no significant effect was observed. At the time of admission to the clinic, according to the data of a biochemical blood test, cytolysis syndrome (ALT - 87 U / L, ACT - 47 U / L), cholestasis syndrome (GGTP - 216 U / L), atherogenic dyslipidemia (total cholesterol - 5.8 mmol) were detected / l, triglycerides - 1.8 mmol / l). According to liver elastography (Fibroscan, ECHOSENS S.A.), the total result of liver elasticity was 4.8 kPa, which corresponded to F 0 according to METAVIR.

За время нахождения в стационаре пациентке проведен курс комплексной стандартной терапии, включающий прием растворов электролитов, витаминов группы В, ферментов (панкреатина), растительных лекарственных препаратов на основе расторопши (гепабене), эссенциальных фосфолипидов (эссливер форте), гипотензивных препаратов (конкора), с применением метаболического корректора с гепатопротективной активностью Ремаксола по 400 мл внутривенно ежедневно в течение 11 дней. На фоне лечения наблюдалось уменьшение синдрома цитолиза (АЛТ - 69 Ед/л, ACT -39 Ед/л), синдрома холестаза (ГГТП - 174 Ед/л), регрессия гипертриглицеридемии. В связи с сохраняющейся гиперферментемией после окончания курса инфузионной терапии рекомендован прием перорального сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина по 1 табл. 3 раза в день 10 дней каждого месяца на протяжении 6 месяцев. В связи с тем, что ранее использование больной гепатопротективных лекарственных препаратов не оказывало значимого положительного эффекта, пациентке было проведено 2 курса терапии по предложенной схеме (последовательного применения ремаксола с последующим переходом на цитофлавин в течение 6 месяцев). После окончания второго курса лечения по данным контрольного биохимического анализа крови наблюдалась нормализация биохимических показателей и регрессия гиперферментемии (АЛТ - 41 Ед/л, ACT - 36 Ед/л, ГГТП - 40 Ед/л). Полученные данные свидетельствуют об эффективности предложенного способа терапии.During her stay in the hospital, the patient underwent a course of complex standard therapy, including the intake of electrolyte solutions, B vitamins, enzymes (pancreatin), herbal medicines based on milk thistle (hepatene), essential phospholipids (essliver forte), antihypertensive drugs (concor), s the use of a metabolic corrector with hepatoprotective activity of Remaxol 400 ml intravenously daily for 11 days. During treatment, a decrease in cytolysis syndrome (ALT - 69 U / L, ACT -39 U / L), cholestasis syndrome (GGTP - 174 U / L), and regression of hypertriglyceridemia were observed. In connection with the persistent hyperfermentemia after the end of the course of infusion therapy, it is recommended to take an oral succinate-containing cytoprotector of cytoflavin, 1 tablet each. 3 times a day for 10 days of each month for 6 months. Due to the fact that earlier the use of a patient with hepatoprotective drugs did not have a significant positive effect, the patient underwent 2 courses of therapy according to the proposed scheme (consistent use of remaxol followed by transition to cytoflavin for 6 months). After the second course of treatment, according to the control biochemical analysis of blood, normalization of biochemical parameters and regression of hyperfermentemia were observed (ALT - 41 U / L, ACT - 36 U / L, GGTP - 40 U / L). The data obtained indicate the effectiveness of the proposed method of therapy.

В клинике внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова под наблюдением находились 65 пациентов с НАСГ на фоне МС. Из них 55% мужчин и 45% женщин. Средний возраст больных составил 46,8±10,8 лет. Всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее клинические, инструментальные (УЗИ, ФГДС, эластометрия печени), лабораторные методы исследования, определялись серологические маркеры вирусов гепатита В и С, показатели обмена меди, железа. В ряде случаев для подтверждения диагноза и определения стадии заболевания выполнялась пункционная гепатобиопсия. Выяснялся алкогольный, лекарственный анамнезы.At the Clinic for Internal Medicine and Nephrology, North-Western Medical University named after I.I. Mechnikov observed 65 patients with NASH on the background of MS. Of these, 55% are men and 45% are women. The average age of patients was 46.8 ± 10.8 years. All patients underwent a comprehensive examination, including clinical, instrumental (ultrasound, FGDS, liver elastometry), laboratory research methods, serological markers of hepatitis B and C viruses, and copper and iron metabolism were determined. In some cases, puncture hepatobiopsy was performed to confirm the diagnosis and determine the stage of the disease. It turned out alcoholic, drug history.

Выбор способа и длительности лечения обусловлено наличием у 53% пациентов исследуемой группы осложненного течения НАСГ, при котором у части больных отмечена умеренная биохимическая активность заболевания (по показателям синдромов цитолиза и/или холестаза) или наблюдалась неэффективность ранее проводимой гепатопротекторной терапии, в ряде случаев - НАСГ диагностирован на стадии тяжелого фиброза/цирроза печени. Всем пациентам, принимающим участие в исследовании, в составе комплексной терапии НАСГ, включающей растворы электролитов, витамины, ферменты, растительные лекарственные препараты на основе расторопши, эссенциальные фосфолипиды, гипотензивные препараты, был проведен инфузионный курс лечения метаболическим корректором с гепатопротективной активностью ремаксолом, по 400 мл внутривенно капельно в течение 11 дней. По результатам проведенного исследования выявлено, что уже через 11 дней инфузионной терапии ремаксол оказывал благоприятное влияние на основные клинико-биохимические показатели, а именно: уменьшились синдромы цитолиза: уровень АЛТ крови снизился на 22% (p<0,01), ACT - на 38% (p<0,01), и холестаза, проявляющееся снижением показателя ГГТП на 32% (p<0,01). На фоне терапии ремаксолом также наблюдалось уменьшение атерогенной дислипидемии в виде снижения содержания общего холестерина крови на 8% (p<0,01) и триглицеридов - на 15%, (p=0,01). Нормализация биохимического показателя АЛТ отмечена у 11 (17%) больных, ACT - у 22 (34%) пациентов, ГГТП - у 26 (40%) исследуемых. Регрессия гипертриглицеридемии наблюдалась у 14 (22%) больных. Пациентам с сохраняющейся гиперферментемией по окончанию инфузионного курса лечения ремаксолом (n=54) дополнительно в терапию включали прием перорального сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина по 1 т 3 раза в день не менее 10 дней каждого месяца, продолжительностью не менее 6 месяцев, таких курсов проводили от 1 до 3. При необходимости (наличии синдрома цитолиза и холестаза) курс инфузионной терапии ремаксолом повторяли 1 раз в 6 месяцев с последующим переходом на пероральный прием цитофлавина в прежних дозах до полной регрессии гиперферментемии, при сохранении повышения гепатоспецифических ферментов через 18 месяцев от начала лечения, терапию указанным способом прекращали.The choice of method and duration of treatment is due to the presence in 53% of the studied group of patients with a complicated course of NASH, in which some patients showed moderate biochemical activity of the disease (in terms of cytolysis and / or cholestasis syndromes) or there was an ineffectiveness of the previously performed hepatoprotective therapy, in some cases NASH diagnosed with severe fibrosis / cirrhosis of the liver. All patients participating in the study, as part of NASH complex therapy, including electrolyte solutions, vitamins, enzymes, herbal preparations based on milk thistle, essential phospholipids, antihypertensive drugs, were given an infusion course of treatment with metabolic corrector with hepatoprotective activity of remaxol, 400 ml each intravenously drip for 11 days. According to the results of the study, it was revealed that after 11 days of infusion therapy, remaxol had a beneficial effect on the main clinical and biochemical parameters, namely: cytolysis syndromes decreased: blood ALT level decreased by 22% (p <0.01), ACT - by 38 % (p <0.01), and cholestasis, manifested by a decrease in GGTP by 32% (p <0.01). Against the background of remaxol therapy, a decrease in atherogenic dyslipidemia was also observed in the form of a decrease in the content of total blood cholesterol by 8% (p <0.01) and triglycerides by 15% (p = 0.01). Normalization of the biochemical indicator of ALT was noted in 11 (17%) patients, ACT in 22 (34%) patients, GGT in 26 (40%) of the studied. Hypertriglyceridemia regression was observed in 14 (22%) patients. At the end of the infusion course of treatment with remaxol (n = 54), patients with persistent hyperfermentemia additionally included the administration of an oral succinate-containing cytoprotector cytoflavin 1 t 3 times a day for at least 10 days each month, lasting at least 6 months, such courses were carried out from 1 to 3. If necessary (the presence of a syndrome of cytolysis and cholestasis), the course of infusion therapy with remaxol was repeated 1 time in 6 months, followed by the transition to oral administration of cytoflavin in the previous doses until complete regression of enzyme release, while maintaining the increase gepatospetsificheskih enzyme after 18 months from the start of treatment therapy was stopped in this manner.

По результатам проведенного исследования, за период лечения у пациентов с НАСГ, продолживших терапию цитофлавином (n=54), в 74% случаев (у 40 человек) наблюдалась полная нормализация гиперферментемии (одновременная регрессия ранее повышенных биохимических показателей) и в 39% случаев (у 21 человека) - регрессия гипертриглицеридемии. Полученные данные представлены в таблице 1.According to the results of the study, during the treatment period in patients with NASH who continued therapy with cytoflavin (n = 54), in 74% of cases (in 40 people), normalization of hyperfermentemia was observed (simultaneous regression of previously increased biochemical parameters) and in 39% of cases (in 21 people) - regression of hypertriglyceridemia. The data obtained are presented in table 1.

Как следует из таблицы, по результатам апробации заявляемого способа частота нормализации АЛТ составила 74% (у 40 из 54 пациентов), по собственным данным применения способа прототипа - 17% (у 11 из 65 больных), по данным авторов способа прототипа - 32% (у 16 из 50 человек) [22].As follows from the table, according to the results of testing the proposed method, the ALT normalization rate was 74% (in 40 of 54 patients), according to the own data of the use of the prototype method - 17% (in 11 of 65 patients), according to the authors of the prototype method - 32% ( 16 out of 50 people) [22].

По результатам апробации заявляемого способа частота нормализации ACT составила 74% (у 40 из 54 пациентов), по собственным данным применения способа прототипа - 34% (у 22 из 65 больных), по данным авторов способа прототипа - 65% (у 32 из 50 человек) [22].According to the results of testing the proposed method, the normalization frequency of ACT was 74% (in 40 of 54 patients), according to the own data on the use of the prototype method - 34% (in 22 of 65 patients), according to the authors of the prototype method - 65% (in 32 of 50 people ) [22].

По результатам апробации заявляемого способа частота нормализации ГГТП составила 74% (у 40 из 54 пациентов), по собственным данным применения способа прототипа - 40% (у 26 из 65 больных), данные авторов способа прототипа о частоте нормализации ГГТП отсутствуют [22].According to the results of testing the proposed method, the frequency of normalization of GGTP was 74% (in 40 of 54 patients), according to our own data on the use of the prototype method - 40% (in 26 of 65 patients), there is no data on the frequency of normalization of GGTP [22].

По результатам апробации заявляемого способа частота нормализации ТГ составила 39% (у 21 из 54 пациентов), по собственным данным применения способа прототипа - 22% (у 14 из 65 больных), данные авторов способа прототипа о частоте нормализации гипертриглицеридемии отсутствуют [22].According to the results of testing the proposed method, the rate of normalization of TG was 39% (in 21 of 54 patients), according to our own data on the use of the prototype method - 22% (in 14 of 65 patients), the authors of the prototype method on the frequency of normalization of hypertriglyceridemia are absent [22].

Таким образом, по собственным данным применения способа прототипа, регрессия гиперферментемии (одновременная нормализация вышеуказанных гепатоспецифических ферментов - АЛТ, ACT и ГГТП) наблюдалась у 17% больных, гипертриглицеридемии - у 22% пациентов, в то время как по результатам заявляемого способа - 74% и 39% соответственно.Thus, according to our own data on the application of the prototype method, regression of hyperenzymemia (simultaneous normalization of the above hepatospecific enzymes - ALT, ACT and GGTP) was observed in 17% of patients, hypertriglyceridemia - in 22% of patients, while according to the results of the proposed method - 74% and 39% respectively.

Таким образом, заявляемый способ лечения больных неалкогольным стеатогепатитом на фоне метаболического синдрома воздействует на основные механизмы патогенеза НАСГ у пациентов с НАСГ и МС, что повышает эффективность лечения, по сравнению со способом прототипом, на 57% по данным полной регрессии гиперферментемии и на 17% - по результатам нормализации гипертриглицеридемии.Thus, the claimed method of treating patients with non-alcoholic steatohepatitis against a metabolic syndrome affects the main mechanisms of NASH pathogenesis in patients with NASH and MS, which increases the treatment efficiency compared to the prototype method by 57% according to the complete regression of hyperenzymemia and by 17% according to the results of normalization of hypertriglyceridemia.

Источники информацииInformation sources

1. Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей. 2 изд., испр., М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2014 г. - 144 с.1. Bueverov A.O. Chronic liver disease: a quick guide for practitioners. 2 ed., Rev., M .: Medical Information Agency LLC. - 2014 - 144 s.

2. Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / под ред. Л.П. Хорошининой. - М.: ООО «Концепт дизайн». - 2014 - 346 с.2. Fatty degeneration of the liver and coronary heart disease. Geriatric Aspects: Monograph / Ed. L.P. Khoroshinina. - M.: Concept Design LLC. - 2014 - 346 p.

3. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Зиновьева Е.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах (этиология, современная концепция патогенеза, особенности клиники, принципы диагностики и лечения) / СПБ: - 2011 г. - 53 с.3. Mehdiyev S.N., Mehdiyev O.A., Zinoviev E.N. Non-alcoholic fatty liver disease in questions and answers (etiology, modern concept of pathogenesis, clinical features, principles of diagnosis and treatment) / St. Petersburg: - 2011 - 53 p.

4. Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача «первого контакта» // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012 г. - №1 - с. 3-9.4. Trukhan D.I. Non-alcoholic fatty liver disease in the practice of the doctor "first contact" // Clinical prospects of gastroenterology, hepatology. - 2012 - No. 1 - p. 3-9.

5. Азизов В.А., Алекперова А.К., Рагимова А.С., Мамедова В.С., Эфендиева Л.Г., Садыгова Т.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярные осложнения: в чем взаимосвязь? / Евразийский кардиологический журнал. - 2013. - №1, с. 63-69.5. Azizov V.A., Alekperova A.K., Ragimova A.S., Mamedova V.S., Efendieva L.G., Sadigova T.A. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular complications: what is the relationship? / Eurasian Journal of Cardiology. - 2013. - No. 1, p. 63-69.

6. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С.; пер. с англ. под ред. Мухина Н.А., Абдурахманова Д.Т., Бурневича Э.З. и др. - М: ГЭОТАР-Медиа. - 2011 г. - 480 с.6. Alcoholic, medicinal, genetic and metabolic diseases / Schiff Yu.R., Sorrel MF, Maddrey U.S .; per. from English under the editorship of Mukhina N.A., Abdurakhmanova D.T., Burnevich E.Z. et al. - M: GEOTAR-Media. - 2011 - 480 s.

7. Корнеева Е.В., Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Добрынина И.Ю., Руденко А.В. Патофизиология метаболического синдрома. Коллективная монография. - М.: Изд. Дом «Высшее образование и Наука» - 2012 - 136 с.7. Korneeva E.V., Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Dobrynina I.Yu., Rudenko A.V. Pathophysiology of metabolic syndrome. Collective monograph. - M.: Publishing. House "Higher Education and Science" - 2012 - 136 p.

8. Стельмах В.В., Козлов В.К., Баранов В.Л., Латария Э.Л., Некрасова А.С. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: Методические рекомендации. - СПб: Тактик-Студио, 2014. - 40 с.8. Stelmakh V.V., Kozlov V.K., Baranov V.L., Lataria E.L., Nekrasova A.S. Energotropic pathogenetically oriented therapy with succinate-containing drugs in non-alcoholic fatty liver disease: Methodological recommendations. - St. Petersburg: Tactic Studio, 2014 .-- 40 p.

9. Арапкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени метаболический синдром // Медицинский альманах. - 2010 №1. С. - 162-163.9. Arapkina O.M. Non-alcoholic fatty liver disease metabolic syndrome // Medical almanac. - 2010 No. 1. S. - 162-163.

10. Шапошников А.В. Гепатоонкопревенция. Концепция и принципы реализации: пособие для врачей / М.: Форте принт, 2013. - 80 с.10. Shaposhnikov A.V. Hepato-oncoprevention. The concept and principles of implementation: a manual for doctors / M .: Forte print, 2013. - 80 p.

11. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. // Атерогенная дислипидемия и печень // Медицинский алфавит. - 2012. - Т4, №24 - с. 30-35.11. Drapkina O.M., Bueverova E.L., Ivashkin V.T. // Atherogenic dyslipidemia and the liver // Medical alphabet. - 2012. - T4, No. 24 - p. 30-35.

12. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: в двух томах. Т1. Пер. с англ.: - М.: Мир, 1993. - 384 с.12. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell V. Human biochemistry: in two volumes. T1. Per. from English: - M .: Mir, 1993 .-- 384 p.

13. Мажидов А.И. Клиническое и патогенетическое значение системы ПОЛ и цитокинов у больных неалкогольным стеатогепатитом. / диссер. на соискание … кандидата медицинских наук, Махачкала. - 2008 г.13. Mazhidov A.I. Clinical and pathogenetic significance of the LPO system and cytokines in patients with non-alcoholic steatohepatitis. / dissertation for the competition ... candidate of medical sciences, Makhachkala. - 2008

14. Московцева О.М. Влияние янтарной кислоты и ее производных на состояние свободнорадикальных процессов экспериментальных животных. Дис. на соискание уч. степ. к.м.н. - 2006 г.14. Moskovtseva O.M. The effect of succinic acid and its derivatives on the state of free radical processes in experimental animals. Dis. for the competition step. Ph.D. - 2006

15. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Болевич С.Б., Федин А.И., и соавт. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции). М. - СПб: МИГ «Медицинская книга». - 2010 г. - 176 с.15. Rumyantseva S.A., Stupin V.A., Afanasyev V.V., Bolevich S.B., Fedin A.I., et al. The second chance (modern ideas about energy correction). M. - St. Petersburg: MIG "Medical Book". - 2010 - 176 p.

16. Стельмах В.В., Козлов В.К., Радченко В.Г., Некрасова А.С. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений. // Клиническая медицина. - 2012 г. - №6 - с. 61-65.16. Stelmakh V.V., Kozlov V.K., Radchenko V.G., Nekrasova A.S. Pathogenetic therapy of metabolic syndrome at the stage of organ lesions. // Clinical medicine. - 2012 - No. 6 - p. 61-65.

17. RU 2398572, 2010.17. RU 2398572, 2010.

18. Charles E.C., Olson K.L., Sandhoff B.G. et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization // Am. J / Med. - 2005 - Vol. 118 - P. 618-624.18. Charles E.C., Olson K.L., Sandhoff B.G. et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization // Am. J / Med. - 2005 - Vol. 118 - P. 618-624.

19. Tolman K.G. The liver and lovastatin // Am. J. cardiol. / - 2002 - vol. 89(12) - Р / 1374-1380.19. Tolman K.G. The liver and lovastatin // Am. J. cardiol. / - 2002 - vol. 89 (12) - P / 1374-1380.

20. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы / М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010 г. - 112 с.20. Okovity S.V., Bezborodkina N.N., Uleichik S.G., Shulenin S.N. Hepatoprotectors / M .: GEOTAR-Media, 2010 - 112 p.

21. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. // Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Consilium Medicum. - 2007. - Т. 9 - №7. - стр. 23-28.21. Lazebnik LB, Golovanova EV, Kovyazina I.O., Shaposhnikova N.A. // Essential phospholipids in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis // Consilium Medicum. - 2007. - T. 9 - No. 7. - p. 23-28.

22. Стельмах В.В., Козлов В.К. // Метаболическая коррекция при дислипидемии у больных неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии // Терапевтический архив. - 2013. 85(4). стр. 71-76.22. Stelmakh V.V., Kozlov V.K. // Metabolic correction for dyslipidemia in patients with non-alcoholic fatty liver disease as a new therapy strategy // Therapeutic Archive. - 2013.85 (4). pg. 71-76.

23. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. // Применение S-аденозил-L-метионина в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - №1. - стр. 3.-10.23. Baranovsky A.Yu., Raichelson K.L., Marchenko N.V. // The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Clinical prospects of gastroenterology, hepatology. - 2010. - No. 1. - p. 3.-10.

24. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Возможности Гептрала в коррекции нарушений механизмов антиоксидантной защиты у онкологических больных. Методические рекомендации, Москва. - 2010 г. - 49 с.24. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. The possibilities of Heptral in the correction of violations of antioxidant defense mechanisms in cancer patients. Guidelines, Moscow. - 2010 - 49 p.

25. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: руководство для врачей, издание третье, дополненное. - СПб. - 2001 г. - 172 с.25. Isakov V.A., Sologub T.V., Kovalenko A.L., Romantsov M.G. Reamberin in the treatment of critical conditions: a guide for doctors, third edition, supplemented. - SPb. - 2001 - 172 s.

26. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей. - СПб. - 2005 г. - 44 с.26. Afanasyev V.V. Clinical pharmacology of reamberin (essay): a manual for doctors. - SPb. - 2005 - 44 p.

27. Терешин В.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Влияние цитофлавина на показатели синдрома эндогенной интоксикации и иммунотоксикоза у больных неалкогольным стеатогепатитом // Проблеми екологичноi та медициноi генетики i клiнiчноi iмунологii. - 2014. - 1(121). - стр. 166-174.27. Tereshin V.A., Sotskaya Y.A., Kruglova O.V. The effect of cytoflavin on indicators of endogenous intoxication syndrome and immunotoxicosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Environmental and medical genetics and clinical immunology problems. - 2014 .-- 1 (121). - p. 166-174.

28. Assy N., Kaita K., Mymin D. et al. Fatty infiltration of liver hyperlipidemic patients // Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45 - P. 1929-1934.28. Assy N., Kaita K., Mymin D. et al. Fatty infiltration of liver hyperlipidemic patients // Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45 - P. 1929-1934.

Claims (1)

Способ лечения больных неалкогольным стеатогепатитом на фоне метаболического синдрома, заключающийся в проведении 11-дневного курса инфузионной терапии лекарственным препаратом ремаксол на фоне комплексной терапии, отличающийся тем, что при сохранении у больного гиперферментемии, после проведения вышеуказанного курса лечения дополнительно проводят курс лечения лекарственным препаратом цитофлавином, который принимают перорально по 1 таблетке 3 раза в день не менее 10 дней каждого месяца на протяжении не менее 6 месяцев, таких курсов проводят от 1 до 3; при сохранении у больного гиперферментемии курс инфузионной терапии ремаксолом на фоне вышеуказанной комплексной терапии повторяют 1 раз в 6 месяцев с последующим приемом цитофлавина по вышеуказанной схеме до нормализации гепатоспецифических ферментов и регрессии гипертриглицеридемии, при сохранении гиперферментемии через 18 месяцев предложенную терапию прекращают. A method of treating patients with non-alcoholic steatohepatitis on the background of metabolic syndrome, which consists in carrying out an 11-day course of drug infusion therapy with remaxol on the background of complex therapy, characterized in that when the patient retains hyperfermentemia, after the above course of treatment, an additional course of treatment with the drug cytoflavin is carried out, which is taken orally 1 tablet 3 times a day for at least 10 days of each month for at least 6 months, such courses are lead from 1 to 3; if the patient retains hyperfermentemia, the course of infusion therapy with remaxol against the background of the above complex therapy is repeated once every 6 months, followed by the administration of cytoflavin according to the above scheme until the normalization of hepatospecific enzymes and regression of hypertriglyceridemia, if the hyperfermentemia persists after 18 months, the proposed therapy is stopped.